exemplificando com uma situação extrema... 1960-1970: tratamento da obesidade com jejum prolongado...

Exemplificando com uma situação extrema...

1960-1970: tratamento da obesidade com jejum prolongado assistido

Variações metabólicas durante o jejum

plasma

Ácidos Graxos - Hidroxybutirato AcetoacetatoGlycerol Glicose

Tempo (dias)0 5 10 15 20 25 30 35

plasma

Tempo (dias)0 5 10 15 20 25 30 35

glycerol+

fatty acids

albuminfatty acids

perilipin

ADIPOSE TISSUE

MUSCLELIVER

storage lipids

fatty acidsCO2

fatty acidsfatty acidsfatty acids

ADP + Pi ATP

ADP + Pi

ATPADP + Pi

plasma

Tempo (dias)0 5 10 15 20 25 30 35

MUSCLE CELL

glucose

NEURON

glucose

HEPATOCYTE

glucose

acetyl-CoA

acyl-CoA

acetyl-CoA

KIDNEY CELL

acetyl-CoA

ketone bodies

ketonebodies

ketone bodies

ketonebodies

oxaloacetate

MUSCLE CELL

glucose

NEURONNEURON

glucose

HEPATOCYTE

glucose

acetyl-CoA

acyl-CoA

acetyl-CoA

KIDNEY CELL

acetyl-CoA

ketone bodies

ketonebodies

ketone bodies

ketonebodies

oxaloacetate

fígadoβ-hydroxybutyrate

acetoacetate

β-hydroxybutyrate dehydrogenase

β-ketoacyl-CoA transferase

thiolase

succinyl-CoA

succinate

acetyl-CoA

músculorimcérebro

plasma

Tempo (dias)0 5 10 15 20 25 30 35

plasma

fígado

Glicogênio

Tempo (dias)0 5 10 15 20 25 30 35

ERYTHROCYTE

glucoselactate

BRAIN ADIPOSE TISSUE

MUSCLELIVER

storage lipids

fatty acidsCO2

glucose

glucoseCO2

glycogen

fatty acidsfatty acidsfatty acids

glucoseADP + Pi ATP

ADP + Pi

ATPADP + Pi

plasma

fígado

Glicogênio

Tempo (dias)0 5 10 15 20 25 30 35

Gliconeogênese

Síntese nova glicose

Em humanos...

NUTRIENTE

QUANTIDADE (g)

Triacilglicerídeos (tecido adiposo)

Glicogênio (fígado)

Glicogênio (músculo)

Glicose (sangue e outros líquidos corporais)

Proteína corporal (músculo, principalmente)

principal reserva

Por que precisamos sintetizar glicose?

CÉLULAS ANAERÓBICAShemáciascélulas do cristalinoalgumas células da retinacélulas da medula renal

glicose

lactato

células do cérebro (BHE)células embrionários (BP)

CÉLULAS COM ISOLAMENTO SELETIVO DA CIRCULAÇÃO SISTÊMICA

Células dependentes de glicose como nutriente

glicose

Lactato pode ser convertido em glicogênio no fígado

(Laureados com Prêmio Nobel em 1947)

Gerty Theresa Cori

Carl Ferdinand Cori

Journal of Biological Chemistry, 1929

Lactato desidrogenase (LDH)•reação reversível em condições fisiológicas•enzima tetramérica

dois tipos de subunidades: M (músculo esquelético), H (coração)

diferentes valores de Km para os substratos lactato e piruvato

M4 (músculo esquelético) M3H1M2H2M1H3H4 (coração)

hexocinaseGo´ = -8.0 kcal/mol

fosfo-hexose isomeraseGo´ = -0.6 kcal/mol

fosfofrutoocinaseGo´ = -5.3 kcal/mol

aldolaseGo´ = -0.3 kcal/mol

triose-fosfato isomeraseGo´ = +0.6 kcal/mol

gliceraldeído3P isomeraseGo´ = -0.4 kcal/mol

fosfogliceratocinaseGo´ = +0.3 kcal/mol

fosfoglicerato mutaseGo´ = +0.2 kcal/mol

enolaseGo´ = -0.8 kcal/mol

piruvatocinaseGo´ = -4.0 kcal/mol

glicose-6-fosfato

glicose

frutose-6-fosfato

frutose-1,6-bisfosfato

gliceraldeído-3-fosfato

1,3-bisfosfogliceratoato

3-fosfogliceratoato

fosfoenolpiruvato

piruvato

2-fosfogliceratoato

Reações para conversão de piruvato a fosfoenolpiruvato (PEP)(para reversão da reação da piruvato cinase)

piruvato

oxaloacetato

PIRUVATO CARBOXILASE

malato

PEP PEPCK

malato

oxaloacetato

1,3BPG

piruvato

oxaloacetato

malato

PEP PEPCK

malato

oxaloacetato

1,3BPG

G3PDHNAD+

lactatoNAD+

Requerimento diário de glicose = 120gLactato pode gerar 40 g

piruvato

oxaloacetato

PEP PEPCK

1,3BPG

malatomalato

oxaloacetato

fumarato

succinil-CoA

α-cetoglutarato

succinato

piruvato

oxaloacetato

malato

PEP PEPCK

malato

oxaloacetato

1,3BPG

F1,6BP

glicerol-P

piruvato

oxaloacetato

malato

PEP PEPCK

malato

oxaloacetato

1,3BPG

lactato

fumarato

succinil-CoA

α-cetoglutarato

succinato

F1,6BP

glicerol-P

acil-CoA de cadeia ímpar

acetil-CoA

propionil-CoA

ácido graxo de cadeia ímpar

hexocinaseGo´ = -8.0 kcal/mol

fosfo-hexose isomeraseGo´ = -0.6 kcal/mol

fosfofrutoocinaseGo´ = -5.3 kcal/mol

aldolaseGo´ = -0.3 kcal/mol

triose-fosfato isomeraseGo´ = +0.6 kcal/mol

gliceraldeído3P isomeraseGo´ = -0.4 kcal/mol

fosfogliceratocinaseGo´ = +0.3 kcal/mol

fosfoglicerato mutaseGo´ = +0.2 kcal/mol

enolaseGo´ = -0.8 kcal/mol

piruvatocinaseGo´ = -4.0 kcal/mol

glicose-6-fosfato

glicose

frutose-6-fosfato

frutose-1,6-bisfosfato

gliceraldeído-3-fosfato

1,3-bisfosfogliceratoato

3-fosfogliceratoato

fosfoenolpiruvato

piruvato

2-fosfogliceratoato

Reação para conversão de frutose-1,6-bisfosfato a frutose-6-P(para reversão da reação da fosfofrutocinase)

frutose-1,6-bisfosfatase

frutose-1,6-bisfosfato frutose-6-P

expressa somente no fígado e no cortex renal

glicose-6-fosfataseglicoseglicose-6-P

Reação para conversão de glicose-6-P a glicose(para reversão da reação da hexocinase)

piruvato

oxaloacetato

malato

PEP PEPCK

malato

oxaloacetato

1,3BPG

fumarato

succinil-CoA

α-cetoglutarato

succinato

F1,6BP F6P G6P glicoseF1,6BPase G6Pase

glicerol-P

lactato

Requerimento diário de glicose: 120 glactato 40 gglicerol 20 gaminoácidos 60 g

piruvato

oxaloacetato

malato

PEP PEPCK

malato

oxaloacetato

1,3BPG

fumarato

succinil-CoA

α-cetoglutarato

succinato

glicerol-P

lactato

piruvato

oxaloacetato

malatomalato

PEP PEPCKPEP PEPCK

PEPCKPEPCK

malato

oxaloacetato

1,3BPG

fumarato

succinil-CoA

α-cetoglutarato

succinato

glicerol-P

aasaas

lactato

O consumo de álcool, especialmente por um indivíduo mal alimentado, pode causar hipoglicemia. O álcool ingerido é convertido a acetaldeído no citoplasma do hepatócito, em reação catalisada pela álcool desidrogenase:

Utilizando seus conhecimentos sobre a gliconeogênese, tente justificar a hipoglicemia causada pela ingestão de álcool.

NAD+ NADH

CH3CH2OH CH3COH

piruvato

oxaloacetato

malato

PEP PEPCK

malato

oxaloacetato

1,3BPG

G3PDHNAD+

lactatoNAD+

fumarato

succinil-CoA

α-cetoglutarato

succinato

piruvato

oxaloacetato

malato

PEP PEPCK

malato

oxaloacetato

1,3BPG

fumarato

succinil-CoA

α-cetoglutarato

succinato

glicerol-P

lactato

piruvato

oxaloacetato

malatomalato

PEP PEPCKPEP PEPCK

PEPCKPEPCK

malato

oxaloacetato

1,3BPG

fumarato

succinil-CoA

α-cetoglutarato

succinato

glicerol-P

aasaas

lactato

acil-CoA

acetil-CoA

propionil-CoA

ácido graxo

De onde vêm os precursores para a síntese de glicose?

glicose

glicerol+

ácidos graxos

glicerol

proteínas

aminoácidosaas

ácido graxo

CÉLULA MUSCULAR

ADIPÓCITO

HEPATÓCITO

HEMÁCIAglicose lactato

lactato

NEURÔNIO

glicoseCO2

Em 1930, Weil-Marlherbe e colaboradores observaram, provocando um certo escândalo no meio científico, que a adição de acetoacetato provocava um aumento na formação de glicose em fatias de rim de rato incubadas na presença de lactato.

Por que esses dados pareceram estranhos? Tente explicá-los imaginando de que maneiras uma substância pode estimular uma reação?

Agora discuta a sua resposta com base nos resultados encontrados por Weil-Marlherbe.

1980, Van Schaftingen e colaboradores descobriram uma substância capaz de modificar a atividade da fosfofrutocinase isolada de fígado, como mostra a figura abaixo:

Esta substância é formada no fígado podendo atingir 20M em ratos bem alimentados e destruída após tratamento com glucagon. Observou-se que esta mesma substância era capaz de inibir a frutose 1,6-bisfosfatase com um ki = 0,5M, que é uma concentração próxima daquela necessária para a metade da ativação máxima da fosfofrutocinase. Analise estes dados e procure integrá-los a um esquema metabólico mais geral.

Os mesmos autores descobriram, em 1981, uma enzima capaz de sintetizar frutose-2,6-BP a partir de frutose-6P às custas de ATP, à semelhança do que ocorria na reação catalisada pela fosfofrutocinase anteriormente conhecida. Para evitar confusão as duas enzimas foram denominadas fosfofrutocinse-1 (PFK-1), a clássica, e fosfofrutocinase-2 (PFK-2), a que sintetiza frutose-2,6-bisfosfato. Além disso, o mesmo grupo de trabalho em 1982 purificou de fígado de rato, uma enzima capaz de transformar frutose-2,6-BP em frutose-6P. Observaram ainda que a forforilação desta enzima pela proteína cinase AMPc dependente (PKA) provocava um grande aumento em sua atividade. A PFK-2 também é substrato para PKA, sendo o resultado da fosforilação um acentuado decréscimo de sua atividade.

Gliconeogênese

Lipólise

Fosforilação de proteínas

sinal / estímulo

ATP cAMP

cAMPcAMP

lipaseP acetil-CoA

carboxilase

Degradação de Glicogênio

glicogênio sintase

glicogênio fosforilase

piruvato quinaseP

PFK2 / F2,6PaseP+

A adrenalina age no músculo e no fígado através de sua ligação a receptores -adrenérgicos, o que resulta na ativação da PKA. Nos dois tecidos, a PKA catalisa a fosforilação da fosfofrutocinase2/frutose 2,6-bisfosfatase. Entretanto, os efeitos sobre a glicólise em cada um dos tecidos são opostos: no fígado esta via é inibida, enquanto no músculo é ativada. Tente sugerir uma explicação para estes achados.

Hue e colaboradores, em 1981 (J. Biol. Chem. 256, 8900-8903), estudaram os efeitos do glucagon no metabolismo de hepatócitos de rato e verificaram alterações dose-dependentes nos níveis de frutose-2,6-bifosfato e na atividade da fosforilase a (enzima que catalisa a degradação do glicogênio), como mostrado na figura abaixo.

a) Interprete a figura, ressaltando os efeitos metabólicos do glucagon no fígado em função dos resultados observados. b) Quais seriam os resultados desta experiência se as células usadas fossem células musculares?

c) E o que aconteceria nos dois tecidos se o hormônio usado fosse adrenalina?

exemplificando com uma situação extrema... 1960-1970: tratamento da obesidade com jejum prolongado...

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