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Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas
Daniela Sartóri Dávida
OSTEOSSARCOMA: TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO
Trabalho apresentado à disciplina de Trabalho de Conclusão de Curso do Curso de Farmácia/FMU; sob orientação da Profa. Dra. Carmen Christiano de Matos Vinagre.
São Paulo 2007
AGRADECIMENTOS
Aos meus pais, Sr. Marcos Antônio Dávida e Sra. Hélia Terezinha Sartóri Dávida,
pessoas que sempre foram exemplos de coragem, amor, determinação, humildade e
perseverança. Obrigada por tudo!
Ao meu namorado Thiago da Silva Hutter, por todos esses anos ao meu lado,
com muito carinho e compreensão, me auxiliando em todos os momentos. Você é muito
especial!
Ao meu irmão Marcos Antônio Dávida Júnior, pessoa que sei que sempre
poderei contar o resto da minha vida. Demonstração de união e confiança. E minha
cunhadinha Nathália Cristiane Serrano Ginez de me livrar da “encheção de saco” do
meu irmão que não desgrudava de mim.
A minha querida cunhada, Juliana da Silva Hutter (em memória), uma amiga com
quem interagi poucos anos e com quem participei de muitas lutas que me trouxeram
cada vez mais experiência e amadurecimento e, sem dúvida, nasceu um carinho que
jamais acabará.
A minha sobrinha, Isabella Duarte Hutter Felino, presente de Deus, minha
alegria.
A minha orientadora, Professora Dra. Carme Christiano de Matos Vinagre, pela
oportunidade deste trabalho, paciência, carinho e dedicação.
Aos membros da banca, pela disponibilidade em participar da banca
enriquecendo este trabalho.
A Professora Myrian Kazumi Sano que sempre esteve presente e disposta a tirar
Um dia a gente aprende que...
Depois de algum tempo você aprende a diferença, a sutil diferença, entre dar a
mão e acorrentar uma alma.
E você aprende que amar não significa apoiar-se, que companhia nem sempre
significa segurança, e começa a aprender que beijos não são contratos, e que
presentes não são promessas.
Começa a aceitar suas derrotas com a cabeça erguida e olhos adiante, com a
graça de um adulto e não com a tristeza de uma criança; aprende a construir todas as
suas estradas no hoje, porque o terreno do amanhã é incerto demais para os planos, e
o futuro tem o costume de cair em meio ao vão.
Depois de um tempo você aprende que o sol queima se ficar exposto por muito
tempo, e aprende que não importa o quanto você se importe, algumas pessoas
simplesmente não se importam... aceita que não importa quão boa seja uma pessoa,
ela vai ferí-lo de vez em quando e você precisa perdoá-la por isso.
Aprende que falar pode aliviar dores emocionais, e descobre que se leva anos
para se construir confiança e apenas segundos para destruí-la, e que você pode fazer
coisas em um instante, das quais se arrependerá pelo resto da vida; aprende que
verdadeiras amizades continuam a crescer mesmo a longas distâncias, e o que importa
não é o que você tem na vida, mas quem você tem na vida, e que bons amigos são a
família que nos permitiram escolher.
Aprende que não temos que mudar de amigos se compreendemos que eles
mudam; percebe que seu melhor amigo e você podem fazer qualquer coisa, ou nada, e
terem bons momentos juntos.
Descobre que as pessoas com quem você mais se importa na vida são tomadas
de você muito depressa, por isso sempre devemos deixar as pessoas que amamos com
palavras amorosas; pode ser a última vez que as vejamos.
Aprende que as circunstâncias e os ambientes tem influência sobre nós, mas nós
somos responsáveis por nós mesmos.
Começa a aprender que não se deve compará-los com os outros, mas com o melhor
que pode ser.
Descobre que se leva muito tempo para se tornar a pessoa que quer ser, e que o
tempo é curto.
Aprende que não importa onde já chegou, mas onde se está indo, mas se você
não sabe para onde está indo qualquer lugar serve.
Aprende que ou você controla seus atos ou eles o controlarão, e que ser flexível
não significa ser fraco ou não ter personalidade, pois não importa quão delicada e frágil
seja uma situação, sempre existem dois lados.
Aprende que heróis são pessoas que fizeram o que era necessário fazer,
enfrentando as conseqüências. Aprende que paciência requer muita prática.
Descobre que algumas vezes a pessoa que você espera que o chute quando
você cai é uma das poucas que o ajudam a levantar-se; aprende que maturidade tem
mais a ver com os tipos de experiência que se teve e o que você aprendeu com elas do
que com quantos aniversários você celebrou; aprende que há mais dos seus pais em
você do que você supunha; aprende que nunca se deve dizer a uma criança que
sonhos são bobagens; poucas coisas são tão humilhantes... e seria uma tragédia se ela
acreditasse nisso.
Aprende que quando se está com raiva se tem o direito de estar com raiva, mas isso
não te dá o direito de ser cruel.
Descobre que só porque alguém não o ama do jeito que você quer que ame não
significa que esse alguém não o ama com tudo o que pode, pois existem pessoas que
nos amam, mas simplesmente não sabem como demonstrar ou viver isso. Aprende que
nem sempre é suficiente ser perdoado por alguém; algumas vezes você tem que
aprender a perdoar-se a si mesmo.
Aprende que com a mesma severidade com que julga, você será em algum
momento condenado.
Aprende que não importa em quantos pedaços seu coração foi partido, o mundo
não pára para que você o conserte.
Aprende que o tempo não é algo que possa voltar para trás, portanto, plante seu
jardim e decore sua alma ao invés de esperar que alguém lhe traga flores, e você
aprende que realmente pode suportar... que realmente é forte e que pode ir muito mais
longe depois de pensar que não se pode mais.
Descobre que realmente a vida tem valor e que você tem valor diante da vida!
Nossas dúvidas são traidoras e nos fazem perder o bem que poderíamos conquistar, se
não fosse o medo de tentar.
William Shakespeare
Lista de Figuras Ilustração 1: Alguns tipos de Câncer..................................................................... 14 Ilustração 2: Célula normal x Célula Neoplásica ................................................... 16 Ilustração 3: Esquema do ciclo celular. ................................................................. 17 Ilustração 4: Metástase ......................................................................................... 20 Ilustração 5: Mecanismo de ação dos quimioterápicos mais utilizados................. 28 Ilustração 6: Anatonia óssea. ................................................................................ 35 Ilustração 7: Lâmina de Osteossarcoma. .............................................................. 38 Ilustração 8: Alterações morfológicas encontradas no Osteossarcoma. ............... 39 Ilustração 9: Tumor localizado no fêmur distal. ..................................................... 40
Abreviações ADH: hormônio antidiurético
CO: monóxido de carbono
DHL: desidrogenase láctica
DNA: ácido dexribonucleico
E.V.: endovenosa
FA: fosfatase alcalina
g: gramas
I.M.: intramuscular
I.T.: intratecal
LCR: líquido céfalo raquidiano
m²: metro quadrado
QT: quimioterapia
OMS: Organização Mundial de Saúde
OS: osteossarcoma
S.C.: subcutânea
U: unidades
UICC: Internacional Contra o Câncer
V.O.: via oral
Índice 1 Introdução ...............................................................................................................12 2 Objetivos .................................................................................................................12 3 Câncer.....................................................................................................................12
3.1 Epidemiologia ......................................................................................... 14 3.2 Carcinogênese........................................................................................ 15 3.3 Bases Moleculares do Câncer ................................................................ 16
3.3.1 Oncogenes ...............................................................................................18 3.3.2 Genes Supressores Tumorais ..................................................................18
3.4 Crescimento e progressão tumoral ......................................................... 19 3.5 Metástase ............................................................................................... 19 3.6 Classificação dos tumores ...................................................................... 20 3.7 Modalidades de Tratamento ................................................................... 21
3.7.1 Cirurgia .....................................................................................................22 3.7.2 Radioterapia..............................................................................................22 3.7.3 Quimioterapia............................................................................................22
4 Quimioterapia..........................................................................................................23 4.1 Tipos de Quimioterapia ........................................................................... 24 4.2 Classificação dos Quimioterápicos ......................................................... 24
4.2.1 Mecanismo de Ação dos Quimioterápicos................................................26 4.3 Vias de administração............................................................................. 28 4.4 Responsividade do tumor à quimioterapia .............................................. 29 4.5 Toxicidade............................................................................................... 30 4.6 Terapêtica Citoprotetora ......................................................................... 31
5 Tumores Ósseos.....................................................................................................32 5.1 Tumores Formadores de Osso ............................................................... 32 5.2 Tumores Formadores de Cartilagem ...................................................... 32 5.3 Tumores Fibrosos e Fibrósseos.............................................................. 33
6 Osteossarcoma .......................................................................................................33 6.1 Epidemiologia ......................................................................................... 33 6.2 Apresentação Clínica .............................................................................. 35 6.3 Apresentação Anatômica ........................................................................ 36 6.4 Exames para Diagnóstico e Estadiamento ............................................. 36 6.5 Tratamento.............................................................................................. 41
6.5.1 Fatores Prognósticos ................................................................................42 6.5.2 Classificação da resposta histológica à quimioterapia neo-adjuvante segundo Huvos .......................................................................................................43 6.5.3 Tratamento cirúrgico para osteossarcoma................................................44
6.5.3.1 Objetivo da cirurgia............................................................................45 6.5.4 Tratamento radioterápico para osteossarcoma.........................................46 6.5.5 Tratamento quimioterápico para osteossarcoma......................................46
6.5.5.1 Objetivos da quimioterapia ................................................................47 6.5.5.2 Prova da Eficácia da quimioterapia ...................................................47 6.5.5.3 Quimioterápicos.................................................................................48
6.5.5.3.1 Bleomicina ......................................................................................48
6.5.5.3.2 Ciclofosfamida ................................................................................49 6.5.5.3.3 Cisplatina........................................................................................51 6.5.5.3.4 Doxorrubicina .................................................................................52 6.5.5.3.5 Etopósido........................................................................................54 6.5.5.3.6 Ifosfamida .......................................................................................54 6.5.5.3.7 Metotrexato.....................................................................................55 6.5.5.3.8 Vincristina .......................................................................................56
6.6 Resistência tumoral e metástases .......................................................... 57 7 Conclusão ...............................................................................................................57 8 Referências .............................................................................................................59
1 Introdução
O osteossarcoma é o mais comum dos tumores malignos primários dos ossos.
Tem preferência pelo sexo masculino; incidindo, principalmente, em crianças e adultos
jovens; podendo ocorrer em qualquer osso ou mesmo em partes moles; mas, na
maioria das vezes, acomete o úmero e a tíbia proximais e o fêmur distal.
A dor e/ou aumento de volume locais são os primeiros sintomas. O diagnóstico
precoce é fator importante para o prognóstico e o uso de cirurgias preservadoras do
membro.
A partir da década de 70, o uso da quimioterapia com drogas efetivas no
osteossarcoma não-metastático, passou a ser método rotineiro na estratégia do
tratamento, nos grandes centros especializados. Com essa abordagem multidisciplinar,
o número de cirurgias conservadoras aumentou e as taxas de sobrevida livre de doença
passaram a ser de 50 a 70%.
Hoje, com o tratamento agressivo, usando-se várias drogas, cerca de 60% a
70% dos pacientes com osteossarcoma, sem doença metastática, podem ser curados.
2 Objetivos
O objetivo deste trabalho é colaborar com esclarecimentos sobre o assunto,
através de levantamento de dados relacionados ao osteossarcoma. Mostrar também
quanto o tratamento quimioterápico evoluiu nos últimos anos aumentando a sobrevida
dos pacientes.
3 Câncer
As células do corpo se reproduzem constantemente, ou seja, uma célula normal
adulta divide-se em duas, por um processo chamado mitose. Nesse processo a célula
vai crescendo e renovando durante anos. Isso acontece de acordo com a necessidade
do organismo (GOMES, 1997).
No organismo, verificam-se formas de crescimento celular controladas e não
controladas. A hiperplasia, a metaplasia e a displasia são exemplos de crescimento
controlado, enquanto que as neoplasias correspondem às formas de crescimento não
controladas e são denominadas, na prática, de "tumores". A primeira dificuldade que se
enfrenta no estudo das neoplasias é a sua definição, pois ela se baseia na morfologia e
na biologia do processo tumoral. Com a evolução do conhecimento, modifica-se a
definição. A mais aceita atualmente é: "Neoplasia é uma proliferação anormal do tecido,
que foge parcial ou totalmente ao controle do organismo e tende à autonomia e à
perpetuação, com efeitos agressivos sobre o hospedeiro" (PÉREZ-TAMAYO, 1987;
ROBBINS, 1984).
Câncer é um termo específico para as neoplasias malignas. O termo neoplasia
significa: neo – novo / plasia – tecido e é usada para designar a proliferação tecidual,
acompanhada das palavras benigna e maligna, dessa forma, expressando o
comportamento das lesões (FERNANDES JÚNIOR, 2000).
As neoplasias malignas se caracterizam por uma proliferação anormal e
desordenada de um determinado tecido, que passa a agir de forma autônoma e
anárquica; portanto, sem controle pelo organismo hospedeiro. Tal autonomia celular se
deve, basicamente, às alterações genéticas encontradas em tais células. O poder de
invadir os tecidos vizinhos, assim como migrar pelo organismo provocando metástases,
sem dúvida alguma, são as grandes responsáveis por levar o hospedeiro (paciente) ao
óbito.
As neoplasias benignas, não apresentam grande risco à seus portadores, têm
um crescimento lento e ordenado, sem potencial invasivo ou migratório.
Câncer, neoplasia maligna e tumor maligno são sinônimos e diferenciam-se dos
tumores benignos pela diferenciação, poder de invasão e capacidade de proliferar-se
para outras partes do corpo (RANG et al, 2004).
O termo câncer é muito antigo, origina do latim (caranguejo), serve para designar
claramente as neoplasias malignas. As patas do caranguejo são símbolos da
característica infiltrativa do mesmo (FERNANDES JÚNIOR, 2000).
Ilustração 1: Alguns tipos de Câncer.
Fonte: http://www.scq.ubc.ca/wp-content/uploads/2006/08/cancertypes.gif
3.1 Epidemiologia
O câncer é uma doença relativamente comum no mundo. Nos países
desenvolvidos, atualmente e em média, cerca de uma pessoa em cinco morre de
câncer. Esta proporção nos países em desenvolvimento é de uma morte para cada 15
indivíduos, porém deve-se considerar a estrutura etária mais jovem das populações
destes países (PEARCE, 1994). Como decorrência da constante queda da mortalidade
por doenças cardiovasculares observada em diferentes partes do mundo desde os anos
60, o câncer já assumiu em alguns países o papel de principal causa de morte na
população. O Brasil deverá seguir esta tendência, talvez mais tardiamente e na
dependência de mudanças estruturais que alterem o quadro das desigualdades sociais
e influam na redução dos fatores responsáveis pelas mortes decorrentes de causas
externas.
No Brasil, o câncer representa a segunda causa de óbito na população adulta,
sendo que, de acordo com as previsões do Instituto Nacional do Câncer, a incidência
da doença no ano de 2003 atingiria de 186.155 casos novos em homens e 216.035 em
mulheres, com mortalidade de 68.350 e 58.610 casos, respectivamente. Quanto à
distribuição geográfica, estima-se que 8,21% dos casos ocorram na Região Nordeste,
9,11% no Norte, 12,3% no Centro-Oeste; 13,96% no Sudeste e 17,07% no Sul.
3.2 Carcinogênese
A partir da década de 70, muitos trabalhos no campo da genética vieram mostrar
o que realmente acontece no núcleo de uma célula normal e de uma célula neoplásica.
Genes que regulam a proliferação celular e o desenvolvimento da células normais
(protoncogenes) começaram a ser catalogados. Atualmente, muitos deles já estão
fortemente relacionados a gênese de muitas neoplasias (FERNANDES JÚNIOR, 2000).
DOLL e cols. (1981) estimaram que mais de 80% das neoplasias malignas têm
origem através de estímulos ambientais. Destes estímulos, podemos destacar a
exposição a carcinógenos químicos (maior parte), carcinógenos físicos e vírus
causadores de Câncer.
• Carcinógenos Químicos: agem como agentes iniciadores, promotores ou ambos.
São exemplos: nitritos, benzopirenos, aflotoxina B1, benzeno, asbestos,
nitrosoaminas, medicamentos (quimioterápicos e hormônios).
• Carcinógenos Físicos: representados pelas radiações ultravioleta e ionizantes.
São iniciadores do processo neoplásico, por causarem lesão direta no DNA da
célula-alvo.
• Carcinógenos Virais: podem produzir a supressão de mecanismos de defesa
imunológica contra tumores e também alterações no genoma celular. São exemplos:
HIV, HTLV-1, HPV, EBV, HBV, HCV.
Ilustração 2: Célula normal x Célula Neoplásica
FONTE: http://www.casaapoiocancer.org.br/cancer.htm
3.3 Bases Moleculares do Câncer
O câncer é uma doença genética no sentido de que o fenótipo maligno resulta de
uma alteração genética que é transmitida da célula alterada para suas células filhas.
Todos os dias, milhões de células se dividem no organismo adulto normal. A cada
divisão celular, estamos expostos a sofrer os efeitos dos inúmeros carcinógenos
ambientais. No entanto, o aparecimento e desenvolvimento de um clone de células
tumorais é um evento relativamente raro. Isso ocorre porque a célula necessita romper
uma série de barreiras fisiológicas para se tornar cancerígena. As barreiras mais
primárias são os próprios pontos de controle do próprio ciclo celular (WARD, 2000).
Esta seqüência de fases, com seus respectivos pontos de controle, permite que
a célula complete seu ciclo normal, sem dar origem a células anormais. A divisão
celular normal é positivamente regulada ou estimulada através de vias sinalizadoras.
Estas vias respondem a fatores extracelulares, os quais agem através de uma
seqüência de proteínas (PAULOVICH, 1997).
Ilustração 3: Esquema do ciclo celular.
FONTE: http://www.colegiosaofrancisco.com.br/alfa/ciclo-celular/ciclo-celular-2.php
As fases do ciclo celular são as seguintes:
• Fase G1 é a primeira fase de crescimento.
• Fase G0 é um período em que a célula mantém a sua taxa metabólica, mas não
cresce em tamanho, a não ser que receba sinais extracelulares.
• Fase S é a fase em que o DNA é replicado.
• Fase G2 é a segunda fase de crescimento, em preparação para a divisão celular.
• Fase M inclui a mitose e a citocinese, quando a célula se divide em duas células-
filhas.
Anormalidades tanto nos genes estimuladores de divisão celular (chamados de
oncogenes), como nos protetores ou bloqueadores do ciclo celular (chamados de genes
supressores tumorais), podem conferir a uma célula vantagens de crescimento e
desenvolvimento sobre as células normais. Mutações nesses genes podem levar a
desregulação do ciclo celular. Os genes que atuam de forma positiva, induzindo ou
estimulando a progressão do ciclo, são chamados proto-oncogenes pois ao sofrerem
mutações se tornarão oncogenes, cuja ação permitirá ganho de função a célula
mutante. Ao contrário, as proteínas envolvidas no controle negativo do ciclo celular são
codificadas pelos assim chamados genes supressores tumorias. Mutações neste grupo
de genes se manifestarão pela sua falta de ação mas o efeito final será similar: perda
dos mecanismos controladores do ciclo celular normal (WARD, 2000).
3.3.1 Oncogenes
Os oncogenes, ou genes que causam câncer, derivam de proto-oncogenes, isto
é, genes celulares que promovem o crescimento e diferenciação anormais (ROBBINS,
249). Ele é um gene mutante, onde seu funcionamento ou expressão resulta em uma
estimulação anormal da divisão celular e proliferação. As mutações ativadoras podem
ser no próprio oncogene, em seus elementos reguladores ou mesmo em seu número
de cópias genômicas, levando a um funcionamento desregulado ou hiperexpressão do
produto oncogênico. Os oncogenes tem um efeito dominante no nível celular, isto é,
quando ativado ou hiperexpresso, um único alelo mutante é suficiente para mudar o
fenótipo de uma célula normal para maligno (NUSSBAUM, 2002).
3.3.2 Genes Supressores Tumorais
Enquanto as proteínas controladas por oncogenes promovem o câncer, em geral
por mutações de ganho de função ou pelo aumento ou expressão imprópria de um alelo
do gene, existem muitos outros genes nos quais as mutações contribuem para a
malignidade por um mecanismo diferente: a perda de função de ambos os alelos do
gene. Tais genes são chamados de genes supressores tumorais. Os genes
supressores tumorais são altamente heterogêneos. Existem genes chamados de genes
protetores (gatekeepers), eles são verdadeiros supressores tumorais, no sentido que
estão diretamente envolvidos na regulação do ciclo celular ou na inibição do
crescimento pelo contato célula-célula. Há também os genes chamados de genes de
manutenção (caretakers), que reparam danos do DNA e mantém a integridade
genômica. A perda de ambos alelos do gene que estão envolvidos em reparar danos ao
DNA ou quebras cromossômicas levam indiretamente ao Câncer, pois permitem
mutações secundárias adicionais se acumularem em proto-oncogenes ou em outros
genes supressores tumorais (NUSSBAUM, 2002).
Os genes supressores tumorais são os mais freqüentemente mutados na maior
parte das neoplasias humanas, com a notável exceção dos cânceres de linhagem
hematológica. Os exemplos mais conhecidos de genes supressores tumorais são os
genes p53 e Rb que exercem um extreito controle interligado da divisao celular (WARD,
2000).
3.4 Crescimento e progressão tumoral
Tumores benignos usualmente crescem devagar, podendo evoluir por anos sem
sintomas ou com manifestações discretas. Tumores malignos tendem a proliferar em
ritmo acelerado traduzindo, por aumento das figuras de mitose ao exame histológico
(GOMES, 1997). O ritmo veloz de crescimento geralmente se relaciona com recorrência
e metastização (SILVESTRINI, 1989).
3.5 Metástase
Metástase significa colonização de um tumor maligno, à distancia de tumor
primário, sem continuidade do mesmo (GOMES, 1997).
O processo de metástase é seletivo para as poucas células que conseguem
produzir vasos (angiogênese). As células tumorais devem se mover vencendo barreiras
e invadindo células vizinhas, tecidos, cápsulas, etc. Para isto necessitam destacar-se
das outras células, perdendo portanto sua adesão, que durante sua fase de
crescimento tumoral, era essencial para prover sobrevivência e proliferação. Uma vez
capazes de atravessar paredes como as dos vasos, as células tumorais deverão
embolizar e sobreviver na corrente sanguinea, onde estarão vulneráveis ao ataque de
uma série de série de mecanismos imunológicos de reconhecimento e eliminação. Se
conseguirem realizar tal façanha, estas células ainda terão de parar em leitos capilares
distantes, extravasar e se multiplicar dentro do parênquima de outro órgão. Todos esse
passos requerem produtos originários de ativação e/ou desativação de uma série de
genes (WARD, 2002).
Ilustração 4: Metástase
FONTE: http://www.casaapoiocancer.org.br/cancer.htm
3.6 Classificação dos tumores
A União Internacional Contra o Câncer (UICC) preconiza, para os tumores
sólidos carcinomatosos, o sistema TNM., onde o T significa o tamanho do tumor
primário, N o número de metástases ganglionares e M a existência de mestástases à
distância. Já para o estadiamento dos tumores sarcomatosos, além do tamanho,
número de gânglios e metástases à distância, ainda há o grau de diferenciação tumoral
(FERNANDES JÚNIOR, 2000).
Carcinomas
T – Tumor Primário Tx: tumor primário não determinado
T0: tumor primário ausente
Tis: tumor in situ
T1, 2, 3, 4: aumento do tamanho do tumor
N – Linfonodos Regionais Nx: linfonodos reginais não podem ser determinados
N0: ausência de linfonodos regionais envolvidos
N1, 2, 3, 4: aumento de linfonodos envolvidos
M – Metástases a distância Mx: metástases ainda não determinadas
M0: metástases a distância ausentes
M1: presença de metástases
Sarcomas
G – Grau Histológico de Malignidade Gx: grau de diferenciação não pode ser avaliado
G1: tumor bem diferenciado
G2: tumor moderamente diferenciado
G3: tumor diferenciado
G4: tumor indiferenciado
3.7 Modalidades de Tratamento
O tratamento da maioria dos pacientes com câncer exige uma habilidosa interação
de múltiplas modalidades de tratamento.
A terapêutica do câncer é composta, basicamente por três modalidades: cirurgia,
radioterapia e tratamento medicamentoso, incluindo nesse último tipo, as drogas
citostáticas comumente denominadas de quimioterapia antineoplásica (HAAGEDOOEN,
2000).
Cada uma dessas formas de tratamento tem seus próprios risco e benefícios, pois
nem todos os esquemas são seguros ou apropriados para todos pacientes. Devem-se
considerar numerosos fatores, como função renal e hepática, reserva da medula óssea
e estado de desempenho geral e problemas médicos acessórios. Além dessas
considerações, existem outros fatores como a disposição do pacientes submeter-se a
tratamentos penosos, a tolerância física e emocional do paciente aos efeitos colaterais
e os prováveis ganhos a longo prazo e riscos envolvidos (CALABRESI, 2001).
3.7.1 Cirurgia
É a modalidade de tratamento mais antiga e mais definitiva, principalmente
quando o tumor está em estágio local ou inicial e em circunstâncias anatômicas
favoráveis para sua retirada.
Para alguns tipos de câncer apenas a cirurgia não é suficiente, devido a
disseminação de células neoplásicas local ou difusamente. Nestes casos, associa-se a
cirurgia outra modalidade de tratamento como radioterapia ou quimioterapia.
3.7.2 Radioterapia
É o mais utilizado para tumores localizados que não podem ser ressecados
totalmente, ou para tumores que costumam retornar ao mesmo local após a cirurgia.
Têm efeitos colaterais, principalmente por lesão de tecidos normais adjacentes ao
tumor. A quantidade de radiação utilizada depende do tipo de tumor.
3.7.3 Quimioterapia
Foi o primeiro tratamento sistêmico para o câncer. Na maioria das vezes consiste
em uma associação de drogas, pouco eficazes se utilizadas sozinhas, pois nos tumores
há subpopulações de células com sensibilidade diferente às drogas antineoplásicas. Os
mecanismos de ação das drogas são diferentes, mas sempre acabam provocando uma
lesão no DNA celular, inviabilizando seu funcionamento. A toxicidade nas células
normais é a causa dos efeitos colaterais como náuseas, vômitos e queda da imunidade
por efeito nos glóbulos brancos e vermelhos.
4 Quimioterapia
Quimioterapia é definida como o emprego de substâncias químicas, isoladas ou
combinadas, com o objetivo de tratar as neoplasias malignas, as quais atuam em níveis
celular, interferindo no seu processo de crescimento e divisão e, por não possuírem
especificidade, destróem indistintamente células neoplásicas e normais. As principais
vias de administração de quimioterapia são: endovenosa, subcutânea, intramuscular,
oral e intratecal (BONASSA, 2000).
Basicamente, consiste de substâncias químicas com capacidade de danificar
células em mitose que estejam se dividindo rapidamente, como é o caso das célulad
neoplasicas, quando comparadas ao ritmo de crescimento de outras células do corpo.
Porém, as células tumorais podem estar em fase de repouso e, ao não se proliferarem,
são menos sensíveis à quimioterapia (YARBRO, 1992).
A quimioterapia, diferente da cirurgia e da radioterapia é uma forma de
tratamento sistêmico, ou seja, que atua em todo o corpo. Como algumas células
tumorais podem se desprender do tumor primário e migrar para outros órgãos
(metástases), muitas vezes a quimioterapia passa a ser a melhor forma de tratamento
(CPO, 2007). O uso de fármacos na doença maligna exige muita experiência e capacidade.
Entretanto, embora esse tratamento seja efetuado em unidades especializadas, a
assistência contínua e geral desses pacientes constitui parte da responsabilidade de
cada cirurgião, médico e clínico geral. Por conseguinte, o conhecimento dos princípios
da quimioterapia do câncer é de suma importância. (GRAHAME-SMITH, 2004).
4.1 Tipos de Quimioterapia
A quimioterapia pode ser usada em diversas situações, e mesmo em se tratando
do mesmo tipo de câncer, pode ser usada de forma diferente conforme a estratégia do
tratamento (CPO, 2007). Segundo Silva (2000), a quimioterapia pode ser dividida em:
Neoadjuvante: realizada antes do procedimento terapêutico principal (cirurgia),
com o objetivo de promover a redução de possíveis tumores de tratamento
locorregional, diminuir o risco de metástases e evitar cirurgias mutilantes.
Adjuvante: realizada após a utilização do procedimento terapêutico principal
(cirurgia), com o objetivo de destruir células residuais (micrometástases), permitindo
períodos mais prolongados de remissão ou até mesmo a cura.
Curativa: quando é utilizada para erradicar qualquer evidência da neoplasia.
Potencializadora: usada concomitante com a radioterapia, objetivando aumentar
a ação da irradiação.
Paliativa: utilizada para alívio dos sintomas decorrentes da proliferação tumoral,
melhorando a qualidade de vida do paciente.
4.2 Classificação dos Quimioterápicos
A classificação dos agentes antineoplásicos baseia-se a fase do ciclo celular que
atua, mecanismo de ação e estrutura química.
Baseado na estrutura química, os agentes antineoplásicos podem ser
classificados em:
• Agentes Alquilantes: grupo de agentes antitumorais mais antigos e mais
ampliamente utilizados; seu mecanismo de ação se dá durante a replicação do
DNA através de ligacões covalentes e os principais sítios são os átomos de
carbono, nitrogênio, oxigênio e fósforo da molécula alvo do DNA. São
considerados antitumorais de fase não específica, atuam em todas as fases do
ciclo celular, mas preferencialmente na fase S (fase de síntese do DNA).
Incluem-se neste grupo: mecloretamina, melfalano, bussulfan, ciclofosfamida,
ifosfamida, carmustina, dacarbazina, clorambucil, lomustina, cisplatina,
carboplatina (BRETANI, 1998).
• Agentes Antimetabólicos: constitui grupos de agentes antineoplásicos de
grande versatilidade terapêutica. Seu mecanismo de ação é a inibição da síntese
de proteínas, substituindo metabólitos errôneos ou estruturas análogas durante a
síntese do DNA, impedindo a duplicação e separação das cadeias de DNA.
Incluem-se neste grupo: citarabina, metotrexato, fluoropirimidinas (5-FU, FUDR),
gencitabina, fludarabine, mercaptopurina (6MP) e 6 tioguanina (BRETANI, 1998).
• Antibióticos Antitumorais: são produros da fermentação de fungos com
atividade antimicrobiana e propriedades citotóxicas; interferem na síntese e
função dos ácidos nucléicos através da intercalação, impedindo a duplicação e
separação das cadeias de DNA. São drogas de ciclo celular específico. Neste
grupo estão a: bleomicina, mitoxantrona, actinomicina, daunorrubicina,
doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e mitomicina C (LEITE, 1996).
• Alcalóides de Planta: substâncias extraídas da planta, como por exemplo:
Vinca rosea: droga de ciclo celular específico, atua sobre a fase G2 e mitose; impede a
polimerização da proteína tubulina responsável pela formação de de microtúbulos para
o fuso mitótico e dos túbulos responsáveis pelo transporte de substâncias e organelas
citoplasmáticas. Incluem-se neste grupo: vincristina, vimblatina, vindesina e vinorelbine
(LEITE, 1996).
Taxus (Taxanes): estabiliza microtúbulos impedindo o progresso celular na
metáfase/anáfase e é representada por paclitaxel e docitaxel
Podofilum peetatum: inibe a topoisomerase II, a síntese do DNA e atua no final da fase
S. É representada por etoposide e teniposide.
Camptoheca acuminata: inibe a topoisomerase I, síntese do DNA e atua no final da fase
S, sendo seus principais representantes rinotecano e topotecano.
• Segundo Silva (2000) os Agentes Hormonais podem ser: Antiandrogênicos: alteram a função da glândula hipófise, inpedindo crescimento de
células tumorais andrôgeno-dependentes.
Corticóides: possuem citotoxicidade quando usados em determinadas doenças onco-
hematológicas.
Antiestrogênicos: agem impedindo crescimento de células tumorais estrógeno-
dependentes.
Progesterona: bloqueiam o eixo hipotálamo-hipófise, promovendo queda de outros
hormônios, assim como podem ser usadas de maneira paliativa para aumento de peso
(caquexia neoplásica).
Inibidores aromatase: inibidores seletivos da enzima aromatase que entra na glândula
supra renal. Seu uso bloqueia a produção de hormônios esteroidais.
4.2.1 Mecanismo de Ação dos Quimioterápicos
O ciclo celular das células neoplásicas é igual ao das células normais. A célula
da início ao seu crescimento durante o período pós mitótico, fase G1, na qual são
necessárias enzimas para a síntese do DNA, de outras proteínas e a produção do RNA.
A fase S é o período em que ocorre toda a síntese do DNA. Quando a síntese é
completada a célula entra na fase pré-mitótica (G2), onde ocorre a síntese do RNA e de
outras proteínas, e é seguida da fase M, onde ocorre a divisão da célula. A fase G1
encontra-se em equilíbrio com a fase G0 denominada fase de repouso (SKELL, 1993).
Os quimioterápicos agem nas mais diversas fases do ciclo celular, promovendo
ao final a morte celular ou a impossibilidade de divisão da mesma (SILVA, 2000).
Ilustração 5: Mecanismo de ação dos quimioterápicos mais utilizados
FONTE: http://www.boloncol.com/images/stories/boletin15/farma1.jpg
4.3 Vias de administração
As drogas quimioterápicas podem ser administradas pelas vias: oral,
subcutânea, intramuscular, endovenosa, intratecal, intravesical, intra-arterial,
intracavitária, tópica e intra-retal, devendo ser observadas as técnicas de preparo,
administração e conservação (BONASSA, 1992).
As vias mais comuns são:
• Via oral: de fácil administração, são utilizadas drogas de boa absorção
gastrointestinal e pouco irritante a mucosa. É de uso limitado devido a absorção
ser lenta e o tempo ser fator fundamental no tratamento, principalmente nos
sistemas de indução de remissão.
• Subcutânea e intramuscular: são vias de administração limitadas devido à
toxicidade dermatológica e absorção lenta, embora sejam de fácil administração.
• Via endovenosa: freqüentemente utilizada para a administração de
quimioterápicos, sendo a mais segura no que se refere ao nível sérico das
drogas e absorção em relação a outras vias. A administração pode ser feita em
bolus através da borracha do soro, polifix, equipo com infusor lateral, bureta ou
sob infusão contínua por veia periférica ou cateteres.
4.4 Responsividade do tumor à quimioterapia
Segundo Grahame-Smith (2004), a responsividade do tumor à quimioterapia pode ser
classificada em três categorias:
• Tumores quimiossensíveis: exibem uma elevada taxa de resposta completa à
quimioterapia. Em geral mostram-se sensíveis a diversas drogas, e preferem-se
a quimioterapia de combinação à monoterapia. A quimioterapia deve ser
considerada em todos esses casos, e obtém-se cura em muitos pacientes com
certos tipos de tumores.
• Tumores moderadamente quimiossensíveis: apresentam baixa taxa de resposta
completa à quimioterapia (cerca de 10%), porém uma elevada taxa de resposta
parcial (cerca de 50%). A quimioterapia de combinação é marginalmente mais
eficaz do que o tratamento com um único agente. A quimioterapia pode ser
utilizada em algum estágio da doença nesses casos, porém não deve constituir o
tratamento de primeira linha. Com freqüência, a quimioterapia mostra-se útil
como adjuvante para a cirurgia e radioterapia.
• Tumores quimiorresistentes: apresentam uma taxa de resposta em torno de
20%, e as respostas completas são raras, embora a quimioterapia possa
desempenhar um papel auxiliar no caso de certos tipos de tumores. A
quimioterapia de combinação raramente é mais eficaz do que o tratamento com
apenas um fármaco. Nesses casos, podem-se utilizar novas drogas como
agentes isolados de primeira linha, na esperança de obter alguma resposta. Isso
também fornece informações sobre esses fármacos para uso futuro. Os agentes
citotóxicos também podem ser utilizados nessas circunstâncias para aliviar os
sintomas quando as medidas locais não tem êxito.
4.5 Toxicidade
A quimioterapia (QT) antioneoplásica esbarra em duas grandes limitações: a) o
aparecimento de clones resistentes à medida que o tratamento é realizado; e b) os
efeitos adversos que as drogas apresentam devido sua falta de seletividade (FILHO,
1997).
A toxicidade ou efeitos colaterais das drogas antineoplásicas estão relacionadas
ao mecanismo de ação. Algumas agem em todas as fases de divisão celular, sejam
tumorais ou não.
As células dos tecidos hematopoiético, germinativo, folículo-piloso e
gastrintestinal apresentam rápida divisão celular, sendo as mais atingidas (SILVA,
2000).
A toxicidade pode apresentar-se em duas etapas: toxicidades aguda e tardia
(LEITE, 1996).
Os esquemas terapêuticos devem ser baseados no mecanismo de ação de cada
uma das drogas, na farmacologia clínica das mesmas e no tempo necessário para a
recuperação das toxicidades agudas de cada uma delas (FILHO, 1997).
A toxicidade destes fármacos quimioterápicos pode ser considerada fator
limitante primário da terapêutica do câncer. A medula óssea; o epitélio gastro intestinal,
incluindo mucosas; o rim e a bexiga; os nervos periféricos; o sistema nervoso central
(SNC); o pulmão; o coração e as gônadas são, particularmente alvos da toxicidade
advinda da quimioterapia. Ainda pode existir a possibilidade de hrpatotoxicidade,
alopecia e neoplasias secundárias. Para muitos pacientes, intensificar as doses da
quimio, dentro de um plano de melhorar e estender a duração da resposta terapêutica,
pode ser limitada pela toxicidade. Esta limitação, pode levar a um retardo do plano
terapêutico, alterar a qualidade de vida e interferir na sobrevida do paciente (SOUZA,
2000).
4.6 Terapêtica Citoprotetora
Nos últimos anos, diversos agentes citoprotetores têm sido desenvolvidos para
proteger células normais da ação tóxica da quimioterapia antineoplásica (SOUZA,
2000).
Do ponto de vista teórico, o agente citoprotetor ideal seria aquele capaz de
manter a intensidade relativa da dose quimioterápica, proteger um maior espectro de
órgãos e tecidos do mais amplo número de agentes quimioterápicos, preservar a ação
anti-tumoral e ter a menor toxicidade intrínseca.
A cada dia, medicamentos novos são postos à disposição dos oncologistas
visando à redução da toxicidade dos quimioterápicos (mesna, por exemplo), à
manutenção da quimioterapia (fatores de crescimento hematopoético e antieméticos,
por exemplo), e a intensificação dos quimioterápicos (ácido folínico, por exemplo). O
transplante de medula óssea também tem permitido superar o problema da toxicidade
hematológica da quimioterapia como fator limitante do tratamento, a par de consitutuir-
se ele próprio em um método terapêutico de doenças hematológicas. É preciso
salientar, porém, que a maioria desses medicamentos e métodos tem se mostrado
inacessível à maioria dos pacientes, mais por seus custos do que por sua
disponibilidade (comercial, institucional ou de doadores de órgãos); além do que eles
também se acompanham de efeitos tardios ainda não totalmente conhecidos nem bem
controlados (INCA, 1993).
5 Tumores Ósseos
Clinicamente, os tumores ósseos possuem apresentações variadas. As lesões
benignas mais comuns com freqüência são assintomáticas e detectadas como achados
casuais. Muitos tumores, porém causam dor ou são percebidos como uma massa de
crescimento lento. Em algumas circunstâncias, o primeiro indício da presença de um
tumor é uma fratura repentina. Na maioria dos casos, uma biópsia e uma análise
histológica são necessárias para a distinção adequada entre vários tipos de tumores
além de determinar seu grau histológico (COTRAN, 2000).
5.1 Tumores Formadores de Osso
Comum a todas essas neoplasias é a produção de osso pelas células
neoplásicas. Exceto no osteoma, o osso tumoral geralmente se deposita como
trabéculas trançadas e sofre mineralização variável (COTRAN, 2000).
São tipos de tumores formadores de osso: Osteoma, Osteossarcoma (Sarcoma
Osteogênico), Osteoma Osteóide e Ostepblastoma.
5.2 Tumores Formadores de Cartilagem
Os tumores cartilaginosos caracterizam-se pela formação de cartilagem hialina
ou mixóide; fibrocartilagem e carlilagem eslática são componentes raros. Como a
maioria dos tipos de tumores ósseos, os tumores cartilaginosos benignos são mais
comuns que os malignos (COTRAN, 2000).
São tipos de tumores formadores de cartilagem: Osteocondroma, Condromas,
Condroblastoma, Fibroma Condroxixóide e Condrossarcoma.
5.3 Tumores Fibrosos e Fibrósseos
Os tumores compostos exclusiva ou predominantemente de elementos fibrosos
são diversos e incluem algumas das lesões do esqueleto mais comuns (COTRAN,
2000).
São tipos de tumores fibrosos e fibrósseos: Displasia Fibrosa, Fibroma não
Ossificante e Fibrossarcoma.
6 Osteossarcoma
O osteossarcoma é definido como um tumor mesenquimal maligno cujas células
cancerosas produzem matriz óssea. O osteossarcoma é um tumor agressivo, de
crescimento rápido e que metastatiza precocemente. Caracteriza-se pela existência de
células malignas do estroma com formação osteóide neoplásico, podendo também
estar presente tecido cartilaginoso ou fibroso (KLEIN, 1989).
Nos anos 60, o tratamento desse tumor era exclusivamente feito pela cirurgia para
ressecção do tumor, mas verificava-se que apesar de cirurgias agressivas, mais de
80% das crianças que não apresentavam metástases ao diagnóstico desenvolviam
recorrência do tumor, levando ao óbito em até 5 anos do diagnóstico. Nos últimos anos
grandes progressos foram feitos em relação ao tratamento. A introdução da
quimioterapia neoadjuvante e os avanços das técnicas cirúrgicas propiciaram aos
pacientes portadores de osteossarcoma de extremidades não metastásicos grandes
chances de cura (ROSEN, 1982; WINKLER, 1984; BURGES, 1988).
6.1 Epidemiologia
O osteossarcoma ocorre em todas faixas etárias, mas tem uma distribuição
etária bimodal; 75% acometem pacientes menores de 20 anos (KLEIN, 1989).
Corresponde a 20% das neoplasias ósseas primárias malignas, com incidência de três
casos novos por milhão de habitantes por ano (DAHLIN, 1986).
Os tumores malignos do osso ocorrem no Estados Unidos em uma incidência
anual de aproximadamente 5.6 casos por milhão de crianças brancas abaixo de 15
anos de idade (YOUNG, MILLER, 1975) e em um número discretamente menor em
crianças negras. Somente metade dos tumores ósseos é maligna (DAHLIN, 1978) e
destes, o osteossarcoma é o mais freqüentemente encontrado (DAHLIN, 1978; HUVOS,
1991), totalizando aproximadamente 60% dos tumores malignos dos ossos encontrados
nas primeiras duas décadas de vida.
O sarcoma de Ewing, o segundo mais freqüente câncer primitivo de osso, tem,
realmente, maior incidência do que o osteossarcoma nas crianças abaixo de 10 anos
de idade. O sexo masculino, na maioria das séries, é mais freqüentemente
comprometido (DAHLIN, 1978). A velocidade de duplicação do osteossarcoma é de 34
dias.
O pico de incidência de osteossarcoma ocorre na segunda década de vida,
durante a fase de crescimento intenso da adolescência, uma característica que sugere
a relação entre o rápido crescimento dos ossos e o desenvolvimento do
osteossarcoma.
Durante a fase de adolescência, aparece em área de crescimento rápido do
osso, isto é, ao redor das epífises dos ossos longos. Observa-se que crianças com
osteossarcoma são mais altas do que crianças da mesma idade. Ocorre mais
comumente no sexo masculino (relação de 1,6: 1) (MENDES, sem data).
O segundo maior pico ocorre nos idosos, que, muitas vezes, sofrem de distúrbios
sabidamente associados ao desenvolvimento do osteossarcoma - doenças de Paget,
infartos ósseos e irradiação prévia (COTRAN, 2000).
O osteossarcoma tem uma predileção pela região metafisária dos ossos de
crescimento mais rápidos em adolescentes: o fêmur distal, a tíbia proximal e úmero
proximal. Ressalta-se que os tumores do úmero tendem a ocorrer em idades mais
precoces do que os tumores de fêmur e tíbia correlacionando-se ao desenvolvimento
mais precoce do crescimento do úmero (PRICE, 1958). Assim, o osteossarcoma parece
incidir mais freqüentemente em locais onde ocorre maior aumento do tamanho e do
comprimento dos ossos.
Ilustração 6: Anatonia óssea.
FONTE: Http://www.hc.ufpr.br/acad/patologia/anatomia/atividades/locomotor/apostila1-1.doc
Estes fatos levam a especulação de que os tumores ósseos aparecem a partir de
uma aberração do processo normal de crescimento ósseo em comprimento e
estruturação (PRICE, 1958). Células com proliferação rápida seriam particularmente
suscetíveis a agentes oncogênicos, erros mitóticos ou outros acontecimentos levariam a
transformações neoplásicas (FRAUMENI, 1967).
O osteossarcoma se difunde através da corrente sanguínea, e 20% dos
pacientes apresentam metástases pulmonares no momento do diagnóstico. Dos que
morrem devido a neoplasia, 90% possuem metástases no pulmão, ossos, cérebro e
outras regiões (COTRAN, 2000).
6.2 Apresentação Clínica
A dor local é o sintoma mais freqüentemente referido no osteossarcoma. Os
pacientes apresentam-se com dor, no início intermitente e de leve intensidade,
tornando-se contínua e intensa aumento visível e anômalo do osso, ou com fratura
patológica. Metástases estão presentes em cerca de 10 a 20% dos pacientes ao
diagnóstico, sendo que 85% delas localizam-se nos pulmões, constituindo-se o osso o
segundo local preferencial. Outros locais menos acometidos são: fígado, peritônio,
cérebro, pericárdio, rim, etc (COSTA, 1998; COTRAN, 1994).
O osteossarcoma acomete mais comumente na metáfise dos ossos longos,
principalmente articulações, com predileção para os ossos próximos ao joelho, mas
pode acometer ossos da face, esqueleto axial e pelve. É o tumor maligno primário mais
comum dos ossos, excluindo o mielona e linfoma, e reponde por aproximadamente 20%
dos cânceres ósseos primários (MENDES, 199-?).
6.3 Apresentação Anatômica
O osteossarcoma é classificado quanto à localização no osso em centrais,
quando acometem a medula, e periféricos, quando se localizam na superfície óssea. A
OMS reconhece os seguintes subgrupos do central: convencional ou clássico,
telangiectásico, intra-ósseo bem diferenciado e de pequenas células. Quanto aos
periféricos, temos os seguintes tipos: paraosteal, periosteal e de superfície de alto grau.
(SCHAJOWICZ, et al, 1995).
6.4 Exames para Diagnóstico e Estadiamento
A investigação diagnóstica deve incluir, além da anamnese e exame físico com
mensuração clínica, através de fita métrica, do diâmetro da tumoração, exames
laboratoriais e radiológicos:
• Hemograma completo
• Cleanrance de creatinina
• Uréia, creatinina, fosfatase alcalina (FA), desidrogenase láctica (DHL).
• Transaminases
• Raio-X de tórax e do local acometido
• Tomografia computadorizada de tórax e do local acometido
• Cintilografia óssea com tecnécio
• Ecocardiograma e ECG
• Audiometria
Os exames acima auxiliam tanto na avaliação da extensão da doença (local e
metastásica) quanto para a avaliação dos órgãos mais comumente cometidos pela
quimioterapia e comparação pré e pós-tratamento quimioterápico. A avaliação da FA e
do DHL é importante na medida em que vários trabalhos apontam esses dois
parâmetros como fatores prognósticos (TONER, 1999).
Há um interesse relativo nos exames laboratoriais no diagnóstico e prognóstico
dos pacientes com osteossarcoma central. O nível sérico da fosfatase alcalina, que
indica a atividade osteoblástica, é de relativo valor e pode estar grandemente elevado.
No entanto, valores normais não afastam o osteossarcoma central, nem tampouco, na
evolução, significam cura do processo. Atualmente estão sendo realizados estudos
prospectivos para se estudar a dosagem da fosfatase alcalina diretamente no tecido
neoplásico (FILHO, 2001). A World Health Organization (WHO) define osteossarcoma quando há presença
de células malignas produzindo osteóide (MENDES, sem data).
Ilustração 7: Lâmina de Osteossarcoma.
É possível indentificar a presença de osteóides (*) e com focos de calcificação (**). Nas áreas de
deposição de matriz, indentifica-se lacunas contendo células neoplásicas.
FONTE: http://www.hc.ufpr.br/acad/patologia/anatomia/atividades/locomotor/apostila1-1.doc
Radiologicamente apresentam diversos padrões variando desde lesões
extensamente osteoblásticas até lesões quase que puramente líticas. Tais variações
têm como substrato anatomopatológico, a extrema variabilidade de subtipos
histológicos apresentados pelo tumor. Com freqüência destroem e permeiam o córtex,
invadindo partes moles e levantando o periósteo, provocando as clássicas reações
periosteais descritas como em "raios de sol" e "triângulo de Codman". Outro aspecto
interessante é a presença radiológica de calcificações na partes moles invadidas pelo
tumor (PETRILLI, 2005).
Ilustração 8: Alterações morfológicas encontradas no Osteossarcoma.
Tipos de alterações morfológica freqüentemente encontradas em Osteossarcoma: Triângulo de
Codman e Raios de Sol.
FONTE: http://www.hc.ufpr.br/acad/patologia/anatomia/atividades/locomotor/apostila-tabela.doc
O aspecto macroscópico desta neoplasia acompanha a diversidade dos padrões
radiológicos. Classicamente observa-se a presença de uma massa na região
metafisária, de coloração e consistência variáveis, dependendo da proporção de
calcificação da lesão e tipo de matriz produzida pelo tumor, com ou sem áreas
necróticas, pseudo-císticas e hemorrágicas, podendo estender-se para a diáfise e/ou
epífise, freqüentemente com a ruptura cortical e extensão para partes moles (PETRILI,
2005).
Ilustração 9: Tumor localizado no fêmur distal.
FONTE: http://www.hc.ufpr.br/acad/patologia/anatomia/atividades/locomotor/apostila1-1.doc
O tumor tem formato nodular, invade e destrói o tecido ósseo medular e cortical,
assim como forma grande massa nas partes moles extra-ósseas. A localização é
metafisária. Tem coloração branco-amarelada, com superfície granulosa nas porções
centrais, e, na periferia, tem aspecto discreta-mente lobulado. Na porção proximal, nota-
se cortical integra, entretanto evidencia-se infiltração tumoral do espaço medular. Há
também infiltração da cápsula articular. Não se evidencia a placa epifisária. Parte da
superfície articular encontra-se presente e preservada. O triângulo de Codman é
evidente neste espécime.
Os vários subtipos de osteossarcoma podem ser agrupados do seguinte modo
(UNNI, 1989):
• Parte anatômica do osso de onde ele surgiu (intramedular, intracortical ou
superficial).
• Grau de diferenciação
• Multicentricidade (sincrônica ou metacrônica)
• Primário ou secundário
• Variantes histológicos (ostoblástico, condroblástico, fibroblástico, telangiectásico,
de pequenas células e de células gigantes).
O subtipo mais comum é o osteossarcoma, que se origina da metáfise dos ossos
longos e é primário, solitário, intramedular, pouco diferenciado, produzindo uma matriz
predominamente óssea (COTRAN, 2000).
6.5 Tratamento
Os avanços no tratamento melhoraram substancialmente o prognóstico do
osteossarcoma. A sobrevida em longo prazo é de 60%, comparada a taxas prévias de
25% (HAHN, 1996).
O tratamento para pacientes portadores de OS até o início dos anos 70 era
basicamente a amputação, sem a possibilidade de terapias adjuvantes; esses pacientes
evoluíam rapidamente com metástases pulmonares e a sobrevida era de apenas 20%
(CAMPANACCI, 1990).
O tratamento básico atualmente inclui quimioterapia e cirurgia com preservação
do membro (COTRAN, 2000).
Sabe-se que a radioterapia não exerce papel importante nesse tumor, sendo
usada, às vezes, em casos paliativos para melhora da dor (MENDES, 199-?).
O sucesso do manejo do osteossarcoma requer cuidadosa coordenação de
estudo do estadiamento, biópsia, cirurgia adequada, quimioterapia pré e pós-operatória
e algumas vezes radioterapia.
6.5.1 Fatores Prognósticos
• Idade: a maioria dos trabalhos de revisão do tratamento do osteossarcoma,
quando diagnosticados em idades abaixo de dez anos, tem um prognóstico pior,
assim como naqueles após os 40 anos. Provavelmente este fator esteja
relacionado à incapacidade de tolerar a quimioterapia em altas doses e também
ao fato de a biologia tumoral ser mais agressiva nessa idade (BACCI, 1993;
BACCI, 1997).
• Sexo: Em alguns estudos o sexo masculino tem-se mostrado como fator
prognóstico melhor na sobrevida livre da doença (MALAWER, 1997).
• Estadiamento: A detecção de metástases ao diagnóstico tem grande
significância, porque somente 20 a 30 % destes pacientes terão sobrevida livre
de doença, mesmo com quimioterapia agressiva e ressecação de metástases
macroscópicas pulmonares (OHTOMO, 1996).
• Localização: As lesões quando se apresentam próximas ao esqueleto axial
(tronco, pelve e coluna) tem pior prognóstico. Em alguns estudos multicêntricos o
osteossarcoma localizado no úmero e fêmur tem pior prognóstico do que nos
segmentos mais distais (BACCI, 1993; BACCI, 1997).
• Tamanho: Recentes estudos mostraram que o volume com menos de 150 cm3
desenvolveria poucas metástases, enquanto que nos acima disto chegariam a 40
a 60 % de possibilidade (BACCI, 1993; BACCI, 1997).
• Remissão cirúrgica: Cirurgias com ressecações marginais ou incompletas se
associam com altos índices de recorrência local e para os que não conseguem
entrar em remissão praticamente não há perspectivas de sucesso terapêutico.
• Histologia: Alguns subtipos de osteossarcoma de alto grau, como o
teteangectásio, teriam prognóstico um pouco melhor do que o osteoblástico e o
condroblástico (BACCI, 1993; SOUHMI, 1997).
• Resposta tumoral primária: Osteossarcomas localizados têm prognóstico
melhor com quimioterapia pré-operatória na sobrevida livre de doença, por
diminuir a possibilidade de micrometástase (DAVIS, 1994; BACCI, 1997;
SAETER, 1997).
• Resistência a drogas: A presença de células tumorais com genes de
glicoproteína P indica resistência a múltiplas drogas utilizadas na quimioterapia,
levando a um pior prognóstico de vida (SAETER, 1997).
• Necrose tumoral: este é até o momento o fator prognóstico mais importante de
sobrevida livre de doença no osteossarcoma, sendo de 60 a 70 % para a
chamada boa resposta à quimioterapia pré-operatória com necrose tumoral
acima de 90% e somente 30% para as respostas inferiores a 90% (VANDER,
1996).
O prognóstico de pacientes com osteossarcoma melhorou muito nas últimas
décadas com a introdução de quimioterapia intensiva, porém a ocorrência de efeitos
colaterais também aumentou (SILVA, 2000).
6.5.2 Classificação da resposta histológica à quimioterapia neo-adjuvante segundo Huvos
Rosen, et al (1982) conduziram um estudo, utilizando-se de poliquimioterapia
pré-operatória com as seguintes drogas: Metrotexate em altas doses, Adriamicina,
Ciclofosfamida e a combinação de Bleomicina, Ciclofosfamida, Dactinomicina e
Cisplatina. A idéia era avaliar a eficácia deste esquema nos pacientes portadores de
osteossarcoma e para tal, o estudo anatomopatológico do espécime cirúrgico era
fundamental.
Esta avaliação foi feita pelo patologista do grupo, Dr. Andrew G. Huvos, que
definiu os seguintes graus de resposta (BASTOS, 1999):
• Grau 1: Resposta inapreciável ou mínima (< 50%)
• Grau 2: Resposta moderada, áreas de tumor osteóide acelular, necrose e/ou
material fibrótico e áreas de tumor histologicamente viáveis (pouco mais que
50%).
• Grau 3: Resposta boa, predomínio de tumor osteóide acelular, necrose ou
material fibrótico com poucos focos isolados de células tumorais viáveis (mais do
que 90%).
• Grau 4: Resposta ótima, não se identifica células tumorais viáveis.
Dependendo da resposta pré-operatória, os pacientes permaneciam com o
mesmo regime quimioterápico, ou tinham o seu tratamento alterado. Foram
considerados bons respondedores, com maior sobrevida livre de doença, aqueles cujos
tumores apresentavam grau 3 e 4 de necrose quimioterápica. Este trabalho provou o
valor do exame histopatológico em predizer a sobrevida livre de doença em pacientes
respondedores e em auxiliar na identificação daqueles que se beneficiariam com uma
terapêutica mais agressiva após a falência do regime inicial (ROSEN, 1982).
6.5.3 Tratamento cirúrgico para osteossarcoma
O tratamento para pacientes portadores de OS até o início dos anos 70 era
basicamente a amputação, sem a possibilidade de terapias adjuvantes; esses pacientes
evoluíam rapidamente com metástases pulmonares e a sobrevida era de apenas 20%.
A abordagem cirúrgica é de fundamental importância. Técnicas especializadas
são necessárias para a melhora da sobrevida e da qualidade de vida destes pacientes.
O principal critério cirúrgico para os tumores primitivos de osso como o osteossarcoma
é a ressecção cirúrgica com margem oncológica, técnica esta que consiste na
ressecção do tumor envolvido por tecido são. Via de regra, a mensuração para seguir
os critérios de ressecção com margem são, no osso, aproximadamente 4 cm da zona
sã, zona esta estabelecida com raio-X, tomografia ou ressonância magnética e
mapeamento ósseo (MENDES, sem data).
O diagnóstico precoce e o pronto encaminhamento para o especialista em
cirurgia ortopédica oncológica será indubitavelmente de grande importância para o
paciente. Infelizmente, muitos pacientes com tumores ósseos malignos são
diagnosticados tardiamente, apresentando lesões extensas e com isso impedindo o
tratamento de preservação do membro, com óbvio comprometimento da sobrevida
(FILHO, 2001).
Deve-se lembrar que esta técnica de cirurgia conservadora só está indicada
quando garantir ao paciente uma sobrevida exatamente igual, ou melhor, do que a
amputação. Isto só é possível nos pacientes em que o tumor é diagnosticado
precocemente, apresenta as estruturas neuro-vasculares adjacentes livres e
principalmente não apresenta um grande tamanho. Hoje em dia sabemos que os
pacientes portadores de osteossarcomas maiores do que 12 cm no maior diâmetro têm
uma porcentagem de sobrevida muitas vezes menor do que aqueles pacientes com
osteossarcomas menores do que 12 cm de diâmetro (FILHO, 2001).
A presença de metástases pulmonares, embora modifique o prognóstico da
doença, não contra-indica o tratamento clinico ou cirúrgico e a regra é a realização de
toracotomias para a ressecção das metástases. O objetivo da cirurgia é o de ressecar
todas as metástases presentes.
6.5.3.1 Objetivo da cirurgia
O objetivo da cirurgia é retirar o tumor de forma segura e ainda preservar a
função da extremidade o máximo possível.
Pacientes portadores de OS de localização pélvica e coluna, principalmente em
alguns casos, apresentam-se como irressecáveis.
Atualmente em muitos paises que dominam a técnica, as cirurgias de conservação de
membros são oferecidas para a maioria dos pacientes. O defeito causado pela
ressecação em bloco do tumor é reconstituído com uma endoprótese ou material
biológico, como os enxertos livres ou vascularizados de ossos autólogos ou alogênicos
(JESUS GARCIA; et al, 2000).
Quando as metástases pulmonares são grandes o suficiente para serem
radiologicamente detectáveis, estas também devem ser operadas, porque
habitualmente elas progridem e vão causar a morte do paciente (BACCI, 2000;
BIELACK, 2002).
6.5.4 Tratamento radioterápico para osteossarcoma
A radioterapia tem uma indicação muito limitada em OS e deve ser reservada
para os pacientes com tumores inoperáveis.
6.5.5 Tratamento quimioterápico para osteossarcoma
Vários estudos comprovam a eficácia da QT no OS, porém ainda existem
problemas com a toxicidade das drogas utilizadas (EPELMAN, 1996).
Os protocolos com regimes de quimioterapia mais utilizados são de altas doses
de metotrexato, doxorrubicina e cisplatina. Outros protocolos utilizam outras drogas
associadas às já mencionadas com vincristina, bleomicina, ciclofosfamida, ifosfamida e
etopósido. Alguns estudos mostram que a mudança no protocolo original em pacientes
que obtiveram < 90% de necrose tumoral melhorou a sobrevida em acréscimo de
drogas mais agressivas, como ifosfamida e etopósido, no pós-operatório, assim como a
alternação do número de ciclos e periodicidade. Vários autores defendem o uso de
duas drogas contra o emprego de múltiplas drogas, pois teria vantagem quanto à
morbidade e toxicidade no tratamento (BASTOS, 1999).
6.5.5.1 Objetivos da quimioterapia
Apesar dos excelentes índices de controle local com cirurgia, a grande maioria
dos pacientes com OS aparentemente com doença localizada rapidamente progredirá
para morte por metástases pulmonares se nenhum tratamento sistêmico adicional for
iniciado (LINK et al, 1986; HUVOS, 1991; ARDNT, 1999). O objetivo da quimioterapia
dentro do tratamento multidisciplinar para OS é erradicar a doença micrometastática.
além disso, a quimioterapia efetiva pode aumentar a segurança da cirurgia, diminuindo
o tamanho dos tumores (PICCI et al, 1994). A quimioterapia isolada é insuficiente para
de forma confiável destruir o tumor primário (JAFFE et al, 2002) ou metástases
pulmonares radiologicamente detectáveis. A cirurgia nestes casos é sempre necessária.
Papel da Quimioterapia Pré Operatória
A quimioterapia pré-operatória foi introduzida por Rosen et al (1976) em nova
York, para diminuir o tumor primário e permitir remoção cirúrgica completa sem amputar
o membro envolvido. Pode-se avaliar favoravelmente o uso de quimioterapia pré-
operatória aceitando-se que ela pode oferecer algumas vantagens adicionais, como uso
precoce da quimioterapia sistêmica para erradicar microfocos da doença, avaliar o
efeito da quimioterapia no tumor primário e oferecer tempo para o cirurgião planeja a
ressecação cirúrgica (ROSEN et al, 1979). Um ganho adicional é a diminuição do
tamanho do tumor com a quimioterapia pré-operatória, facilitando a cirurgia
conservadora que, em muitos casos, teria indicação de amputação (PETRILLI, 2005).
6.5.5.2 Prova da Eficácia da quimioterapia
Comparando com os controles históricos, que se baseavam em cirurgia apenas,
o uso adicional de polquimioterapia resultou em melhora substancial na taxas de
sobrevida no final dos anos 1970 e início dos anos 1980 (ROSEN, 1981; JAFFET,
1983; WINKLER, 1984). Enquanto estes resultados foram aceitos como provas
suficientes do método por muitos investigadores, uma minoria de profissionais ainda
duvidava se a quimioterapia seria necessária. Baseados em resultados de um estudo
de cohort, da Mayo Clinic, foi levantada a hipótese de que o pregresso na verdade
podia representar uma modificação na "biologia da doença", das melhorias das técnicas
cirúrgicas ou da melhoria da qualidade das imagens (TAYLOR, 1978; DAHLIN, 1979;
CARTER, 1984).
Esta hipótese levou diversas instituições americanas a realizar um estudo multi-
institucional (MIOS) cujo investigador principal foi Michel Link, no qual um regime
quimioterápico adjuvante com Metotrexate em altas doses, Doxorrubicina, Cisplatina e
BCD (Bleomicina, Ciclofosfamida e Actinomicina) foi comparado com uma estratégia de
apenas observar os pacientes após cirurgia do tumor primário.
Desta forma, não surpreendente para a maioria, os resultados do MIOS
demonstraram uma superioridade convicente da quimioterapia adjuvante sobre a
observação.
Aos 2 e 6 anos, a sobrevida livre de doença foi de 17% e 11% no grupo controle
e 66% e 61% no grupo com quimioterapia adjuvante.
6.5.5.3 Quimioterápicos
6.5.5.3.1 Bleomicina
Toxicidade Clínica
Como a bleomicina causa pouca mielossupressão, tem vantagens, significativas
quando utilizada em combinação com outros agentes citotóxicos. Entretanto, provoca
toxicidade cutânea significativa, incluindo hiperpigmentação, hiperceratose, eritema e
até mesmo ulceração. Essas alterações podem surgir com hipersensibilidade e
aumento do volume das extremidades dos dedos, progredindo para lesões erimatosas
e ulcerativas nos cotovelos, nos dedos dos pés e outras áreas de pressão. Com
freqüência, as alterações cutâneas deixam uma hiperpigmentação residual nesses
pontos e podem sofrer recidiva quando os pacientes são tratados com outros
antineolpásicos (CHABNER, 2001).
A reação adversa mais grave da bleomicina consiste em toxicidade pulmonar,
que começa com tosse seca, estertores finos e infiltrados basilares difusos na
radiografia, podendo evoluir para fibrose pulmonar potencialmente fatal. As alterações
radiológicas podem ser indistinguíveis de infecção intersticial ou tumor, mas podem
progredir para fibrose densa, cavitação, atelectasia ou colapso lobar ou até mesmo
consolidação aparente. Cerca de 5-10% dos pacientes tratados com bleomicina
desenvolvem toxicidade pulmonar clinicamente aparente, complicação que leva a morte
em cerca de 1% dos casos. A maioria dos pacientes que se recuperam apresenta uma
melhora significativa da função pulmonar, porém a fibrose pode ser irreversível. As
provas de função pulmonar não têm valor preditivo para detecção do início precoce
dessa complicação. A capacidade de difusão do CO (monóxido de carbono) declina em
pacientes que recebem doses acima de 200 U. O risco está relacionado com a dose
total, havendo aumento significativo com doses totais acima de 250 U, bem como em
pacientes com mais de 70 anos de idade e naqueles com doença pulmonar subjacente;
a administração de doses únicas de 30 U/m² ou mais também está associada a maior
risco de toxicidade pulmonar. A administração de altas concentrações de oxigênio
inspirado durante a anestesia ou a terapia respiratória pode agravar ou precipitar a
toxicidade pulmonar em pacientes previamente tratados com o fármaco. Não existe
terapia específica conhecida para lesão pulmonar induzida por bleomicina, exceto
tratamento sintomático padrão e tratamento pulmonar. Os esteróides têm benefício
incerto (CHABNER, 2001).
6.5.5.3.2 Ciclofosfamida
Absorção, destino e excreção
A ciclofosfamida é bem absorvida por via oral. Ela é ativada pelo sistema do
citocromo P450 hepático, sendo inicialmente convertida em 4-hidroxiciclofosfamida, que
está em equilíbrio dinâmico com o tautômero acíclico, aldofosfamida. Estudo in vitro
com microssomos humanos e isoenzimas P450 clonadas mostraram que a
ciclofosfamida é ativada pelo grupo CYP2B das isoenzimas P450, enquanto a
Ifosfamida, uma oxazafosforina estreitamente relacionada, é hidrolizada pelo sistema
(CYP3A) (CHANG et al., 1993). Essa diferença pode ser responsável pelos padrões
ligeiramente diferentes da atividade antitumoral, pela ativação mais lenta da ifosfamida
in vitro e pela variabilidade na toxicidade dessas duas moléculas estreitamente
relacionadas entre pacientes. A 4-hidroxiciclofosfamida pode ainda ser oxidada pela
aldeído oxigenase no fígado ou no tecido tumoral e, talvez, por outras enzimas,
produzindo os metabólitos carboxifosfamida e 4-cetociclofosfamida, que não possuem
atividade biológica significativa. Parece que a lesão hepática é minimizada por essas
reações secundárias, enquanto quantidades significativas dos metabólitos ativos, como
a 4-hidroxiciclofosfamida e seu tautômero, a aldofosfamida, são transportadas até os
locais alvo pelo sistema circulatório. Nas células tumorais, a aldofosfamida sofre
clivagem espontânea, com produção de quantidades estequiométricas de mostarda de
fosforamida e acroleína. Acredita-se que a primeira seja responsável pelos efeitos
antitumorais. O último composto pode ser responsável pela cistite hemorrágica
observada durante a terapia de ciclofosfamida. A cistite pode ter sua intensidade
reduzida ou ser evitada com a administração parenteral de mesna, um composto
sulfidrílico que reage prontamente com a acroleína no ambiente ácido do trato urinário.
O tratamento prévio com indutores do citocromo P450, como o fenobarbital,
aumenta a taxa de ativação do fármaco, mas não altera sua toxicidade nem sua
atividade terapêutica nos seres humanos (CHABNER, 2001).
A recuperação urinária e fecal da ciclofosfamida inalterada é mínima após
administração intravenosa. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas 1
horas após administração oral e meia vida no plasma é de cerca de 7 horas.
Toxicidade Clínica
Em praticamente em todos os esquemas que utilizam ciclofosfamida, é comum a
ocorrência de náuseas, vômitos, milossupressão com preservação das plaquetas e
alopecia. O tratamento com ciclofosfamida também pode resultar em ulcerações da
mucosa e, com menos freqüência, fibrose pulmonar intersticial. O extravasamento do
fármaco em tecidos subcutâneos não provoca lesões locais e a tromboflebite não
complica sua administração intravenosa. Foi relatada a ocorrência de cistite
hemorrágica estéril em 5-10% dos pacientes. Sua incidência é significativamente
reduzida pela co-administração de mesna. Para uso de rotina, recomenda-se uma
grande ingestão de líquido. A administração do fármaco deve ser interrompida à
primeira indicação de disúria ou hematúria. Foi observada a ocorrência da síndrome de
secreção inapropriada de hormônio antidiurético (ADH) em pacientes que receberam
ciclofosfamida em doses superiores a 50mg/kg. É importante ter em mente a
possibilidade de intoxicação hídrica, visto que esses pacientes contumam ser
vigorosamente hidratados (CHABNER, 2001).
6.5.5.3.3 Cisplatina
A cisplatina (cis - diaminodicloroplatina II) foi sintetizada pela primeira vez em
1845, sendo constituída por um complexo de metal pesado, com dois átomos de cloro e
duas moléculas de amônia na posição cis e tem sido considerada como a principal
representante de uma classe de potentes agentes antineoplásicos, os complexos
coordenados de platina. Este antineoplásico é efetivo na quimioterapia quando
administrado por via intraperitoneal ou intravenosa. A cisplatina tem apresentado
potencial terapêutico em grande variedade de neoplasias humanas e de animais. A
cisplatina pode reagir com muitas estruturas celulares e moléculas, tais como
membranas, proteínas e RNA, mas o alvo principal é o DNA (ROSENBERG, 1985).
A eficácia da cisplatina contra o osteossarcoma ficou comprovada em estudos
iniciais de fase II e foi então incorporada na maioria dos regimes poliquimioterápicos. A
cisplatina necessita hidratação endovenosa rigorosa com uso de manitol de apoio. Oto
e nefrotoxicidade são toxicidade dose limitante. A administração intraarterial
diretamente na artéria nutriente do tumor foi investigada a partir dos anos 80 por Jaffe
et al (1983) e Hudson et al (1900), mas foi posteriormente menos utilizada quando não
se demonstrou acentuação do efeito quando comparado com a administração
endovenosa juntamente com outras drogas em um estudo controle (Winkler et al, 1990).
Toxicidade Clínica
A nefrotoxicidade induzida pela cisplatina foi em grande parte abolida com o uso
rotineiro de hidratação e diurese. Entretanto, a ototoxicidade causada pela cisplatina
não é afetada pela diurese e manifesta-se por zumbido e perda auditiva na faixa das
altas freqüências (4.000 – 8.000 Hz). A ototoxicidade pode ser unilateral ou bilateral,
tende a ser mais freqüente e grave com doses repetidas e pode ser pronunciada em
crianças. Em quase todos os pacientes ocorrem náuseas e vômitos pronunciados, que
habitualmente podem ser controlados com ondansetrona ou corticosteróides em altas
doses. Em doses maiores ou em múltiplos ciclos de tratamente, a cisplatina provoca
neuropatia periférica, que pode agravar-se após a suspensão do fármaco. Pode ocorrer
mielossupressão leve a moderada, com leucopenia, trobocitopenia, e anemia
transitórias. Os distúrbios eletrolíticos são comuns, incluindo hipomagnesemia,
hipocalemia, hipopotassemia e hipofosfatemia. Foi observada a ocorrência de
hipocalemia e de hipomagnesemia secundárias à perda renal de eletrólitos, podendo
produzir tetania. Recomenda-se a determinação rotineira das concentrações
plasmáticas de Mg2+. Foi relatada a ocorrência de hiperuricemia, convulsões, anemia
hemolítica e anormalidade cardíacas. Poucos minutos após a administração da
cisplatina, podem-se observar reações de tipo anafilático, caracterizadas por edema
facial, broncoconstrição, taquicardia e hipotensão, que devem ser tratadas mediante
injeção intravenosa de epinefrina e com corticosteróides ou anti-histamínicos
(CHABNER, 2001).
6.5.5.3.4 Doxorrubicina
A doxorrubicina (adriamicina) encontra-se entre os mais importantes agentes
antitumorais (CHABNER, 1996), sendo utilizada desde a década de 60 na prática
oncológica humana (ILISKOVIC,1999; SINGAL,1998). Esta droga vem desempenhando
importante papel no tratamento de neoplasias humanas incluindo uma grande
variedade de tumores sólidos. Porém, seu valor clínico torna-se limitado diante de seu
elevado potencial cardiotóxico dose-dependente, capaz de resultar em insuficiência
cardíaca congestiva irreversível e com mau prognóstico (DUDNAKOVA, 2003).
Praticamente não há protocolo de tratamento recente ou atual que não inclua
este agente, utilizando doses que variam de 60 a 90 mg/m² (Rose et al, 1981).
O tratamento com antracíclicos pode estar associado com cardiotoxicidade
precoce ou tardia. Cardiomiopatia intensa ou mesmo fatal tem sido descrita em
pacientes com longo tempo de seguimento em casos tratados com sucesso para o
osteossarcoma (FUCHS et al, 1998; BACCI et al, 2000).
Medidas de proteção miocárdica como o uso associado de do dexarazoxane
(cardioxane) e uso de infusões lentas, tem sido utilizadas (LIPSHULTZ,1996).
Toxicidade Clínica
A mielossupressão constitui uma importante complicação que limita a dose do
fármaco, a leucopenia habitualmente atinge seu valor mínimo durante a segunda
semana de terapia, com recuperação na quarta semana; a trombocitopena e a anemia
seguem um padrão semelhante, mas costumam ser menos pronunciadas. Estomatite,
distúrbios gastrintestinais e alopecia são comuns, porém reversíveis. As estrias
eritematosas próximo ao local da infusão é uma reação alérgica local benigna, que não
deve confundida com o extravasamento. Raramente, podem ocorrer rubor facial,
conjuntivite e lacrimejamento. O fármaco pode produzir toxicidade local grave em
tecidos irradiados. Essas reações podem ser observadas até mesmo quando as duas
terapias não são administradas concomitantemente (CHABNER, 2001).
A miocardiopatia constitui uma característica singular dos antibióticos
antracíclicos. Segundo Chabner, (2001) podem ocorrem 2 tipos de miocardiopatia.
(1) Uma forma aguda caracteriza-se por alterações eletrocardiográficas
anormais, incluindo ST da onda T e arritmias. Essas alterações são de breve duração e
raramente representam um problema grave.
(2) Toxicidade acumulativa crônica relacionada com a dose (em geral, com
doses totais ≥ 550 mg/m²) manifesta-se por insuficiência cardíaca congestiva que não
responde aos digitálicos. A taxa de mortalidade ultrapassa 50%.
Embora não se disponha de testes preditivos totalmente práticos e confiáveis, a
freqüência de miocardiopatia grave é de 1-10% com doses totais abaixo de 450 mg/m².
O risco aumenta acentuadamente (para mais de 20% dos pacientes) com doses totais >
550 mg/m², que só devem ser ultrapassadas em circunstâncias excepcionais ou com
uso concomitante de dexrazoxano, um agente quelante intracelular cardioprotetor
(SPEYER, 1988).
6.5.5.3.5 Etopósido
Toxicidade Clínica
A do etopósido que limita sua dose consiste em leucopenia, que atinge seu nível
mais baixo em 10-14 dias, com recuperação em cerca de 3 semanas. A
trombocitopenia ocorre com menos freqüência e, em geral, não é grave. Em cerca de
15% dos pacientes tratados por via intravenosa e em cerca de 55% dos casos que
recebem o fármaco por via oral, ocorrem náuseas, vômitos, estomatite e diarréia. A
alopecia é comum, mas é reversível. Observou-se a ocorrência de febre, flebite,
dermatite e reações alérgicas, incluindo anafilaxia. A hepatotoxicidade é
particularmente evidente após tratamento com altas doses. A toxicidade do etopósido
apresenta-se aumentada em paciente com níveis séricos diminuídos de albumina,
efeito relacionado com a redução da ligação do fármaco à proteína (STEWART et al,
1991).
6.5.5.3.6 Ifosfamida
Originalmente as doses de ifosfamida variam entre 6 e 9 g/m² por ciclo quando
usada para osteossarcoma, mas doses mais elevadas com 12 a 18 g/m² podem ser
mais eficientes (Marti, 1985; Gasparini, 1986).
A administração de ifosfamida necessita de medidas de apoio para prevenir a
uropatia hemorrágica, usando-se hidratação forçada e administração da mesma.
Toxicidade Clínica
A ifosfamida tem praticamente o mesmo perfil de toxicidade da ciclofosfamida,
talvez com maior supressão das plaquetas, neurotoxidade e, na ausência da mesma,
lesão uroterial (CHABNER, 2001).
6.5.5.3.7 Metotrexato
Para o tratamento de OS é dado em altas doses como 8-12g/m2. A toxicidade
deve ser antagonizada com pelo antídoto leucovorin, que como folato ativado, supera a
enzima bloqueada. O princípio do tratamento com altas doses do metotrexate é
baseado no conceito de que células normais podem ser resgatadas mais efetivamentes
que as células tumorais que podem ter menor transporte ativo de folatos. A utilização
deste tratamento requer atenção especial, como dosagem do nível sérico diário e
medidas de suporte adequadas, devendo sempre ser administrada em centros
especializados. O metotrexate é primeiramente excretado pelos rins (BLEYER, 1977) e
a disfunção renal resulta em retardo na excreção do metotrexate e mantém os níveis
plasmáticos elevados. O desenvolvimento de insuficiência renal aguda mediada pela
precipitação de metotrexate e seus metabólitos nos túbulos renais (Jacobs et al, 1976)
é uma complicação potencialmente ameaçadora de vida. Aproximadamente 2.0% dos
pacientes que recebem alta dose desenvolvem nefrotoxidade significante e a
mortalidade entre estes pacientes é de 4,4%.
A maioria dos casos onde se identifica níveis séricos elecados de metotrexate,
podem ser manejados de forma adequada com hidratação forçada, alcalinização e altas
doses de leucovorin (FLOMBAUM, MEYERS; 1999), evitando-se o aparecimento dos
efeitos da intoxicação pela droga que poderiam ocorrer.
Toxicidade Clínica
As principais toxicidades do metrotexato afetam a medula óssea e o epitélio
intestinal. Esses pacientes podem correr risco de hemorragia espontânea ou infecção
potencialmente fatal, podendo exigir transfusão profilática de plaquetas e antibióticos de
amplo espectro se tiverem febris. Em geral, os efeitos colaterais desaparecem em duas
semanas, mas podem ocorrerm supressão prolongada a medula óssea em pacientes
com comprometimento da função renal que apresentam excreção tardia do fármaco. A
dose do metotrexato deve ser reduzida proporcionalmente a qualquer redução da
depuração de creatinina (CHABNER, 2001).
Outros efeitos tóxicos do metotrexato incluem alopecia, dermatite, pneumonite
intersticial, nefrotoxicidade, oogênese ou espermatogênese defeituosa, aborto e
teratogênese. A disfunção hepática costuma ser reversível, mas às vezes leva ao
desenvolvimento de cirrose após tratamento contínuo a longo prazo. A administração
intratecal de metotrexato freqüentemente provoca meningismo e resposta inflamatória
no LCR. Raramente podem ocorrer convulsões, coma e morte. A leucovorina não
reverte a neurotoxicidade (CHABNER, 2001).
6.5.5.3.8 Vincristina
Toxicidade Clínica
A toxicidade clínica da vincristina é, em sua maior parte, neurológica. As
manifestações neurológicas mais graves podem ser evitadas ou revertidas com a
suspensão da terapia ou redução da dose em caso de disfunção motora. A prisão de
ventre grave, que algumas vezes resulta em dor abdominal em cólicas e obstrução,
pode ser evitada por meio de um programa profilático de laxativos e agentes hidrofílicos
e em geral constitui apenas um problema com o uso de doses superiores a 2 mg/m²
(CHABNER, 2001).
Ocorre alopecia em cerca de 20% dos pacientes que recebem vincristina;
todavia, é sempre reversível, freqüentemente sem necessidade de interromper a
terapia. Leucopenia pode ocorrer, e, em certas ocasiões, foi relatada a ocorrência de
trombocitopenia, anemia, poliúria, disúria, febre e sintomas gastrintestinais. Em certas
ocasiões, durante a terapia com vincristina, observou-se a síndrome de hiponatremia
associada a altas concentrações de Na+ e secreção inapropriada de hormônio
antidiurético. Em vista da ação rápida dos alcalóides da vinca, é aconselhável evitar
hiperuricemia pela administração de alopurinol (CHABNER, 2001).
6.6 Resistência tumoral e metástases
O intervalo de tempo livre de doença superior a 24 meses parece ser fator
importante a influir no prognóstico de sobrevida pós-recidiva com 40% de sobrevida em
oito anos; em recidivas com tempo inferior a 24 meses teríamos só 7% de sobrevida em
8 anos (BASTOS, 1999).
É necessário melhorar os métodos de detecção da doença micrometastática no
pulmão e no sangue periférico, o mais precocemente possível. A tecnologia moderna
aponta para a imuno-histoquímica, utilizando como marcadores anticorpos monoclonais
(OHTOMO, 1996; SAETER, 1997).
7 Conclusão
O osteossarcoma é o tumor ósseo primário mais comum na infância e
adolescência. Antes de 1970, não havia terapia eficaz conhecida para os pacientes com
osteossarcoma, exceto a amputação da extremidade afetada (BACCI, 1990).
Mais de 80% dos pacientes tinham doença micrometastáticadistante por ocasião
do diagnóstico; subseqüentemente, quase todos morriam num prazo de seis a sete
meses após o diagnóstico (KLEIN, 1989).
Na década de 70, a utilização da quimioterapia demonstrou ser ativa em
pacientes com doença metastática. Avanços na área da quimioterapia levaram a sua
utilização antes da cirurgia, resultando na regressão do tamanho do tumor.
As recomendações de tratamento para tumores ósseos dependem de múltiplos
fatores: um exame físico completo e determinar o tratamento mais apropriado e preciso
para cada pessoa.
O ganho de sobrevida compensa a toxicidade adicional da quimioterapia. O que
o paciente perde na verdade com a toxicidade é a qualidade de vida durante o
tratamento, que dura cerca de dois meses e meio, mas ela se beneficiará com maior
sobrevida e curabilidade.
A cada dia, medicamentos novos são postos à disposição dos oncologistas
visando à redução da toxicidade dos quimioterápicos (mesna, por exemplo), à
manutenção da quimioterapia (fatores de crescimento hematopoético e antieméticos,
por exemplo), e a intensificação dos quimioterápicos (ácido folínico, por exemplo). O
transplante de medula óssea também tem permitido superar o problema da toxicidade
hematológica da quimioterapia como fator limitante do tratamento, a par de consitutuir-
se ele próprio em um método terapêutico de doenças hematológicas.
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