fármacos adrenergicos

FÁRMACOS ADRENÉRGICOS

PhD. SAMUEL SILVA PITA

Faculdade de Farmácia - UFBA

Divisão do sistema nervoso

autônomo

Parasimpático (acetilcolina)► colinérgico Simpático (noradrenalina)► adrenérgico

Orgão efetor

Adrenergico Colinergico

RESPOSTAS RESPOSTAS

Freqüência

cardíaca

Artérias

Veias

Motilidade

intestinal

Orgãos sexuais

masculinos

Elevação

Contração

Dilatação

Redução

Ejaculação

Redução

Dilatação

Contração

Elevação

Ereção

SNA

Receptores adrenérgicos

Mecanismo efetor (proteína G) b-adrenoceptores – ativação da adenil ciclase (Gs)

a2-adrenoceptores – inibição da adenilciclase (Gi)

a1-adrenoceptores – ativação da fosfolipase C (Gq)

1,2-diacilglicerol – ativação da proteína kinase C (contração do músculo liso)

Inositol-1,4,5-trifosfato –liberação de Ca++

(contração do músculo liso)

Não tem estrutura tridimensional definida

Tipo e distribuição dos receptores

adrenérgicos

Tipos:

a,

a1

a2

b

Músculo liso,

artéria e veias

Tipo e distribuição dos receptores

adrenérgicos

Tipos:

a,

b,

b1; coração

b2; brônquios, fígado e vasos

b3; células adiposas

Principais efeitos da ativação

dos Receptores Adrenérgicos

a1 - VC, relaxa mm liso TGI

a2 - Inibe liberação de NA e ACh

b1 - Crono e inotropismo +

b2 - Broncodilatação, VD, relaxa útero

b3 - Lipólise

ANTAGONISTAS ADRENERGICOS,

SIMPATOLITICOS (ou) AGENTES BLOQUEADORES DOS

RECEPTORES ADRENÉRGICOS

Antagonistas adrenérgicos: são drogas que reduzem o aporte de

catecolaminas para os receptores pelo bloqueio da síntese, estocagem

ou liberação.

Impedem a resposta dos nervos simpáticos ao estímulo.

Antagonizam competitivamente o efeito das catecolaminas nos

receptores a e b adrenérgicos.

ANTAGONISTAS ADRENERGICOS,

SIMPATOLITICOS (ou) AGENTES BLOQUEADORES DOS

RECEPTORES ADRENÉRGICOS

CLASSIFICAÇÃO

I. Bloqueadores a adrenérgicos:

Imidazolines – Tolazoline, Phentolamine

Beta Halo Alquilaminas – Fenoxi benzamina, Dibenamina

Quinazolinas – Prazosin, Terazosin, Doxazosin

Alcaloides do Ergot – Ergotamina, Ergosin, Ergocristina, Ergocriptina.

Diversos – Yohimbin, Metil sergida

II. Bloqueadores b adrenérgicos: Aril etanolaminas – Isoproterenol, pronetalol, Dicloro isoproterenol

Ariloxi propanolaminas – Propranolol, Practalol, Metaprolol, Acebutolol,

Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Esmolol.

III. Agentes que atuam nos receptores a e b Labetalol, Carvedilol.

Uso Clínico dos Receptores

Adrenérgicos

Síntese e

metabolismo

da

noradrenalina

Receptores adrenérgicos

Super-família dos

receptores trans-

membranas de 7 hélices (7-

TM) acoplados à proteína

G;

Especificidade por

diferentes proteínas G

definido pela 3ª alça

intracelular;

Receptores adrenérgicos

TM 3, 5 e 6 formam o

sítio de ligação;

Asp113 interage com

NH3+

;

Ser204 e Ser207 fazem

ligação Hidrogênio;

Phe290 interage com o

anel aromático.

Relações estrutura atividade

Hidroxila: Enantiômero R é mais

ativo que S,

Motivo (?)

Amina: Interação iônica,

4ª>>>3ª>>2ª≈1ª (?)

Catecol: Ligações Hidrogênio

Enantiômero R é mais ativo que S

Seletividade (REA)

Substituição no nitrogênio: Grupos volumosos tem maior afinidade por receptores β-adrenérgicos

Catecol é mais importante para receptor β;

Substituição no carbono α aumenta afinidade

por receptor α2.

HN

CH3

OH

HO

HO

NH2

OH

HO

HO

Agonistas adrenérgicos

Adrenalina: casos de emergência (não tem

seletividade)

Agonista b3 potencialmente podem ser

fármacos anti-obesidade;

Agonista b1: Dobutamina;

Agonistas a1 são pouco utilizados por

elevarem a pressão arterial

HNHO

HO

OH

RENAME

Receptores Adrenérgicos

a1: Vasos, Músculo Dilatador da Pupila, Músculo Liso

Pilomotor, Fígado, Coração.

a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (Pré-

Sináptico), Vasos, Células Adiposas

b1: Coração

b2: Músculo Liso Respiratório, Uterino, Vascular, Fígado

b3: Células Adiposas

Agonistas a1(descongestionantes nasais)

Derivados imidazolínicos:

Anel imidazolina,

C2

HO

N

HN

CH3

CH3

H3C

CH3

H3C

N

HN

oximetazolina

nafazolina

Receptores Adrenérgicos

a1: Vasos, Músculo Dilatador da Pupila, Músculo Liso

Pilomotor, Fígado, Coração.

a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (Pré-

Sináptico), Vasos, Células Adiposas

b1: Coração

b2: Músculo Liso Respiratório, Uterino, Vascular, Fígado

b3: Células Adiposas

Agonistas a2 (hipotensores)

HN

Cl

Cl

O

NH2

NH

N

Cl

Cl

NH

NH2

guanabenz

guanfacina

Imidazol não é essencial

(receptores imidazólicos não adrenérgicos)

HN

N

HN

Cl

Clclonidina

N

HN

NH

Cl

Cl

Agonistas a2 adrenérgicos

imidazólicos

Receptores Adrenérgicos

a1: Vasos, Músculo Dilatador da Pupila, Músculo Liso

Pilomotor, Fígado, Coração.

a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (Pré-

Sináptico), Vasos, Células Adiposas

b1: Coração

b2: Músculo Liso Respiratório, Uterino, Vascular, Fígado

b3: Células Adiposas

Agonista b Agonistas b1: tratamento do choque

cardiogênico;

Tratamento de asma (agonista b2)

Estabilidade metabólica

COMT

HN

OH

HO

HO

HN

OH

H2NOOC

HO

HN

OH

H3COOC

HO

HN

OH

HOOC

HO

isoprenalina

Agonistas seletivos b2

HN

OH

HN

HO

S

O

OH3C

HN

OH

HOH2C

HOsalbutamol

HN

OH

HO

OH

terbutalina

RENAME

T ½ 4-8h (P.O.)

HN

OH

HO

HO

isoprenalina

Agonistas seletivos b2

HN

OH

O

O

O

O

H3C

CH3

HN

OH

HO

HO

HN

OH

HO

HO O

bitolterol

salmeterol

colterol

T ½ 5-8h Metabólito ativo

T ½ 12h

Ação prolongada do salmeterol

HN

OH

HO

HO O

NH

OH

HO HO

O

10 aa

Receptores Adrenérgicos

a1: Vasos, Músculo Dilatador da Pupila, Músculo Liso

Pilomotor, Fígado, Coração.

a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (Pré-

Sináptico), Vasos, Células Adiposas

b1: Coração

b2: Músculo Liso Respiratório, Uterino, Vascular, Fígado

b3: Células Adiposas

Antagonistas a1

Tratamento da hipertensão: vasodilatação periférica. da

resistência vascular periférica.

Bloqueio de a1 no músculo liso do colo vesical (aumento da micção).

N

N

NH2

N

N R

O

H3CO

H3CO

O

O

O

O

prazosina

terazosina

doxazosina

RENAME

Alteração na T ½:

prazosina 2-3h

terazosina 12h

doxazosina 22h

Receptores Adrenérgicos

a1: Vasos, Músculo Dilatador da Pupila, Músculo Liso

Pilomotor, Fígado, Coração.

a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (Pré-

Sináptico), Vasos, Células Adiposas

b1: Coração

b2: Músculo Liso Respiratório, Uterino, Vascular, Fígado

b3: Células Adiposas

Antagonistas b1

“Redução da força de contração e freqüência

cardíaca” >> anti-hipertensivo

HN

OH

HO

HO isoprenalina

HN

OH

Cl

Cl

HN

OH

dicloro-isoprenalina

pronetalol NH

OH

X

Agonista antagonista

A sorte privilegia os preparados...

NH

OH

OOH

OH O NH

OHpropanolol

REA

Cadeia N-alquil ramificada atividade antagonista b

Anel aromático pode ser substituído (hetero-aromáticos)

A função álcool e sua estereoquímica são essenciais

Amina secundária

Grupo éter participa de ligação de hidrogênio

RENAME

Relações estrutura-atividade

O NH

OH

anel hetero-aromático

ligação de H

ligação de H

bolsão hidrofóbico

NH

O NH

OH

O NH

OH

N S

NN

O

pindolol timolol

Efeitos colaterais (broncoconstrição,

hipoglicemia em diabéticos)

Pindolol efeitos centrais ( log P)

RENAME

Falta de seletividade

Metabolismo hepático Vs renal

Por que ariloxietanolaminas

funcionam ?

O NH

OHHN

OH

O NH

OHHN

OH

Hidroxilas ocupam

posições semelhantes

no espaço

R

S

Bloqueadores seletivos b1

O NH

OH

HN CH3

O

O NH

OH

NH2

O

O NH

OH

HN

O

practolol

atenolol

acebutolol

Geralmente tem logP reduzido

Tratamento de hipertensão

Medicamentos disponíveis:

Diuréticos

Simpatolíticos

Vasodilatadores

Bloqueadores de canal de Ca+

Inibidores da ECA

Antagonistas do receptor de angiotensina

Qual escolher ?!??!?

Reduzem os efeitos adrenérgicos

Tratamento de hipertensão

Medicamentos disponíveis:

Diuréticos

Simpatolíticos

Vasodilatadores

Bloqueadores de canal de Ca+

Inibidores da ECA

Antagonistas do receptor de angiotensina

Qual escolher ?!??!?

Reduzem os efeitos adrenérgicos

Simpatolíticos de ação periférica

Bloqueadores b-adrenérgicos

Seletivos b1

Não seletivos

Casos de hipertensão “simples”

Efeitos adversos:

extremidades frias, impotência, cansaço, etc

(menor incidência com b1-seletivos )

O NH

OH

NH2

O

atenolol

NH

O NH

OH

pindolol

Estudo de caso

1) O Metoprolol (1) e o Atenolol (2) são b-bloqueadores anti-hipertensivos

que possuem pKa próximos (pKa1=9,7e pKa=9,6) e Log de P

completamente distintos (Log P1=1,88 e Log P2=0,16). Explique a diferença.

Qual dos dois é contra indicado para pacientes com distúrbios renais? Por

que? Qual é contra indicado para pacientes com distúrbios no SNC? Por

que?

O

OH

N

CH3

CH3

H

OCH3

O

OH

N

CH3

CH3

H

NH3

O

(2)

1 2

Simpatolíticos de ação periférica

Bloqueadores a1

Mecanismo de ação:

vasodilatação periférica

Bloqueadores mistos a/b

H2N

O

HO

HN

OH

CH3NH

O NH

O

OHH3CO

N

N

NH2

N

N R

O

H3CO

H3CO

Qual o efeito de R ?

Mecanismo de ação: vasodilatação periférica (sem taquicardia reflexa)

Simpatolíticos de ação central

Agonistas a2

Metildopa metilnoradrenalina

(CH3 no Ca ►seletividade a2)

Mecanismo de ação:

Estimulação de receptores a2 e imidazol

não-adrenérgico

N

Cl

Cl

NH

NH2

guanabenz

HN

Cl

Cl

O

NH2

NH

guanfacina

N

NN

Cl

ClH3CHN

HN

moxonidina

Bloqueadores neuronais

Mecanismo de ação:

Ocupam o lugar da noradrenalina nas vesículas de estoque.

Não tem ação agonista.

Fármacos de segunda escolha

N

HN NH2

NH

O

OHN NH2

NH

Guanetidina (hipotensão postural,

diarréia e distúrbios da ejaculação).

guanadrel

Locais de ação dos

antihipertensivos

Alcalóides do Ergot

Ergotismo ?

Alcalóides do Ergot (Clavisseps

purpúrea)

Contrai musculatura lisa dos vasos

sangüíneos e útero.

Uso é quase confinado à obstetrícia.

Tb. usados no manejo da enxaqueca

Atuam nos receptores adrenérgicos ?

http://www.world-of-fungi.org/Mostly_Medical/Ziad_Madlom/Ergot_alkaloids.htm

Albert Hofmann (Suíça, 11/01/1906 - Suíça, 29/04/2008)

Alcalóides de efedra

ansiolítico+diurético+inibidor

de apetite+laxante+...

Estudo de caso