art. frênica art. aorta art. renal v. suprarrenais

CÓRTEX ADRENALGLICOCORTICÓIDESMEDULA ADRENAL

Objetivos da aula:1. Aspectos anatomofuncionais2. Biossíntese dos glicocorticóides e sua importância clínica3. Metabolização dos glicocorticóides4. Eixo hipotálamo-adrenal5. Mecanismos de ação dos glicocorticóides6. Efeitos fisiológicos7. Medula adrenal8. Biossíntese, ação e efeitos das catecolaminas

CONSIDERAÇÕES ANATÔMICAS

O CÓRTEX ADRENAL

art. frênicaart. aorta

art. renalv. suprarrenais

O CÓRTEX ADRENAL

Aldosterona

Cortisol/Corticosterona

DHEA/Androstenodiona Adr/NAdr

Córtex AdrenalGlomerulosa Fasciculata Reticularis

BIOSSÍNTESE DOS HORMÔNIOS ESTEROIDAIS

HO

O

ColesterolPregnenolonaProgesterona

Etapas iniciais da biossíntese da CORTISOL

Mitocôndria: CYP450scc (desmolase)

Citosol: 3b-ol D4-desidrogenaseO

21-Hidroxilase (CYP21) OH11-Hidroxilase (CYP11)

HO

17-Hidroxilase

OH

11-Desoxicortisol (E)Cortisol (F)

HOCOLESTEROL

17-OH PREGNENOLONA DEHIDROEPIANDROSTERONA

HO

O

ANDROSTENODIONA

DESOXICORTICOSTERONA 11-DESOXICORTISOL

CORTICOSTERONA

P-450SCC

PREGNENOLONA

P-450SCC=(desmolase)=clivagem da cadeia lateral do colesterol (C20);

CORTISOL P-450C11 = 11 -Hidroxilase

17-OH PROGESTERONA

P-450C17

P-450C17=17-Hidroxilase;Ativ.liase(C17-20);

P-450C18

ALDOSTERONA

P-450C18 = 18 Hidroxilase

3--HSD

PROGESTERONA

C

CH3

O=

O

3bHSD=3--hidroxiesteróide-desidrogenase

P-450C21

P-450C21 = 21 Hidroxilase

---OHC

CH3

O=

O

O

O

P-450C17,20P-450C17

P-450C11 P-450C11

---OH

O

C =O

CH2OH

O

C =O

CH2OH

CHO ---OH

O

=O

CH2OHC =HO

O

O

CH2OH

CH

=O

C =HO

O

O

CH2OH

P-450C17,20

C

HO

CH3

O= C

HO

CH3

O=---OH

LDL

CE

P450scc

Pregn

17OHPregn

17OHProg

11DesoxiCort

Cort17OHase

3olDH/5isom

21OHase

AcetilCoA

MITOCÔNDRIA

Gotícula Lipídica

Retículo Endopl

SAPSTP

StAR

LDL-R

BIOSSÍNTESE DO CORTISOL

Membrana Plasmática

Col

Éster

Ações do ACTH no Córtex da AdrenalAC

TH

Pregn

Fatores Nucl

LDL-REnzimas EsteroidogênicasAdrenodoxina (AdrX/AdrX red)STP – SAP – StARCiclo das Pentoses (NADPH)

Col-EsterCol

CE

Metabolização do Cortisol

CortisolCortisona11-Hidroxi-

esteróide desidrogenase

(11HSD)

11HSD1

11HSD2

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DOS

GLICOCORTICÓIDES

O Eixo Hipotálamo-

Hipófise-Adrenal

AH

PV

CRH

ACTH

FF

III V

NH

NSQ

Sistema Límbico

Outras Áreas

ACTH

Efeitos do Stress

Stress físico: traumatismos, cirurgias, queimaduras, infecção, hipoglicemia, febre, hipotensão, exercícios,

exposição ao frio... Stress mental: ansiedade

Hipotálamo

Intensifica o Eixo HHA

ACTH

CORTISOL

Pró-Ópio-Melanocortina (POMC)

GENE

RNAm

PRECURSORPOMC

PROCESSAMENTO

ESTÍMULOS NÍVEIS DE CORTISOL HIPOGLICEMIA CRH ADH

H. Liberador de Corticotropina (CRH)

Maior secretagogo fisiológico de ACTH; Região amino-terminal requerida para atividade biológica; Sintetizado por neurônios da região parvocelular no núcleo

paraventricular hipotalâmico; Axônios projetam para eminência mediana, onde CRH é secretado para o

sangue portal-hipofisário; Principais reguladores da secreção de CRH: estímulos estressantes e

glicocorticóides.

CRH

AMPcAdeno-Hipófise POMC

ACTH

ACTH

AC

PKA a

Padrões Normais de Secreção de ACTH e Cortisol

Controle Multi-Hormonal da Secreção de ACTH

Interações com o Sistema Imune

Interleucinas I e II, citocinas, TNF estimulam a secreção de

CRH e ACTH

ADH, Catecolaminas, Angio II, 5HT, OT Secreção em pulsos: 6-9/d Pulsos diurnos c/ maior amplitude q. noturnosRitmo circadiano gerado pelo (NSQ), sincronizado pelo ciclo claro-escuro ambiental.

Corti

sol (

ng/m

L)

8 11 14 17 20 23 2 5

15

12

9

6

3

Horário do dia

MECANISMO CELULAR E

MOLECULAR DE AÇÃO DOS

GLICOCORTICÓIDES

O Receptor de Glicocorticóides

Membro da família de receptores nucleares e atua

diretamente como fator de transcrição por ligação ao DNA

ou indiretamente por modular a atividade de outros fatores

de transcrição.

Constitui uma cadeia polipeptídica única, bastante estável,

de aproximadamente 94Kd e meia vida de 10 a 20 horas.

Regulação da Expressão do gene do Receptor de Glicocorticóides

Supra-regulado = AMPc

Infra-regulado = glicocorticóides

Fator de Transcrição GRF-1 = repressor que se liga na região regulatória do gene GR, e a transcrição do gene que codifica GRF-1 parece ser supra-regulada por glicocorticóides

Glicocort. = repressor na expressão do gene GR

aaa

MembrPlasm Membr.

Nuclear

DNAHRE TATA

Gens Transcricionalmente Reprimidos por Glicocorticóides

Pró-opiomelanocortina (POMC), Prolactina, interleucina II

Mecanismos propostos:

- Interferência com outros fatores de transcrição

- Ação direta por se ligar a elementos responsivos

negativos

AÇÕES FISIOLÓGICAS DOS

GLICOCORTICÓIDES

Sua AÇÃO é necessária E

FUNDAMENTAL para que ações de outros

hormônios ocorram normalmente.

Ação Permissiva

Os GC [G]pl e regulam a ação da

insulina por:

mobilização de substratos p/

gliconeog (Lact, AmAc, Glicerol)

gliconeogênese

ativ PEPCK; F1,6-BiPase; G6-

Pase (enz chave da gliconeog)

transcrição da PEPCK

Metabolismo de Carboidratos

glicose

GC

efeitos permissivos na gliconeogênese e glicogenólise pelo glucagon e epinefrina ( n° receptores destes horm.)

síntese de glicogênio hepático ( glicogênio sintetase), estocando substratos para respostas agudas por agentes glicogenolíticos, tais como glucagon e epinefrina.

inibe utilização periférica da glicose

Metabolismo de Carboidratos

PROTEÓLISE

Metabolismo de Proteínas

FÍGADO

CORTISOL

aminoácidos

CAPTAÇÃOGlicose e AA

SÍNTESE PROTÉICA

Adipócito

TAGGLY

FÍGADO

Expr gên LHS

Expr gên βadrR.

FFA

GC

diversos tecidos exceto SNC

Sensibilidade INS Musc. Esq

Tec. AdipFígado

transporte glicoseMusc. EsqTec. Adip.

Metabolismo Lipídico

Resistência ao estresse e efeitos sobre as respostas inflamatória e imunológica

situações de stress: frio, calor, infecção, queimadura, hipóxia, hemorragia, traumas...

HHA CRH ACTH glicocorticóides

aumentam a resistência do organismo

inibem síntese dos mediadores da resposta inflamatória

inibe a liberação de enzimas lisossômicas inibe a liberação de histamina

reduz a formação de prostaglandinas e leucotrienos:- vasodilatação

- da permeabilidade capilar = edema- migração de leucócitos

inibem a proliferação de fibroblastos e a síntese de colágeno inibem a resposta imune mediada por células

suprime a produção de linfócitos produção de Interleucinas = febre

aumentam a resistência do organismo ao stress

ações metabólicas

ações antiinflamatórias esupressoras da imunidade

inibe respostas necessáriaspara o combate à lesões celulares

e infecções

Outros efeitos

n° receptores -adrenérgicos no coração n° receptores -adrenérgicos no tec. vascular

efeitos permissivos são importantes para manutensão da pressão arterial e volume sanguíneo

função osteoclástica maturação e síntese de surfactante no feto

síntese de colágeno nos fibroblastos taxa de filtração glomerular Clearance de H2O livre

ação moduladora sobre processos sensoriais, intelectuais e afetivos do sistema nervoso central. Cortisol se liga em ambos receptores: de glico e

mineralocorticóides, nas principais áreas do cérebro

MEDULA ADRENAL

células originárias do tecido neuroectodérmico

Células cromafins

Catecolaminas:adrenalinanoradrenalina

tirosina

Células da medula adrenal

NA 10%(grânulos densos)

Adr 90%

AÇÕES BIOLÓGICAS

• FC, força de contração e vasodilatação coronariana;

• vasodilatação periférica em músculos ativos;

• vasoconstrição periférica em músculos pouco ativos;

• lipólise, gliconeogênese e glicogenólise muscular e hepática;

• sudorese;

• inibe secreção de insulina;

• estimula secreção de glucagon.

Biossíntese de catecolaminas

4 MG/DIA

60-100 MICROG/DIA

30 MICROG/DIA

5 MICROG/DIA

Normetanefrina

METABOLIZAÇÃO DAS CATECOLAMINAS

Ácido Vanil-Mandélico

DISTRIBUIÇÃO E EFEITOS FISIOLÓGICOS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

FÍGADO 2 1 Glicogenólise Gliconeogênese

PÂNCREAS 2 Secreção INS Secreção INS

TRATO GI 2 Motilidade Contr. Esfíncteres

PUPILA 1 Contr. M. Dilatador