atividade anticâncer de produtos de origem vegetal · onkos (grego): tumor, inchaço ... vírus do...
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Atividade anticâncer de
produtos de origem vegetal
João Ernesto de CarvalhoFaculdade de Ciências FarmacêuticasDivisão de Farmacologia e Toxicologia - CPQBAUnicamp
17º.Workshop de Plantas Medicinais de Mato Grosso do Sul - Dourados
Câncer: Aspectos históricos
• Egípcios: 1600-3000 a.C. Papirus de Edwin Smith (1862): 5 metros
1ª. menção ao câncer de mama (8 mulheres)
Papirus de Ebers(Georg Moritz Ebers – 1873): 10 metros 900 fórmulas e 400 drogas
Descrições: câncer uterino e de mama
Tratamento por cirurgia e cauterização
Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:1249-62
Aspectos históricos
• Hipócrates (460-370 a.C.) Carcinos (Grego):
semelhança com caranguejo
• Galeno (129-210 a.C.) Onkos (grego): tumor, inchaço
• Tratamento cirurgia, cauterização, pastas cáusticas, sangrias,
minerais, ervas
• Doença incurável predominante até meados do sec. XX
Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:1249-62
Câncer
• Grupo de doenças Acúmulo de mutações:
perda de função (ausência de diferenciação) proliferação incontrolada invasividade metástase capacidade para adquirir resistência
• Incidência 1 em cada 5 indivíduos não fumantes segunda causa de morte INCA 2012: 518.510 casos novos
• Idade expectativa de vida incidência
Prevenção
• Tabaco: 40% das mortes provocadas por câncer
• Infecções e câncer (20%): Papiloma, hepatite B
desenvolvimento de vacinas
• Processos inflamatórios crônicos
• Antiestrogênicos: câncer de mama
• Finasterida: câncer de próstata
• Ácido acetilsalicílico (aspirina):
câncer colorretal
• Exames preventivos
• Mudança de hábitos alimentares
• Informação
Doenças crônicas e câncerAgentes/proceso inductor Tipo de cáncer
Helicobacter pylori (bactéria) gástrico y linfoma de mucosa gástrica
Enfermedad inflamatoria intestinal
colon
Prostatitis próstata
Hepatitis B y C hígado
Reflujo ácido, alcohol, humo esófago
Sílice, humo, asbesto (amianto) pulmón
Humo/Pancreatitis crónica páncreas
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
colo uterino
Bacterióides bexiga
Schistosomamansoni (esquistossomose)
colon
Recomendações alimentares
• Dar preferência a alimentos originários de fontes vegetais ingerir cinco ou mais porções de frutas e vegetais por dia ingerir outros alimentos de fontes vegetais tais como pães,
cereais, grãos, arroz, massas ou feijões, diversas vezes ao dia
• Limitar a ingestão de alimentos ricos em gordura, particularmente de origem animal escolher alimentos pobres em gordura limitar o consumo de carnes, principalmente as ricas em
gordura
• Estar fisicamente ativo: adquirir e manter um peso saudável fazer pelo 30 minutos de exercício diariamente manter o peso corpóreo dentro de limites saudáveis
• Diminuir o consumo de bebidas alcoólicas• Abandonar o tabagismo
▫ “National Cancer Institute (USA)” e “American Cancer Society”
Aspectos históricos
• Dioscórides (século I)
Tratamento
Açafrão-do-Prado (Colchicum autumnale L.)
Albert Pierre Dustin (belga): 1938 Colchicina
tratamento de animais com câncer
Plantas do gênero Vinca (Catharanthus)
Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:1249-62
Aspectos históricos
• Ibn Sina (Avicena): 980-1037 Irã
Al-Qanun fi al-Tibb – “O Cânone da Medicina”
Base da medicina: Islã, Índia, Ásia, Europa
Tratamento do câncer com arsênico
Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:1249-62
Aspectos históricos
• 1796 Thomas Fowler (inglês): trióxido de arsênico: febres, malária, dor de cabeça
• 1865 Heirich Lissauer (alemão):
leucemias e linfomas até 1930
• China: Trióxido de arsênio
leucemia promielocítica aguda (LPA)
• FDA 2000: estudos clínicos randomizados
Primeira linha no tratamento da LPA
Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:1249-62
Início do século XX
• Paul Ehrlich Síntese de compostos com arsênico
arsfenamina (salvarsan): sífilis Nobel fisiologia/medicina de 1908 Quimioterapia:
o uso de produtos químicos para o tratamento de doenças
• 1900 -1940 desenvolvimento de modelos experimentais modelos transplantáveis:
Sarcoma 37 (S37), Sarcoma 180 (S180), Carcinossarcoma de Walker 256, Tumor ascítico de Ehrlich (carcinoma de mama)
DeVita, Jr and Chu. Cancer Res. 2008;68:8643-53
Gás mostarda
(vesicante)
• Gás mostarda: 1822 Inglaterra
primeira guerra e acidentes na segunda
autópsias: depleção da medula óssea e
linfonodos
Louis Goodman and Alfred Gilman
1942 - animais com tumor linfoide
Gustaf Lindskog (1943)
paciente com linfoma não Hodgkin
primeira possibilidade de cura
Chabner and Roberts Jr. Nature Reviews 2005;5:65-72.
DeVita, Jr and Chu. Cancer Res. 2008;68:8643-53.
Mostardas nitrogenadas: Alquilantes
Chabner et. al.in Goodman and Gilman. As Bases
Farmacológicas da Terapêutica, 12ª. ed. 2012.
Agentes alquilantes
• Nitrossoureias: carmustina, lomustina
• Bussulfano
• Dacarbazina, procarbazina
• Compostos de platina: cisplatina e
carboplatina
Agentes alquilantes: usos
Tipo de agente Doença
Mostardas Nitrogenadas Doença de Hodgkin, Leucemias,
Linfomas, Mieloma Múltiplo,
Neuroblastoma, Mama, Ovário,
Pulmão, tumor de Wilms, Colo Uterino,
Testículo, Sarcoma de tecidos moles
Derivado da Metilidrazina Doença de Hodgkin
Nitrosuréias Doença de Hodgkin, Linfoma,
Glioblastoma, Insulinoma Maligno
Alquil Sulfonato Leucemia Mielógena Crônica,
Transplante de Medula óssea
Triazenos Melanoma Maligno, Doença de Hodgkin,
Sarcomas de Tecidos Moles
Complexos de
Coordenação da Platina
Testículo, Ovário, Bexiga, Esôfago,
Cabeça e Pescoço, Cólon, Mama
Antifolatos (Antimetabólitos)
• ácido fólico deficiência: anemia megaloblástica
≈ mostardas nitrogenadas
• 1948-49 Sidney Farber síntese de derivados: metotrexato
Leucemia linfoblástica aguda (LLA) crianças
Coriocarcinoma: primeiro tumor sólido com remissão total
Mecanismo de ação inibição da DHFR → ↓timidilato → nucleotídeos
de purina → replicação do DNA
Antimetabólitos
George Hitchings e Gertrude Elion, 1951
(6-tioguanina; 6-mercaptopurina)
“rational drug design”
Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina, 1988
Rang & Dale. Farmacologia 7a. ed. 2011
DeVita, Jr and Chu.
Cancer Res. 2008;68:8643-53
Tipo de agente Doença
Análogos do ácido
fólico
Leucemia linfocítica aguda (LLA), coriocarcinoma,
mama, cabeça e pescoço, pulmão, bexiga,
sarcoma osteogênico, mesotelioma
Análogos da pirimidina Mama, cólon, esôfago, estômago, pâncreas,
cabeça e pescoço, lesão cutânea pré-maligna,
leucemia mielógena aguda (LMA), LLA, linfoma
não Hodgkin, pulmão, ovário, mielodisplasia
Análogos da purina e
inibidores relacionados
LMA, LLA, linfoma não Hodgkin, leucemia de
células pilosas, leucemia linfocítica crônica, LMA,
leucemia de células T, linfoma
Antimetabólitos - usos
Segunda guerra mundial - antibióticos
Triagem de compostos obtidos demicro-organismos
Streptomyces parvulus (Actinobactéria): actinomicina D cromopeptídeo actinosina
Ligação ao DNA: intercalação entre os pares de base guanina-citosina →inibição da transcrição do DNA pela RNA-polimerase
1950-60 tratamento do câncer infantil
rabdomiossarcoma e tumor de Wilms
Antibióticos
• Streptomyces peuceticus • Antraciclinas
▫ daunorrubicina, doxorrubicina
(adriamicina), idarrubicina,
epirrubicina
▫ Mecanismo de ação;
intercalação DNA
inibição da topoisomerase II
geração de radicais livres
(cardiotoxicidade)
▫ Linfomas, carcinoma de mama
metastático, sarcomas
Cataranthus roseus L. (vinca rosea) – Madagascar
• Alcaloides
▫ vimblastina, vincristina,
vindesina
• Mecanismo de ação
▫ Ligação específica com a β-
tubulina bloqueando sua
polimerização com a α-
tubulina em microtúbulos →
↓ fuso mitótico
• Usos
▫ Leucemias, linfomas, câncer
de testículo, mama, pulmão,
neuroblastoma, tumor de
Wilms, rabdomiossarcoma
1963 - Eli Lilly Company
Camptotheca acuminata Decne – China
• Alcaloides▫ Camptotecina →
topotecana, irinotecano
• Mecanismo de ação▫ inibição da
Topoisomerase I
• Usos▫ colorretal, ovário, pulmão
pequenas células
Podophyllum peltatum L. – América e Ásia
• Lignanas▫ Epipodofilotoxina →
etoposida, teniposida
• Mecanismo de ação▫ Estabilização do
complexo
TopoisomeraseII/DNA
• Usos▫ Leucemias, linfomas,
testículo, pulmão, mama,
sarcoma de Kaposi
Taxus baccata L. e Taxus brevifolia Nutt.
• Diterpenos▫ paclitaxel, docetaxel
• Mecanismo de ação▫ Ligação à β-tubulina
inibindo a formação dos
microtúbulos
• Usos▫ mama, ovário, bexiga,
esôfago, pulmão,
próstata, cabeça e
pescoço
síntese de
purinas
síntese de
pirimidinas
ribonucleotídeos
desoxirribonucleotídeos
DNA
RNA
proteínasenzimas, etc. microtúbulos
pentostatina
6-mercaptopurina
6-tioguanina
metotrexato
bleomicinas
etoposida
teniposida
dactinomicina
daunorrubicina
doxorrubicina
mitoxantrona
L-asparaginase
pala
azaribina
hidroxiuréia
5-fluorouracil
citarabina
agentes alquilantes
mitomicina
cisplatina
procarbazina
alcalóides da vinca
colchicina,taxanos
Quimioterápicos de origem natural
Cragg, GM and Newman, DJ. Phytochem. Rev. 8:313-331, 2009
• Agentes anti-infecciosos: 70%
• Agentes anticancerígenos: 63%
Efeitos adversos: citotóxicos
• Efeitos adversos mielotoxicidade: imunodepressão
mucosite (oral e intestinal)
alopecia
espermatogênese e maturação de folículos esterilidade
crescimento em crianças
neurotoxicidade: náuseas, vômitos, convulsões
doença veno-oclusiva hepática
fibrose pulmonar
insuficiência renal
mutações → câncer
teratogênese
Triagem farmacológica in vivo
• Até 1985
leucemias murinas: L1210 e P388
• NCI: 1955 – 1985
600.000 compostos testados
• Resultados obtidos
seleção de compostos para tumores de
crescimento rápido (leucemias e linfomas)
deficiência de drogas para tumores sólidos
seleção tendenciosa doença-orientada (?)
Painel de linhagens tumorais NCI - 1985
Pulmão (9) Cólon (7)
Melanoma (8) Próstata (2)
Mama (8) Ovário (6)
Renal (8) Cérebro (6)
Hematopoiético (6)
Objetivos da triagem in vitro (1985)
• Triagem de um número elevado de drogas
• Linhas celulares representando 9 tipos de
tumores malignos humanos
• Descoberta de novas classes químicas de
drogas anticancerígenas
• Mecanismo de ação
• Triagem doença orientada / seletividade (?)
CPQBA: linhagens de câncer humano
• Leucemia (K 562)
• Pulmão (NCI H460)
• Mama (MCF 7)
• Ovário com fenótipo de resistência à múltiplas drogas
(NCI ADR)
• Melanoma (UACC 62)
• Rim (786 0)
• Cólon (HT 29)
• Ovário(OVCAR 03)
• Próstata (PCO 3)
• Glioma (U251)
Parâmetros GI50, TGI e LC50
10-3
10-2
10-1
100
101
102
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Porc
en
tage
m d
e C
rescim
ento
Concentração (g/mL)
UACC62
MCF7
NCIADR
786O
NCI460
PCO3
OVCAR03
HT29
Doxorrubicina
0 0,025 0,25 2,5 25
GI50
TGI
LC50
In vitro Antiproliferative Activity
Tipo celular Nome
Leucemia K-562
Ovário OVCAR-03
Renal 786-0
Próstata PC0-3
Cólon HT-29
Pulmão NCI-460
Mama MCF-7
O. Resistente NCI-ADR
Melanoma UACC-62
10-3
10-2
10-1
100
101
102
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Porc
en
tage
m d
e C
rescim
ento
Concentração (g/mL)
UACC62
MCF7
NCIADR
786O
NCI460
PCO3
OVCAR03
HT29
Doxorrubicina
0 0,025 0,25 2,5 25
LC50LC50
TGI
LC50
GI50
10-3
10-2
10-1
100
101
102
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Porc
en
tage
m d
e C
rescim
ento
Concentração (g/mL)
UACC62
MCF7
NCIADR
786O
NCI460
PCO3
OVCAR03
HT29
Doxorrubicina
0 0,025 0,25 2,5 25
TGI
LC50
Coleta e identificação da espécie vegetal
Secagem e moagem
Extrato diclorometânico Resíduo vegetal
Extratoetanólico
dichloromethane
ethanol 70%
Testescélulas tumorais
Isolamento e identificaçãoDas substâncias ativas
Active products
10-3
10-2
10-1
100
101
102
103
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Po
rce
nta
ge
m d
e C
rescim
en
to
Concentração (g/mL)
UACC62
MCF7
NCIADR
786O
NCI460
PCO3
OVCAR03
HT29
K562
07/72 dcm
0 0,25 2,5 25 250 10-3
10-2
10-1
100
101
102
103
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Po
rce
nta
ge
m d
e C
rescim
en
to
Concentração (g/mL)
UACC62
MCF7
NCIADR
786O
NCI460
PCO3
OVCAR03
HT29
K562
07/81 dcm
0 0,25 2,5 25 250
10-3
10-2
10-1
100
101
102
103
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Ensaio 060918- cod 53 CH2Cl
2
250252,50,250
UACC.62
MCF.7
NCI.460
K.562
OVCAR
PC0.3
HT.29
786
NCI.ADR
Po
rce
nta
ge
m d
e C
rescim
en
to
Concentração (g/mL)
10-3
10-2
10-1
100
101
102
103
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Ensaio 060828- cod37dicloro
250252,50,250
UACC.62
MCF.7
NCI.460
K.562
OVCAR
PC0.3
HT.29
786
NCI.ADR
Po
rce
nta
ge
m d
e C
rescim
en
to
Concentração (g/mL)
In vitro anticancer results
• 200 extracts (100 species)
Extracts from 38 species:
good correlation between effects and concentrations
78% dichloromethanic extracts:
low-medium polarity substances
EBD and active fractions
10-3
10-2
10-1
100
101
102
103
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Ensaio 060821- F1-7 amarela P. umbellata
250252,50,250
UACC.62
MCF.7
NCI.460
K.562
OVCAR
PC0.3
HT.29
786
NCI.ADR
Gro
wth
Pe
rce
nta
ge
Concentration (g/mL)
10-3
10-2
10-1
100
101
102
103
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Ensaio 060821- F35-40 roxo P. umbellata
250252,50,250
UACC.62
MCF.7
NCI.460
K.562
OVCAR
PC0.3
HT.29
786
NCI.ADR
Gro
wth
Pe
rce
nta
ge
Concentration (g/mL)
10-3
10-2
10-1
100
101
102
103
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Ensaio 060821- F13-16 CF3,2 P. umbellata
250252,50,250
UACC.62
MCF.7
NCI.460
K.562
OVCAR
PC0.3
HT.29
786
NCI.ADR
Gro
wth
Pe
rce
nta
ge
Concentration (g/mL)
10-3
10-2
10-1
100
101
102
103
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
250252,50,250
UACC.62
MCF.7
NCI.460
K.562
OVCAR
PC0.3
HT.29
786-0
NCI.ADR
Gro
wth
Pe
rce
nta
ge
Concentration (g/mL)
Ehrlich ascitictumor in miceInoculation 0,5 mL 104 cells of Ehrlich
Tumor
Intraperitoneal injection
4th, 11th and 18th day: treatments: negative control: saline; positive control:
doxorrubicin 5 mg/ kg and EBD in doses 100, 200 and 400 mg/ kg
Post-inoculation
Number of deaths and day of death: ANOVA and Kaplan-
Meyer Survival Curve
n=10
Ehrlich: tumor de pata
0,00
0,02
0,04
0,06
0,08
0,10
0,12
151310740
*
*
* ******
**
**
***
******
*****
*******
*
Volu
me t
um
ora
l (m
L)
Dias
Veiculo
5FU 10 mg/kg
rac-GTN 30 mg/kg
rac-GTN 100 mg/kg
rac-GTN 300 mg/kg
Melanoma B16: metástase pulmonar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
concentr
ação d
e m
ela
nin
a/m
ass
a p
ulm
ão
veículo
rac-GTN 100mg/kg
*
Croton: extrato bruto
U251
MCF7
NCI/ADR-RES
786-0
NCI-H460
HT29
K-562
Vero
10-3
10-2
10-1
100
101
102
-100
-50
0
50
100
Cre
scim
en
to C
elu
lar
(%)
Concentraçمo (g/mL)
0,25 2,5 25 250
Croton: extrato bruto
4 6 8 10 12 14
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
******
*****
Tempo (dias)
Vo
lum
e d
o tu
mo
r (m
L)
Salina
Doxo 3 mg/kg
Tamox 20 mg/kg
CCEBAtot 5 mg/kg
CCEBAtot 10 mg/kg
CCEBAtot 20 mg/kg
* ******
***
Psidium guajava L. tumor de pata
3 6 9 12 15 18 21
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
#
*
*
Saline
Doxorrubicin (5mg/Kg)
P. guajava (10mg/Kg)
P. guajava (30mg/Kg)
P. guajava (50mg/Kg)
Tu
mo
r vo
lum
e (
ml)
Treatment (days)
#
*
*
*
*
control
Doxo
P. guajava
50 mg/kg
peso relativo do útero
0.000
0.001
0.002
0.003
0.004
0.005
0.006
0.007
0.008
0.009
0.010
0.011
0.012
*
PG 30 PG 50PG 10Doxo
Ute
rus w
eig
ht (%
)
Groups
Saline
Doxorrubicin (5mg/kg)
P. guajava (10mg/kg)
P. guajava (30mg/kg)
P. guajava (50mg/kg)
Salina
*
*
*
Biologia do Câncer
• Ciclo celular
• Citocinas
• Fatores de transcrição
• Fatores de crescimento
• Ambiente tumoral
• Angiogênese
• Genética do câncer
• Células tronco
• Inflamação e câncer
• Imunologia
• Hormônios e câncer
• Carcinogênese
• Metástase Hanahan D & Weinberg RA. (2011). Cell, 144: 646-74.
Hormônios e agentes relacionados
• 1939 - Charles Huggins: terapia hormonal
câncer de próstata com estrógenos
1966 - Nobel de Fisiologia/Medicina
• Terapia de Privação Androgênica (TPA)
castração cirúrgica: orquiectomia bilateral
castração química
resultados paliativos
↓dor óssea, ↓fraturas patológicas, ↓compressão
da medula espinhal, ↓obstrução da uretra,
↑sobrevida
Supressão androgênica
• Efeitos adversos diminuição ou ausência da libido
impotência
ondas de calor
ginecomastia
osteoporose e perda de massa muscular
ganho de peso
diminuição da sensibilidade à insulina
anemia
fadiga
aumento do colesterol
depressão
Hormonioterapia no câncer de mama
• Antiestrogênios
Moduladores seletivos dos RE
efeitos estrogênicos e antiestrogênicos
Tamoxifeno
↓mortalidade nos países ocidentais
(terapia adjuvante)
uso preventivo em pacientes de elevado risco
(BRCA1,BRCA2)
menor incidência de osteoporose
(atividade estrogênica)
Tamoxifeno
• Efeitos adversos
ondas de calor
náusea e vômitos
atrofia, sangramento e corrimento vaginais
alopecia
prurido e dermatite
↓ acuidade visual (depósito na retina).
↑risco de câncer endometrial e hepático
↑risco de tromboembolismo
Glicocorticoides
• Atividade antiproliferativa e apoptótica
linfócitos → leucemias e linfomas
leucemia linfoblástica aguda ou
indiferenciada da infância
neoplasias linfoides: linfomas, mieloma
múltiplo, leucemia linfocítica crônica (LLC)
Terapêutica Imunológica
Anticorpos monoclonais
• Fatores extracelulares
• Fatores de membrana
Impacto terapêutico variável
Custos elevados
Rang & Dale. Farmacologia 7a. Ed. 2011
De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2011
Anticorpos monoclonais
• Rituximabe: antígeno CD20 linfoma de céls. B, Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)
• Alentuzumabe: Antígeno CD52 LLC de céls B, linfoma de células T.
• Gentuzumabe: Antígeno CD33 Leucemia Mielocítica Aguda (LMA)
• Trastuzumabe: Antígeno HER2/neu (ErbB2) Câncer de Mama
• Cetuximabe: Antígenos EGFR (ErbB1) colorretal, pulmão não pequenas células, pâncreas, mama
• Bevacizumabe: Antígeno VEGF colorretal
Ativadores de linfócitos T
Interleucina 2, interferon alfa
Célula
tumoral
Célula T
De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2011
câncer renal mestático e melanoma metastático
Terapêutica Imunológica
Triagem de elevado rendimento:
• Brian Druker et al, 2006: imatinibe
• Inibição da proteína com atividade tirosina
quinase BCR-ABL
• Leucemia mieloide crônica
• Tumor estromal gastrintestinal (GIST)
Terapêutica Alvo Específica
De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2011
IMATINIBE
Inibidores de tirosina quinase
• Inibidores do fator de crescimento da epiderme (EGFR) EGFR: ErbB1 ou HER1
Gefitinibe: câncer de pulmão de células não pequenas
Erlotinibe: câncer de pulmão de células não pequenas
câncer de pâncreas
• Efeitos adversos diarreia, exantema acneiforme, anorexia,
fadiga, náuseas, vômitos, retenção de líquidos, derrame pleural, hepatoxicidade
Inibidores da angiogênese
• Judah Folkman, 1971
angiogênese e desenvolvimento tumoral
fatores angiogênicos
VEGF, FGF, TGF-β, PDGF
• Bevacizumabe: anticorpo contra o VEGF-A
associação com quimioterapia citotóxica:
pulmão, colorretal, mama, renal: ↑eficácia
efeitos adversos: lesão vascular e hemorragia
Inibidores da angiogênese
• Sunitinibe e sorafenibe
inibição proteína tirosina quinase VEGF
câncer de células renais metastático
carcinoma hepatocelular
Efeitos adversos
sangramento, hipertensão, proteinúria, fadiga,
hipotireoidismo, mielossupressão
Talidomida
• 1950: enjoo matinal → teratogênese
• 1998: eritema nodoso da hanseníase
• Efeitos antiangiogênicos e imunomoduladores:
▫ tratamento mieloma múltiplo
• Efeitos adversos:
▫ sedação, constipação, neuropatia sensorial periférica (parestesias dolorosas, câimbras, fraqueza, comprometimento piramidal, síndrome túnel do carpo)
Chabner et. al.in Goodman and Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica, 12ª. ed. 2012.
Estratégias
• Tratamento▫ Cirúrgico
▫ Radioterápico
▫ Quimioterápico
Agentes alquilantes
Antimetabólitos
Antibióticos citotóxicos
Produtos naturais
Hormonioterapia
Imunoterapia
Anti-inflamatórios
Antiangiogênicos
• Terapia combinada▫ adjuvante
▫ neoadjuvante
▫ curativa
▫ paliativa
• Diagnóstico precoce
• Prevenção
Siegel et al. Cancer Statistics, 2013. CA CANCER J CLIN, 2013;63:11-30
Mortalidade por Câncer nos EUA: Homens
Siegel et al. Cancer Statistics, 2013. CA CANCER J CLIN, 2013;63:11-30
Mortalidade por Câncer nos EUA: Mulheres
“Crescimento maligno e crescimento
normal são tão entrelaçados
geneticamente que separá-los pode ser
o desafio científico mais importante que
nossa espécie tem diante de si”
Mukherjee, Siddhartha. O imperador de todos os males: uma biografia
do câncer. SP: Companhia das Letras
• Adriana Della Torre• Ana Lúcia T. G. Ruiz• Ana Paula Oliveira• Ana Possenti• Débora B. Vendramini Costa• Fabiana R. Nonato• Gabriela Marchetti• Giovanna B. Longato• Giovanna Fiorito• Humberto M. Spindola• Jéssica Giroto• Karin Maia Monteiro• Larissa Shiozawa• Lucas Lopes• Lucas Terra Villar• Mariana Cecchetto• Michelle Pedroza Jorge• Paula A. Monteiro• Paula P. de Paiva• Rafael Rosolen T. Zafred• Sirlene Valério Tinti• Thais Petrochelli Banzato• Vanessa Helena S. Souza
Rede Ibero-americana de Investigação em Câncer
RIBECANCER - CYTED
• III Workshop Internacional – Unicamp
“Descoberta e Desenvolvimento de Fármacos Anticâncer -Do Produto Natural até a Clínica”
15 a 18 de junho de 2015 Modelagem Molecular Pesquisa Biomédica Professores:
Universidade de Salamanca UnicampInscrições: www.fcf.unicamp.br
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