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Prof. Dr. Alcides Augusto Salzedas Netto

Colestase Neonatal, Kasai e Transplante em AVB

Perguntas na AVB? Kasai é importante?

Em que idade?

Qual o exame importante para o diagnóstico?

Qual a reconstrução? (Y) – qual o tamanho?

Válvulas no Y funcionam?

Quais os achados da bx? Quando indicar?

Quais os cuidados pós- operatórios? Corticosteróides?

ATB prolongado?

Centros de maior volume tem melhor resultado?

Colangite pós-operatória?

transplante?

Introdução • AVB- obliteração ductos biliares.

• Occore em neonatos.

• Incidência de 1 em 15.000 NV.

• Fem:masc 1.4-1.7:1.

• Etiologia desconhecida.

1. McKiernan PJ, Baker AJ, Kelly DA (2000) The frequency and outcome of biliary atresia in the UK and Ireland. Lancet 355:25–29. doi:10.1016/S0140-6736(99)03492-3.

Atresia das Vias Biliares

Histórico

• Descrita em 1892

• Inicialmente dificuldade de diferenciar de

hepatite neonatal

• Kasai 1957

Definições

• Nível normal de bilirrubina normal até 1 mg/dL

• Bilirrubina direta até 20% do nível total de

Bilirrubina.

• Icterícia clínica > 2 mg/dL.

Causas de Hiperbilirrubinemia neonatal:

• Aumento da demanda

• Hemólise

• Imaturidade das vias de metabolização

• Doenças: 1. Colestáticas

2. Não colestáticas

Diagnóstico:

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DAS ICTERÍCIAS:

- + + + + / - COLESTÁTICA

HEPÁTICA - / + + + - / + ( - )

+ - + + + HEMOLÍTICA

Cor Bilirrubina Bilirrubina

direta

Bilirrubina

indireta

FEZES URINA SANGUE ( SORO ) ICTERÍCIA

Tipos:

• Embrionária

• Perinatal

Tipos de atresia das vias biliares

Tipo 1 – atresia é limitada ao ducto biliar comum

Tipo 2 – cistos no hilo hepático que se comunicam com os ductos intra hepáticos

Tipo 3 – ducto cístico, ducto biliar comum e vesícula biliar estão patentes

Tipo 4 – atresia biliar completa

Atresia das Vias Biliares

Fisiopatologia

• Defeito na morfogênese do trato biliar

• Distúrbio no sistema imunológico

• Infecção viral

• Fatores tóxico-ambientais

Quadro clínico:

Quadro clínico:

• Icterícia – desde o nascimento ( pode seguir-se a

icterícia fisiológica do RN)

• Acolia fecal

• hepatomegalia

• Mecônio de cor normal

• Colúria

• crescimento normal nos primeiros meses

• esplenomegalia e sinais de hipertensão portal

Diagnóstico:

• Quando um lactente ictérico tem acolia fecal,

urina escura, e um fígado aumentado e firme a

AVBEH deve ser investigada.

• testes de enzimas hepáticas incluindo GGT e

bilirrubinas.(Colestase)

• papel da USG

• papel da cintilografia

• Laparoscopia

• Biópsia por agulha

• Colangiografia cirúrgica

Diagnóstico:

• papel da USG

cordão triangular

triagem para outras

malformações

Diagnóstico:

• papel da cintilografia

Diagnóstico:

Papel das sorologias

Diagnóstico:

Indicação da Biópsia hepática

436 biópsias hepáticas pediátricas de 1998 até 2015

202 biópsias em pacientes < 1 ano

Padrão ouro de diagnóstico

Colangiografia intraoperatória

Colangiografia intraoperatória

Obstrução biliar mecânica:

• Colelitíase ou Barro biliar

Perfuração Idiopática da Via Biliar:

• tratamento cirúrgico

Tratamento:

• Cirurgia de Kasai ( Hepatico-portoenterostomia)

45 cm

20cm

Tratamento:

• Cirurgia de Kasai ( Hepatico-portoenterostomia)

Correlação entre a idade do paciente e o percentual

de drenagem biliar após a portoenterostomia

Idade do paciente no momento Drenagem biliar após a

da portoenterostomia (dias) portoenterostomia (%)

<60 70-80

60-90 40-50

90-120 25

>120 20–10

Tratamento:

• Cirurgia de Kasai ( Hepatico-portoenterostomia)

Indicação até que idade?

Tratamento e fatores prognósticos

• Cirurgia de Kasai ( Hepatico-portoenterostomia)

Casos sem icterícia

Todos os casos

Casos com icterícia

Tratamento e fatores prognósticos

• Cirurgia de Kasai ( Hepatico-portoenterostomia)

• Números de casos / ano

McKiernan PJ, Lancet/2000

Cuidados pós-operatórios:

• Atb profilaxia cirúrgica com ampicilina e

cefalosporina de 3a geração

• Corticosteróides

Mostraram redução do nível de bilirrubina no grupo com esteroides

Hepatology. 2007 Dec;46(6):1821-7. Pediatr Surg Int. 2008 Sep;24(9):1001-4.

Ou melhora do prognóstico após Kasai

J Pediatr Surg. 2007 Aug;42(8):1324-8

Cuidados pós-operatórios:

• Colangite pós operatória febre,irritabilidade, diminuição do apetite, vômitos, aumento da

icterícia, colúria e acolia fecal.

Esteróides se não melhorar em 48 horas

Sokol. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003;37:4-21.

• Profilaxia ATB prolongada J Pediatr Surg. 2003;38:590-3.

Tratamento e fatores prognósticos

• Cirurgia de Kasai ( Hepatico-portoenterostomia)

Split research group – J Pediatr 2005

PELD

Papel do transplante hepático na AVBEH:

• Responsável por mais de 50% dos Txs hepáticos

em crianças

• Deve ser considerado em casos de ausência de

drenagem biliar pós Kasai.

• Outras conseqüências da AVBEH mesmo com

boa drenagem(colangites, Hipertensão portal,

Shunts intrapulmonares)

Prof. Dr. Alcides Augusto Salzedas Netto

Influência das alterações histológicas na evolução da Atresia das vias biliares

Pedro dos Santos Perez1; Fernanda Yuri Takamatsu1; Ramiro Anthero Azevedo2; Matheus Simonato dos Santos1; Maria Claudina Vargas Cheim¹; Francy Reis da Silva Patrício3; José Luiz

Martins1; Alcides Augusto Salzedas Netto1.

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE

ATRESIA DE VIAS BILIARES

1Division of Pediatric Surgery, Department of Surgery, Escola Paulista de Medicina, Federal University of São Paulo - UNIFESP, 687 Coronel Lisboa Street, São Paulo, SP 04020-041, Brazil. 2Division of Pediatric Gastroenterology, Department of Medicine, Escola Paulista de Medicina, Federal University of São Paulo - UNIFESP, 1726 Loefgren Street, São Paulo, SP 04040-002, Brazil. 3Division of Anatomic Pathology, Department of Pathology, Escola Paulista de Medicina, Federal University of São Paulo - UNIFESP, 740 Botucatu Street, São Paulo, SP 04023-062, Brazil.

Introdução • AVB- obliteração ductos biliares.

• Occore em neonatos.

• Incidência de 1 em 15.000 NV.

• Fem:masc 1.4-1.7:1.

• Etiologia desconhecida.

1. McKiernan PJ, Baker AJ, Kelly DA (2000) The frequency and outcome of biliary atresia in the UK and Ireland. Lancet 355:25–29. doi:10.1016/S0140-6736(99)03492-3.

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

AVB Colestase Fibrose

hepática

Insuf hepática Complicações óbito

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

From: https://es.slideshare.net/PediatriaHAP/atresia-de-vias-biliares-49076109

Criança com insuf hepática e hipertensão portal.

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Introdução • Kasai - drenagem. [2]

• Fibrose hepática progride. [2]

• Transplante figado para a maioria[3-6]

• idade da cirurgia de kasai influencia na sobrevida . [7, 8]

2. Kasai M (1974) Treatment of biliary atresia with special reference to hepaticportoenterostomy and its modifications. Porf. Pediatr Surg 6:5-52.

3. Hadzić N, Davenport M, Tizzard S, Singer J, Howard ER, Mieli-Vergani G (2003) Long-term survival following Kasai portoenterostomy: is chronic liver disease inevitable? J Pediatr Gastroenterol Nutr 37:430-433. doi:10.1097/00005176-200310000-00006.

4. Kelly DA, Davenport M (2007) Current management of biliary atresia. Arch Dis Child 92:1132–1135. doi:10.1136/adc.2006.101451.

5. Schreiber RA, Barker CC, Roberts EA, Martin SR, Alvarez F, Smith L, Butzner JD, Wrobel I, Mack D, Moroz S, Rashid M, Persad R, Levesque D, Brill H, Bruce G, Critch J, Canadian Pediatric Hepatology Research Group (2007) Biliary atresia: the Canadian experience. J Pediatr 151:659–65, 665.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2007.05.051.

6. Sookpotarom P, Vejchapipat P, Chittmittrapap S, Sookpotarom P, Vejchapipat P, Chittmittrapap S, Chongsrisawat V, Chandrakamol B, Poovorawan Y (2006) Short-term results of Kasai operation for biliary atresia: experience from one institution. Asian J Surg 29:188–192. doi:10.1016/S1015-9584(09)60085-3.

7. Nio M, Wada M, Sasaki H, Tanaka H (2015) Effects of age at Kasai portoenterostomy on the surgical outcome: a review of the literature. Surg Today 45:813–818. doi:10.1007/s00595-014-1024-z.

8. Nio M, Sasaki H, Wada M, Kazama T, Nishi K, Tanaka H (2010) Impact of age at Kasai operation on short- and long-term outcomes of type III biliary atresia at a single institution. J Pediatr Surg 45:2361–2363. doi:10.1016/j.jpedsurg.2010.08.032.

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Dias

Dia

gnó

stic

o d

e A

VB

EH

Ictericia,

acolia,

BT>5mg/dl com 20% BD

Biopsia Hepática

Introdução

USG

Colangiografia Kasai

From: https://www.mountnittany.org/articles/healthsheets/6701

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

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ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Introdução

• análise histológica pode indicar evolução da AVB. [9]

• Fibrose grau IV tem pior prognóstico. [10]

9. Chen G, Xue P, Zheng S, Chen L, Ma Y (2015) A pathological scoring system in the diagnosis and judgment of prognosis of biliary atresia. J Pediatr Surg 50:2119-2123. doi:10.1016/j.jpedsurg.2015.08.041. 10. Salzedas-Netto AA, Chinen E, de Oliveira DF, Pasquetti AF, Azevedo RA, da Silva Patricio FF, Cury EK, Gonzalez AM, Vicentine FP, Martins JL (2014 ) Grade IV fibrosis interferes in biliary drainage after Kasai procedure. Transplant Proc 46:1781-1783. doi:10.1016/j.transproceed.2014.05.045.

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Introdução

•Kasai relatou relação com tamanho dos ductos no porta hepatis

• Kasai M. Treatment of biliary atresia with special reference to hepatic portoenterostomy and its modification. Baltimore: University Park Press; 1974.

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Introdução

•Relação inversa entre inflamação no porta hepatis e drenagem pós Kasai (205 pacientes)

• Inglaterra

• Tan CEL, Davenport M, Driver M, Howard ER. Does the morphology of the extrahepatic biliary remnants in biliary atresia influence survival? A review of 205 cases. J Pediatr Surg. 1994;29(11):1459–64.

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Introdução

•Ausência de fibrose em ponte tinha melhor prognóstico pós kasai ( 29 pacientes)

• Australia

• Webb NL, Jiwane A, Ooi CY, Nightingale S, Adams SE, Krishnan U. Clinical significance of liver histology on outcomes in biliary atresia. J Paediatr Child Health. 2016.

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Introdução

•Fibrose e a malformação da placa ductal também foram envolvidos em pior prognóstico pós Kasai

• India (83 pacientes)

• Roy P, Chatterjee U, Ganguli M, Banerjee S, Chatterjee SK, Basu AK. A histopathological study of liver and biliary remnants with clinical outcome in cases of extrahepatic biliary atresia. Indian J Pathol Microbiol. 2010;53(1):101–5.

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Introdução

•CK7 (marcador de proliferação biliar) e mau prognóstico

• Brasil (47 pacientes)

• Santos JL, Kieling CO, Meurer L, Vieira S, Ferreira CT, Lorentz A, et al. The extent of biliary proliferation in liver biopsies from patients with biliary atresia at portoenterostomy is associated with the postoperative prognosis. J Pediatr Surg. 2009;44:695–701.

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Introdução

•AVB tipo 3 e malformações associadas tem pior prognóstico para o fígado pós Kasai

EUA

Superina R, Magee JC, Brandt ML, Healey PJ, Tiao G, Ryckman F, et al. The anatomic pattern of biliary atresia identified at time of Kasai hepatoportoenterostomy and early postoperative clearance of jaundice are significant predictors of transplant-free survival. Ann Surg. 2011;254(4):577–85. A multi-centre, prospective study with large numbers which showed that the sub-type of biliary atresia and association with other congenital anomalies were important prognostic variables.

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Introdução

•CMV na biopsia associado a pior prognóstico para o fígado pós Kasai (sobrevida do paciente , do fígado e melhora da icterícia)

Kings College (133 casos) Zani A, Quaglia A, Hadzic N, Zuckerman M, Davenport M. Cytomegalovirus-associated biliary atresia: an aetiological and prognostic subgroup. J Pediatr Surg. 2015;50(10):1739–45.

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Introdução

•Biomarcadores APRI associada com fibrose

•Clareamento de ácido hialurônico pelo fígado – prognóstico pós Kasai

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Biópsia Hepática de Paciente com AVB. Aumento de 200x. Coloração tricrômica de Masson. Observa-se intensa fibrose com proliferação ductular biliar e infiltrado linfocitário no espaço porta.

AVB Kasai

drenagem Sobrevida

prolongada

Progressão da fibrose hepática

Transplante de fígado

Sobrevida a longo prazo

óbito

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

• Presença de infiltração de células Th-17 ---- pior prognóstico de drenagem pós Kasai [11]

• Altos níveis de receptores CXCR3 em linfócitos CD3-positivo no infiltrado ---- pior prognóstico pós - Kasai [12]

11. Hill R, Quaglia A, Hussain M, Hadzic N, Mieli-Vergani G, Vergani D, Davenport M (2015) Th-17 cells infiltrate the liver in human biliary atresia and are related to surgical outcome. J Pediatr Surg 50:1297-1303. doi:10.1016/j.jpedsurg.2015.02.005. 12. Shinkai M, Shinkai T, Puri P, Stringer MD (2006 ) Increased CXCR3 expression associated with CD3-positive lymphocytes in the liver and biliary remnant in biliary atresia. J Pediatr Surg 41:950-954. doi:10.1016/j.jpedsurg.2006.01.060.

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Objetivo • Caracterizar as crianças submetidas à cirurgia de

portoenterostomia (pela técnica de Kasai) quanto ao desfecho clínico após o diagnóstico de AVB.

• Correlacionar aspectos do estudo histológico da biópsia hepática diagnóstica com fatores prognósticos para drenagem do fluxo biliar, sobrevida, ocorrência de complicações e ida para fila de transplante após a cirurgia.

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Método • Foi realizado estudo retrospectivo dos 108 casos de AVB da

Cirurgia Pediátrica da UNIFESP entre 1998-2015. Entraram para casuística os casos de AVB com diagnóstico confirmado por biópsia e/ou colangiografia intra-operatória.

• Foram relacionados aspectos clínicos com aspectos histológicos semiquantitativos das biópsias e feita análise estatística com o SPSS22 (p<0,05 corte de significância estatística).

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Pacientes submetidos ao

Kasai

(n=74) - 68,5%

Todos os pacientes ao

AVB

(n=108) – 100%

sexo 32 masc, 42 fem

1M:1,31F

44 masc, 64 fem

1M:1,46F

Idade ao diagnóstico

80,2 dias 102 dias peso 79,7% eutróficos.

20,3% baixo peso

80,9% eutróficos

19,1% baixo peso

Malformação congênita 10,8% 8,9%

IgG CMV+ 86,2% 86,6%

Fibrose grau IV 21,6% 25,3%

Entrada para a fila de

transplantes

44,6% 51,7%

Resultados ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

9 103

22

7

22

13

42

60DIAS 60A90DIAS >90DIAS TOTAL

ResultadodacirurgiadeKasai

Drenagem NãoDrenagem

Resultados

48

35

AVBEH Kasai

1998 a 2007

Pacientes

51

30

AVBEH Kasai

2008 a 2015

Pacientes

Diagnóstico de AVBEH

94,9 dias

72,6 dias

101,7 dias

82,3 dias

28,5% Drenagem

43,3% Drenagem

Resultados ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Infiltrado linfocitário periductal

Sem Infiltrado linfocitário periductal

Infiltrado linfocitário periductal

Sem Infiltrado linfocitário periductal

Com Infiltrado linfocitário periductal

Resultados

Não houve fator histologico preditor de drenagem ou sobrevida

• Drenagem ou não drenagem --- não influenciou a sobrevida pós - Kasai(p=0.11).

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Resultados

Pacientes incluídos na fila de transplantes tiveram Kasai mais tardio

• (114.9±80.1 dias vs. 84.3±33.2 dias, p=0.035).

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Resultados ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Análise multivariada das Correlações Histopatológicas com Ida para Fila de Transplante que foram significantes na análise univariada.

Infiltrado linfocitário periductal

Resultados

Periductal neutrophilic infiltrate. 1.000×, H&E stain.

Periductal lymphocytic infiltrate. 1.000×, H&E stain.

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Results

HISTOLOGICAL STUDY AND OUTCOMES OF KASAI PORTOENTEROSTOMY IN 108 CASES OF BILIARY ATRESIA

Ascite pós Kasai aumentou risco de inclusão na fila de transplantes

• Ascite em 28.9% da fila de transplantes e 11.1% dos outros pacientes (p=0.05).

Conclusões

• Pacientes que são incluídos na fila de transplantes realizaram o cirurgia de Kasai mais tarde do que os pacientes que não foram incluídos na fila de transplantes.

• O achado de infiltrado linfocitário periductal na biópsia diagnóstica e ascite pós Kasai foram associados a aumento da possibilidade de inclusão dos pacientes na fila de transplantes.

ESTUDO HISTOLÓGICO E RESULTADO DA PORTOENTEROSTOMIA EM 108 CASOS DE ATRESIA DE VIAS BILIARES

Colestase neonatal é precoce

• Aumento de 10 vezes de bilirrubina direta em AVB --- 24 a 48h de vida

Patients With Biliary Atresia Have Elevated Direct/ Conjugated Bilirubin Levels Shortly After Birth

PEDIATRICS Volume 128, Number 6, December 2011

Sanjiv Harpavat, Milton J. Finegold, and Saul J. Karpen, MD, PhDa

Colestase neonatal é precoce

• Testes já sendo usados para identificar AVB mais precocemente

Utilization of Reflex Testing for Direct Bilirubin in the Early Recognition of Biliary Atresia Leo Lam,Samarina Musaad,Campbell Kyle, and Stephen Mouat3

Clinical Chemistry 63:5 (2017)

70

Propostas: Doenças mais raras Bilirrubina direta ou 5 nucleotidase ou GGT no teste do pezinho

Fígado Bipartido

Transplante Intervivos

Transplante “Dominó”

Alternativas Técnicas para Aproveitamento Máximo de Doadores

Split Liver

LD

LE

SLE

Divisões hepáticas de doadores falecidos

Importância dos exames de

controle

Entender a rejeição e

complicações pós-transplante

Higiene

Fumo e bebida

Cuidados dentários

Gestações