aterosclerose

ATEROSCLEROSE

Miguel Ibraim Abboud Hanna Sobrinho

2011

Declaro

NÃO APRESENTAR

qualquer conflito de interesse

Relevância epidemiológica

Na primeira metade do século XX, a doença cardiovascular já se estabelecia como a principal causa de morte na maior parte do mundo industrializado

Relevância epidemiológica Nas últimas décadas, o progressivo

entendimento da gênese e da evolução da aterosclerose, aliados a redução da prevalência de alguns fatores de risco e aos aprimoramentos no tratamento, resultou em queda da mortalidade da doença cardiovascular

Circulation February 23, 2010

Circulation February 23, 2010

Homeostase vascular

A estrutura de uma artéria de médio e grande calibres compõe-se de três túnicas;

Íntima Média Adventícia

Túnica íntima Monocamada de células endoteliais

estendidas sobre uma membrana basal

Formam uma interface semipermeável entre o sangue e as demais camadas do vaso - macrocirculação e entre o sangue e os tecidos - microcirculação

Túnica íntima O endotélio atua como um órgão

endócrino

Produz mediadores endógenos capazes de controlar o tônus vascular, influenciar a adesão e agregação plaquetárias e reger a integração com as células inflamatórias

Túnica íntima Agentes de ação antagônica são

expressos de forma balanceada possibilitando a manutenção:

Adequado calibre vascular Preservação do sangue em seu estado

líquido Relação não proliferativa entre

elementos celulares sanguíneos e a superfície endotelial

Túnica média Formada por células musculares

lisas, cujo tônus contrátil é influenciado por mediadores locais como o óxido nítrico - regula o calibre dos vasos

Artérias de grande e médio calibres, apresentam-se organizadas em camadas intercaladas - elastina

Túnica média Artéria adulta normal exibe níveis

baixos de renovação celular

Em um contexto patológico os fatores locais e sistêmicos podem alterar o equilíbrio entre a replicação é a morte destas células

Túnica adventícia

Os fibroblastos, importantes na composição da adventícia, mantém estreita relação de reciprocidade com as células musculares lisas da média resultando em contribuição para o remodelamento vascular

Túnica adventícia Outras células como os macrófagos e

mastócitos contribuem para o papel dessa túnica na função vascular

A geração de angiotensina II e citocinas por essas células na região perivascular potencializa a produção endógena de ânion superóxido capazes de alterar o endotélio

Estrutura da artéria

Braunwald Heart Disease 6ª ed - 2001

Aterogênese Processos patológicos diversos

conhecidos como fatores de risco podem causar disfunção endotelial

Dislipidemia Diabete Hipertensão arterial Tabagismo

Aterogênese

Através de mecanismos comuns, como o estresse oxidativo, estes fatores são capazes de promover alterações nas suas propriedades homeostáticas - disfunção

Aterogênese De uma superfície com predomínio

de antiadesividade plaquetária, antiproliferativa e anticoagulante o endotélio apresenta forças opostas de fenótipo propício para o recrutamento de células inflamatórias circulantes e formação de trombos

Aterogênese Ocorre significativa redução de

vasodilatadores - óxido nítrico, acompanhada de elevação de vasoconstritores

Esse desequilíbrio, responsável por prejuízo da vasodilatação endotélio dependente é a clássica representação funcional da Disfunção endotelial

Aterogênese Ocorre uma maior susceptibilidade

para aterosclerose em áreas de ramificação dos vasos - fluxo turbulento (shear stress)

Existem genes ateroprotetores que são seletivamente aumentados pelo fluxo laminar (óxido nítrico, ânion superóxido e ciclogenase-2)

Aterogênese A aterosclerose resulta da presença

de fatores nocivos que incidem universalmente sobre o endotélio e da ausência de fatores ateroprotetores

É uma doença SISTÊMICA, podendo ser FOCAL ou DIFUSA

Aterogênese A influência aterogênica desses

fatores de risco, isoladamente ou em conjunto, é variável entre os indivíduos, reforçando a importância de outras condições patológicas, ou dos aspectos imutáveis como idade, gênero e predisposição genética

Aterogênese Mecanismos

Hemodinâmico (hipertensão arterial) Bio-humoral (dislipidemia) Acúmulo de produtos finais da

glicação não enzimática (Diabetes) Irritantes químicos (Tabagismo) Aminas vasoativas (Estresse) Infecção Genéticos

Recrutamento Ocorre inicialmente acúmulo de

partículas lipídicas na íntima arterial

São modificadas pela oxidação e são englobadas pelos macrófagos

A produção de LDL oxidada tem relação direta com a concentração sérica do LDL, com a permeabilidade do endotélio e a produção de proteoglicanos da parede

Recrutamento Versican Versican é um proteoglicano

identificado no tecido vascular ou sintetizado por células vasculares

Em quantidade moderada e associado ao ácido hialurônico proporciona uma matriz viscoelástica capaz de absorver o impacto de forças mecânicas

Recrutamento Em quantidades elevadas é

modificado por fatores de fatores de crescimento e citocinascrescimento e citocinas e torna-se retentor de lipoproteínas

Ligadas ao Versican as lipoproteínas são mais suscetíveis a oxidação e á hidrólise enzimática - aumenta a aterogênese

Circulation October 16, 2007

Recrutamento

Em paralelo ocorre o recrutamento de leucócitos circulantes para a túnica íntima através da expressão de moléculas de adesão em sua superfície

Recrutamento As partículas modificadas de LDL

estimulam a produção de citocinas, as quais estimulam a expressão de genes codificadores de moléculas de adesão E-selectina e duas moléculas de adesão da

família das imunoglobulinas - molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1) e a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1)

Recrutamento O recrutamento de leucócitos envolve

etapas: Rolamento da célula leucocitária

mediado por selectinas Adesão dependente da interação com

VCAM-1 e ICAM-1, além de integrinas na superfície do leucócito

Migração através de fatores quimiotáticos (MCP-1)

Recrutamento Os linfócitos são recrutados por outro

grupo de quimiocinas Proteína 10 induzida por interferon 10

(IP-10) Quimiocina alfa de célula T induzida

por interferon (I-TAC) Monocina induzida por interferon y

(MIG)

Recrutamento Outros receptores estão implicados

no recrutamento de monócitos, que se apresentam de forma distinta na sua superfície

Esta subpopulação de monócitos caracterizados pela expressão desses receptores parecem predestinados a infiltrar tecidos inflamados, como a placa aterosclerótica em formação

Circulation March 25, 2008

Estria gordurosa Na parede do vaso os monócitos

podem se diferenciar em macrófagos

Os macrófagos são capazes de incorporar as lipoproteínas modificadas que se acumularam na íntima

Estria gordurosa Os receptores “toll-like” (TLRs)

presentes nos macrófagos reconhecem antígenos provenientes de microrganismos com padrão molecular semelhante

São capazes de iniciar respostas inflamatórias e induzir programas de ativação celular a partir dos antígenos reconhecidos

Estria gordurosa Nesse cenário vias de sinalização

intracelular - fator nuclear - culminam com a secreção de diversas citocinas pró inflamatórias e metaloproteinases

A incorporação de partículas lipídicas pelo macrófago o torna vacuolado sendo denominada de célula espumosa (foam cell)

Estria gordurosa

Quando repleto de células espumosas, o espaço subendotelial é considerado um foco aterogênico embrionário - estria gordurosa (fatty streak)

Estria gordurosa A estria gordurosa apresenta curso

imprevisível Permanece quiescente Progredir

Macrófagos - peças chave Responsáveis pela fase da resposta

imunológica - inata ou antígeno independente

Progressão do ateroma

Imunidade adaptativa Ocorre acúmulo de linfócitos T - papel

regulatório Moléculas de adesão (VCAM-1 e

ICAM-1) - participam da migração de linfócitos T para a íntima

Progressão do ateroma

Os linfócitos T, estimulados pelos macrófagos iniciam uma resposta imunológica (reação mais lenta e mais precisa) - resposta adaptativa ou antígeno dependente

Progressão do ateroma

O antígeno ligado ao complexo principal de histocompatibilidade é reconhecido pelo receptor do linfócito T e associado a fatores co-estimulatórios (CD40 )

Ativam os linfócitos T Proliferação celular Secreção de citocinas

Caracterização da placa

A placa é constituída por aproximadamente 40% de macrófagos e 20% de linfócitos T

Os linfócitos T são classificados de acordo com suas funções

CD8+ citotóxico CD4+ “helper”

Caracterização da placa A maioria dos linfócitos T

encontrados na aterosclerose são CD4+

Baseados na secreção de citocinas diferenciam-se em dois perfis citotóxico ou “helper” são classificados em Tc1 ou Tc2 e Th1 ou Th2 respectivamente

Caracterização da placa As células Tc1 e Th1 tem a expressão

IL-2 e Interferon N Desempenham papel no “clearance”

de patógenos intracelulares

Enquanto que as células Tc2 e Th2 tem a expressão IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13

Caracterização da placa Os linfócitos Th1 promovem doença

aterosclerótica

Os linfócitos Th2 via secreção de citocinas anti-inflamatórias, como IL-10 tem efeito contrário a aterosclerose

Caracterização da placa Células T regulatórias (Treg) (Treg) são

CD4+ e DD25+ e auxiliam no controle da auto imunidade

Desempenham papel contrário a formação de aterosclerose

Caracterização da placa As células T “Natural Killer” (NKT) “Natural Killer” (NKT)

são linfócitos T inatos e apresentam fenótipo CD3-, CD4- e CD8-

Os linfócitos NKT Regulam a diferenciação de

macrófagos Contribuem na formação de células

gordurosas

Caracterização da placa O equilíbrio entre os subtipos Th1 e

Th2 pode variar ao longo do tempo

Essa variação do perfil das citocinas pode influenciar a progressão da placa e contribuir para a heterogeneidade histológica do ateroma

Current Opinion in Cardiology 2007, 22; 545-551

INJÚRIA

Resposta local Resposta sistêmica

Eventos celulares e moleculares

Reparar o Endotélio Lesado

Circulation November 22, 2005

Aterogênese

Aumento da injúria Desequilíbrio

Reparação / Inflamação

Remodelamento

Glagov S et al N Engl J Med 1987; 316: 1371-5 Cedido pelo Professor Murilo Bittencourt

Placa vulnerável

É a placa que se rompe Tamanho do núcleo necrótico Inflamação Espessura da capa fibrosa

Placa vulnerável

Cedido pelo Professor Murilo Bittencourt

Libby, P., Circulation 1995;91:2844-2850

Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010

Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010

Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010

Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010

Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2009

Curr Probl Cardiol, November 2010

European Heart Journal (2010) 3, 2456–2469

European Heart Journal (2010) 3, 2456-2569

Referências Livro texto

1. Tratado de Cardiologia SOCESP - 2ª edição - 2009 (conteúdo teórico)

2. Braunwald Heart Disease 6ª ed – 2001 (Gravura da parede arterial)

Artigos consultados 1. Circulation February 23, 2010 2. Circulation October 16, 2007 3. Circulation March 25, 2008 4. Current Opinion in Cardiology 2007, 22; 545-551 5. Circulation November 22, 2005

Referências Artigos consultados

6. Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010 7. Arterioscler Thromb Vasc Biol July 20098. 8.Curr Probl Cardiol, November 2010 9. European Heart Journal (2010) 3, 2456–2469 10. Glagov S et al N Engl J Med 1987; 316: 1371-5 (imagem) 11. Libby, P., Circulation 1995;91:2844-2850