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Myéloproliférations

DIU Hématologie et cancérologie du sujet âgé

Ph Rousselot2020

Les syndromes myéloprolifératifs

CML: 15%

PMF: 5%MPDothers:

5%

CMMLatypical CML

JMMLMPD/MPS

Mastocytosis25%

PV: 15%

ET: 25-30%

Mr HOR 75 ans

Consulte pour une anomalie de la NFS réalisée dans le cadre d’un amaigrissement récent

NFS : Leucocytes 18.7 G/L ; Hb 19.5 g/dL ; Ht 64,3% ; VGM 79,5 µ3 ; CCMH 30,4 g/dL ; Plaquettes 308 G/LFerritinémie 31 µg/L (normale 20-300)CRP < 5 mg/L6 mois auparavant, une NFS avait retrouvé un Ht à 61.2%

ATCDDiabète non insulino dépendantHTANephro-uretectomie à gauche pour une tumeur urothéliale il y a 4 ansRésection d’une tumeur de vessie avec atteinte de la loge prostatique il y a 2 ansGoutteTabagisme à 40 PA sevré, BPCO

Traitements : Diamicron, Fortzaar, Glucophage, Kardegic, Mediatensyl, Tenordate, Zyloric

Perte de poids de 95Kg à 85Kg sur 6 mois, Rate 2 cm, TA 12/7

Critères diagnostiques PV

JAK2 V617F

Un dosage de l’érythropoïétine endogène a été réalisé et retrouve un taux à 1.2 UI

2016 : 16.5g/dL and 16 or Ht > 49% and 48%

2016 Major criteria

Physiopathologie

Kralovics R. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1779-1790.

Goldman J. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1779-1790

James C. Nature 2005 ; prepublished

Baxter E. Lancet 2005 ; 365 : 1054-1061.

Physiopathologie

• Mutation V617F ou exon 12

– Pousse spontanée BFU, Mega

– Perte d’hétérozygotie dans les PV

• > 95% des PV

• 50% des TE– Autres : MPL, …

Si JAK2 négatif ?

• Rechercher mutation hors exon 12 (exon 8)• Mutation de MPL

• Se poser la question d’une polyglobulie secondaire

Circonstances de diagnostic

• NFS systématique

• Hyperhémie cutanée, conjonctivale• Splénomégalie• Signes d’hyperviscosité

– Céphalées, vertiges, troubles visuels, confusion

• Complication thrombotique– Veineuse– Artérielle – Erythromélalgies

• Complication hémorragique (rare)• Prurit

Quel traitement ?

Risque vasculaire

• Complications vasculaires : PV

– Risque de thrombose : 40% au cours de l’évolution

– 20% des causes de décès

• Facteurs de risque

– Taux Ht

– Terrain (age, ATCD)

Spivak J. N Engl J Med 2004 ; 350 : 99-100.

En « urgence »

• Saignées

– Déplétion érythrocytaire

– Hémodilution

Traitements ultérieurs ?

• Saignées

• Hydroxyurée : Hydréa®, gel à 500 mg

• Pipobroman (Vercyte)

• Phosphore 32 : arrêté

• Interféron pegylé : hors AMM, sujets jeunes

• Ruxolitinib : Jakavi®, en cas de myélofibrose ou d’intolérance/échec de HU

Contrôle de l’hématocriteObjectif 45%

• Saignées : à la phase initiale

• Hydroxyurée (Hydréa®) : risque leucémogènediscuté

• Pipobroman (Vercyte®) : risque leucémogèneaccru

• P32 : abandonné

Aspirine

• Prise en charge du risque vasculaire– Etude ECLAP : 518 patients randomisés

(cohorte de 1638 patients dans 12 pays)

– Aspirine 100 mg/j vs placebo

• Contrôle de l’hématocrite– Libre dans l’étude ECLAP

Landolfi R. N Engl J Med 2004 ; 350 : 114-124.

ECLAP : résultats

Mr HOR est maintenant suivi depuis 3 ans avec un RDV tous les 6 mois

Il revient à la consultation habituelle

La NFS est bien équilibrée

NFS : Leucocytes 8.7 G/L ; Hb 12.5 g/dL ; Ht 44,3% ; VGM 100 µ3, Plaquettes 308 G/L

Rate non palpable

Depuis 2 mois il présente une ulcération sus malléolaire à Dte qui ne guérit pas malgré des soins locaux adaptés

Complications cutanées de l’hydréa

• Photosensibilité– Kératite actinique

– Tumeurs cutanées

• Sécheresse et fragilité cutanée

• Ulcères de jambe

• Il faut arrêter l’hydréa le temps de la cicatrisation

• Relai par Vercyte

Mr HOR est maintenant suivi depuis 8 ans

Il revient à la consultation et a interrompu l’hydréa depuis 2 moissuite à un appel dans le service pour une anémie notée sur une NFS de contrôle

NFS : Leucocytes 3.7 G/L ; Hb 10.5 g/dL ; Plaquettes 106 G/L

Frottis sanguin : présence de quelques dacryocytes

Présence de sueurs nocturnesPerte poidsRate palpable à 4 cm sous le débord costalBonne tolérance clinique, dyspnée à la montée des escaliers

Que suspecter ?

• Pancytopénie et PV : faire un myélogramme

– Toxicité médicamenteuse : réversible• Vercyte >> hydréa

– Transformation aigue

– Myélofibrose : BOM

Evolution hématologique• Complications hématologiques : PV > TE

– Myélofibrose

– Myélodysplasie5 à 15% à 10 ans

– Leucémies aiguës

• Facteurs de risque– Age– Durée d’évolution– Traitement par P32, pipobroman, busulphan

Finazzi G. Blood 2005 ; 105 : 2664-2670.

Quel traitement ?

• Traitement symptomatique– Paradoxalement transfusions– Irradiation splénique à faible dosimétrie– Corticothérapie faible dose– Hydréa® – Splénectomie

• Ruxolitinib (Jakavi®) : anti-JAK2– AMM, 15 mgx2, majore l’anémie – Traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à

la maladie chez l’adulte atteint de myélofibrose primitive, de myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez ou de myélofibrose secondaire à la thrombocytémie essentielle

Etude COMFORT: n=219 (JAK2+ ou -)

Harrison C, NEJM 2012

RESPONSE Study Design

• Ruxolitinib-randomized patients were individually titrated for efficacy and safety (to a maximum of 25 mg BID)

• Investigator-selected best available therapy (BAT) as monotherapy(hydroxyurea, IFN/peg-IFN, anagrelide, pipobroman, IMIDs, or observation); BAT could be changed in case of lack of response or BAT-related toxicity requiring drug discontinuation

BAT

Week 32(primary endpoint)

Week 80

n = 110

n = 112

Crossover to ruxolitinib

• Resistance to or intolerance of hydroxyurea(modified ELN criteria)

• Phlebotomy requirement

• Splenomegaly

Pre-randomization (day -28 to day -1)

Hct 40%-45%

Rand

omiz

ed (1

:1)

ExtendedTreatment phaseRuxolitinib

10 mg BID

Week 208

Week 208

Week 48a

aThe primary analysis occurred after all patients completed week 48. Vannucchi AM, et al. NEJM, 2015; 372:426-35.

RESPONSE: Primary Response

• 77% of patients randomized to ruxolitinib met at least 1 component of the primary endpoint

SV, spleen volume

•Primary endpoint (composite): Percentage of patients who achieved both Hctcontrol (Hct <45% and no phlebotomy) and spleen response (reduction of SV to <35% from baseline assessed by MRI) at week 32.

21%

38%

60%

1% 1%

20%

0

10

20

30

40

50

60

70

Primary Composite Endpoint ≥ 35% Reduction in SV Hct Control

Pat

ien

ts, %

Ruxolitinib

BAT

P<.0001OR, 28.64

(95% CI, 4.50-1206)

Primary Composite Endpoint >35% Reduction in SV Hct Control

Primary endpoint Individual components of primary endpoint

21%

38%

60%

1% 1%

20%

RuxolitinibBAT

Vannucchi AM, et al. NEJM, 2015; 372:426-35.

Patient Global Impression of Changeat Week 32

,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

Very MuchImproved

MuchImproved

MinimallyImproved

No Change MinimallyWorse

Much Worse Very MuchWorse

Pa

tie

nts

, %

Rux

BAT

• A greater proportion of patients receiving Rux compared with BAT reported their symptoms as “very much improved” or “much improved”

BAT, best available therapy; Rux, ruxolitinib; Vannucchi AM, et al. NEJM, 2015; 372:426-35.

Mr C Ma, 69 ans

ATCDPancréatite aigue en 2000Appendicectomie en 1982Diabète de type2 insulinotraité depuis 1986.HTA ancienne non traitée

Examen cliniquePas de splénomégaliePas de paresthésies, ROT présentsTA 154/82

NFS16500 GB/mm3, 10120 PNN, 3700 lymphocytes, 2000 monocytes, 480 éosinophiles, 70 basophilesHb 13.7 g/dl, VGM 94 µ3, CCMH 33 g/dL1281000 PlaquettesVS 14 mm

JAK2 V617F : dans 50% des casAutres mutations : MPL

CALR or MPL

Nouveauté : mutation CALR exon 9

Eliminer la LMC si triple négatif : BCR-ABL +++

Complications

• Complications thrombotiques: 11–25% des patients1

• Hémorragie: 13–63% des patients2-5

• Occlusions microvasculaires: 30–40% des patients6

• Myélofibrose

• Progression en LA: rare7

1. Elliot MA, Tefferi A. Brit J Haematol 2004; 128: 275-2902. Buss DH et al. Am J Hematol 1985; 20: 365-3723. Bellucci S et al. Cancer 1986; 58: 2440-24474. Hehlmann R et al. Cancer 1988; 61: 2487-24965. Kessler CM et al. Brit J Haematol 1982; 50: 157-1676. Barbui T. Semin Hematol 2003; 40 (1) (Suppl 1): 22-257. Brière JB. Orphanet J Rare Dis 2007; 2 (3): 1-17

Stratification par groupes de risque

Faible risque Patients <60 ans et:Pas d’ATCD de thromboses

Plaquettes <1500 x 109/L

Intermediaire Patients 40–60 ans et:Présence de facteurs de risques cardiovasculaires ou thrombophilie familiale

Plaquettes < 1500 x 109/L

Haut risque Patients >60 years Ou présence de:ATCD de throboses ou accident hémorragiquemajeur

OU

Plaquettes >1500 x 109/L

1. Finazzi G, Harrison C. Semin Hematol 2005; 42: 230-238

Traitement (TE Ht risque)

• Prise en charge du risque vasculaire

– Hydroxyurée : si haut risque ou risque intermédiaire

– Antiagrégants

Cortelazzo S. N Engl J Med 1995 ; 332 : 1132-1137.

Mr C Ma est maintenant sous hydréa depuis 6 ans

La NFS est bien équilibrée

NFS6500 GB, Hb 12.7 g/dl, VGM 96 µ3, 381000 Plaquettes

Il revient sur les conseil de son dermatologue qui lui a traité un carcinome spinocellulaire par exérèse et qui se pose la question d’alternatives à l’hydréa

Que proposez vous ?

Option thérapeutiques

• Anagrélide

• Vercyte

• Interféron pégylé

Anagrélide : AMM seconde ligne

• Etude MRC PT1• Anagrélide + aspirine vs Hydréa + aspirine• 809 patients à haut risque (age, plaquettes)• Suivi médian de 89 mois• Risque complication vasculaire : 1.57 (p=0.03)

Anagrelide Hydroxyurée OR

Thromboses artérielles 37 17 2.16Thromboses veineuse 3 14 0.27Hémorragies 22 8 2.61

Green A. ASH 2004 abst 6.

Mr C Ma est traité par l’anagrélide à la dose de 1 mg/j (2 cps/j)

La NFS est bien équilibrée

Il revient avant sa date habituelle de RDV car il a noté depuis 3 jours des gonflements des membres inférieurs et un essoufflement à l’effort

Que proposez vous ?

Myélofibrose et pré MF

Pré MF

Mr HUG, 72 ansConsulte pour une anomalie de la NFS plaquette de découverte fortuite

A fumé pendant 10 ans et a arrêté le tabac depuis 20 ans Diabète non insulino dépendantHTA

HDMLe patient a fait pratiqué un bilan de santé il y a 3 mois qui a retrouvé une anomalie de la NFS plaquettes

EXAMEN CLINIQUEApyrétique, Pas d’adénopathies, pas de splénomégalie

BIOLOGIELeucocytes 25,6 G/l ; Hémoglobine 15,7 g/dl ; Hématocrite 48.5 % ; VGM 85.5 fl ; C.C.M.H 32.4 g/dl; Plaquettes 219 G/l ; Poly. Neutrophiles 21.98 G/l ; Lymphocytes 2.56 G/L ; Monocytes 0.671 G/l ;Poly. Eosinophiles 0.256 G/l ; Poly. Basophiles 0.100 G/l.

Frottis sanguin : Métamyélocytes 5%, Myélocytes à 3%.VS à la première heure 2 mmCRP 1 mg / LUne NFS pratiquée 3 mois auparavant avait retrouvé des leucocytes à 13.2 G/L alors que 2 ans auparavant elle était normale.

FROTTIS SANGUIN : Myélémie

RECHERCHE DU TRANSCRIT BCR-ABL DANS LE SANG

Test de biologie moléculaire

MYELOGRAMME et CARYOTYPE

LMC : chromosome Ph1

Présentation et score pronostic

• Score de SOKAL

– Au diagnostic• Taille de la rate

• Age

• Plaquettes

• % de blastes dans le sang

Sokal score and age(Spleen size, platelets, % blast, Age)

• Case 1 : Spleen 0cm, platelets 400 109/L, Blast 0%

Age 35 45 55 65 75 85

Sokal 0.56 0.62 0.70 0.79 0.88 0.99

• Case 2 : Spleen 2cm, platelets 600 109/L, Blast 0%

Age 35 45 55 65 75 85

Sokal 0.62 0.70 0.78 0.88 0.99 1.11

• Case 3 : Spleen 6cm, platelets 1000 109/L, Blasts 2%

Age 35 45 55 65 75 85

Sokal 0.88 0.99 1.11 1.25 1,4 1.57

The biais of clinical trials in CML

Rohrbacher and Hasford, Best Practice & Research Clinical Haematology 22 (2009) 295–302

Imatinib (Glivec) et survie

Une espérance de vie très proche de la « normale »

Bower H et al., J Clin Oncol 2016;34:2851-2857

Tyrosine Kinase inhibitor:Imatinib mesylate (STI571, CGP57148,

Glivec®)

Bcr-Abl

ATP

Substrat

STI571

Bcr-Abl

Substrat

PPP

P

Substrat

Effecteur

Inactive formActive form

Bcr-Abl

ATP

Substrat

STI571

Bcr-Abl

Substrat

PPP

P

Substrat

Effecteur

Inactive formActive formActive form Inactive form

Batch 1:331 mg, 26 August 1992

Prognostic value of age across therapy (and time!)

Hydroxyurea Interferon Imatinib(p=0,006) (p=0,07) NS

Berger, Leukemia 2003. Cortes, Cancer 2003Berger Leukemia 2003

Age < or ≥ 60 y

Option thérapeutiques ?

• Glivec (imatinib), 400 mg/j• Tasigna (nilotinib), 600 mg/j

• Sprycel (dasatinib), 100 mg/j

• Bosulif (bosutinib), 400 mg/j

• Iclusig (ponatinib), 45 mg/j

• Hydréa

AFR04 : a prospective study for elderly (≥ 70y) patients with CML

• Inclusion criteria : de novo CP-CML (<12 months)

• No previous TKI therapy• Age ≥ 70y• MMS ≥ 25• Recruitment : March 2002 – Oct 2004• Imatinib 400 mg/d first line therapy

Ph Rousselot, Am J Hematol. 2013 Jan;88(1):1-4.

AFR04 : Patients characteristics

• 30 patients enrolled• Median age (range): 75y (70 – 90)

• Sex ratio M/F (%) 63.3/36.7 - 1.72• Median follow-up (range): 5.75 years (0 – 7.66)

• Sokal score– Low : 32%– Int : 36%– High : 32%

• Comorbidity CIRS-G score– Median (range): 6 (0 – 12)

– Severity index : 1.5– 65.5% of the patients had a cardiovascular disease

• MMS : 29 (22 to 30)

Ph Rousselot, Am J Hematol. 2013 Jan;88(1):1-4.

• Hematological AEs IM trials

– Anemia <10 g/dL …..........................30% 7%

• R-hu erythropoietin therapy : 37%

– All grade neutropenia : ……………..22.2% 20%

• R-hu G-CSF therapy : 3.6%

– All grade thrombocytopenia : ………21.4% 10%

• Extra Hematological Aes– G1-2 oedemas (no G3-4) : ……...……51.7% 36%

– Cramps : 7.8%

– GI (including one patient with G4) : ……...32.1% 24%

AFR04 : Tolerance

Ph Rousselot, Am J Hematol. 2013 Jan;88(1):1-4.

AFR04 : responses

Month 6 Month 12 Month 24 Month 36 Month 48 Month 60 Month 720

25

50

75

100

CCRMMRCMR

78.5%

66.6%

44%

71.4%

25%

Time

% o

f re

spo

nse

s

Ph Rousselot, Am J Hematol. 2013 Jan;88(1):1-4.

AFR04 : overall survival

Overall Survival

0 12 24 36 48 60 72 84 96 1080

25

50

75

100

80.8%

Months

Per

cen

t su

rviv

al

Death on study : n=1Death after study drug discontinuation : n=4Death from CML : n=0

Ph Rousselot, Am J Hematol. 2013 Jan;88(1):1-4.

Mr HUG, 72 ans

Le patient est maintenant traité par l’imatinib à la dose de 400 mg/j depuis 6 mois

La NFS retrouve5500 GB, Hb 10.7 g/dl, VGM 96 µ3, 282000 Plaquettes

Mr H se plaint de crampes et présente des œdèmes autour des paupières

Un caryotype a été réalisé qui retrouve sur 20 métaphases, 5 metaphases Ph+ et 15 métaphases normales

Le taux de transcrit BCR-ABL est à 9%

Que proposez vous ?

0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 20000.001

0.01

0.1

1

10

100

Jours

% B

CR

-AB

L/A

BL

Pente 2

Pente 1

MajorMolecular Response

Imatinib 400 mg/d

Suivi moléculaire sous imatinib

Curve 1

Curve 2

Days

MR4

MR5

ELN 2020 recommendations

Hochhaux A. et al. Leukemia 2020; 34:966–984.

Chez les sujets âgés, les critères de réponse optimale ne sont pas forcément intéressants car ils n’ont pas d’impact sur la survie. Il faut surtout s’attacher à respecter les critères d’échec.

Mr HUG, 72 ans

Le patient est maintenant traité par l’imatinib à la dose de 400 mg/j depuis 12 mois

Un caryotype a été réalisé qui retrouve sur 20 métaphases, 2 metaphases Ph+ et 18 métaphases normales

Le taux de transcrit BCR-ABL est à 3%

Que proposez vous ?

Echec primaire aux ITKs

• Vérifier la compliance au traitement

• Chercher la présence de mutations de résistance aux ITKs

BCR-ABL TK domain mutations

ActivationLoop

CatalyticLoop

P Loop

0’Hare, Blood 2007

Dasatinib – NilotinibIC50 for mutations in vitro

O’Hare et al. Blood 2007;110:2242.

Second generation tyrosine kinase inhibitors : also for elderly

patients ?

Second generation TKIs

Boschelli DH, et al. J Med Chem. 2005;48:3891-3902; Golas JM, et al. Cancer Res. 2003;63:375-381;Golas JM, et al. Cancer Res. 2005;65:5358-5364;Puttini M, et al. Cancer Res. 2006;66:11314-22.

N

C N

H N

C l C l

O

O

ON

N

Bosutinib is approved for the treatment of chronic, accelerated, or blast phase Philadelphia chromosome positive CML in adult patients with resistance or intolerance to prior therapy

Courtesy of L. Scapozza and A. Shaheen, University of Geneva, Switzerland.

BosutinibA Dual Inhibitor of Src and Abl Kinases

Dasatinib et patients agés

• No specific study study 034

• Personal experience with dasatinib as second line therapy

• N=14 ≥ 70y• Pleural effusions : 5/14, 37.7% 13%• Still on dasatinib : 78.6%• Last dasatinib dose : median=50 mg/d• Major molecular response : 69.2%

Nilotinib Cardio-vascular events

Hochhaus A, et al. Leukemia (2016) 30, 1044–1054

The role of the cardio–vascular risk

Réa et al. Leukemia. 2015 May;29(5):1206-9.

Low riskInt risk

High riskVery high risk

Ponatinib : inhibiteur de 3ème G

PonatinibFacteurs de risques

Conclusions • Polyglobulie

– Mutation JAK2– Surtout hydrea + aspegic– Le ruxolitinib est bien toléré et est l’option de seconde ligne

même à faibles doses• TE

– Attention à la prescription trop systématique d’aspirine : selon le risque vasculaire

• LMC– l’imatinib est l’ITK de choix du fait de l’absence d’effet

vasculaire ou pleuro-pulmonaire– Les critères d’échec permettent de guider les changements de

traitement