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BIOSSIMILARES GÊMEOS UNI OU BIVITELINOS??

DANIELLE LEÃO HEMATOLOGISTA /PESQUISADORA CLÍNICA/ PRECEPTORA DE RESIDÊNCIA

HOSPITAL DAS CLÍNICAS – UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS

DECLARAÇÃO DE CONFLITOS- DANIELLE LEÃO

Hospital das Clínicas /UFG

Honorários para esta palestra Libbs

Empregador EBSERH HC-UFG, Secretaria Mun. Saúde de Goiânia

Investimento em ações Não

Patrocínio de PesquisaClínica

Novartis, Pfizer, GSK, Janssen, Millenium Takeda, Celltrion,

Boehringer, Libbs, ABBVIE, Daichii Sankyo, BMS, Sanofi

Patentes & Royalties Nenhum

PalestranteJanssen, Novartis, Takeda, AMGEN, Roche, Libbs, BMS, Celgene

Membro de Advisory BoardJanssen, Novartis, AMGEM, Roche, BMS, ABBVIE, Libbs, Celgene

Outros Nenhum

De acordo com a norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 96/2008 da Agência de Vigilância Sanitária declaro que desempenhei as seguintes funções no último ano:

Os meus pré-requisitos para participar destas atividades são a autonomia do pensamento científico, a independência de opiniões e a liberdade de expressão

VISÃO GERAL

• DEFINIÇÃO DE BIOSSIMILARIDADE

• BIOSSIMILARES NO MUNDO

• PROCESSOS DE APROVAÇÃO

• EXIGÊNCIAS REGULATÓRIAS

• ESTUDO CLÍNICO

• INTERCAMBIALIDADE/EXTRAPOLAÇÃO

• FARMACOVIGILÂNCIA

http://www.joyfulabode.com/fertility-superstitions-and-double-egg-yolks/

O QUE SÃO BIOSSIMILARES?

• - Biossimilar é um produto bioterapêutico que é similar em termos de qualidade, segurança e eficácia em relação a um produto bioterapêuticoreferência já registrado”.

Niazi, SK (Univ. Illinois)

BIOSSIMILARES??

https://www.youtube.com/watch?v=alNI45hzzmY

BIOLÓGICOS, BIOSSIMILARES... VAMOS TENTAR ENTENDER!

http://www.samorzady.org/post.html#c182OTEyOQ==

https://www.youtube.com/watch?v=np0bCLDj3Vw

PRODUTOS BIOLÓGICOS:

• VACINAS

• FILGRASTIMA

• ERITROPOETINA

• INSULINA

• TOXINA BOTULÍNICA

• ANTICORPOS MONOCLONAIS

• .....

Image: Science Photo Library RF)

Pickup, JC & Phil, DN Engl J Med 2012;366:1616-24

MOLÉCULAS SINTÉTICAS x BIOLÓGICOS

Mellstedt, H. EJC Supplem 2013; 11:1-11

ASPIRINA INSULINA ERITROPOETINA ANTIC. MONOCLONAL (180 d) (5.808d) (30.400) (150.000 d)

SÍNTESE QUÍMICA

MEDICAMENTOS SINTÉTICOS......

https://farmaceuticodigital.com/2016/05/referencia-genericos-similares-intercambiaveis.html; acesso em 01/03/19

INTERCAMBIALIDADE• RDC Nº58/2014

MEDICAMENTOS GENÉRICOS

• Lei 9.787, de 10 de fevereiro de 1999

MEDICAMENTOS SIMILARES

PRODUÇÃO: MEDICAMENTOS SINTÉTICOS......

https://farmaceuticodigital.com/2016/05/referencia-genericos-similares-intercambiaveis.html; acesso em 01/03/19

RDC Nº58/2014

https://webstudy.pt/areas-de-formacao/educacao/expressoes-no-jardim-de-infancia/

Anousheh Ansari,

SPACE X

BIOSSIMILARES: PROCESSO DE MANUFATURA COMPLEXO

ELABORADO POR MARLY RETTOVÍDEO MOC – CURSO BIOSSIMILARES

PROBLEMAS DE ACESSO PARA BIOLÓGICOS NO BRASIL

• RITUXIMABE NÃO REEMBOLSADO PELO SUS PARA LLC NO BRASIL

Kirsten Fischer et al. Blood

2016;127:208-215

SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO

SOBREVIDA GLOBAL

40-50% REMISSÕES COMPLETAS

EUA – ECONOMIA COM BIOSSIMILARES

Mulcahy et al., Rand Corp 2014

EUA E BIOSSIMILARES • FLUXO PARA APROVAÇÃO – início 2010

• 17 aprovações (até fev19)

Stanton Mehr; https://biosimilarsrr.com/2019/02/27/comparing-biosimilar-approval-progress-by-the-fda-and-ema/ - acesso 01/03/19

APROVAÇÃO DE BIOSSIMILARESEUROPA

• FLUXO PARA APROVAÇÃO – início 2003

• 54 biossimilares aprovados até dez18

• Aprovações 2018 – EMA

• - TRASTUZUMABE – CELLTRION (FEV18);

AMGEM/ALLERGAN (MAR18), PFIZER (JUN18)

• - INSULINA GLARGINA – BIOCON/MYLAN (MAR18)

• - INFLIXIMABE – SANDOZ (JUN18)

• - ADALIMUMABE – SANDOZ (JUN18)

https://biosimilarsrr.com/2019/02/27/comparing-biosimilar-approval-progress-by-the-fda-and-ema/ acesso em 01/03/19

BIOSSIMILARES EM AVALIAÇÃO- EMA

Adapt. de http://www.gabionline.net/Biosimilars/General/Biosimilars-applications-under-review-by-EMA-June-2018; acessado em 01/03/19

APROVAÇÃO NO BRASIL

Junho 2015 - 1o BIOSSIMILAR APROVADO:

infliximabe (anti-TNF alfa) - Reumatologia

Dez/2017 1o. BIOSSIMILAR ONCOLÓGICO

APROVADO: Trastuzumabe (ZedoraⓇ, Libbs)

• Câncer de mama 1a linha e MT HER2+;

• Transf. tecnologia para inst Butantã

FASES DA APROVAÇÃO – MEDICAMENTO REFERÊNCIA

Adapt. Curso Biossimilares – MOC – Dr. Everardo Saad

FASES DA APROVAÇÃO – MEDICAMENTO REFERÊNCIA

FASES DA APROVAÇÃO –MEDICAMENTO REFERÊNCIA

FASES DA APROVAÇÃO - BIOSSIMILAR

Adapt. Curso Biossimilares – MOC – Dra Marli Retto

PROCESSO DE PRODUÇÃO DA MEDICAÇÃO REFERÊNCIA

https://blogs.surrey.ac.uk/cce/2011/07/01/two-yolks-in-an-egg-beating-the-statistics/

//www.bustle.com/articles/119078-10-ways-the-weasley-twins-are-the-best-harry-potter-characters

https://cursa.ihmc.us/rid=1PSJYJQ34-Z3VYR8-2L71/UD%203.-LA%20REPRODUCCI%C3%93N

MEDICAÇÃO REFERÊNCIA....UNIVITELINOS.....IGUAIS PARA SEMPRE??

MEDIC. REFERÊNCIA NÃO PERMANECEM SEMPRE IDÊNTICOS À SUA PRÓPRIA MOLÉCULA INICIAL...

https://i1.wp.com/www.ladygagamedia.net/wp-content/uploads/2018/10/ally-gaga.png?fit=660%2C300

VEZÉR et al., Curr Med Res Opin 2016

NÚMERO DE ALTERAÇÕES

DE ALTO RISCO

DE RISCO INTERMEDIÁRIO

DE BAIXO RISCO

VARIABILIDADE

CONCEITO CONSOLIDADO EM BIOFARMA

• Não há necessidade de re-testar eficácia e segurançaapós estudos clínicos e aprovação da droga

• O biossimilar não pode ter mais variabilidade entre sido que o produto referência

Schneider et al., Ann Rheum Dis March 2013; Vezér et al.. Pharmacoth 2015; Vezér et al. Curr Med Res Opin 2016 Weise, M.

et al., Blood online 2014

LOTE 2 LOTE 1

REGULAMENTAÇÃO PARA APROVAÇÃO DE BIOSSIMILARES

https://hu.pinterest.com/pin/847310117369159391/ https://cursa.ihmc.us/rid=1PSJYJQ34-Z3VYR8-2L71/UD%203.-LA%20REPRODUCCI%C3%93N

REGULAÇÃO BIOSSIMILARES - EMAAdapt. Curso Biossimilares – MOC – Dra Marli Retto

REGULAÇÃO BIOSSIMILARES - FDA

REGULAÇÃO BIOSSIMILARES - ANVISA

JÁ APROVADOS NO BRASIL: 2 FILGRASTIMA, 1 INFLIXIMAB,1 INSULINA LANTUS

REGISTRO PELA VIA DE DESENVOLVIMENTO POR COMPARABILIDADE

ANVISA* EMA **

NÃO-CLÍNICOS IN-VIVO

√ √

ESTUDOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS COMPARATIVOS AO REFERÊNCIA

Farmacocinética √ √

Farmacodinâmica √ √

Segurança √ √

Eficácia √ √

Imunogenicidade √ √

*RDC RESOLUÇÃO - RDC Nº- 55, DE 16 DE DEZEMBRO DE 2010 - Dispõe sobre o registro de

produtos biológicos novos e produtos biológicos e dá outras providências.

**May 2012 EMA/CHMP/BMWP/403543/2010 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues

FASES DA APROVAÇÃO - BIOSSIMILAR

ADME /

Farmacologia clínica

Estudos em animais

PK, PD e BE

Farmacologia/

Toxicológico

Animais

Comparabilidade analítica,

farmacologia in vitro,

comparação de processos

ESTUDOS CLÍNICOS

INDICAÇÕES A-B-C-D-E-F

Indicação

sensível

Adaptado de Martin K 2015. European experience with biosimilars

INOVADOR BIOSSIMILAR

PD: farmacodinâmica

BE: bioequivalência

ESTUDOSClínicos Iniciais

ESTUDOSClínicos Pivotais

Fase 3

ETAPA ANALÍTICA

ESTUDOSPré-clínicos

ADME: absorção, distribuição, metabolismo, excreção

PK: farmacocinética

CMC: chemistry, manufacturing and controls: análise do produto (estrut. química, prod., controle)

Clínicos

https://barkpost.com/wp-content/uploads/2015/01/dogg1.jpg

OBJETIVO: NÃO PERMITIR QUE MOLÉCULAS NÃO SIMILARES SEJAM APROVADAS

ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS – RTXM83 1) LABORATÓRIOS

- CMC Biologics, Seattle, Estados Unidos

- Glycothera, Hannover, Alemanha

• DEMONSTRAÇÃO DE ATIVIDADE ANTI-CD20

• ESTRUTURA PRIMÁRIA :

- SEQUÊNCIA DE AMINOÁCIDOS

- MASSA

- PESO MOLECULAR

- SÍTIOS DE GLICOSILAÇÃO

- ESTUDOS DE GLICANAS

• ESTRUTURA TERCIÁRIA:

- CONFORMAÇÃO DA PROTEÍNA

- ESTABILID. CONFORMACIONAL

• ANÁLISE DE PUREZA

Mellstedt, H. EJC Supplem 2013; 11:1-11

ASPIRINA INSULINA ERITROPOETINA ANTIC. MONOCLONAL (180 d) (5.808d) (30.400) (150.000 d)

SÍNTESE QUÍMICA

Samantha M. Jaglowski et al. Blood 2010;116:3705-3714

2) ESTUDOS EM ANIMAIS (MACACOS CYNOMOLGUS )

- UK Covance, North Yorkshire, Inglaterra

ESTUDO DE FARMACOCINÉTICA

o ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, BIOTRANSFORMAÇÃO E ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS

ESTUDO DE FARMACODINÂMICA

o CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPO

o INDUÇÃO DE APOPTOSE

ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS – RTXM83

EXTENSIVA CARACTERIZAÇÃO DA MOLÉCULA DO MEDICAMENTO REFERÊNCIA

ADME /

Farmacologia clínica

Estudos em animais

PK, PD e BE

Farmacologia/

Toxicológico

Animais

Comparabilidade analítica,

farmacologia in vitro,

comparação de processos

INDICAÇÕESA-B-C-D-E-F

Indicaçãosensível

DESENVOLVIMENTO DE BIOFÁRMACOS

Adaptado de Martin K 2015. European experience with biosimilars

ADME: absorção, distribuição, metabolismo, excreção

PK: farmacocinética

INOVADOR BIOSSIMILAR

PD: farmacodinâmica

BE: bioequivalência

ESTUDOS

Clínicos Iniciais

ESTUDOS

Clínicos Pivotais

Fase 3

ETAPA ANALÍTICA

ESTUDOS

Pré-clínicos

Biossimilares passam por estudos ROBUSTOS de comparabilidade

✓✓✓

Jornada Rituximabe Anvisa

Ago/2012

• Submissão Anuência Estudo Clínico (Linfoma)

Out/2012

Libbs, mAbx, COPEM, CPBIH, GGMED, GADIP

• Reunião sobre Plano de Desenvolvimento RTXM83

Nov/2012

• Pedido de priorização de análise do Estudo Clínico (RDC282)

.........

https://www.yahoo.com/entertainment/photos/child-actors-then-now-slideshow-2873/photo-growing-red-carpet-gallery-2010-angelina-jolie-49849.html

Ago/2012

• Submissão Anuência Estudo Clínico (Linfoma)

Out/2012

Libbs, mAbx, COPEM, CPBIH, GGMED, GADIP

• Reunião sobre Plano de Desenvolvimento RTXM83

Nov/2012

• Pedido de priorização de análise do Estudo Clínico (RDC282)

.........

https://www.youtube.com/watch?v=8b1Z3W8ysNc

RTXM83-AC-01-11: ESTUDO CLÍNICOStudy of RTXM83 plus CHOP chemotherapy versus a rituximab plus CHOP therapy in patients with Non Hodgkin’s lymphoma

ClinicalTrials.gov (NIH): NCT02268045Identificador

International Standard Randomized Controlled Trial Number

Register: ISRCTN26918647

Título

resumidoEstudo de quimioterapia RTXM83 + CHOP versus Rituximabe +

CHOP em pacientes com linfoma não Hodgkin

Título

científicoEstudo randomizado, duplo-cego, fase III comparando

quimioterapia com o biossimilar Rituximabe (RTXM83) + CHOP

versus quimioterapia com Rituximabe referência + CHOP (R-

CHOP) em pacientes com linfoma difuso de grandes células B

(LDGCB) administrado como 1ª linha de tratamento

”THIS STUDY HAS BEEN COMPLETED”

2018 E 2019: Submissão do dossiê, processos finais de

aprovação na ANVISA

“INDICAÇÃO SENSÍVEL”: A QUE MAIS PERMITIRÁ DETECTAR A DIFERENÇA

CASO NÃO SEJAM BIOSSIMILARES

http://funny-cat-pics.blogspot.com/2012/08/iz-this-my-twin.html

EMA / FDA / ANVISALNH AGRESSIVO:

LDGCB 1a linha (+ quimioterapia CHOP)

LNH INDOLENTE:• FOLICULAR• BAIXO GRAU

1a linha ( + quimioterapia);Em manutenção (após resposta à indução);Recidivado ou refratarios à Qt

LLC 1a linha e recaídos/refratários (+ quimioterapia).

ARTRITE REUMATOIDE

Adultos, AR ativa c/ resposta inadequada ou intolerância a um ou mais anti-TNF; (+ methotrexate)

GPA E PAM (+ glicocorticoides) (FDA e ANVISA)

INDICAÇÕES APROVADAS DO RITUXIMABE NO BRASIL

LNH, linfoma não Hodgkin; LDGCB, linfoma difuso de grandes células B; LLA, leucemia linfocítica crôniva; GPA,granulomatose com poliangiite (granulomatose de Wegener); PAM, poliangiite microscópica

ESCOLHA DA DOENÇA A SER ESTUDADA:ARTRITE

REUMATOIDE

LLC LINFOMA

FOLICULAR

CARACTERÍSTICA Doença autoimune

heterogênea

Doença

oncológica

heterogênea

Doença oncológica

heterogênea

Doença

oncológica

homogênea

IDADE 35-50 anos Mediana 72 anos 60-65 anos Mediana 64 anos

LINHA DE

TRATAMENTO3ª linha de

tratamento – após

DMAR e anti-TNF

Todas as linhas de

tratamento

Todas as linhas de

tratamento

1ª linha

DOSE E

ASSOCIAÇÃODose diferente da

oncologia, com

metotrexate

Sem regime

quimioterápico

padrão

Sem regime

quimioterápico

padrão

Quimioterapia

Padrão: CHOP

OBSERVAÇÕES Um único estudo

não é suficiente

para defininr

imunogenicidade

Só 30% tratam ao

diagnóstico;

sobrevida de

meses a décadas

Nem todos têm

indicação de tratar

ao diagnóstico

Sensível a

quimioterapia,

altamente curável

RITUXIMABE NO LNH DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B

R-CHOP

SEHN et al. J Clin Oncol 2005; 23: 5027

SOBREVIDA GLOBAL RESPOSTA GLOBAL (p = 0,0028) 76,2% R-CHOP 62,4% CHOP

UM DOS CRITÉRIOS DE ESCOLHADO LDBCB:

RÁPIDA AVALIAÇÃO DE EFICÁCIA

OBJETIVOS DO ESTUDO - RTXM83 - AC-01-11

- PRIMÁRIO

• Taxa de resposta: Após 6 ciclos de tratamento

Critério do IWG (Cheson BD et al; J Clin Onc 2007; 25, 5: 579)

- SECUNDÁRIOS

• Sobrevida livre de eventos (SLE)

• Segurança: NCI-CTCAE Criteria Versão 4.0.

• Comparação: PK (farmacodinâmica) e PD (CD20+, CD19+).

• Comparação da imunogenicidade (anticorpos anti-anticorpo).

CONFIDENTIAL / 52

DESENHO DO ESTUDO - RTXM83 - AC-01-11

MabThera® + CHOP 21 (R-CHOP) F

375 mg/m2 IV a cada 21 dias

RTXM83 (Biosimilar) + CHOP 21

ANÁLISE DO ESTUDO ANÁLISE INTERINAPK /PD; SEGURANÇA;IMUNOGENICIDADE

Seguimento

3, 6, 9 meses

após última

dose QT6 (8) CICLOS (18-24 SEMANAS)

PK e PD POPULAÇÃO INTENSIVA

CSR – CLINICAL SAFETY REPORT EFICÁICA, BIOEQUIVALÊNCIA PK /PD;

SEGURANÇA; IMUNOGENICIDADE

ADENDO - CSR, SLP- IMUN. E SEGURANÇA

TARDIAS

RANDOMIZAÇÃO272 Pacientes

Estratificação por: Site IPI (0-1) SEGURANÇA SEGURANÇA TARDIA

IMUNOGENICIDADE IMUNOG. TARDIA

BIOEQUIVALÊNCIA COMPLETA, PK e PD PK e PD TARDIOS

Não inferioridade

Protocolo RTXM83-AC-01-11CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

LNH-DGCB (1a linha de tratamento)

≥ 18 a ≤ 65 anos

Doença mensurável (≥2 cm)

Estadio II a IV ou I-Bulky

aaIPI 0 ou 1

ECOG 0 a 2SIMILAR AO ESTUDO MInT (Pfreundschuh,

The Lancet, 2006)

- Jovens, LDGCB de bom prognóstico

• Qualquer outro LNH CD20+ ou recaída/refratariedade

• Radioterapia prévia para tratamento do LDGCB

• Infiltração de SNC, MALT, doença linfoproliferativa pósTMO

• Alteração da MO não relacionada ao linfoma

• Expectativa de vida menor que 3 meses

• Limitação para seguir o protocolo

Protocolo RTXM83-AC-01-11CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

• Infecção ativa não controlada ou recorrente clinicamente significativa

• DPOC, HAS ou DM graves e não controladas

• Insuficiência renal (Creatina sérica >2x LSN)

• Insuficiência ou alt. hepática (ALT/AST >3x LSN ou >5x com envolvimento

hepático, Bilirrubina total > 2 mg/dL, não relacionados ao linfoma

• Disfunção cerebral ou doença psiquiátrica

• HIV+, Hepatite B ou C ativas

• Gestação, lactação ou intenção de engravidar até 12 meses pós tratamento

• Tratamento com produto de investigação 30 dias antes da inclusão

Protocolo RTXM83-AC-01-11CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

IDMC:INDEPENDENT DATA MONITORING COMMITTEE

IDMC:INDEPENDENT DATA MONITORING

COMMITTEE

Membros do IDMC:

- Sandra Loggetto (chair - Brasil)

- Danielle Leão (Membro – hematologista - Brasil)

- Mehmet Ali Ozcan (membro – hematologista - Turquia)

- Stefan Michiels (membro – estatístico - França)

RECRUTAMENTO ALRTXM83 - AC-01-11

CONFIDENTIAL / 59

RTXM83 - RECRUTAMENTO GLOBAL

Mexico1 Site

29 Pats incl.Colombia

3 Sites5 Pats incl.

Brazil22 Sites

28 Pats incl.

Paraguay1 Site

28 Pats incl.

Argentina17 Sites

38 Pats incl.

South Africa4 Sites

6 Pats incl.

Iran*1 Site

20 Pat Incl.

Malaysia4 Sites

11 Pats incl.

Russian Federation

15 Sites15 Pats incl.

India12 Sites

73 Pats incl.

Indonesia2 Sites

4 Pats incl.

Philippines5 Sites

15 Pats incl.

12 PAÍSES400 PACIENTES TRIADOS272 PACIENTES INCLUÍDOS

RECRUTAMENTO GLOBAL

•INÍCIO DO PROTOCOLO: Maio/2013 •FECHAMENTO DOS DADOS: 10 Out/17

4 5 6 11 15 15 2028 28 29

PROTOCOLO RTXM83 –RECRUTAMENTO POR PAÍS

RESULTADOS – PARTE 2

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS: ANÁLISE DE SEGURANÇA

PROTOCOLO RTXM83 – CENTROS DO BRASIL MARCIA DELAMAIN

(COORDINATOR SITE)Universidade Estadual de

Campinas (UNICAMP)ADEMAR DANTAS DA CUNHA

JÚNIORUOPECCAN, Cascavel, PR

BELINDA PINTO SIMÕES HC/FMRP, Rib. PretoCARLA BOQUIMPANI HEMORIO

CARLOS EDUARDO MIGUELFundação Faculdade de

Medicina de São José do Rio Preto, SP

ÉDERSON ROBERTO DE MATTOSFundação Hospital Amaral

Carvalho

EDUARDO CILIÃO MUNHOZLiga Paranaense de Combate ao Câncer – Hosp. Erasto Gaertner,

Curitiba, PR

FÁBIO ANDRÉ FRANKEAssociação Hospital de

Caridade de Ijuí, RSFERNANDO METON DE ALENCAR

CÂMARA VIEIRACOI - Clínicas Oncológ.

Integradas, RJ

JAYR SCHMIDT FILHOFundação A. Prudente - AC

Camargo Câncer Center, SP/SP

JOSÉ SALVADOR RODRIGUES DE OLIVEIRA

Casa de Saúde Santa Marcelina, SP

JULIANA PEREIRA Hospital das Clínicas da FMUSP

LAURA MARIA FOGLIATO

HC de Porto Alegre

LAURA MARIA FOGLIATO

Santa Casa de Misericórdia P Alegre;Novos Tratamentos em Câncer – NTC; Hospital Santa Rita, Porto Alegre, RS

MARCIO DEBIASI Hospital São Lucas da PUCRS

MARCO AURÉLIO ARAÚJO

Hospital São Rafael, Salvador, BA

NICOLAS LAZARETTI Hospital da Cidade de Passo Fundo, RS

PATRICIA XAVIER SANTICEPHO – Centro de Estudos e Pesquisa

em Hematologia e Oncologia - Fac. medicina do ABC

RENATO SAMPAIO TAVARES

HC - Universidade Federal de Goiás

ROBERTO LUIZ DA SILVAInstituto Brasileiro de Controle do

Câncer, SP

RONY SCHAFFELHospital Universitário Clementino Fraga

Filho, RJ/RJSÉRGIO

SHUSTERSCHITZ DA SILVA ARAÚJO ***

HC/ UFMG

CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DA POPULAÇÃO

DO ESTUDO

CONFIDENTIAL / 63

date 1

ESTUDO GLOBAL (272 Pact)RTXM83-

CHOPN=136

R-CHOPN=136

TODOSN=272

IDADE 136 136 272

Mediana (Q1,Q3) 49 (40,0; 57,0) 51 (41,0; 59,0) 51 (40,0; 58,0)

Feminino.- n (%) 58 (43%) 59 (43%) 117 (43%)

Masculino- n (%) 78 (57%) 77 (57%) 155 (57%)

SUPERFÍCIE CORPORAL

Mediana (Q1, Q3) 1,7 (1,6; 1,9) 1,7 (1,6; 1,9) 1,7 (1,6; 1,9)

Min, Max 1; 3 1; 2 1; 3

Protocolo RTXM83-AC-01-11 – POP. ESTUDO

date 1

RTXM83-CHOPN=136 ( N; %)

R-CHOPN=136( N; %)

TODOSN=272

IDADEMediana (Q1,Q3)

49 (Q1: 40,0; Q3: 57,0) 51 (Q1:41,0; Q3:59,0) 51 (Q1:40,0; Q3:58,0)

Sexo Feminino.- n (%) 58 (43%) 59 (43%) 117 (43%)

Sexo Masculino- n (%) 78 (57%) 77 (57%) 155 (57%)

Ann Arbor I (bulky) 19 (14%) 19 (14%) 38 (14%)

II 64 (47%) 53 (39%) 117 (43%)

III 30 (22%) 32 (24%) 62 (23%)

IV 23 (17%) 32 (24%) 55 (20%)

CONFIDENTIAL / 65

date 1

RTXM83-CHOPN=136 ( N; %)

R-CHOPN=136( N; %)

TODOSN=272

ECOG 0 84 (62%) 84 (62%) 168 (62%)

ECOG 1 52 (38%) 50 (37%) 102 (38%)

Age-adjusted IPI (aaIPI) 0 48 (35%) 50 (37%) 98 (36%)

1 85 (63%) 79 (58%) 164 (60%)

2 3 (2%) 7 (5%) 10 (4%)

COMPARABILIDADE DE FARMACODINÂMICA

OBJETIVO SECUNDÁRIO

CONFIDENTIAL / 67

Cycle 1 Cycle 1 Cycle 2 Cycle 6 FU1 FU3

Median RTXM83 Median MabThera

Median RTXM83 Median mabthera

% DE ALTERAÇÃO DE CÉLS CD20+ NO SANGUE PERIFÉRICO

% DE ALTERAÇÃO DE CÉLS CD19+ NO SANGUE PERIFÉRICO

• 164 PACIENTES• 3.328 AMOSTRAS

RESULTADOS: PERFIL FARMACODINÂMICO

COMPARABILIDADE FARMACOCINÉTICA

• 251 PACIENTES• 5341 AMOSTRAS

CONCENTRAÇÃO SÉRICA CONCENTRAÇÃO SÉRICAC

PERFIL FARMACOCINÉTICO POPULACIONAL

• 5341 AMOSTRAS

CONCENTRAÇÃO SÉRICA AO LONGO DOS CICLOS

PERFIL FARMACOCINÉTICO POPULACIONAL

COMPARABILIDADE DE EFICÁCIA :

OBJETIVO PRIMÁRIO: TAXA DE RESPOSTA GLOBAL

NO 6º. CICLO

OBJETIVO SECUNDÁRIO: SOBREVIDA LIVRE DE EVENTOS (SLE)

CONFIDENTIAL / 72

PACIENTES RANDOMIZADOS E TRATADOS

N= 272

RTXM83-CHOP

N= 136

AVALIÁVEIS PARA EFICÁCIA

N= 111

Mabthera®-CHOP

N= 136

AVALIÁVEIS PARA EFICÁCIA

N= 104

EFICÁCIA: 79%do total. SEGURANÇA 100% do total

Protocolo RTXM83-AC-01-11 ANÁLISE DE EFICÁCIA: PER PROTOCOL (PP)

CONFIDENTIAL / 73

CR PR SD PD RR (CR+PR)

RTXM83 Mabthera

RESPOSTA APÓS CICLO 6

Protocolo RTXM83-AC-01-11 EFICÁCIA: POPULAÇÃO GLOBAL - ITT

DIFERENÇA

RTXM83-CHOP E R-CHOP 3.0 %

95% CI [-7.05%, 12.96%]Fisher’s exact test One sided p-value=0.3455

Stratified CMH Two sided p-value=0.4240

CONFIDENTIAL / 74

CR PR SD PD RR (CR+PR)

RESPOSTA APÓS CICLO 6

RTXM83 Mabthera

DIFERENÇA

RTXM83-CHOP E R-CHOP 3.0 %

95% CI [-7.05%, 12.96%]Fisher’s exact test One sided p-value=0.3455

Stratified CMH Two sided p-value=0.4240

Protocolo RTXM83-AC-01-11 EFICÁCIA: POPULAÇÃO PER PROTOCOL - PP

COMPARABILIDADE DE EFICÁCIA :

OBJETIVO PRIMÁRIO: TAXA DE RESPOSTA GLOBAL

NO 6º. CICLO

OBJETIVO SECUNDÁRIO: SOBREVIDA LIVRE DE EVENTOS (SLE)

CONFIDENTIAL / 76

RTXM83-CHOP

R-CHOP

NÚMERO DE PACIENTES

PACIENTES COM EVENTOS 58 (52%) 61 (59%) 119 (55%)

SEM EVENTOS 53 (48%) 43 (41%) 96 (45%)

Mediana SLE (meses) 5,9 5,3 5,8

Stratified Logrank Two sided p-value=0.48

Unstratified Logrank Two sided p-value=0.64

Stratified Cox Model Two sided p-value=0.49 (CI 0,6 – 1,27)

Unstratified Cox Model Two sided p-value=0.64 (CI 0,64 – 1,32)

(PP) population.

Protocolo RTXM83-AC-01-11

SOBREVIDA LIVRE DE EVENTOS

COMPARABILIDADE DE SEGURANÇA :

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS

PROTOCOLO RTXM83-AC-01-11 REAÇÃO ADVERSA INFUSIONAL

RTXM83(136 pct)

Mabthera(136 pct)

TODOS(272 pct)

REAÇÕES INFUSIONAIS –

TODOS OS GRAUS27 (19,9%) 27 (19,9%) 54 (19,9%)

REAÇÕES INFUSIONAIS –

GRAUS 3 E 44 (3.1%) 3 (2.4%) 7 (2.8%)

REAÇÕES INFUSIONAIS SÉRIAS 1 (0,7%) 2 (1,5%) 3 (1,1%)

• R. Infusional: 1ª infusão (2 casos no ciclo 2 de R-CHOP)

• 1 caso de suspensão no braço do Mabthera-CHOP

EXPOSIÇÃO À DROGA:MABTHERA: 136 pacientes – 833 ciclosRTXM83: 136 pacientes – 844 ciclos

CONFIDENTIAL / 79

RTXM83-CHOP

(N= 136)

R-CHOP

(N= 136)

(N= 272)

• PACIENTES COM EA-T 131 (96.3%) 131 (96.3%) 262 (96.3%)

• EA-T GRAUS 3/4 75 (55.1%) 80 (58.8%) 155 (57.0%)

• EA-T SÉRIOS 47 (34.6%) 45 (33.1%) 92 (33.8%)

• EA-T SÉRIO GRAUS 3/4 43 (31.6%) 36 (26.5%) 79 (29%)

• EA-T DESCONTINUAÇAO DO

TRATAMENTO6 (4.4%) 7 (5.1%) 13 (4.8%)

• EA-T QUE LEVARAM AO ÓBITO 8 (6.1%) 11 (8.4%) 19 (7.3%)

PROT. RTXM83-AC-01-11 EV. ADVERSOS RELACIONADOS

AO TRATAMENTO

CONFIDENTIAL / 80

RTXM83(136 pct)

Mabthera(136 pct)

TODOS(272 pct)

HEMATOLÓGICOS 91 (67%) 87 (64%) 178 (65%)

GASTROINTESTINAIS 75 (55%) 79 (58%) 154 (57%)

INFECÇÕES E INFESTAÇÕES 61 (45%) 55 (40%) 116 (43%)

SISTEMA NERVOSO (*neuropatia) 60 (44%) 50 (37%) 110 (40%)

PELE E DO TECIDO SUBCUTÂNEO 47 (35%) 44 (32%) 91 (33%)

SISTEMA RESPIRATÓRIO 46 (34%) 29 (21%) 75 (28%)

TRANSTORNOS VASCULARES 16 (12%) 18 (13%) 34 (13%)

CARDÍACOS 5 ( 4%) 6 ( 4%) 11 ( 4%)

PROT. RTXM83-AC-01-11 EV. ADVERSOS RELACIONADOS MAIS COMUNS

CONFIDENTIAL / 81

RTXM83(136 pct)

Mabthera(136 pct)

TODOS(272 pct)

TOTAL DE PACIENTES 75 (55%) 80 (59%) 155 (57%)

HEMATOLÓGICOS 58 (43%) 58 (43%) 116 (43%)

GASTROINTESTINAIS 11 ( 8%) 15 (11%) 26 (10%)

INFECÇÕES E INFESTAÇÕES 18 (13%) 14 (10%) 32 (12%)

SISTEMA NERVOSO (*neuropatia) 6 ( 4%) 6 ( 4%) 12 ( 4%)

PELE E DO TECIDO SUBCUTÂNEO 0 2 ( 1%) 2 (<1%)

SISTEMA RESPIRATÓRIO 9 ( 7%) 7 ( 5%) 16 ( 6%)

TRANSTORNOS VASCULARES 4 ( 3%) 4 ( 3%) 8 ( 3%)

CARDÍACOS 1 (<1%) 0 1 (<1%)

PROT. RTXM83-AC-01-11 EV. ADVERSOS GRAUS 3-4 RELACIONADOS AO TRATAMENTO

CONFIDENTIAL / 82

RTXM83(136 pct)

Mabthera(136 pct)

TODOS(272 pct)

PACIENTES COM TEAE HEMATOLÓGICOS GRAUS 3 OU 4

58 (43%) 58 (43%) 116 (43%)

NEUTROPENIA 38 (28%) 41 (30%) 79 (29%)

ANEMIA 25 (18%) 24 (18%) 49 (18%)

LEUCOPENIA 25 (18%) 24 (18%) 49 (18%)

LINFOPENIA 3 ( 2%) 7 ( 5%) 10 ( 4%)

TROMBOCITOPENIA 7 ( 5%) 7 ( 5%) 14 ( 5%)

NEUTROPENIA FEBRIL 21 (15%) 10 (7%) 31 (11%)

• EA-T DESCONT. TRATAMENTO 6 (4.4%) 7 (5.1%) 13 (4.8%)

• EA-T QUE LEVARAM AO ÓBITO 8 (6.1%) 11 (8.4%) 19 (7.3%)

PROT. RTXM83-AC-01-11 EV. ADVERSOS HEMATOLÓGICOS GRAUS 3-4 RELACIONADOS

CONFIDENTIAL / 83

RTXM83(136 pct)

Mabthera(136 pct)

TODOS(272 pct)

TOTAL DE ÓBITOS 10 (7,4%) 11 ( 8,1%) 21 ( 7,7%)

POR CHOQUE SÉPTICO 2 ( 1% ) 3 ( 2%) 5 ( 2%)

POR CAUSAS RESPIRATÓRIAS 5 ( 4%) 2 ( 2%) 7 ( 3%)

PROT. RTXM83-AC-01-11 CAUSAS DE ÓBITO

COMPARABILIDADE DE IMUNOGENICIDADE

OBJETIVO SECUNDÁRIO

RITUXIMABE: LITERATURA

• Molécula de baixo risco (neoplasias de células B: 1,1% a 2%)

• Sem reação cruzada c/ Acs endógenos; s/ indução de auto-imunidade

• Sem relação com: dose, reação infusional, depleção de céls B,

eficácia na 1a linha ou no retratamento.

(Miranda-Hernandez MP et al. J Immunol Res. 2015;2015:910763

(van Brummelen et al.,The Oncologist, 2016 Oct; 21(10): 1260–1268.)

RESULTADOS DO ESTUDO: SIMILARES

(Análise realizada por Covance Ltda, UK, - método validado)

Anticorpos Anti-MabThera®: 3,2%

Anticorpos Anti-RTXM83: 2,3%

Sem diferença: eficácia, segurança, PK/PD

RESULTADOS – IMUNOGENICIDADE

Perfil de segurança de RTXM83 é comparável ao do Rituximab

referência:

Eventos adversos e ev. adversos sérios são similares em

intensidade e número.

Não houve questões de segurança clínica diferentes das já

conhecidas para Mabthera

CONCLUSÕES SOBRE SEGURANÇA

RTXM83 ATINGIU O OBJETIVO PRIMÁRIO DE NÃO

INFERIORIDADE, COM TAXA DE RESPOSTA COMPARÁVEL À DE

MABTHERA

RTXM83 ATINGIU OS OBJETIVOS SECUNDÁRIOS (SEGURANÇA,

SLE, PK, PD, IMUNOGENICIDADE)

CONCLUSÕES SOBRE SEGURANÇA

LIBBS BIOTEC

https://www.libbs.com.br/sobre-nos/biotec/

.........

https://www.thetrentonline.com/lupita-brad-pitt-angelina-jolie-spotted-date-night-australia-snapshot/

4 PILARES DA BIOSSIMILARIDADE

• ESTUDOS DE COMPARABILIDADE (PRÉ-CLÍNICOS E CLÍNICOS)

• INTERCAMBIALIDADE -

• EXTRAPOLAÇÃO DE INDICAÇÕES

• FARMACOVIGILÂNCIA

https://mathises.files.wordpress.com/2010/11/img_7617.jpg

INTERCAMBIALIDADE

• Atualização Out/18

http://m.vs.blvideo.net/8334/funny-babies-confused-by-twin-parents-compilation.html

NE 003/2017/GPBIO http://portal.anvisa.gov.br/, acessada em 01/03/19

NE 003/2017/GPBIO (similar à da EMA, 2013)

“ (...) prática médica de troca de um medicamento por outro

equivalente, em um determinado contexto clínico, sob a

iniciativa ou com o consentimento do prescritor. “

INTERCAMBIALIDAE

GARCIA, CURR RHEUMATOL REP 2016

CONCLUSÕES: • Nenhuma agência determina sobre intercambialidade e a ANVISA também não o fará.• É essencial a avaliação e acompanhamento do médico responsável, que decide sobre o produto

ideal a ser usado. • Evitar múltiplas trocas para manter rastreabilidade e monitoramento

NE 003/2017/GPBIO http://portal.anvisa.gov.br/, acessada em 01/03/19

BIOSSIMILARES: EXTRAPOLAÇÃO

• Aprovação do Biossimilar em indicação

clínica do produto referência, sem

necessidade de estudo clínico

comparativo direto.

https://www.dailypicksandflicks.com/2012/03/28/daily-picdump-436/i-look-amazing-in-a-mirror-cat-vs-cougar/

EXTRAPOLAÇÃO

Aprovação do Biossimilar em indicação clínica do produto referência. sem necessidade de estudo clínico comparativo direto

JUSTIFICATIVA CIENTÍFICA

JUSTIFICATIVA CIENTÍFICA. + SEGUIR IMUNOGENICIDADE

OMS: exige discussão detalhada sobre riscos e benefícios

JUSTIFICATIVA CIENTÍFICA

EXTRAPOLAÇÃO DE INDICAÇÕES

•ANVISA: exige: • Mesmo sítio de ligação ao receptor,• Mesma concentração sérica • Mesmo mecanismo de ação para a outra indicação • Mesma farmacocinética (PK)• Mesma farmacodinâmica (PD)

Burmester, G. R. et al. (2013) Emerging cell and cytokine targets in rheumatoid arthritis

Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2013.168

Adapted from Gregersen, J. W. & Jayne, D. R. W. Nat. Rev. Nephrol. (2012)

Redução de linfócitos maduros CD20+na AR leva a menor:

• Função apresentadora de antígeno

• Produção de citocinas inflamatórias

• Expressão de moléculas co-

estimulatórias (função efetora linf. T)

RITUXIMABE E CÉLS B NA ARTRITE REUMATOIDE: ALVOS DIRETOS E INDIRETOS

NEOPLASIA HEMATOLÓGICA

EXTRAPOLAÇÃO DE RITUXIMABE

DOENÇA AUTO-IMUNE

• MELHOR MODELO DE EFICÁCIA

• PADRÃO DE PK COMPARÁVEL

• MODELO DE PD: CD20 BEM DESCRITO

• SEGURANÇA: MODELO MAIS SENSÍVEL

• ADA: DADOS CONHECIDOS NO LDGCB

• POPULAÇÃO HETEROGÊNEA

• EFICÁCIA (RESPOSTA CLÍNICA E BENEFÍCIO)

VARIÁVEL

• PK: SEM REPETIÇÃO PQ SOMENTE 1 CICLO

• SEGURANÇA: MODELO MENOS SENSÍVEL

• ADA: BEM DESCRITO

EXTRAPOLAÇÃO

APRESENTAÇÃO DE RESULTADOS:PUBLICAÇÕES

PUBLICAÇÕES RTXM83-AC-01-11CLINICAL THERAPEUTICS

AUGUST 2017 VOLUME 39,

ISSUE 8, PAGES E6–E7

ASCO 2014

BIODRUGS,

June 2016, vol. 30, issue 3, pp. 225

June 2014, 124, 5472

American Society of Hematology, Atlanta 2017

59th ASH 2017- Atlanta)

PUBLICAÇÕES RTXM83-AC-01-11

APÓS APROVAÇÃO A JORNADA CONTINUA....

http://littlefun.org/posts/the-beatles-vs-star-wars

FARMACOVIGILÂNCIA

Serviços do Programa Vida Plena -LIBBS SERVIÇOS

AO PACIENTE

Captação contínua de dados de segurança sobre o tratamento com Zedora

- Orientações sobre o acesso

na rede privada ou pública

ACESSO

- Esclarecimento de dúvidas sobre

produto e tratamento

- Captação de eventos adversos (Farmacovigilância)

ATENDIMENTO

SERVIÇOS AO FARMACÊUTICO E

ENFERMEIRO

- Contatos periódicos ativos com pacientes

inseridos no programa

- Envio de materiais de orientação e

educação do paciente

ACOMPANHAMENTO/ADESÃO

TREINAMENTO

- Treinamentos presenciais e EAD

- Abordagem: Farmacovigilância, perfil

de segurança de trastuzumabe, conceitos

sobre medicamentos biológicos e biossimilares.

CONFIDENTIAL / 104

AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY, SAN DIEGO 2016

International Conference on Malignant Lymphoma,

2017. Lugano

PUBLICAÇÕES RTXM83-AC-01-11Post Marketing

Publications

APRESENTAÇÃO NO. FRASCOS TOTAL MG NO. DE CICLOSNO. PACIENTES

QUE USARAM

100 mg 42.822 4.282.200

22.127 4.426500 mg 28.812 14.406.000

Total 18.688.200

Table 6.- Estimated cumulative exposure to RTXM83 from post-marketing surveillance

1a. APROV. NO MUNDO: 26/11/2014 – ARGENTINA)

FARMACOVIGILÂNCIA

//abcnews.go.com/Lifestyle/twin-sisters-celebrate-100th-birthday-whimsical-photo-shoot/story?id=47486638

IBIRAÇU, ES, Brail - PAULINA E MARIA PIGNATON PANDOLFI

POSICIONAMENTO SOBRE BIOSSIMILARES

https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/howdrugsaredevelopedandapproved/approvalapplica

tions/therapeuticbiologicapplications/biosimilars/default.htm; acesso em 01/03/19 e em 20/03/19!

https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/biosimilar-medicines-overview; acesso em 10/03/19

“(...) We take a stand in favor of the introduction of biosimilars, as they offer a

viable, safe, and cost-effective alternative to the biopharmaceutical products

currently used in cancer. (...) “

CONCLUSÕES: BIOSSIMILARES

•BIOSSIMILARES – Realidade no

Brasil e no mundo

• Importante entender

conceitos e processos

.....E....AO FINAL....

19XX... 2019

APRESENTO-LHES MINHA SOBRINHA BIOSSIMILAR...

OBRIGADA!

danileao10@gmail.com

BACK UP SLIDES

4 BIOSSIMILARES NO BRASIL: 2 FILGRASTIMAS, 1INFLIXIMABE (anti-TNF alfa) e 1 INSULINA LANTUS

Intensive PK Ciclo 1 (primeira dose)

Ciclos 2 e 4

Ciclos 3 e 5

Ciclo 6 (última dose)

DIA 01 DIA 08 DIA 04 DIA 08 DIA 15

Pré infusão, meados

de infusão,

fim infusão, 2h,4h e

6h após infusão

após infusão

COLETAS PK

DIA 01 DIA 08 DIA 15

Pré infusão, fim infusão, 168h após infusão 336h após infusão

DIA 01

Pré infusão, fim infusão,

DIA 01 DIA 02 DIA 03 DIA 04 DIA 08 DIA 15 DIA 21

Pré infusão, meados de

infusão,fim infusão,

,2h,4h e 6h após infusão

24h após

infusão

48h após

infusão

72h após

infusão

168h após

infusão

336h após

infusão

480h após

infusão

POP PK Ciclo 1 (primeira dose)

Ciclos 2 e 4

Ciclos 3 e 5

Ciclo 6 (última dose)

Pré infusão, meados de infusão,

fim infusão

168h após infusão 336h após infusão

COLETAS PK

Pré infusão e final da infusão 168h após infusão 336h após infusão

DIA 01

Pré infusão e final da infusão

DIA 01 DIA 08 DIA 15 DIA 21

Pré infusão e final da infusão 168h após infusão 336h após infusão 480h após

infusão

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