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QuiralidadeLGBioq

Introdução

Uma droga quiral contém átomo quiral

Mais de 50% das drogas são quirais

Propriedades físicas e químicas do enantiômero

Alguns enantiômeros de droga quirais diferenciam-se em propriedades farmacodinâmicas, farmacocinéticas e toxicológicas.

“Interruptor racêmico”: desenvolvimento de uma droga com enantiômero puro a partir de um racemato

Termos

QUIRAL: moléculas que não são sobreponíveis nas suas imagens reflexas.

CARBONO QUIRAL é o carbono a que estão ligados quatro grupos diferentes.

Ex.: ácido lático.

*

Estereoisômero

Os tipos particulares de isômeros que diferem entre si apenas pela forma como os átomos estão orientados no espaço são chamados de ESTEREOISÔMEROS.

2-metil-1-butanol

Enantiômero

Isômeros que são imagens reflexas um do outro e ainda assim não são sobreponíveis são chamados ENANTIÔMEROS.

Termos

Diasterisômero: correspondem a estereoisômeros que não possuem imagens especulares sobreponíveis uns dos outros.

Mistura racêmica

Eutômero: enantiômero de maior ação farmacológica.

Distômero: enantiômero de menor ação farmacológica.

Índice eudísmico: proporação de atividade do eutômero sobre aquela do distômero.

Racemização

Inversão quiral

Termos

Nomenclatura de compostos quirais

Isômeros ópticos

Sentido horário: dextro (D ou +)

Sentido anti-horário: levo (L ou -)

Isômeros geométricos

Mesmo lado: cis (Z)

Lado oposto: trans (E)

Isômeros configuracionais

Sentido horário: R (recta)

Sentido anti-horário: S (sinistrum)

Cis Trans

importância da quiralidade

Aspectos farmacocinéticos

Aspectos farmacodinâmicos

Impurezas quirais

Vantagens do enantiômero puro como uma droga

Aspectos farmacocinéticos

Absorção de drogas

Mesma taxa de absorção por difusão passiva para enantiômero

Absroção estereosseletiva por absorção mediada por carreador

Estereoisômeros com similaridades estruturais a entidades endógenas e nutrientes mostram diferença em taxas de permeabilidade ao longo da membrana revestidora do TGI e, por isso, também em suas biodisponibilidades.

Aspectos farmacocinéticos

L-DOPA (levoDOPA) absorvido por um sistema de transporte de aminoácido em quantidade 4 a 5 vezes maior que seu D-ENANTIÔMERO.

Biodisponibilidade de D-METOTREXATO aparenta ser menor que seu L-ISÔMERO.

O L-METOTREXATO é absorvido por um processo ativo e o D-METOTREXATO é absorvido por um processo passivo.

Estrutura cristalina de racematos pode não a ser a mesma de estereoisômeros individuais e há diferenças na taxa de dissociação do racemato e do enantiômero puro.

Aspectos farmacocinéticos

Distribuição da droga

A interação de enantiômero com proteína do plasma rende uma associação distereomérica.

(+) hemissuccinato de oxazepam tem uma associação à albumina de 30 a 50 vezes maior que seu isômero (-).

O isômero S da varfarina liga-se com maior avidez à albumina que seu isômero R.

A albumina humana liga-se ao R-propanolol com maior avidez que sua forma S.

Biotransformação da droga

O clearance intrínseco hepático da S-varfarina é aproximadamente duas vezes maior que aquele para a R-varfarina.

S(+) Ibuprofeno R(-) Ibuprofeno

Inversão Quiral

Ativida Anti-inflamatória Sem Ativida Anti-inflamatória

Eliminação da droga

O clearance renal de S-prenilamina é aproximadamente 2,4 vezes maior que aquele para seu isômero R.

d-propoxifeno l-proproxifeno

Ativida Analgésica Sem Ativida Analgésica,Além de Ininidor do Clearance

do d-isômero

Racêmico

Aspectos da ação da droga

AspectosEnantiômeros equipotentesEx.: flecainida

Diferem nos perfis terapêutico e toxicológico.Ex.: levoDOPA

EstereosseletividadeEx.: S-varfarina

EstereoespecificidadeEx.: S=!-metilDOPA

Impureza quiral

ImpurezaQuiral

O enantômerooposto em

isômero puro

Excesso de enantiômero em

composto racêmico

Um diasterisômeroem mistura

homoquiral ou racêmica

impureza quiral

A presença de pequenas quantidades de enantiômeros opostos pode significativamente reduzir a solubilidade aparente do enantiômero, uma vez que o composto racêmico se formará na solução e dela poderá precipitar.

Por exemplo, a solubilidade do (+) cloridrato de dexclamol é cinco vezes maior que aquela do (-) cloridrato de dexclamol.

Estudos com efedrina e pseudoefedrina demonstraram que traços de impureza enantiomérica podem causar diferenças significativas em propriedades físico-química dos enantiômero puro.

Vantagens do uso de enantiômero puro como droga

Separação de efeitos farmacodinâmicos colaterais indesejáveis

Redução do estresse metabólico aos parênquimas renal e hepático

Redução de interações medicamentosas

Diminuição da quantidade da dose

Melhores avaliações da fisiologia, doença e efeitos de coadministração de droga.

requerimentos específicos para desenvolvimento de droga quiral

Desenvolvimento de ensaio enantiomérico

Síntese de enantiômero individual

Avaliação segura do enantiômero individual

Farmacocinética de enantiômero individuais

Resolução do enantiômero individual

Conversão quiral

Aplicação da quiralidade na formulação e desenvolvimento

Consideraçõeseconômicas

Aceitação/Rejeição do testede solubilidade intrínseca

do ingrediente farmacêutico ativo (IFA)

Submissão à Anvisa

Estudo de estabilidade

Estudos de dissolução in vitro

e estudo in vivo

Seleção de adjuvante

Formulação e Desenvolvimento

Aceitação ou rejeição do iFA

As drogas quiralmente puras devem ser quantitativamente analisadas para a presença ou ausência de impurezas quirais, além da determinação rotineira de impurezas quirais.

A análise quiral quantitativa pode ser feita por espectrometria de massa em tandem (MS/Ms ou MS2).

A aceitação ou rejeição de um IFA é baseada na proporção de enantiômeros ativos/inativos em misturas não racêmicas.

A taxa de dissolução intrínseca de IFA quiralmente puro pode ser um útil PARÂMETRO DE CONTROLE DE QUALIDADE.

O teste de dissolução in vitro e a correlação in vitro/in vivo (CIVIV) são duas importantes áreas.

seleção de adjuvantes

O adjuvante pode ser:

Quiral; ou

Não quiral.

O tipo e quantidade de adjuvante pode determinar a funcionalidade da forma de dosagem, especialmente na taxa de liberação da droga.

A liberação dos enantiômeros do salbutamol e do cetoprofeno de matrizes de hidroxipopilmetilcelulose (HPMC) mostra que a estereosseletividade é dependente da quantidade do excipiente na formulação.

A liberação do eutômero R-salbutmol de tabletes de !-ciclodextrina é maior que aquela do distômero S-salbutamol.

Assim, através da seleção de um excipiente quiral apropriado, o distômero pode ser retido na forma de dosagem.

Aplicações da interação entre o IFA e o excipiente quiral podem ser exploradas nas áreas de liberação sustentada para dosagens orais e de sistema de entrega para drogas colônicas.

Sistemas de entrega de drogas contenedores de D-ácido pantotênico são aprisionados em hidrotalcitas pilares.

seleção de adjuvantes

Estudos de dissolução in vitro e estudo in vivo

Cristais de ambos enantiômero e composto racêmico estão tendo arranjos moleculares diferentes.

Devido à diferença entre a estrutura cristalina de ambas as formas, a solubilidade de enantiômeros puros pode ser diferente do composto racêmico.

A taxa de dissolução inicial do composto racêmico de propanolol em água destilada foi três vezes maior que aquela de seu enantiômero.

Enquanto desenvolvendo testes de dissolução para drogas estereosseletivas,

Deve-se ater sobre a quantidade de um enantiômero específico liberado da forma de dosagem

Não se deve apreciar o valor excedente de droga (forma R + forma S) liberada da forma de dosagem

Atualmente isso é possível através do desenvolvimento de ferramentas analíticas, como

Eletroforese capilar

Cromatografia de leito móvel simulado

Para as drogas em que apenas uma das formas (R ou S) é ativa, o uso de teste de dissolução estereosseletivo é recomendado para o cálculo de t50.

Estudos de dissolução in vitro e estudo in vivo

Por fim, testes in vivo em seres humanos (teste de bioequivalência) são necessários. É um fato lamentável que muitas formulações experimentais falham ao estabelecer um CIVIV.

A Foods and Drugs Administration (FDA) já tornou compulsória a submissão de informações de dissolução estereosseletiva para enantiômeros que exibam ação diferente.

Atenção para algumas drogas que passam por conversão quiral em fluidos corporais.

Os resultados de dissolução de droga quiralmente específica numa média de dissolução biorrelevante pode ser usada para a seleção de uma formulação apropriada para estudos in vivo.

Estudos de dissolução in vitro e estudo in vivo

Estudo de estabilidade

Racemização, ou uma mistura opticamente inativa dos correspondentes dextro e levo, é um importanto fator na estabilidade farmacêutica.

Talidomida sofre racemização química em meios aquosos (R a S).

Além da estabilidade química, a estabilidade da dissolução é também importante para tabletes e cápsulas.

Para acerto na estabilidade de dissociação, o uso de dissolução enantiosseletiva é recomendado.

submissão à ANVISA

Resolução da Diretoria Colegiada nº 135 e Resolução Especial nº 896.

Deve-se ter em mente que o aumento esperado da atividade do AFI não deve estar acompanhado de aumento de efeitos adversos.

Deve haver dados sobre os teores dos estereoisômeros para fármacos que apresentem quiralidade, cuja proporção de estereoisômeros possa comprometer a eficácia e a segurança do medicamento.

Para tanto, testes farmacodinâmicos, farmacocinéticos e toxicológicos, eficácia e segurança de eutômero e distômero (determinados por dissolução estereosseletiva, p. ex.) e presença de absorção não linear, previstos pelo FDA, têm validade na Anvisa.

considerações econômicas

Os gastos significativos associados ao desenvolvimento e manufatura de drogas estereoquimicamente puras serão adicionados ao seus custos.

Pode haver justificativa econômica para aceitação ou rejeição de novas entidades terapêuticas.

Não é economicamente viável pagar uma quantidade maior por uma eficácia apenas suavemente maior.

Resolução quiral

Separação de mistura racêmica em seus enantiômeros individuais.

Métodos usados:

Método da cristalização

Método químico

Método bioquímico

Eletroforese

Cromatografia

Trimebutina, lafutidina e ondasetrona são separadas em fase quiral estacionária por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).

Hidropropil-"-ciclodextrina foi usada como seletor quiral para análise de duloxetina por eletroforese capilar.

"-ciclodextrina é usada como seletor quiral para separação de D-#-fenilglicina.

Resolução quiral

Lista oficial de drogas quirais

Dextroanfetamina Levocalamina Levoglutamina Levonordefina

Dextrometorfano Levocarnil Levomaprolol Levonorgesterol

Dextromoramida Levocarnitina Levomenol Levorfanol

Dextropropoxifeno Levodifenopirina Levomentol Levofano

Esmoprazol Levodopa Levomeproprazina Levoprolactina

Levobunolol HCl Levodopum Levometadona Levopropizina

Levopubivacaína Levodromarana Livamisol Levopropoxifeno

Levocabastina Levofloxacina Levomantradol Levopropil-hexidina

Levorrenina Levorresina Levorterenol Levotenerol

Levothoid Levotiroxina

referências

Importância Farmacêutica dos Fármacos Quirais. Disponível em: <http://www.google.com.br/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0CDIQFjAA&url=http%3A%2F%2Frevistas.ufg.br%2Findex.php%2FREF%2Farticle%2Fdownload%2F2115%2F2061&ei=aBMtUrTeFJH29gSO34CwAQ&usg=AFQjCNEaEDnPbuoUTAyAvJ_7UY-FpfthMA&sig2=kjN95NcwqpXixB2aH5EMQg&bvm=bv.51773540,d.eWU>. Acesso em: 8 set 2013.

Estudos de Bioequivalência para Fármacos que Apresentam Estereoisomerismo. Disponível em: <http://www.cff.org.br/sistemas/geral/revista/pdf/77/i05-estudos.pdf>. Acesso em: 8 set 2013.