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Bases para Ac Ursodeoxicólico
na Hepatologia
R. PARANÁ
Universidade Federal da Bahia
Faculdade de Medicina
Unidade de Gastro-Hepatologia
Ac Ursodeeoxicolico é o Ac Biliar predominante
na Bile do Urso Preto Chines
Tempo de retençaõ (seg)
UDCA 59%
CDCA 39%
CA 2%
Intensidade
Relativa
(RIC)
[%]
Standard
UDCA
CDCA
CA
(Beuers 1999)
Lançada na
década de 80
Circulação
enterohepatice
Diminuição do fluxo de bile com conseqüente
acúmulo de ácidos biliares nos ductos, no
espaço intra celular e no interior dos hepatócitos
Colestase
Colestase não se
acompanha
necessariamente de
icterícia
Classificação da Colestase
Obstrutiva
Coledocolitiase
Má Formações de Vias Bilires
Tumores periampulares ou de Vias Biliares
Doenças Fibrosantes das Vias Biliares (CEP/Isquemia pós Transplante)
Hepatocolagiocelulares
Cirrose Biliar Primária
BRICS
PFICS
Colestase por Drogas
Colestase da Gravidez
Nutrição Parenteral
Hepatite Viral
Hepatite Autoimune
Congestão hépatica
Colestase
APOPTOSE
EX:
Ac Litocolico
Balonização
Inflamação
Fibrose
Ac Biliar BSEP
Ac Biliar
Hidrofobico
Reduz Apoptose
Necrose
Hepatoprotetor
Proteção de
Colangiocitos
Mecanismos potencias e sitio de ação do UDCA
na doença colestática do Fígado
Estimula a
Secreção no
Colangiocito
Estimulo a
Secreção
Hepatobiliar
Estimulo a
desintoxicação
Metabólitos Bili
Imunológico?
Inibição de HLA
Redução IL4
Apoptose no Figado de ratos
alimentados com Ac Biliares
Sem Ac
Biliar
UDCA
DCA
DCA +
UDCA
Rodrigues et al.: J Clin Invest 1998;101:2790
• CBP
• CEP
• Colestase da gravidez
• Doença enxerto x Hospedeiro
• Ductopenias
• Colestase por drogas
Uso do UDCA na doença hepática
colestática: maiores utilizações
• Colestase familial
intrahepatica progressiva
• Fibrose cistica
• Sindrome de Alagille
• Atresia Biliar
• Nutrição parenteral.
Adulto Criança
Plicações terapêuticas na Colestase
Eficácia comprovada (Forte evidencia científica)
• CBP
Uso quase universal (justificavel pelo racional)
• CEP ( muito controverso)
• Colestase da Gravidez +++
• Fibrose cistica ++
• BRICS ++
• Colestase intrahepatica familial progressiva ++
• Doença do enxerto x Hospedeiro ++
• Outras sindromes envolvendo ducto biliar +
• Colestase induzida por drogas (prolongada) +
• Colestase induzida pela nutrição parenteral +
Uso do UDCA
Na doença crônica de fígado
Em avaliação
• NASH
• Rejeição no Transplante de Fígado
Sem Eficácia demonstrada
• ASH (Doença Alcoolica)
• Hepatite Crônica Viral
• Hepatite Autoimune, exceto
nos imbricamentos
CBP e CEP
Hepatocito
Ducto Biliar
CBP: Lesão ductal
florida
CEP: Lesão
Obliterativa
Características Clínicas da CBP e
da CEP
• CBP
• 1. > Mulheres
• 2. > 45 anos
• 3. Sem relação com carcinoma ducto biliar
• 4. Sem risco de colangite supurativa
• 5. Associação com Doenças autoimunes
• 6. Sem associação com DII
• CEP
• 1. > Homens
• 2. Qualquer faixa
• 3. Relação com Carcinoma ducto biliar
• 4. Risco de colangite supurativa
• 5. Sem associação com doenças autoimunes
• Associação com DII
Piora devido aos ácidos
Biliares hidrofóbicos
Colestase com retenção de
acido biliar hidrofóbico
Sofrimento hepatocelular,
necrose, inflamação
apoptose
DPCF
Patogenese
CEP/CBP : Estratégia terapêutica
Azatioprina (CBP)
Ciclosporina (CBP, CEP)
Methotrexate (CBP, CEP)
Prednisolona (CBP)
Budesonida (CBP)
Sem resposta
Lesão ductal imunomediada
(citocina)
Estudos controlados-Placebo
UDCA melhora a secreção biliar na CBP
0
Placebo
n=73
40
30
20
10
Poupon et al.,N Engl J Med, 1991;324:1548
Bilirrubina
(µmol/l)
1 2
UDCA
n=73
ano
UDCA Retarda a progressão da doença na
fase inicial da CBP
1
Inicio do estudo
2
Placebo
(n=45)
UDCA
(n=39)
Estágio
histológico
Pares et al., J Hepatol 2000;32:561
Final do estudo
UDCA Retarda a progressão para cirrose
Probabilidade de
Permanacer sem
Fibrose avançada
ou cirrose
Corpechot et al., Hepatology 2000;32:1196
1.00
Years
Placebo
UDCA
95% C.I. 0.75
0.50
0.25
0
0 2 4 6 8 10 12
Pacientes Com VE
(%)
anos Lindor et al., Mayo Clin Proc 1997
0 2 4 0
20
40
60
80
95% CI
Placebo (n=69)
UDCA (n=70)
P<0.001
UDCA Retarda aparecimento de Varizes
Esofágicas na CBP
UDCA Prolonga a sobrevida sem transplante
Placebo
(UDCA after 2 years)
UDCA Sobrevidal
(%)
Poupon et al., Gastroenterology 1997;113:884
Piora devido aos ac
hidrofóbicos
Colestase com retenção de
ac hidrofóbicos
Lesão hepatocelular, necrose,
apoptose e fibrose
DPCF
Ac Ursodeoxicólico
UDCA
CBP : Terapêutica
Lesão ductal imunomediada
Pathogenesis
Recomendações para o
Tratamento da CBP
• UDCA (13-15 mg/kg/d) longo tempo I A,D,E
Evidencia
• Transplante por doença hepática terminal II A,C,D
I : Vários trials com N adequado
II: Coortes com N adequado
A: Prolonga sobrevida
C: Melhora qualidade de vida
D: Melhora parametros patofisiológicos relavantes
E: Custo efetivo
Heathcote EJ (Guidelines AASLD), Hepatology 2000;31:100
Tratamento da CEP com UDCA
PBF
Beuers et al., Hepatology 1992;16:707
Melhora
(%)
Bilirrubina Placebo
UDCA
Gama - GT
Fosfatase
Alcalina
Meses
Tratamento da CEP com UDCA - Ensaios clínicos controlados -
Beuers Stiehl Lindor Mitchell
(1992) (1994) (1997) (2001)
Dose [mg/kg/d] 13-15 10-12 13-15 20
(n=14) (n=20) (n=105) (n=26)
Sintoma - - - -
PBF + + + +
Histologia + (+)
+
Colangiografia
+
Beuers et al., Hepatology 1992;16:707
Stiehl et al., J Hepatol 1994;20:57
Lindor et al., New Engl J Med 1997;336:691
Mitchell et al., Gastroenterology 2001;121:900
Efeitos do UDCA e tratamento endoscópico das
estenoses biliares na sobrevida livre de transplante na
CEP
Stiehl et. al., J Hepatol 1997;26:560
Sobrevid
a
(%)
Pacientes
UDCA + Terapêutica endoscópica
Meses
Sobrevida estimada sem terapia
(Mayo escore)
• UDCA (13-15-ou > mg/kg/d) Longa terapêutica II D
• Tratamento endoscópico das estenoses dominantes III D
• Transplante Hepático II A,C,D
• Mas há estudo que mostou piora na sobrevida com
elevadas doses de URSO na CEP
Beuers et al. (Consensus DGVS), Z Gastroenterol 1997;35:1041 (modificado)
Evidencia
Recomendações para tratamento da
CEP
Tratamento da CEP com URSO
Meta-analysis: ursodeoxycholic acid for primary sclerosing cholangitis.
80 randomised clinical trials comprising 567 patients. Five used standard
doses and three high doses of UDCA. There was no significant difference in
mortality [OR, 0.6 (95% CI, 0.4-1.4)], in pruritus [OR, 1.5 (95% CI, 0.3-7.2)],
in fatigue [OR, 0.0 (95% CI, 0.1-7.7)], in cholangiocarcinoma [OR, 1.7 (95%
CI, 0.6-5.1)] and in histology stage progression [OR, 0.9 (95% CI, 0.34-
2.44)]. No differences were found in the subgroup analyses.
CONCLUSION:
Neither standard nor high-dose UDCA influence favourably the progression
of primary sclerosing cholangitis.
Triantos et al, 2011
Tratamento farmacológico
da NASH
Insulino-sensibilizadores • Glitazonas
• Agentes perda de peso
• Metformina
• CB1R bloquedores
• Exenatide
Melhora
RI
Melhora
Agressão
Hepatocelelar
?
Hepatoprotetores • Ac Ursodeaxicólico
• Estatinas
• Anti-oxidantes
• Citoprotetores(betainea pentoxifyllina,
probucol)
• Anti-apoptototicos
• Anti inflamatórios
• PUFAs
?
Efeito Hepatoprotetor do Ac
Ursodeoxicólico na NASH
URSO
Defeitos
cel
NKT
Apoptose
Estresse oxidativo
TNF a Ac Biliar
Aumenta
necrose
Endotoxina
Neuman, JGH 2002
Rodrigues, JCI 1998
Qiao, Hepatology 2002 Nishigaki, DDS 1996
Kobak, Gastro 2002 A
Schwarzenberg, Pediatr Res 1996
• RCT, 2 yr treatment with ursodeoxycholic acid 20-25 mg/kg
• Pre and post –Rx liver biopsy
• Histological end-points Hepatology 2010
Conclusões
• Apesar do uso quase Universal do URSO há parca
documentação cientifica de qualidade na maioria das indicações
• CBP, Colestase Gravidica, algumas BRICs e PFICs tem melhor
documentação
• Na CEP não parece ter ação
• Na NASH é promissor, mas é cedo para aceita-la nos guidelines
terapêuticos
• O uso empiríco, baseado na racionalidade, é justificavel nas
colestases, mas não pode extrapolar para outras doenças
hepáticas
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