moléculas quirais: as novidades da indústria farmacêutica que estão deixando os genéricos...

Moléculas Quirais: as

novidades da indústria

farmacêutica que estão deixando

os genéricos obsoletos!

Um mercado que, em 2000, irá ultrapassar a barreira dos $100

bilhões. As drogas quirais já são uma realidade na indústria

farmacêutica. Algumas delas são novidades completas, mas

muitas são apenas enantiômeros puros obtidos de racematos que,

hoje, são vendidas como genéricos.

A indústria farmacêutica já está liberando no mercado produtos

resultantes dos mais avançados centros de

pesquisa, tornando os atuais genéricos uma coisa do

passado: a estereoseletividade já é uma tecnologia dominada por grande parte dos maiores

laboratórios.

Tudo graças ao trabalho de pesquisa de muitos

químicos, que há tempos desenvolvem rotas

sintéticas estereoseletivas e métodos de separação

enantiomérica, hoje aplicados na indústria.

O fármaco conhecido como clorazepate era vendido, até

1998, por $11 cada frasco com 500 tabletes do racemato. A empresa italiana Profarmaco

passou a produzir um enantiômero puro do mesmo fármaco e, hoje, esta droga é vendida por $377 por frasco.

O mesmo aconteceu com o lorazepam, cujo racemato é

vendida por $7,30 e o enantiômero puro a $191,50,

nos EUA. Ambos os racematos já possuem

patente por quase 20 anos, ou seja, logo irão para os

genéricos.

Os enantiômeros puros, por outro lado, acabaram

de ser lançados no mercado, e os preços

continuaram exorbitantes por muito tempo.

Por enquanto, barato só o racêmico - como, na

maioria das vezes, apenas um dos enantiômeros tem

atividade biológica, continuaremos a engolir

boa parte de B.O. juntamente com a substância ativa...

Em alguns casos, o racemato pode provocar

efeitos colaterais não observados com apenas um dos enantiômeros - é o caso

das glitazonas, drogas utilizadas no tratamento da

diabetes tipo II.

O fármaco consiste da mistura de 4

diasteroisômeros da substância. Uma pequena

porcentagem dos pacientes que tomam estas drogas

acabam sendo acometidos de uma grave lesão hepática,

podendo levar à morte.

Estudos mostraram que apenas 2 dos quatro

diasteroisômeros provocam esta lesão. O laboratório

Parke-Davis já está produzindo uma nova versão da droga, sem os isômeros

"ruins". O preço, obviamente, é bem maior.

A indústria se vale de métodos descobertos na pesquisa acadêmica. Em

qualquer jornal de química orgânica dos últimos 10

anos é possível se encontrar artigos relatando

alguma rota sintética estereoseletiva.

Além de aprimorar os métodos de síntese, as

técnicas para separação de estereoisômeros também

estão sendo aperfeiçoadas ano a ano, graças ao

trabalho incessante de pesquisadores do mundo

inteiro.

Atividade Biológica

Os estereoisômeros podem apresentar

atividades biológicas diferentes: um deles

pode ser muito ativo, e o outro inativo ou

fracamente ativo.

As ilustrações abaixo mostram como a orientação espacial de uma molécula é importante na interação com o seu receptor

biológico.

Neste caso, somente o primeiro enantiômero possui a configuração

correta para o receptor: quando os grupos A estão em trans a molécula não

"encaixa" com o sítio receptor.

Neste caso, o grupo C do segundo enantiômero está em uma posição

desfavorável à interação com o receptor.

O que é uma molécula quiral?

A palavra "quiral" se refere à alusão destas moléculas

com as mãos (quiromancia, lembra?). Olhe para suas

mãos: a direita e esquerda são muito similares, mas

não são idênticas.

Por mais que você se esforce, não consegue

sobrepô-las - não há como colocar uma sobre a outra, perfeitamente - os dedões ficam em lados opostos!.

O mesmo acontece com as moléculas quirais -

moléculas não superponíveis com sua

imagem no espelho.

Um centro de quiralidade é definido como um átomo

que possui um conjunto de ligantes cujo arranjo

espacial não é superponível com sua imagem no espelho.

Em compostos orgânicos, é um carbono de

hibridização sp3 que está ligado a quatro átomos ou

grupos diferentes.

A molécula 2-bromobutano é um exemplo. O carbono

ligado ao bromo (C2) é um centro de quiralidade, pois está ligado a quatro grupos

diferentes:

A mistura formada por quantidades equimolares

dos estereoisômeros é chamada de racemato. A

maior parte das rotas sintéticas da química

orgânica leva à produção de racematos, e não somente de um dos enantiômeros.

Se este for o objetivo, a rota é sempre mais

complicada e demanda mais tecnologia.

Enantiômeros são moléculas que são

imagens no espelho uma da outra e não são

superponíveis.

Diasteroisômeros são estereoisômeros que, ao

contrário dos enantiômeros, não

possuem uma relação objeto-imagem especular.

Embora a diferença entre os enantiômeros pareça

irrelevante, estes compostos podem apresentar atividade

biológica completamente diferentes. A maioria das A maioria das moléculas presentes na moléculas presentes na

estrutura dos organismos estrutura dos organismos vivos são quirais.vivos são quirais.

Exemplos de sínteses

estereoseletivas

As técnicas para a síntese enantioseletiva são recentes.

Um professor de química orgânica da Stockholm

University, combinou a ação da enzima lipase e um catalisador de metal de

transição, para a produção de um éster com pureza

enantiomérica de 100%.

No processo, a enzima lipase catalisa a acilação de um dos enantiômeros com muito mais

rapidez do que do outro. O catalisador racemiza continuamente

o enantiômero do álcool não desejado, que novamente é acilado pela enzima. No final do processo, obtém-se apenas o enantiômero

desejado.

Os professores de química orgânica E. J. Corey, da

Harvard University, e Amir Hoveyda, do Boston College, chegaram,

independentemente, a sínteses de alfa-amino

ácidos com pureza enantiomérica.

Corey utilizou uma base de Schiff do benzaldeído com

benzidrilamina. Esta base, ao reagir com ácido cianídrico na presença de um catalisador,

resulta na (R)-fenilglicina, com uma excesso enantiomérico

>96%.

Na síntese feita por Hoveyda, o substrato é a base de Schiff

do p-anisaldeído e benzidrilamina, que reage

com cianeto de trimetilsilano, resultando no amino nitrila correspondente ao (S)-p-metoxifenilglicina, com

excesso enantiomérico >99%.

Estereoisômeros e a Vida

A maioria dos compostos no organismos vivos são quirais, incluindo o DNA,

enzimas, anticorpos e hormônios. Cada enantiômero tem

características diferentes.

O limoneno é um exemplo clássico: enquanto que a forma R apresenta o odor

de laranjas, a forma S apresenta o odor de limão!

R-(+)limonenolaranja

S-(-)-limonenolimão

A atividade de fármacos também depende da

quiralidade: a talidomida, por exemplo, causou a má formação de milhares de

fetos, quando administrada, na década de

1960, a várias gestantes.

Descobriu-se que apenas um dos enantiômeros,

entretanto, causava a má formação congênita,

enquanto que o outro não era prejudicial.

O carbono marcado é um centro de quiralidade.

Vários pesquisadores do Japão também estudam

sínteses estereoseletivas. Na University of Tókio, Shibasaki, um químico professor, desenvolveu

uma reação de condensação aldólica

assimétrica direta.

Sem passar pelo derivado enólico, com o uso de um

catalisador que é um trímero de um sal de lítio-lantânio do

binaftol. No exemplo, o b-fenilpivalaldeído reage com metil etil cetona, resultando

no produto aldólico assimétrico, com 94% de excesso enantiomérico.

Shibasaki também obteve bons rendimentos e

excesso enantiomérico a partir de ciclopentanona com vários aldeídos e de

hexanal com várias cetonas.

Outra síntese desenvolvida por Corey é a do (5S)-

trimetilsilil-2-ciclohexenona. A síntese inicia com anisole, que é

convertido ao trimetilsililciclohexenol.

A assimetria é induzida por uma enzima lipase, que acetila um

dos estereoisômeros preferencialmente em relação ao outro. A remoção do grupo

acetila, oxidação do álcool resultante e isomerização da ligação dupla dá o produto

desejado.

Este mesmo produto é vendido comercialmente pela Daiso Co., de Osaka, no Japão. O método,

entretanto, é diferente, e foi desenvolvido por Fumie Sato,

do Tokyo Institute of Technology. Sato adiciona

mais dois carbonos à molécula inicial, com um reagente de

Grignard vinílico.

Após converter o grupo hidroxila a um tributilsililóxi, ele cicliza

esta molécula, formando o (5S)-tributillsililóxi-2-ciclohexenona.

Fonte: QMCWEB