aula 2 e 3 hrvp internato 2009

Tratamento Sistêmico do Câncer:Impacto na Cura

InternatoHospital Regional do

Vale do ParaíbaCarlos Frederico Pinto

HRVP – IOV 2009

Pacientes Parecidos Doenças Diferentes

Caso Clínico A• 59 anos, masculino, • fumante 1,5 maço

dia há 40 anos• Tosse produtiva

mais intensa, escarro escuro há 15 dias.

• Dor torácica importante recente

• Fadiga.

Caso Clínico B• 62 anos, masculino,

revascularizado há 3 anos.

• Fumante até cirurgia, 1 maço/dia há 35 anos

• Tosse recente e histórico de pneumonia há 2 meses.

Padrões diferentes

Tipos diferentes de câncer têm alterações genéticas diferentes

NSCLC SCLCK-ras 35% 0%p53 45% 80%Rb 15% 95%p16 45% <10%Chance de curaChance de cura 47%47% <5%<5%

UC Davis - 1999

1. Pertencentes ao Imperador2. Domáveis3. Quadrúpedes4. Parecidos com Moscas5. Empalhados6. Mitológicos7. Que não se incluem nas categorias

acima.

Classificação dos animais segundo o Imperador.

China, século VI A.C.

O ideal

Todos com o mesmo diagnóstico

Terapia C

Terapia B Terapia A

Efeito Individual

0.2

0.4

0.3

0.1

Todos com o mesmo diagnóstico

Alguns respondem ao tratamentoAlguns nãoAlguns apresentam reações adversas

O real

Por que as diferenças nas respostas?

TerapiaTerapia padrãopadrãoRespondedores não

Predispostos à toxicidade

Todos com o mesmo diagnóstico

TerapiaTerapia alternativaalternativaSem resposta ouCom toxicidade

Respeitando as diferenças

TerapiaTerapia padrãopadrãoRespondedores não

Predispostos à toxicidade

Todos com o mesmo diagnóstico

TerapiaTerapia alternativaalternativaSem resposta ouCom toxicidade

Farmacogenômica:

GCCCGCCTC

GCCCACCTC

FarmacogenômicaEnzimametabolizadora dadroga

Frequencia do fenótipo de metabolismo pobre

Droga

CYP 2D6 6.8% Suécia1% China

Codeina

CYP 2 C9 3% Reino Unido Warfarin

CYP 2C19 2.7% EUA brancos14.6% China18% Japão

Omeprazol

DPD 1% da população 5FU

Terapêutica Molecular

Intervenção Ideal

PerdaTerapia EmpíricaTerapia Dirigida

Intervenção Excessiva

Intervenção Insuficiente Intervenção

Ótima

Qualidade

Perda porExcesso

Perda por Terapia

insuficiente

O Grande problema da Oncologia Atual: Heterogenicidade Molecular

(com grande impacto no resultado dos estudos fase III)

• Diagnóstico histológico ainda é o critériomais importante de elegibilidade.

• Tumores com histologia indistintademonstram respostas muito diferentes àterapia.

• Os tumores sólidos possuem “destinos” diferentes de acordo com seu perfilmolecular?

Como determinar então a eficácia do tratamento?

• Testes clínicos:– Teste in vitro, in vivo, fase I – II – III ???– Empírico– Tentativa e erro....

• Descoberta de alvo terapêutico:– Mutação específica e droga com ação

específica nesse sítio.– Tentativa e erro

• Outras.....

Causas do câncer: lesões genéticas

• Endógenos– depurinação,

depirimidação, radicais livres de O, metilação, erro de replicação

• Exógenos: físicos– radiação ionizante– ultravioleta

• Exógenos: biológicos– Vírus(hepatite B,C,

HPV– Bacterias( H. pylori)– Parasitas(schistosoma)

• Exógenos: químicos– hidrocarbonetos

policíclicos– compostos nitrosos– Micotoxinas– Mutágenos alimentares– Aminas aromáticas– Pesticidas– Aditivos alimentares– Constituentes

alimentares– Quimioterapia do

câncer

Qual alvo terapêutico?

A CURA DO CÂNCER DOFÍGADO:

Caso Clínico C

• 47 anos, feminino• Histórico de dispepsia crônica,

“gastrite” noturna, acorda de madrugada com dor.

• Histórico familiar de doença péptica• EDA prévia: pangastrite (BIOPSIA ?),

tratada com bloqueador H2

Bloqueador H2 em úlcera malígna

10 dias

30 dias

H. pylori e Câncer de Estômago

A Cura para o Malt-Limphoma :

Tratamento adjuvante em Câncer Gástrico

Qual alvo terapêutico?

Câncer Colorretal

Mutações sequências em Colon

EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVASORNORMAL SEVERA

Estágios do Câncer de Colon

SOBREVIDA EM CANCER COLORRETAL

• Doença precoce, localizada: 90% em 5 anos

• Doença com disseminação regional para outros órgãos ou linfonodos:

65% em 5 anos• Doença metastática:

8% em 5 anos

ACS, 2001

Mosaic Update, JCO, 2009

> 75%

X-ACT e MOSAIC: Sobrevida emEstágio III (comparação cruzada)

Twelves et al, ASCO GI 2008and Associated Presentation

População ITT

1,0

0,8

0,6

0,40 1 2 3 4 5 6

Anos

Probabilidade estimadaCapecitabina (n = 1.004)Bolus 5-FU/LV (n = 983)FOLFOX (n = 672)LV5FU2 (n = 675)

X-ACT

MOSAIC

87

Fatores prognósticos

• Estágio patológico• Grau histológico• CEA pré-cirurgia• Expressão de TS

– marcador de sensibilidade aotratamento - esquemas alternativos ?

• Cromossomo DCC/18q (LOH)– estágio II (?) - negativo

Outros Fatores Prognósticos

• Invasão Angiolinfática: – em 10 estudos (análise univariada)

mostrou afetar negativamente o prognóstico, há um certo consenso....

• Invasão perineural:– potencial fator

• MSI – H BOM PROGNÓSTICO– erro de reparo(RER), positivo quando

>30%

Resultados de sobrevidaINT-0089

Linfonodos #dissec SG 5anos Benefício

N0 1-10 73 14%>20 87

N1 1-10 67 23%>20 90

N2 1-10 51 20%>20 71

Modelo derivado de estimativas de sobrevidaem

5 anos com cirurgia + terapia adjuvante

Linfonodos T Baixo Grau Alto GrauC + QT C + QT

0 linfonodos T3 74 82 70 79T4 63 74 57 70T1-2 71 81 67 77

1- 4 lnfds + T3 53 66 46 61T4 37 53 30 46T1-2 51 64 44 59

>4 lnfds + T3 27 44 21 37T4 13 27 9 21

Caso Clínico

• 66 anos, masculino• Constipação crônica, queixa de diarréia

ocasional após período de constipação.• Fezes e gazes fétidos, desconforto

abdominal.• Avaliação médica

colonoscopia flexivel:

–Tumor a 8 cm da borda anal

Rotina diagnóstica

• Suspeita– Toque retal e pesquisa de sangue

oculto nas fezes– Colonoscopia– Biopsia de lesões detectadas

• Pré operatório– Rx tórax– TC de abdome e pelve– EX lab: H/P, função renal/hepática– Urina– CEA

ANATOMIA DO RETOANATOMIA DO RETOValva de Houston superior

esquerda

Valva de Houstonmédia direita

Peritôneo

Borda Anal

Ampolado

Reto

2

7

11

151/3 sup

1/3 médio

1/3 inf

Porçãodo

reto

cm daborda anal

Valva de Houstoninferior esquerda

Definição de Câncer de Reto

• Colon versus RETO– COLON: tumor além de 12 cm do ânus,

por sigmoidoscopia rígida– RETO: tumor com 12 cm ou menos do

ânus, por sigmoidoscopia rígida• Outras definições(?):

– término da taenia colis– deflexão peritoneal

NCI Guidelines 2000, JNCI, 2001

Disseminação de Câncer de Reto

• Ao diagnóstico, 25% dos cânceres de colon se infiltraram através da paredeintestinal. • No câncer de reto, 50-70% dos pacientes terão extensão através daparede e 50-60% terão metástaseslinfonodais

Objetivos Terapêticos em Câncer de Reto

–Controle local–Sobrevida–Preservação e função

esfincteriana–Qualidade de Vida

Margens de ressecção

• Proximal• Distal• Mesentérica• Radial

– aplicável para qualquer segmentointestinal não completamenteencapsulado pela serosa:• colon ascendente • reto alto• colon descendente • reto

Significado Prognóstico do Envolvimento da Serosa

Sobrevida Sobrevida5 anos em meses

pT4a 49% 58,2pT4b 43% 46,2pT4aM1 12% 22,7pT4bM1 0% 15,5

Margem Radial (CRM)

• A CRM deve ser considerada positivaquando:

– a extensão do tumor medir entre 0 a 1 mm damargem cirúrgica

CRM > 2 mm recidiva local : 6%CRM < 2 mm recidiva local : 16%CRM < 1 mm recidiva local : 38%

Cirurgia• Critérios:

– definição anatômica do reto– margem cirúrgica– excisão do mesoreto

• Excisão local• Preservação do Esfíncter• Amputação abdominoperineal• Terapia neoadjuvante

Preoperative RT combined with TME for resectable Rectal Câncer

NEJM 345:638, 2001

• 1805 pacientes, 1653 ressecçõescurativas

TME+RT TME

Sobrevida 82% 81%Recidiva Local 2,4% 8,2%

TME vs TME+RT

Objetivos Terapêticos em Câncer de Reto

–Controle local > Radioterapia (TME)

–Sobrevida> Quimioterapia

–Preservação e funçãoesfincteriana

> RT+QT–Qualidade de Vida

> Tto Neoadjuvante

Terapia Préoperatória em Câncer de Reto com Indicação de ABP

# T3 Conserv. Recidiva SG Função% % Local % Esfinc.%

MSKCC 36 86 77 17 64(5) 85MSKCC 20 100 85 0 100(2) -Montpellier 37 32 63 8 83(2) 71NSABP R03 22 100 2 - - -Valentini 81 100 66 10 - 94Lyon R90-01 34 62 44 12 72(5) 78

Estudos Adjuvantes de RetoEC T3, N1-2, M0

GITSG 277 C x MF x RT+MF RT+MF 59% 5a SG7175 Cont 43%NCCTG 204 MF>RT+FU>MF RT+QT 63% 7a SG79-47-51 vs RT RT 48% 7aNSABP 555 C x RT x MOF MOF 52% 5 a SLDR-01 RT e Ctr 42%GITSG 210 RT+FU> FU x FU 69% 3a DLS7189 RT+MF>MF MF 45%NCCTG 453 MF>RTFU>MF x MF não é superior86-47-51 FU>RTFU>FU FU infusional > bolusINT 0114 1792 FU + LCV x FU lev sem diferenças

Recomendações do NCCN paramonitoramento pós tratamento

• Exame físico + TR + PSOF x 3m, por 2 anos;depois a cada 6 m até 5 anos.

• H/P, Bioq x 3m por 2 anos, X 6m até 5 anos.• Se CEA elevado: repetir a cada 6 meses por

2 anos, anual até 5 anos• Rx tórax: anual por 5 anos• Tc Abdome: x 6 meses por 2 anos,

anual até 5 anos• Colonoscopia: anual x 2. A cada 3 anos se

normal.

CÂNCER COLORRETALPrimeira indicação de recidiva tumoral

CÂNCER COLORRETALCÂNCER COLORRETALPrimeiraPrimeira indicaçãoindicação de de recidivarecidiva tumoraltumoral

InvestigaçãoInvestigação N. de N. de pacientespacientes

Exame Clínico 7 (21%)CEA 22 (67%)TC do abdome 2 (6%)TC do pulmão 1 (3%)Scan de fígado/baço 0 (0%)Pielografia Venosa 0 (0%)Enema Baritado 0 (0%)Scan ósseo 0 (0%)

Kelly CJ, Daly JM. Cancer. 1992;70:1397-1408.

Qual alvo terapêutico?

Caso D1: LHLO, 33 anos, Masc• 10/2002

– Tiroidectomia total + esv funcional– Carcinoma papilífero GII, multifocal, 8lfn+– Supressão adjuvante T4

• 11/2002– RAI 100mCi com captação residual 1,7% cervical

anterior• 06/2005

– RAI Captação cervical anterior 1,5%• 03/2006

– RAI sem captação

Estratificação de Risco Carcinoma Papilífero de Tireóide

Baixo Intermediário AltoIdade <45 a > 45a

Sexo Mulher Homem

Tamanho <4 cm Mix >4 cm

Extensão Intraglandular Extragland

Grau Baixo Alto

Meta dist Ausente presente

Caso D2: LHLO, 33 anos, Masc

• 06/2008– TG 121,0 estimulada– TSH 182,2– Ac anti TG <20

• 06/2008– RAI com estímulo de TSH endógeno negativa

• 08/2008– FDG-PET: negativa, sem áreas metabólicas

anômalas– FDG-PET com estímulo de TSH(??)

PET-CT X RAI & Metástases

Robbins et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(2):498–505

FDG X Estágio Clínico

Robbins et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(2):498–505

FFT: Caso Clínico

• Até onde chegamos?• Quais são as decisões importantes?• Quais as perguntas críticas?• Onde estão as respostas?

• Se eu sei o que perguntar, qual a melhor decisão e onde estão as respostas, o que está faltando?

Câncer de Testículo

Chances de Cura em Câncer de Testículo

• Estágio I ~100%

• Estágio II >90%

• Estágio III 70%

Quimioterapia em Não Seminoma EC I e II(< 5 cm)

Marcador/Cirurgia

-/-

-/+

+/-

Seguimento

Recidiva*

PEB x 2

PEB x 3 ou 4*

Após LRP

Follow up

VIPTIP

Alta Dose

recidiva

Seminoma Recidivado

• Biopsia: Recidiva como não seminoma é possível

• Sarcoidose e câncer de testículo têm associação frequente

• 1% a 4% dos pacientes desenvolvem tumor no outro testículo, síncrono ou metacrônico

Qual alvo terapêutico?

Vírus e câncer• O câncer de colo uterino sempre

foi reconhecido como doença sexualmente transmitida.

• 1976 DNA de HPV em 90% dos casos.

• 2007 Vacina aprovada para uso clínico nos EUA

• O câncer de colo uterino é uma DST !!!!– Muitas mulheres HPV + nunca

desenvolvem carcinoma, sugerindo a necessidade de eventos adicionais no desenvolvimento das neoplasias.

Vacina para o câncer de colo uterino

• Eficaz contra o HPV 6,11, 16, 18• Reduz em 90% o aparecimento de

verrugas vaginais • Reduz em 70% o aparecimento de

câncer de colo do útero• Indicada para jovens e mulheres entre

12 e 26 anos• 3 doses : 0, 2 e 6 meses.

A CURA DO CÂNCER DO

COLO DO ÚTERO:

Evolução da Radioquimioterapia

Anos 80:Hydrea + RT vs RT

Anos 90: RT + :Hydrea vs Misonidasole

Anos 90: RT + :Hydrea vs FU+CDDP

Anos 90/00: RT + CDDP:6 estudos confirmando a

eficácia na redução de recidiva locale de metástases à distância

Mortalidadee recidiva

favorável à CDDP

Vantagem da Hydrea

Sobrevida: 94 vs 53%

Qual o melhoresquema de

CDDP?

Colo de Útero Estágio IB

Volume tumoral, status linfonodal e sobrevida em CEC de colo uterino

Volume % metastases sobrevidamm3 pélvicas 5 anos %

<500 0 100500-1499 12 831500-3499 22 823500-6499 27 806500-10000 40 77Lohe (1978), Zander(1981), Baltzer(1982), Burghardt(1991)

Cisplatin, radiation and adjuvant hysterectomyfor bulky stage IB cervical carcinoma

Keys et al, NEJM 1999

Cisplatina+fluorouracil+ radioterapia e CEC

• Resultados similares em quase todos os CECs

• Tratamento equivalente à cirurgia em:– CEC IB + DE COLO UTERINO– CEC III + DE CABEÇA E PESCOÇO– CEC I + DE CANAL ANAL– CEC II + DE ESÔFAGO– CEC IIB + DE PULMÃO

Fig 1. Improvement in overall survival with concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for head and

neck cancers

Salama, J. K. et al. J Clin Oncol; 25:4118-4126 2007

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Finalmente...

• Quais são as decisões importantes?• Quais as perguntas críticas?• Onde estão as respostas?

• Se eu sei o que perguntar, qual a melhor decisão e onde estão as respostas, o que está faltando?

• O que mais pode dar errado?

Qual alvo terapêutico?

Impacto da Duração do Tratamento

Impacto da anemia

The importance of hemoglobinlevels during radiotherapy for

carcinoma of the cervixMichelle Grogan, M.D. 1, Gillian M. Thomas, B.Sc., M.D. 1

*, Iris Melamed, Ph.D. 2 , Frances L. W. Wong, M.D. 3, Robert G. Pearcey, M.D. 4, Paul K. Joseph, M.D. 5, Lorraine Portelance, M.D. 6, Juanita Crook, M.D. 7,

Keith D. Jones, M.D. Cancer 86(8): 1528-1536; 1999.

Patient survival by hemoglobin(Hgb) level at presentation

Queda da hemoglobina durante o tratamento e sobrevida

Figure 6. The effect on survival of a fall in hemoglobin level during radiotherapy (patients with hemoglobin 120 g/L). Lines labeled A-C indicate patient groups: Group A, hemoglobin < 110 g/L (n = 11 patients); Group B, hemoglobin 110-119 g/L (n = 71 patients); Group C, hemoglobin 120 g/L (n = 226 patients).

Fim

• Quais são as decisões importantes?• Quais as perguntas críticas?• Onde estão as respostas?

• Se eu sei o que perguntar, qual a melhor decisão e onde estão as respostas, o que está faltando?

• O que mais pode dar errado?

Fim

• Quais são as decisões importantes?• Quais as perguntas críticas?• Onde estão as respostas?

• O que é necessário para um tratamento adequado?

• Como garantir que o tratamento está surtindo efeito?

Pacientes Parecidos Doenças Diferentes

Próxima Aula...

Tratamento Sistêmico do Câncer:Quando a cura não é o alvo…

InternatoHospital Regional do

Vale do ParaíbaCarlos Frederico Pinto

HRVP – IOV 2009

Por que o tratamento aindanão funciona como esperado?

Mutações sequências em Colon

EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVASORNORMAL SEVERA

Mutações em sucessivas gerações

A Visão Unificada do Câncer

• Dieta saudável• Exercícios físicos • Eliminar TABACO• Reduzir álcool

• Quimioprevenção• Intervenção dietética• Eliminar TABACO• Estilo de vida

saudável

• Quimioterapia e radioterapia

• Intervenção dietética• Eliminar TABACO• Cuidados de suporte

• Cuidados de suporte

Epitélionormal

Displasia moderada

Displasia Moderada/ Severa

Câncer Invasor

Câncer metastático

Fim da Vida

Consequências do uso incorretode um equipamento

USO INCORRETO

Semresposta

Respostacorreta

Lesão no equipamentoLesão ao

usuário

Respostaerrada

Robusta e confiável

Segura (falha segura)

Desgaste ínutil

Muito forte oumuito fraca

Tipo errado ou nahora errada

Temporária ouPermanente

Ou emterceiros

???

Caso Clínico 1• PGC, 40 anos, branca, psicóloga, solteira, tabagista.

G1P1, peso atual 60 kg(normal 66kg)• Primeira visita 08/03/04• Queixa de tumor cervical há 1 mês, com rouquidão +

dispnéia progressivas. • Fixação da laringe ao exame clínico + massa FSCD,

sem outras alterações clínicas ao exame físico• ECOG=2, perda de 6 kg (10%), fadiga, hiporexia• Procurou cirurgião que biopsiou lesão de tireóide:

Carcinoma Indiferenciado de Tiróide.

Caso Clínico 1 – Tomografia inicial

Caso Clínico 1

• Encaminhada para início tratamento em caráter urgente

• Avaliada pelo oncologista e radioterapêuta:

– Proposto quimioterapia semanal com Taxol e Radioterapia concomitante

Caso Clínico 1 – exames inicias

• Hemograma normal• Função

– Renal: Creatinina e uréia normais– Hepática: TGO, TGP, GGT e Bilirrubinas normais– FA e DHL elevadas

• Calcitonina 987,00 ng/ml• Tireoglobulina 7,33 ng/ml• CEA 13,3 mg/ml• Catecolaminas e metanefrinas normais

Caso Clínico 1• Carcinoma Medular de Tireóide

– Esporádico – Hereditário: associado a MEN 2A ou B ou

familiar, associados ao RET• Feocromocitoma

– Marcadores:• Calcitonina: útil no rastreamento de doença

subclinica e seguimento• CEA: seguimento• Somatostatina• Afastar feocromocitoma (metanefrinas e

catecolaminas)

Caso Clínico 1 - Imunoperoxidase

• CAM S2 Positivo• CD 45 Negativo• Cromogranina A Positivo• Sinaptofisina Positivo• Tireoglobulina Negativo• Calcitonina Positivo

• CARCINOMA MEDULAR DE TIREÓIDE

Caso Clínico 1 - Imunoperoxidase

H E

Caso Clínico 1 - evolução

• Resposta clínica ao tratamento• Ganho de peso, ECOG=0, atividade

normal.• Radioterapia completa : 45Gy, mantido

quimioterapia com Taxol semanal • Proposto cirurgia radical julho 2004*• Mantida em quimioterapia isolada de

Março 2004 à Setembro 2005

Caso Clínico 1 – evolução 2

• Setembro 2005: – fadiga, perda de peso(12 kg), ECOG= 2 ½, dor em

hipocôndrio direito, hiporexia e náusea.• Novos Exames (Set/Out 2005):

– Calcitonina: 1.262,0– Tireoglobulina: 8,44– CEA: 14,2– Enolase: 19,4 (12,5)– Tomografia: metástases hepáticas

recidiva locoregional extensa

Caso Clínico 1

• Tratamento quimioterápico:– Dacarbazina– Doxorrubicina– Ciclofosfamida– Fluorouracil– Paclitaxel– Cisplatina

Caso Clínico 1

• Proposta nova quimioterapia:– CBDCA + VP16 x 6 ciclos

• Completou 5º ciclo em fevereiro de 2006– Ganho de peso 5 kg, ECOG = 0-1, melhora

da disposição, atividade ½ período, principal toxicidade: anemia.

– Exames de controle: • Estabilização do volume tumoral mediastinal• Estabilização(redução ?) das lesões hepáticas

Caso Clínico 1 – TCs 2006

• Foto

Caso Clínico 1 – TCs 2006

Caso Clínico 1 - Octreoscan

Caso Clínico 1 – Março 2006

• Captação extensa em mediastino superior sugestiva de PNET ou Carcinoma Medular de Tireóide

• Que Fazer?– Manter quimioterapia– Trocar quimioterapia

• Trocada por 5FU + DTIC com estabilização até dezembro de 2007 !!!

• Insuficiência Respiratória em Jan 2008

Caso Clínico • 82 anos, hipertenso e

obeso, dieta e hábitos de vida irregulares, sem maior comorbidade, ativo e levando vida normal, distúrbios urinários leves.

• PSA = 17,98 ng/ml• Biopsia prostática:

adenocarcinoma,Gleason 4+3

• US: próstata heterogênea, 55g

Will Whitmore, MSKCC1963-1986

Is treatment sufficient for those in whom it is necessary,

And

Is treament necessary for those in whom it is sufficient?

5 condições polêmicas

• Tratamento inicial ideal: – Prostatectomia X radioterapia

• Recidiva bioquímica• Bloqueio androgênico +/- Radioterapia • Quimioterapia • Para quem precisa de tratamento,

o tratamento é seguro o bastante?

Alternativas para a PrivaçãoAndrogênica:

Intermitente vs Contínua

• Opções de tratamento extremamente limitadas para pacientes com doença avançada ou metastática.

• Supressão androgênica– Alivia sintomas; – Reduz PSA; – Associada a toxicidade considerável;– Maior risco de mortalidade cardíaca(>65 anos).

• A duplicação do tumor avançado é lenta, mas a resposta inicial é usualmente

ASCO 2007 # 5015 Terapia Intermitente

Terapia Intermitente:• Terapia intermitente não é inferior ao bloqueio

contínuo na doença avançada• Qualidade de vida melhor?

(~40% do tempo sem tratamento) • Pacientes com massa tumoral menor

beneficiaram-se mais• ASCO 2006 E 2007:

Temos 3 estudos randomizados com >1000 pacientes suportando a terapia

intermitente na doença avançada

Integração terapêutica• ADT adjuvante para alto risco deve ser

superior a 6 meses (36 meses?)• ADT intermitente para doença avançada é

equivalente a ADT contínuo• Cuidado com a síndrome metabólica em

pacientes acima de 65 anos: tratar menos pode ser tratar melhor

• Atenção para a supressão androgênicaefetiva:

≥ 65 anos ou < 65 anos

Qual a alternativa ideal?

ADT X Risco Cardíaco • O período de “supressão androgênica”

após RT + 6 meses de ADT aumenta com a idade do homem

• Podemos selecionar pacientes candidatos a ADT contínua para redução do risco de Mortalidade por Câncer de Próstata se aumento de mortalidade cardíaca:– Jovem, Gleason alto, PSA alto.

TERAPIA DE PRIVAÇÃO ANDROGÊNICA

Complicações metabólicas

da ADT

RESISTÊNCIA À INSULINA

DISLIPIDEMIASÍNDROME METABÓLICA

HIPERGLICEMIA

CaPSURE• Registro de pacientes

com câncer de próstata localizado

• 3636 tratados com cirurgia, RT, braquiterapia, crioterapia, com ou sem ADT

• Protocolo de ADT determinado pelo local de tratamento

• Fup mediano 4 anos• Idade mediana 64

anos• 735 receberam ADT• Duração mediana da

ADT: 4,1 m (de 2 a 33 meses)

CaPSURE

CaPSURE

CaPSURE

Sugestão atual de seguimento para paciente em ADT

Avaliação trimestral

glicose lipídios

100-125 mg/dl >126 mg/dl

Testar tolerância àGlicose

2h > 200mg/dl

REFERIR

REFERIR

Se anormal referir para tratamento

Efeitos tardios cardiovasculares em tumores de testículo

Hipogonadismo– Normozoospermia em

apenas 38%

Quimioterapia

• Síndrome Metabólica– Hipertensão– Dislipidemia– Excesso de cortisol– Resistência à insulina– Ganho de peso

Morbidade cardiovascular

Lesão cardíaca Direta

Endotelial

Diminuição da densidade óssea

Continuum de Tratamento no Câncer de Mama

Continuum de Tratamento no Câncer de Mama

25 meses mediana

Continuum de Tratamento no Câncer de Mama

8 meses mediana

Continuum de Tratamento no Câncer de Mama

Câncer de Mama

Continuum de Tratamento no Câncer de Mama

Caso Clínico

• 60 anos, atividade profissional intensa, boa saúde.

• Consumidor ocasional de Viagra...(???)

• PSA em elevação (120 dias)1,2 1,8 3,6 ng/ml

• Biopsia prostática: adenocarcinoma

Gleason 3+3• US: próstata 22g

Robert De Niro se recusou a mudar seus planos porcausa da doença.BBC 21/10/2003.

Radioterapia ou prostatectomiaradical?

• Vies da idade– Quem vai melhor?

Jovem cirurgiaIdoso ou frágil RT

• Viés do objetivo (endpoint):– Progressão bioquímica favorece RT

• NADIR DA RT: ATÉ 2 ANOS – slope– Progressão da PR mais facilmente

identificada• NADIR DA PR: 2 MESES

RT versus PR

• Estudo Observacional SEER, 59.876 pacientes entre 50 e 79 anos (Yao, Lancet 1993)

• Sobrevida específica em 10 anos após RT ou RP• Sobrevida doença especifica em 10 anos similar

seguindo RP, RT ou seguimento ativo para pacientescom tumores bem diferenciados.

• Para tumores de grau intermediário e alto, a RP foisignificativamente melhor (RT tradicional):

Baixo Intermediário Alto Grau

RP(%) 90 87 67RT (%) 91 76 53WW (%) 93 77 45

Prostatectomia Radical Vantagens• Remoção definitiva do

tumor• Dependente de estágio• Permite estagiamento

patológico• Melhor determinação de

prognóostico• Preservação de nervo,

transplante de nervo• Impacto psicológico

Desvantagens• Cirurgia de grande porte

– Sangramento– Anestesia geral – epidural

• Incontinência• Disfunção erétil• Complicações intestinais• Estenose de anastomose• Pós operatório

Eastham JA, Scardino PT. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3080,3091,3126.Dillioglugil O, et al. J Urol. 1997;157:1760-1767.

BraquiterapiaVantagens• Eficácia similar ao

EBRT e a PR (à 10 anos)

• Procedimentocompleto em 1 procedimento

• Ambulatorial• Alta dose de radiação

em um único período

Desvantagens• Sintomas urinários• Desconforto retal• Edema• Disfunção erétil• Migração das sementes• Variabilidade da duração

do efeito• Anestesia• Resultado de longo prazo

ainda pendente

D’Amico, AV, et al. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3158.Grimm PD, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;51:31-40.Beyer DC, et al. Radiother Oncol. 2000;57:263-267.Blasko JC, et al. Radiother Oncol. 2000;57;273-278.

Braquiterapia

Qualidade de Vida no Longo Prazo

• Avaliação de QoL do CaPSURE• 1269 pacientes com seguimento de 4 anos• Tipos de tratamento:

– Prostatectomia Radical (RP): n = 757– Braquiterapia (BT): n = 219– Radioterapia Externa (EBRT): n = 154– BT e EBRT: n = 75– Ablação hormonal primária n = 64

Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111.

Qualidade de Vida no Longo Prazo

• Função urinária pior na RP vs outros nos primeiros anos

• Função urinária com incômodo similar aos 4 anos paraRP, BT e EBRT

• Função urinária e intestinal pior para todos exceto RP nos primeiros anos, recuperação até 4 anos

• Para todos os tratamentos, o impacto é pior em pacientesmais velhos

• Terapia hormonal está associada ao maior impactonegativo na qualidade de vida em geral

Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111.

Caso Clinico Próstata

• Prostatectomia radical: jovem, ativo, baixa morbidade e risco cirúrgico, retorno a atividade em até 2 semanas

• Laudo Patológico:Tumor confinado à próstata, bilateral (T2c), Gleason final 3+3

• PSA pós operatório: 0,0 ng/dl

Caso Clínico

• Biopsia:– Carcinoma transicional papilífero da bexiga Grau III

com Invasão Muscular• Estagiamento:

– TC abdome com doença intra vesical exclusiva, sem adenomegalias em cadeias para-aórticas

– TC tórax nódulo subpleural (?) PET-CT– Cintigrafia óssea normal

Estagiamento clínico T2N0M0

Caso Clínico PET-CT

Caso Clínico– PET-CT

Caso Clínico

• Proposto tratamento neoadjuvante– Gemzar (1000mg/m2 D1e 8) + Paraplatin

(5AUC D1) a cada 21 dias– Melhora progressiva do clearance:

• 2º ciclo: Ureia = 35,0 Creat = 1,3 Clear = 59 ml/min

• 3º ciclo: Ureia = 37,0 Creat = 1,0 Clear = 78 ml/min

• TC controle do nódulo pulmonar -> PET-CT

Caso Clínico

• Remissão Completa radiológica• Cistectomia radical em 27/12/04

– Amostragem de linfonodos livres de neoplasia – Remissão patológica completa, cistite

crônica, ausência de neoplasia residual– Próstata e vesículas seminais sem alterações– Neo-bexiga

Caso Clínico

• Junho de 2005– Nódulo subcutâneo em dorso com 2cm – Edema de membro inferior direito 2+/4+– Reestagiamento:

• TC tórax inalterada, nódulo subpleural• TC abdome/pelve: aglomerado ganglionar

retroperitoneal e em ilíacos à direita– Biopsia de nódulo subcutâneo: neoplasia

maligna de pequenas células

Caso Clínico : recidiva

• Tc jun 05

Caso Clínico – Lesão Subcutânea

HE Cromogranina

Caso Clínico

• Imunoperoxidase de nódulo subcutâneo:– Citoqueratina 20: Negativo– Citoqueratina 7 : Positivo– Cromogranina: Positivo– Sinaptofisina: Positivo– PSA: Negativo– CD45: Negativo– Ki-67: 45%

Caso Clínico - Revisão A

• Imuno Bexiga

cromogranina

cromogranina

sinaptofisina

Caso Clínico - Revisão B

Caso Clínico

• Tratamento proposto (jul/05):– CDDP + Etoposide + G-CSF– Realizou 4 ciclos

• Regressão de doença em pelve, RP ?• Piora da função renal – CDDP -> CBDCA• Após 2º ciclo de CBCDA + Etoposide

houve progressão local • Seguida de progressão no SNC em

dez/06 e deterioração clínica

A MUTIINSTIT. OUTCOME AND PROGNOSTIC FACTOR ANALYSIS OF RADIOSURGERY FOR RESECTABLE

SINGLE BRAIN METASTASEAuchter R, Lamond JP, Alexander III E,

Int J Radiat Oncol Biol Phys 35: 27-35, 1996

– 122 pcts com metástase única tratado com radiocirurgia e WBR

– Critérios de elegibilidade = Patchell et al – Critérios: ressecavel, KPS > 70 – Boost de RS antes ou depois WBR – Dose periférica mediana 17 Gy– Dose WBR mediana 37.5 Gy

Auchter R, et al

– Resultados : RS + WBRT para metástases Solitárias

– Sobrevida mediana 56 semanas – Sobrevida 1 ano 53%, – Sobrevida 2 anos 30% – Recidiva local 14 % – Recidiva à distancia 22% – Duração mediana do KPS > 50% foi de 11

meses

Recidiva Local e à Distancia recidiva morte sobrevida

local dist neurol mediana WBR 50 % 20 % 50 % 15 - 20 Cirurgia 50 % 40 % 45 % 40 Cirurgia + WBR 10-20% 20 % 15 % 40 Radiocirurgia+WBR 15% 20 % 25 % 55

0 10 20 30 40 50

TRATAMENTO DAS METÁSTASES INTRACRANIANAS

NENHUM ESTEROIDES

RADIOTERAPIACIRURGIA + RADIOTERAPIA

RADIOCIRURGIA + RADIOTERAPIA

Sobrevida em Semanas

Linfomas indolentes

Stanford 1960-2003

• Linfomas Foliculares G1 e G2 tratados entre 1960-2003 em Stanford

• 4 eras de tratamento:– 1960-75– 1976-86– 1987-96– 1997-2003

Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428

Stanford 1960-2003• Sobrevida Mediana: 12,6 anos

de 1334 pacientes. • Melhora de SG entre eras :

– 1-2 (1960-1985): 11,2 anos– 3-4 (1986–2003): 18,4 anos, p<0.001.

• Maior benefício em pacientes com menos de 60 anos e em estágios avançados

• Rituximab (pacientes que usaram):1 (1%), 2 (8%), 3 (23%), 4 (42%) .

Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428

Sobrevida global para subgrupo: Folicular ou Manto: R-QT OK!!

Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.

Meta-análise: R-QT OK !!

Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.

Ganho de Sobrevida com R-CVP vs CVP

Marcus et al. JCO 26:4579-4586; 2008

Resumo da evidência

Benefício absoluto de sobrevida entre 5 e 13%

GIST

STI571 – GIST – paciente “zero”

Joensuu et al NEJM 344(14) : 1052 - 2001

STI571 – GIST – paciente “zero”

Joensuu et al NEJM 344(14) : 1052 - 2001

HE

Ki67

CD117

Valor preditivo das mutações

Estudos “Adjuvantes” em Pacientescom Metástases Hepáticas

• EORTC 40983– FOLFOX + cirurgia vs cirurgia apenas– Endpoit primário: SLR 3 anos, ressecabilidade– 350 pacientes já incluidos

• CLOCC– FOLFOX +/- ARF para doença irressecável

• NCCTG/NSABP– É necessário tratamento HAI com tratamento

sistêmico ótimo?– Cape/OXL adjuvante

+/- FUdR HAI

Alberts: FOLFOX para pacientes com metástases hepáticas (ASCO 2003)

• 42 pacientes com avaliação cirúrgica para“ressecção sub-ótima”

• FOLFOX4• Resposta = 62%• 17 tentativas de ressecção, 14 completas• 59% dos ressecados recidivaram• Sobrevida Mediana = 31,4 meses

Sobrevida Mediana de acordo com a exposição aos 3 agentes principais

Autor Ano % pcts OSc/ 3 drogas (m)

Saltz 2000 5% 14,8Douillard 2000 16% 17,4DeGramont 2000 29% 16,2Giacchetti 2000 60% 19,4Tournigand 2001 68% 21,0Grothey 2002 75% 21,4

Tendência da Sobrevida Mediana no Câncer de Colorretal Avançado

Sequência racional para redução do risco de toxicidade à oxaliplatina

OXALIPLATINA5-FU/LV

BEV

5-FU/LVBEV

BEV

Intervalo de Tratamento*

OXALIPLATINA5-FU/LVCETUX

OXALIPLATINA5-FU/LV

BEV

OXALIPLATINA5-FU/LV

Toxicidade ouPré-planejada

Progressão ouPré-planejada

Fase deindução

Fase deManutenção ou

Livre de tratamentoFase de

Re-indução

* Observar resultados do OPTIMOX2

Grothey, ASCO 2007

A Visão Unificada do Câncer

• Dieta saudável• Exercícios físicos • Eliminar TABACO• Reduzir álcool

• Quimioprevenção• Intervenção dietética• Eliminar TABACO• Estilo de vida

saudável

• Quimioterapia e radioterapia

• Intervenção dietética• Eliminar TABACO• Cuidados de suporte

• Cuidados de suporte

Epitélionormal

Displasia moderada

Displasia Moderada/ Severa

Câncer Invasor

Câncer metastático

Fim da Vida