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Imunidade contra Tumores

Prof. Helio José Montassier

INTRODUÇÃO

• Tumores (neoplasias)

• É o processo patológico que resulta na proliferação anormal, descontrolada

e progressiva das células neoplásicas de um tecido, que leva ao crescimento

tumoral, à invasão e, para alguns tipos de tumores, a metástases.

• “Câncer”

• Termo genérico – malignidade

• Tumores benignos e malignos

Principais Características das Cels. Tumorais

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Bases Experimentais da Teoria da Imunovigilância Tumoral

* Mas, lembrar que camundongos Nudes (imunodeficientes de cels T e B) possuem elementos moleculares e celulares da imunidade inata, como as Cels. NK!!!

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Antígenos tumorais

• Consequências das mutações nas células:

• Gerar moléculas exclusivas das céls. Tumorais (antígenos)

• Moléculas anormais ou incomuns (antígenos associados ao

tumor)

• Linfócitos T e B – devem reconhecer os Ag tumorais

Antígenos tumorais

• Foram identificados 5 tipos principais de Ag tumorais

Antígenos tumorais

• Variedade dos antígenos associados aos tumores

Respostas Imunes Inatas contra

Tumores – Cels. NK

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O que reconhecem e como funcionam as

Cels. NK com atividade anti-tumoral

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O que reconhecem e como funcionam as

Cels. NK com atividade anti-tumoral

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O que reconhecem e como funcionam as

Cels. NK com atividade anti-tumoral

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Imunidade contra tumores

• Célula NK – respondem a células anormais, sem a necessidade de ativação

prévia

• Dois tipos principais receptores:

• Receptores inibidores (MHC I)

• Receptores ativadores (reconhecem proteínas induzidas pelo estresse

celular)

Imunidade contra tumores

• Sist. Imune consegue reconhecer os Ag tumorais – começa o “ataque”

• Mediado principalmente por células:

• Célula NK

• Linfócitos T citotóxicos

• Macrófagos ativados

• Além das células parte da reação contra tumores pode ocorrer por anticorpos.

Evasão pelas Cels. Tumorais das Respostas Imunes Anti-Tumorais, Como isso ocorre???

Mutações e Variações na Expressão de Ags Tumorais –Problemas p/ Reconhecimento e Resposta pelas Cels. T

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Mutações e Variações na Expressão de Ags Tumorais –Problemas p/ Reconhecimento e Resposta pelas Cels. T

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Mutações e Variações na Expressão de Ags Tumorais –Problemas p/ Reconhecimento e Resposta pelas Cels. T – Quebra

do Estado de Equilíbrio

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Teoria da Imuno-Edição:- Mutações e Variações na Expressão de Ags –Tumorais – Evasão das RIs

Problemas p/ Reconhecimento e Resposta pelas Cels. T – Quebra do Estado de Equilíbrio

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Seleção das células tumorais

• Cels. tumorais não costumam se tornar malignas em um única etapa

• Longo período – deixam de ser benignas (processo de progressão tumoral)

• 2 mecanismos de escape da resposta imune

• “entrada furtiva” – cels. Malignas não desencadeiam respostas imunológicas

até que o tumor atinja um tamanho que impeça seu controle

• Relacionados cels. que não atingiram linfonodos e não desencadeia RI

• Cels. Tumorais desencadeia RI muito potente e são eliminadas sem causar

doença

• Cels. Tumorais sobreviventes – baixa ou nenhuma antigenicidade (neoplasia)

Imunidade x Tolerância em Tumores na Indução de Respostas Imunes Antitumorais (Tumor Surveillance) ou Pró-Tumorais (Tumor Progression)

Imunidade x Tolerância em Tumores - Participação de Macrófagos dos tipos M1 e M2

RESUMINDO:-

• Interação célula tumoral x sistema imune

3 resultados possíveis:-

• 1º eliminação do tumor

• 2º equilíbrio (destrói células mais imunogênicas)

• 3º “tolerância” ou escape tumoral – nenhuma célula tumoral é afetada

Imunidade contra tumores

• Macrófagos – exercem atividades antitumorais

• Expostos ao IFN-γ – M1

• Secretam moléculas citotóxicas e potentes oxidantes (IL-1 ou TNF-α)

• Subsequente ativação de linf. T auxiliares e cels. NK

• IL-1: efeito citotástico

• TNF-α: atividade antitumoral

• Tumores malignos – inibem atividade dos macrófagos ou apresenta fenótipo

M2 (imunomodulatório negativo / inibitório de RIs)

Falha imunológica contra tumores

• Imunossupressão

• “Animais com tumores são imunossuprimidos”

• Mais comum em tumores linfoides

• Moléculas derivadas do tumor – redireciona o macrófago (aumento

tumor)

• IL-4, IL-6, IL-10, TGF-β, fator estimulador de colônias de macrófagos e

PGE2

• Desativam macrófagos e/ou suprimem resposta de Th1

Falha imunológica contra tumores

• Células reguladoras – responsável pela grande parte da imunossupressão nos

indivíduos acometidos por tumores.

• Treg CD4+, linfócitos Th2 secretores de IL-10, macrófagos M2 ou mesmo

linfócitos B

• Estudos citam cães acometidos por neoplasia tinham maior número de células

Treg (CD4+, CD25+) e poucas céls. CD8 no sangue, nos linfonodos e nos

tumores.

• Tizard, 2014

https://cen.acs.org/articles/92/i40/Immune-System-Fights-Back.html

http://blog.aacr.org/what-is-precision-medicine/

https://www.slideshare.net/emadshash/basics-of-cancer-immunotherapy-2017

Imunologia contra Tumores –

SLIDES COMPLEMENTARES

INTRODUÇÃO

• Células tumorais

• Mutações – substâncias químicas, radiações ou infecções virais.

• São antigenicamente diferentes das células normais do organismo.

• Por causa disso, desencadeiam respostas imunes.

• Porém, essas respostas imunes podem ou não ser muito potente (eficiente).

INTRODUÇÃO

• Teoria da vigilância imunológica

• Pacientes imunossuprimidos

• “Problemas” – testes camundongos nude (nu/nu) – deficiência Linf. T

• Ideia de que o sistema imunológico pode não distinguir as células tumorais

das normais e saudáveis.

Imunidade contra tumores

• Linfócitos T citotóxicos – peptídeos (de genes mutados) ou proteínas celulares

expressas anormalmente

• Apresentados aos linfócitos T – ativação e eliminação tumoral

• proteína reguladora da mitose B1 – muito expressa em diversos tipos de tumores

• Estimula a citotoxidade mediada por Linf. T

Imunidade contra tumores

• Anticorpos – encontrados em muitos animais com neoplasias

• Associados ao sistema complemento – lisar células tumorais livres

presentes na corrente sanguínea

• Não são eficazes contra tumores sólidos

Falha imunológica contra tumores

• Existem diversos mecanismos associados a falha do sistema imune contraas neoplasias

• Imunossupressão

• Expressão do ligante de CD95

• Células reguladoras

• Células Supressoras de origem mieloide

• Anticorpos bloqueadores

Falha imunológica contra tumores

• Expressão do ligante de CD95 (CD95L)

• Expresso pelo linf. Tc e pelas cels. NK

• Se liga ao receptor de morte CD95 nas cel. Alvo e desencadeia apoptose

• Algumas células tumorais expressam (CD95L) – efeito ao contrário

• Destroem Linf. Tc

• Expressam receptores falsos para o CD95L – bloqueiam ação CD95

Falha imunológica contra tumores

• Células Supressoras de origem mielóide

• Céls. Imaturas que normalmente geram macrófagos e cels. dendríticas.

• Inibem resposta dos linf. T – bloqueia receptor TCR por meio da secreçãode peroxinitrito.

• Provocam imunossupressão – promovendo a troca das cels. M1 para M2.

Falha imunológica contra tumores

• Anticorpos bloqueadores

• Descobriu-se que soro de animais acometidos por tumores fez com que asneoplasias de outros animais crescessem ainda mais depressa – exacerbação

• Anticorpos bloqueadores não ativadores do sist. Complemento

• Podem se ligar a Ag tumorais e mascará-los

• Impede o ataque de linf. Tc

Imunoterapia antitumoral

• Três abordagens gerais têm sido usadas na tentativa de eliminar o tumor oumodificar seu crescimento por meio da imunoterapia

• Estimulação Imune inespecífica

• Imunização Passiva

• Imunização Ativa

• Pode ser estimulado por várias vias para se obter uma melhor RI

Imunoterapia antitumoral

Imunoterapia antitumoral