art. frênica art. aorta art. renal v. suprarrenais
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CÓRTEX ADRENALGLICOCORTICÓIDESMEDULA ADRENAL
Objetivos da aula:1. Aspectos anatomofuncionais2. Biossíntese dos glicocorticóides e sua importância clínica3. Metabolização dos glicocorticóides4. Eixo hipotálamo-adrenal5. Mecanismos de ação dos glicocorticóides6. Efeitos fisiológicos7. Medula adrenal8. Biossíntese, ação e efeitos das catecolaminas
CONSIDERAÇÕES ANATÔMICAS
O CÓRTEX ADRENAL
art. frênicaart. aorta
art. renalv. suprarrenais
O CÓRTEX ADRENAL
Aldosterona
Cortisol/Corticosterona
DHEA/Androstenodiona Adr/NAdr
Córtex AdrenalGlomerulosa Fasciculata Reticularis
BIOSSÍNTESE DOS HORMÔNIOS ESTEROIDAIS
HO
O
ColesterolPregnenolonaProgesterona
Etapas iniciais da biossíntese da CORTISOL
Mitocôndria: CYP450scc (desmolase)
Citosol: 3b-ol D4-desidrogenaseO
21-Hidroxilase (CYP21) OH11-Hidroxilase (CYP11)
HO
17-Hidroxilase
OH
11-Desoxicortisol (E)Cortisol (F)
HOCOLESTEROL
17-OH PREGNENOLONA DEHIDROEPIANDROSTERONA
HO
O
ANDROSTENODIONA
DESOXICORTICOSTERONA 11-DESOXICORTISOL
CORTICOSTERONA
P-450SCC
PREGNENOLONA
P-450SCC=(desmolase)=clivagem da cadeia lateral do colesterol (C20);
CORTISOL P-450C11 = 11 -Hidroxilase
17-OH PROGESTERONA
P-450C17
P-450C17=17-Hidroxilase;Ativ.liase(C17-20);
P-450C18
ALDOSTERONA
P-450C18 = 18 Hidroxilase
3--HSD
PROGESTERONA
C
CH3
O=
O
3bHSD=3--hidroxiesteróide-desidrogenase
P-450C21
P-450C21 = 21 Hidroxilase
---OHC
CH3
O=
O
O
O
P-450C17,20P-450C17
P-450C11 P-450C11
---OH
O
C =O
CH2OH
O
C =O
CH2OH
CHO ---OH
O
=O
CH2OHC =HO
O
O
CH2OH
CH
=O
C =HO
O
O
CH2OH
P-450C17,20
C
HO
CH3
O= C
HO
CH3
O=---OH
LDL
CE
P450scc
Pregn
17OHPregn
17OHProg
11DesoxiCort
Cort17OHase
3olDH/5isom
21OHase
AcetilCoA
MITOCÔNDRIA
Gotícula Lipídica
Retículo Endopl
SAPSTP
StAR
LDL-R
BIOSSÍNTESE DO CORTISOL
Membrana Plasmática
Col
Éster
Ações do ACTH no Córtex da AdrenalAC
TH
Pregn
Fatores Nucl
LDL-REnzimas EsteroidogênicasAdrenodoxina (AdrX/AdrX red)STP – SAP – StARCiclo das Pentoses (NADPH)
Col-EsterCol
CE
Metabolização do Cortisol
CortisolCortisona11-Hidroxi-
esteróide desidrogenase
(11HSD)
11HSD1
11HSD2
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DOS
GLICOCORTICÓIDES
O Eixo Hipotálamo-
Hipófise-Adrenal
AH
PV
CRH
ACTH
FF
III V
NH
NSQ
Sistema Límbico
Outras Áreas
ACTH
Efeitos do Stress
Stress físico: traumatismos, cirurgias, queimaduras, infecção, hipoglicemia, febre, hipotensão, exercícios,
exposição ao frio... Stress mental: ansiedade
Hipotálamo
Intensifica o Eixo HHA
ACTH
CORTISOL
Pró-Ópio-Melanocortina (POMC)
GENE
RNAm
PRECURSORPOMC
PROCESSAMENTO
ESTÍMULOS NÍVEIS DE CORTISOL HIPOGLICEMIA CRH ADH
H. Liberador de Corticotropina (CRH)
Maior secretagogo fisiológico de ACTH; Região amino-terminal requerida para atividade biológica; Sintetizado por neurônios da região parvocelular no núcleo
paraventricular hipotalâmico; Axônios projetam para eminência mediana, onde CRH é secretado para o
sangue portal-hipofisário; Principais reguladores da secreção de CRH: estímulos estressantes e
glicocorticóides.
CRH
AMPcAdeno-Hipófise POMC
ACTH
ACTH
AC
PKA a
Padrões Normais de Secreção de ACTH e Cortisol
Controle Multi-Hormonal da Secreção de ACTH
Interações com o Sistema Imune
Interleucinas I e II, citocinas, TNF estimulam a secreção de
CRH e ACTH
ADH, Catecolaminas, Angio II, 5HT, OT Secreção em pulsos: 6-9/d Pulsos diurnos c/ maior amplitude q. noturnosRitmo circadiano gerado pelo (NSQ), sincronizado pelo ciclo claro-escuro ambiental.
Corti
sol (
ng/m
L)
8 11 14 17 20 23 2 5
15
12
9
6
3
Horário do dia
MECANISMO CELULAR E
MOLECULAR DE AÇÃO DOS
GLICOCORTICÓIDES
O Receptor de Glicocorticóides
Membro da família de receptores nucleares e atua
diretamente como fator de transcrição por ligação ao DNA
ou indiretamente por modular a atividade de outros fatores
de transcrição.
Constitui uma cadeia polipeptídica única, bastante estável,
de aproximadamente 94Kd e meia vida de 10 a 20 horas.
Regulação da Expressão do gene do Receptor de Glicocorticóides
Supra-regulado = AMPc
Infra-regulado = glicocorticóides
Fator de Transcrição GRF-1 = repressor que se liga na região regulatória do gene GR, e a transcrição do gene que codifica GRF-1 parece ser supra-regulada por glicocorticóides
Glicocort. = repressor na expressão do gene GR
aaa
MembrPlasm Membr.
Nuclear
DNAHRE TATA
Gens Transcricionalmente Reprimidos por Glicocorticóides
Pró-opiomelanocortina (POMC), Prolactina, interleucina II
Mecanismos propostos:
- Interferência com outros fatores de transcrição
- Ação direta por se ligar a elementos responsivos
negativos
AÇÕES FISIOLÓGICAS DOS
GLICOCORTICÓIDES
Sua AÇÃO é necessária E
FUNDAMENTAL para que ações de outros
hormônios ocorram normalmente.
Ação Permissiva
Os GC [G]pl e regulam a ação da
insulina por:
mobilização de substratos p/
gliconeog (Lact, AmAc, Glicerol)
gliconeogênese
ativ PEPCK; F1,6-BiPase; G6-
Pase (enz chave da gliconeog)
transcrição da PEPCK
Metabolismo de Carboidratos
glicose
GC
efeitos permissivos na gliconeogênese e glicogenólise pelo glucagon e epinefrina ( n° receptores destes horm.)
síntese de glicogênio hepático ( glicogênio sintetase), estocando substratos para respostas agudas por agentes glicogenolíticos, tais como glucagon e epinefrina.
inibe utilização periférica da glicose
Metabolismo de Carboidratos
PROTEÓLISE
Metabolismo de Proteínas
FÍGADO
CORTISOL
aminoácidos
CAPTAÇÃOGlicose e AA
SÍNTESE PROTÉICA
Adipócito
TAGGLY
FÍGADO
Expr gên LHS
Expr gên βadrR.
FFA
GC
diversos tecidos exceto SNC
Sensibilidade INS Musc. Esq
Tec. AdipFígado
transporte glicoseMusc. EsqTec. Adip.
Metabolismo Lipídico
Resistência ao estresse e efeitos sobre as respostas inflamatória e imunológica
situações de stress: frio, calor, infecção, queimadura, hipóxia, hemorragia, traumas...
HHA CRH ACTH glicocorticóides
aumentam a resistência do organismo
inibem síntese dos mediadores da resposta inflamatória
inibe a liberação de enzimas lisossômicas inibe a liberação de histamina
reduz a formação de prostaglandinas e leucotrienos:- vasodilatação
- da permeabilidade capilar = edema- migração de leucócitos
inibem a proliferação de fibroblastos e a síntese de colágeno inibem a resposta imune mediada por células
suprime a produção de linfócitos produção de Interleucinas = febre
aumentam a resistência do organismo ao stress
ações metabólicas
ações antiinflamatórias esupressoras da imunidade
inibe respostas necessáriaspara o combate à lesões celulares
e infecções
Outros efeitos
n° receptores -adrenérgicos no coração n° receptores -adrenérgicos no tec. vascular
efeitos permissivos são importantes para manutensão da pressão arterial e volume sanguíneo
função osteoclástica maturação e síntese de surfactante no feto
síntese de colágeno nos fibroblastos taxa de filtração glomerular Clearance de H2O livre
ação moduladora sobre processos sensoriais, intelectuais e afetivos do sistema nervoso central. Cortisol se liga em ambos receptores: de glico e
mineralocorticóides, nas principais áreas do cérebro
MEDULA ADRENAL
células originárias do tecido neuroectodérmico
Células cromafins
Catecolaminas:adrenalinanoradrenalina
tirosina
Células da medula adrenal
NA 10%(grânulos densos)
Adr 90%
AÇÕES BIOLÓGICAS
• FC, força de contração e vasodilatação coronariana;
• vasodilatação periférica em músculos ativos;
• vasoconstrição periférica em músculos pouco ativos;
• lipólise, gliconeogênese e glicogenólise muscular e hepática;
• sudorese;
• inibe secreção de insulina;
• estimula secreção de glucagon.
4 MG/DIA
60-100 MICROG/DIA
30 MICROG/DIA
5 MICROG/DIA
Normetanefrina
METABOLIZAÇÃO DAS CATECOLAMINAS
Ácido Vanil-Mandélico
DISTRIBUIÇÃO E EFEITOS FISIOLÓGICOS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
FÍGADO 2 1 Glicogenólise Gliconeogênese
PÂNCREAS 2 Secreção INS Secreção INS
TRATO GI 2 Motilidade Contr. Esfíncteres
PUPILA 1 Contr. M. Dilatador
