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Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto AlegreFundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre

Disciplina de Genética e EvoluçãoDisciplina de Genética e EvoluçãoProfessores: Elizabeth C. Castro e Claudio O.P. AlexandreProfessores: Elizabeth C. Castro e Claudio O.P. Alexandre

G I O V A N IG I O V A N I G H E N OG H E N O

H I S T Ó R I C OH I S T Ó R I C O

A descrição da deterioração das funções cognitivas e de personalidade, bem como delírios de grandeza e paranóia, já existiam no séc. XV a.C.

O interesse pelo estudo e tratamento da esquizofrenia ressurgiu no séc. XVIII.

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No início, havia muitas teorias, tais como a teoria da reação social, que sustentava que a esquizofrenia era uma reação saudável a um mundo insano.

1919 - Emil Kraepelin - realiza estudos descrevendo a

“Demência Precoce” e a psicose maníaco-depressiva, em

que se baseiam as atuais descrições dos sintomas da

esquizofrenia. Entretanto, suas observações clínicas eram

ainda longitudinais, extensas e meticulosas.

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Na mesma época, Eugen Bleuler ressalta o início não invariavelmente precoce da doença e compacta o cisma e a fragmentação funcional da mente no termo “esquizofrenia”(divisão da mente) e considera quatro sintomas fundamentais, os quatro “A’s”:

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Associações anormais

Afeto anormal

Autismo

Ambivalência

C O N C E I T O E I M P L I C A Ç Õ E SC O N C E I T O E I M P L I C A Ç Õ E S

A esquizofrenia pode ser definida como uma

perturbação psiquiátrica causada por

comportamento psicótico ou amplamente

desorganizado, além de marcada disfunção

social, por pelo menos seis meses, sem

associação com outros transtornos.

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É um problema de saúde pública.

O custo financeiro é calculado em bilhões de dólares por

Gastos com cuidados médicos e sociais e com a

incapacidade dos pacientes de contribuírem à sociedade.

Incalculável é o custo do sofrimento humano do paciente,

família e amigos.

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O transtorno deixa variados graus de prejuízo residual e os

pacientes tem dificuldades em terminar estudos e em

manter empregos.

Relacionamentos interpessoais negativamente alterados e

baixa auto-estima.

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10% dos esquizofrênicos cometem suicídio.

R E N A NR E N A N L O P E SL O P E S

E P I D E M IE P I D E M I

1% da População Mundial

Brasil:

30% dos leitos de instituições hospitalares e psiquiátricas(100 mil leitos/dia)

15% de todas as primeiras consultas em ambulatórios de psiquiatria

Prevalência: 1% da População Brasileira

O L O G I AO L O G I A

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E P I D E M IE P I D E M I O L O G I AO L O G I A

Engloba todas as áreas geográficas e todas as sociedades

Incidência e Prevalência:

Populações Urbanas versus Populações Rurais

Menor poder sócio-econômico

Fenômeno da decadência social

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E P I D E M IE P I D E M I O L O G I AO L O G I A

Homens versus Mulheres

Negros

Estado Sócio-Econômico

Estado Civil:Separados ou Divorciados: 3- 4 x

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C A R A C T E R I Z A Ç Ã O C L Í N I C AC A R A C T E R I Z A Ç Ã O C L Í N I C A

F E N Ó T I P O D A E S Q U I Z O F R E N I A

Fenótipo característico: difícil estabelecimento

Critérios diagnósticos

Critérios atualmente aceitos: American Psychiatry Association(DSM-IV)

Novos métodos e nova caracterização fenotípica

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F E N Ó T I P O D A E S Q U I Z O F R E N I A

Heterogeneidade clínica e genética

“É prudente designar a esquizofrenia como uma síndrome clínica e há perspectivas de que exista mais de

uma entidade da doença passível de identificação.”

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Sintomas Característicos: Positivos e Negativos

Sintomas Positivos: * Alucinações

* Delírios

* Perturbações da forma e curso do pensamento

* Comportamento desorganizado

* Agitação psicomotora

* Negligência de cuidados pessoais

persecutórios

de grandeza

de ciúmes

somáticos

místicos

fantásticos

(incoerência, tangencialidade, desagregação e falta de lógica)

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Sintomas Negativos: * Pobreza do conteúdo do pensamento e da fala

* Embotamento ou rigidez afetiva

* Sensação de não conseguir sentir prazer

* Isolacionismo

* Avolição

* Falta de persistência em atividades laborais ou escolares

* Déficit de atençãoFFFCMPA

DIAGNÓSTICO

1. Dois ou mais dos seguintes: delírios, alucinações, discurso desorganizado, comportamento amplamente desorganizado ou catatônico e sintomas negativos.

2. Presentes por um período significativo durante 1 mês com alguns sinais do transtorno persistindo por pelo menos 6 meses.

3. Associados com acentuada disfunção social ou ocupacional.

4. A perturbação não é melhor explicada por um Transtorno Esquizoafetivo ou Transtorno do Humor com Características Psicóticas, nem se deve aos efeitos diretos de uma substância ou a uma condição médica geral.

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CURSO CLÍNICO

Primeiras Manifestações:

• Adolescência / Início da idade adulta• Início Precoce• Início Tardio• “Fase Prodrômica”: * Deterioração da higiene e cuidados pessoais

* Comportamento incomum* Ataques de raiva

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CURSO CLÍNICO

Sensações corporais distorcidas Fisicamente desajeitados Sinais neurológicos leves (confusão esquerda/direita, incoordenação) Despreocupação com higiene pessoal e aparência Retraimento social e falta de motivação Afeto inadequado Perda de interesse ou prazer Depressão, ansiedade, raiva Perturbações no padrão de sono e dificuldade de concentração

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CURSO CLÍNICO

Transtornos do pensamento e da fala:

* Afrouxamento de associações* Associação reverberante* Neologismos* Verbigeração* Ecolalia* Bloqueios de pensamento* Aprosódia* Mutismo (horas/dias)

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EVOLUÇÃO

Doença crônica marcada por deterioração progressiva ?

CURSO HETEROGÊNEO ( ! )

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S U B T I P O S D E E S Q U I Z O F R E N I AS U B T I P O S D E E S Q U I Z O F R E N I A

Importância Genética

Definição

Implicações para prognóstico e tratamento

DSM-IV: Paranóide, Desorganizado, Catatônico Indiferenciado e Residual

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Tipo Paranóide:* Predomínio de delírios ou alucinações auditivas* Relativa preservação do funcionamento cognitivo e do afeto

Tipo Desorganizado:* Afeto inadequado ou embotado* Discurso e comportamento desorganizados

Tipo Catatônico:* Acentuada perturbação psicomotora

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Tipo Indiferenciado:* Paciente claramente esquizofrênico, mas não pode ser encaixado em um dos outros tipos.

Tipo Residual:* Evidências de perturbação esquizofrênica, na ausência de um conjunto completo sintomático para um outro subtipo de esquizofrenia.

* Presença de sintomas negativos ou sintomas positivos atenuados. (discurso levemente desorganizado, crenças incomuns...)

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Louis Wain(1860-1939)

T R A N S T O R N O E S Q U I Z O F R E N I F O R M ET R A N S T O R N O E S Q U I Z O F R E N I F O R M E

Características idênticas às da esquizofrenia, exceto:

a) Duração total da doença: 1-6 meses

b) Prejuízo no funcionamento social ou ocupacional pode ou não ocorrer.

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P R O G N Ó S T I C OP R O G N Ó S T I C O

Definição e determinação variáveis

Melhor prognóstico:

* Início agudo* Idade mais tardia de aparecimento* Eventos precipitadores* Perturbação do humor associada* Breve duração dos sintomas* Formas paranóide e catatônica* Bom funcionamento social e pessoal prévio à doença* Ausência de anormalidades cerebrais estruturais* Funcionamento neurológico normal* Ausência de história familiar de esquizofreniaFFFCMPA

PAULOPAULO ROGÉRIOROGÉRIO AGUIARAGUIAR

NEUROIMAGEM E A NEUROIMAGEM E A HIPÓTESE NEURODESENVOLVIMENTALHIPÓTESE NEURODESENVOLVIMENTAL

O que é a hipótese neurodesenvolvimental?

Qual a contribuição das neuroimagens?

Principais achados nos estudos de neuroimagem A maioria dos estudos têm demonstrado:

* Diminuição do volume total do tecido cerebral. * Aumento do LCR. * Aumento dos ventrículos cerebrais.

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NEUROIMAGEM E A NEUROIMAGEM E A HIPÓTESE NEURODESENVOLVIMENTALHIPÓTESE NEURODESENVOLVIMENTAL

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Outros achados: Parentes próximos de esquizofrênicos têm ventrículos significativamente maiores do que controles correlatos.

Gêmeos monozigóticos discordantes para esquizofrenia foram significativamente concordantes no que se refere ao aumento ventricular observado em TC e RNM.

As anormalidades cerebrais já estavam presentes no início da doença, sem evidências de progressão em estudos de seguimento.

Estudos pós-morte de pacientes com esquizofrenia não mostraram aumento no processo degenerativo .

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A união desses achados, com a ausência de gliose no cérebro de esquizofrênicos sugere uma origem neurodesenvolvimental das anormalidades cerebrais.

Metanálise

AmígdalaHipocampoParahipocampoTálamoGiro temporal superior

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EVIDÊNCIAS QUE SUSTENTAM A HIPÓTESE:EVIDÊNCIAS QUE SUSTENTAM A HIPÓTESE:

As alterações de volume ventricular já estão presentes em pacientes recém-diagnosticados e até mesmo em pessoas que anos mais tarde viriam a manifestar a doença.

O fato de a perda de tecido nervoso não ser progressiva, avaliado por estudos de neuroimagem.

A ausência de gliose significativa , o que depõe contra o modelo de doença neurodegenerativa.

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Alterações na citoarquitetura cortical que sugerem uma origem no desenvolvimento do cérebro durante a gestação.

Anormalidades neurológicas e comportamentais sutis presentes já na infância, em pacientes que mais tarde viriam a desenvolver esquizofrenia.

Os fatores de risco ambientais associados a esquizofrenia são pré ou perinatais.

Em modelos experimentais, lesões de lobo frontal ou temporal induzidas na infância só vêm a manifestar-se na idade adulta, o que coincide com o início dos sintomas em esquizofrênicos.

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G I O V A N IG I O V A N I G H E N OG H E N O

FATORES NÃO GENÉTICOS NA GÊNESE FATORES NÃO GENÉTICOS NA GÊNESE DA ESQUIZOFRENIADA ESQUIZOFRENIA

As complicações obstétricas são mais comuns em pacientes esquizofrênicos.

Foi relatada uma relação entre o início do transtorno antes dos 22 anos e uma grande prevalência de transtornos obstétricos.

F A T O R E S N Ã O - G E N É T I C O SF A T O R E S N Ã O - G E N É T I C O S

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• Explicações para a hipótese:

1- Os genes que condicionam a vulnerabilidade à esquizofrenia podem também afetar o desenvolvimento inicial do embrião aumentando a possibilidade de complicações na gestação e no parto

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2-Influências adversas sobre o cérebro em desenvolvimento no início da gestação criam um risco para complicações no parto e, posteriormente, para o surgimento da esquizofrenia.

Ex: fetos no segundo trimestre da gestação durante epidemias de influenza encontram-se em risco aumentado para desenvolver esquizofrenia quando adultos.

Ex: hipóxia no cérebro em desenvolvimento - comprometimento do hipocampo.

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Fatores supostos:

Época do ano - meses de inverno.Zonas urbanas.Deficiências nutricionais. Primogênitos de pequenas famílias. Caçulas de grandes famílias.

Temperatura elevada decorrente de doença materna.

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Hipótese Viral:

Consistente com excessos sazonais e diferenças geográficas.

Exposição viral durante o segundo trimestre de gravidez pode aumentar o risco para o desenvolvimento da doença.

Vírus e auto-imunidade - neurotropismo e síndromes psicóticas tipo-esquizofrênicas em pacientes com LES, SIDA e sífilis terciária.

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Fatores não-genéticos x fatores genéticos

• A interação entre as complicações obstétricas e as desordens genéticas pode ser a chave do esclarecimento da etiologia da doença.

• Estudos recentes reafirmam a idéia de que a hipóxia fetal e a predisposição genética à esquizofrenia atuam aditivamente ou interativamente no aumento do risco da expressão fenotípica da esquizofrenia.

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PAULOPAULO ROGÉRIOROGÉRIO AGUIARAGUIAR

GENÉTICA DA ESQUIZOFRENIAGENÉTICA DA ESQUIZOFRENIA

Está bem estabelecido na literatura que existe um forte componente genético na esquizofrenia.

“As informações disponíveis são compatíveis com a hipótese de que o componente genético predisponente consiste de múltiplos genes agindo de forma aditiva, sendo que o genótipo predisponente à esquizofrenia só seria manifesto quando o número de genes e de fatores não-genéticos presentes for maior do que um valor limiar”

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Essa hipótese tem apoio em diversos achados como:

A ausência de concordância completa entre gêmeos monozigóticos.

A espectro de gravidade da doença

A queda abrupta na frequência entre parentes de segundo e terceiro graus em relação àqueles de primero grau.

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HERANÇA MULTIFATORIAL

* Definição : fatores genéticos + fatores não genéticos.

* Traços multifatoriais são geralmente de natureza quantitativa e estão distribuídos continuamente na população, seguindo um padrão de distribuição de freqüências semelhantes a uma curva normal (gaussiana).

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Freqüências de distribuição de um traço seguindo um modelo de dois loci e dois alelos. Note o padrão contínuo.

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* Doenças poligênicas ocorrem em famílias. É importante definir o grau de relação genética de indivíduos estudados em relação a um probando afetado.

* Os parentes de primeiro grau compartilham metade do material genético com o probando, enquanto os parentes de segundo grau compartilham um quarto e os de terceiro, um oitavo.

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Quando se considera a existência de uma base genética multifatorial para uma doença, é fundamental lembrar que:

* Não é a doença que é geneticamente determinada, mas sim a suscetibilidade para a doença. No caso da esquizofrenia, note que os genes não codificam os sintomas, mas sim proteínas envolvidas no funcionamento do SNC.

* Diferentes fenômenos genéticos podem aumentar a suscetibilidade para a mesma doença, ou seja, determinantes genéticos das doenças multifatoriais podem ser heterogêneos.

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HERANÇA MULTIFATORIAL COM EFEITO DO LIMIAR

* A inclusão do conceito de limiar ao de herança multifatorial visa explicar a ocorrência de traços de distribuição não-contínua provenientes de graus de suscetibilidade genética continuamente distribuídos.

* Alguns indivíduos acima de certo limar de suscetibilidade genética irão desenvolver a doença, especialmente se forem expostos aos desencadeantes ambientais apropriados.

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Distribuição de suscetibilidade genética para uma determinada característica segundo o modelo de herança multifatorial com efeito do limiar

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Avaliação do risco de recorrência segundo o modelo da herança multifatorial com efeito do limiar.

* Esse modelo fornece algumas previsões quanto ao risco de recorrência em parentes de probandos afetados.

* Relação com grau de parentesco.

* Não segue padrões mendelianos.

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Riscos de recorrência representam riscos médios.

Aumenta com o número de parentes afetados.

Aumenta com a severidade da doença nos indivíduos afetados de uma mesma família.

Será tanto maior quanto menor for a freqüência da doença na população geral.

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Para a maioria das doenças multifatoriais, risco de recorrência na prole é de aproximadamente 5%.

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A N D R ÉA N D R É F E R R E I R AF E R R E I R A

ESTUDOS NA GENÉTICA DA ESTUDOS NA GENÉTICA DA ESQUIZOFRENIAESQUIZOFRENIA

ESTUDOS FAMILIARES - FUNDAMENTOSESTUDOS FAMILIARES - FUNDAMENTOS

» Visam avaliar se a doença agrega-se em famílias

» Agregação familiar: Risco dos Parentes > Risco da população geral

» Semelhança entre parentes: Genética e Exposição Ambiental

» Não são evidência conclusiva para transmissão genética

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ESTUDOS FAMILIARES - RESULTADOSESTUDOS FAMILIARES - RESULTADOS

» O risco para a esquizofrenia nos parentes de primeiro grau de probandos afetados varia amplamente entre os estudos, mas é sempre maior do que o risco da população em geral (aumento de 5 a 10 vezes).

» Neuroimagem em Estudos Familiares: pais hígidos de esquizofrênicos têm ventrículos cerebrais anormalmente aumentados.

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ESTUDOS FAMILIARES - CONCLUSÃOESTUDOS FAMILIARES - CONCLUSÃO

» Os estudos familiares na esquizofrenia mostram um risco significativamente maior para a esquizofrenia em parentes próximos de pessoas afetadas do que seria esperado na população em geral.

» O grau de agregação familiar encontrado na esquizofrenia sugere a atuação de fatores genéticos.

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ESTUDOS DE GÊMEOS - FUNDAMENTOSESTUDOS DE GÊMEOS - FUNDAMENTOS

» Visam avaliar o grau de influência de fatores genéticos e não-genéticos na agregação familiar de uma característica.

» Gêmeos monozigóticos (MZ) são geneticamente idênticos enquanto gêmeos dizigóticos (DZ) compartilham em média metade do material genético.

» Supõe-se que tanto os gêmeos MZ quanto os DZ compartilham um ambiente comum quase no mesmo grau.

» As taxas de concordância entre gêmeos MZ e DZ são comparadas em diferentes casos.

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ESTUDOS DE GÊMEOS - RESULTADOSESTUDOS DE GÊMEOS - RESULTADOS

» O risco para esquizofrenia no co-gêmeo de um probando esquizofrênico é muito maior em MZs do que em DZs.

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Concordância entre gêmeos MZs: 48%

Concordância entre gêmeos DZs: 17%

ESTUDOS DE GÊMEOS - DIFICULDADESESTUDOS DE GÊMEOS - DIFICULDADES

» Existem poucos gêmeos MZs separados precocemente e criados em ambientes significativamente distintos.

» A separação freqüentemente não foi total ou ocorreu tardiamente.

» Viés: somente gêmeos muito similares e que foram criados separadamente despertam grande interesse científico.

» Não é possível diferenciar fatores genéticos de fatores não-genéticos de atuação precoce (ex.: fatores intra-uterinos) através de estudos de gêmeos.

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ESTUDOS DE GÊMEOS - CONCLUSÕESESTUDOS DE GÊMEOS - CONCLUSÕES

» Estudos de gêmeos sugerem que fatores genéticos influenciam consideravelmente o grau de agregação familiar aumentado na esquizofrenia.

» Fenômeno da penetrância reduzida: o genótipo de propensão à esquizofrenia não é expresso em alguns indivíduos que o possuem.

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ESTUDOS DE ADOÇÃO - FUNDAMENTOSESTUDOS DE ADOÇÃO - FUNDAMENTOS

» Visam separar influências genéticas de influências não-genéticas na agregação familiar de uma característica.

» Dois desenhos básicos de estudo são possíveis.

Modelo do Adotado Afetado: encontrar pessoas adotadas afetadas e verificar se a característica em questão ocorre na família biológica ou adotiva.

Modelo de Pais Biológicos Afetados: verificar se os filhos adotados de pais afetados irão desenvolver a característica no novo ambiente.

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ESTUDOS DE ADOÇÃO - RESULTADOSESTUDOS DE ADOÇÃO - RESULTADOS

MODELO DO ADOTADO AFETADO: diferentes estudos,

utilizando variados critérios diagnósticos, demonstraram que

tanto a esquizofrenia quanto as chamadas “doenças do espectro

da esquizofrenia” foram mais comuns em parentes biológicos

afetados do que em controles.

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ESTUDOS DE ADOÇÃO - RESULTADOSESTUDOS DE ADOÇÃO - RESULTADOS

MODELO DE PAIS BIOLÓGICOS AFETADOS: esses

estudos encontraram aproximadamente 17% de risco a mais

para esquizofrenia nos adotados de mães esquizofrênicas do

que em controles. Essa relação de risco é semelhante àquela

que ocorre em filhos de esquizofrênicos não cedidos para

adoção.

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ESTUDOS DE ADOÇÃO - CONCLUSÕESESTUDOS DE ADOÇÃO - CONCLUSÕES

Os estudos de adoção demonstram que a presença de

um progenitor esquizofrênico aumenta o risco na

prole não apenas para esquizofrenia, mas também para

alguns trantornos psicóticos associados.

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ESTUDOS DE GENÉTICA MOLECULARESTUDOS DE GENÉTICA MOLECULAR

» Visam identificar marcadores genéticos para a esquizofrenia (genes de suscetibilidade).

» Estudos de Ligação: buscam identificar marcadores genéticos que sejam segregados junto a genes muito influentes na doença.

» Estudos de Associação: procuram identificar genes que estejam diretamente associados com a doença.

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ESTUDOS DE LIGAÇÃO - FUNDAMENTOSESTUDOS DE LIGAÇÃO - FUNDAMENTOS

» Procuram definir a probabilidade de um marcador próximo a um local suspeito no genoma ocorrer juntamente com a característica em estudo em uma família.

» Os resultados são expressos sob a forma de um logaritmo de odds (lod score), que indica a intensidade da ligação dos eventos estudados.

» Valores de Lod score * < -2: descarta ligação* Entre -2 e 1,9: ligação improvável* Entre 1,9 e 3,3: sugere ligação* > 3,3: evidência de ligação

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ESTUDOS DE LIGAÇÃO - FUNDAMENTOSESTUDOS DE LIGAÇÃO - FUNDAMENTOS

» Em doenças complexas, como a Esquizofrenia, valores de lod score substancialmente maiores do que 3 são necessários para que uma ligação consistente seja estabelecida

» Atualmente, 8 regiões cromossômicas são consideradas promissoras: 5q, 6p, 6q, 8p, 10p, 13q e 22q.

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RegiãoCromossômica

Lod score Estudos (por autor)

5q22-31 1,903,35

Wildenauer et al (1995)Straub et al (1997)

6p24-22 3,502,68

Straub et al (1995)Levinson et al (2000)

6q13-26 3,06 Cao et al (1997)8p21 2,34

3,64Pulver et al (1995)Boulin et al (1998)

10p15-11 3,363,20

Faraone et al (1998)Straub et al (1998)

13q32 4,18 Blouin et al (1998)18p 3,10 Wildenauer et al (1997)22q12-13 2,85 Pulver et al (1994)

ESTUDOS DE LIGAÇÃO - RESULTADOSESTUDOS DE LIGAÇÃO - RESULTADOS

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Para todos esses estudos, existem, em contrapartida, publicações cujos resultados foram divergentes no que se refere à ligação com as regiões cromossômicas abordadas.

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ESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO - FUNDAMENTOSESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO - FUNDAMENTOS

» Procuram determinar o quanto uma variante gênica (um alelo em particular) é mais freqüente entre indivíduos afetados em relação a indivíduos não-afetados.

» Estudos de associação são estudos de caso-controle.

» Os genes escolhidos para estudos de associação são aqueles considerados “suspeitos” de associação com a Esquizofrenia devido ao achado de alterações nos produtos desses genes em pacientes esquizofrênicos.

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ESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO - RESULTADOSESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO - RESULTADOS

» Por que é suspeito? 1) Hipóteses acerca de influências virais e auto-imunes na etiologia da esquizofrenia sugerem associação com a função imunológica. 2) Os loci determinantes do sistema HLA situam-se em região que demonstrou relação com esquizofrenia em estudos de ligação.

» Diferentes graus de associação foram relatados em vários estudos. Resultados ainda inconclusivos.

SISTEMA HLASISTEMA HLA

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» Por que é suspeito? São encontradas anormalidades na neurotransmissão dopaminérgica em pacientes esquizofrênicos (atividade aumentada).

» Alelos para Receptor D3: associações consistentes iniciais não foram replicadas.

» Alelos para Receptor D4: resultados negativos em estudos de associação

» Genes para Receptores D2, D5; DAT e DBH: resultados negativos ou inconsistentes.

SISTEMA DOPAMINÉRGICOSISTEMA DOPAMINÉRGICO

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» Por que é suspeito? São encontradas anormalidades na neurotransmissão serotoninérgica em pacientes esquizofrênicos (modificações nas densidades dos receptores).

» Alelos para receptores 5-HT2A, 5-HT2C e 5-HT6: não há evidências de associação.

SISTEMA SEROTONINÉRGICOSISTEMA SEROTONINÉRGICO

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OUTROS “SUSPEITOS”OUTROS “SUSPEITOS”GENE SUSPEITO FUNÇÃO RESULTADOS

Subunidades doreceptor para GABA

Receptor de neurotransmissão Resultados negativos ou inconsistentes

Monoaminoxidases Ae B

Enzima envolvida nadegradação de

neurotransmissores

Resultados negativos ou inconsistentes

HSKCa3 Canais de Potássio Resultados negativos ou inconsistentesTirosina-hidroxilase Enzima envolvida na

biotransformação doshormônios da tireóide

Interleucinas Mediador da respostainflamatória

Receptor Sigma tipo I Receptor para algunsantipsicóticos

Resultados iniciais sugestivos de associação

COMT Enzima envolvida nadegradação de

neurotransmissores

Resultados iniciais sugestivos de associação

NCAM Molécula de adesão deneurônios

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C O N C L U S Ã OC O N C L U S Ã O

CONCLUSÃOCONCLUSÃO» A Esquizofrenia é uma doença de freqüência significativa em povos de todo o mundo e suas característica clínicas determinam sofrimento para o indivíduo afetado e seus familiares, além de grande prejuízo para a sociedade.

» Os resultados contraditórios de recentes estudos de associação e de ligação tornam cada vez mais aceitável a possibilidade de que a Esquizofrenia apresente uma importante heterogeneidade etiológica do ponto de vista genético.

» Acreditamos que os estudos de genética molecular na Esquizofrenia irão ser beneficiados pelos recentes progressos no entendimento da origem neurodesenvolvimental dessa doença.

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F F I I MM

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