8/13/2010 - quimica.ufscar.br · o aminoácido valina substitui o ácido glutâmico valina val, v...
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Introdução a Bioquímica: Biomoléculas
São Carlos, 16 de agosto de 2010.
Aula 2Fundamentos da Estrutura de Proteínas
Parte 1
Ignez Caracelli Julio Zukerman Schpector
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Funções biológicas das Proteínas
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• Biocatalizadores (enzimas: anidrase carbônica, proteases, etc.)
• Receptores de sinais químicos
• Transportadores
• Estruturais (citoesqueleto, colágeno, queratina)
• Defesa (sistema imunológico, restrição bacteriana, etc.)
• Mobilidade (motores moleculares)
• Armazenamento
• Transdução
• Aderência celular e organização tissular
• Enovelamento correto de outras proteínas
• Outras
O grupo de biomoléculas mais diversificado quanto à estrutura e função.
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Por que estudar proteínas?
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Permite entender, propor mecanismos, fazer previsões, propor alterações em:
1. mecanismos de funcionamento
2. enovelamento (folding)
3. evolução molecular
4. modelagem molecular
5. engenharia de proteínas
6. desenho de fármacos
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Fármacos
vai onde?
o que vai fazer?
de onde veio?
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onde foi parar?
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Hemoglobina
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Hemoglobina
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Hemoglobina
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parte protéica
parte não-protéica
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Proteína
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parte protéica
aminoácidos
átomos : C, N, H, O, S
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Aminoácidos
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Pauling, aminoácidos e hélices
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aminoácidos: building blocksligação entre aminoácidoshélice alfahélice DNA
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O aminoácido
Estrutura:
carbono central C
um hidrogênio
grupo amino
grupo carboxílico (ácido)
grupo R (cadeia lateral) grupo variável confere as propriedades
químicas individuaisdo aminoácido —N—
H
H
C—OH
||O
R
|
—C—|
H
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O aminoácido
Voet Biochemistry 3e© 2004 John Wiley & Sons, Inc.
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O aminoácido e sua forma ionizada
Voet Biochemistry 3e© 2004 John Wiley & Sons, Inc.
observadoem pH 7,0
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O aminoácido e sua forma 3D
Voet Biochemistry 3e© 2004 John Wiley & Sons, Inc.
C
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L-aminoácido e D-aminoácido
L-aminoácido D-aminoácido
L-Alanina D-Alanina
proteínas
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Cadeias laterais não-polares
AlaninaAla, A Valina
Val, V
GlicinaGly, G
LeucinaLeu, L
IsoleucinaIle, I
G, A, V, L, I, F, W, M, P
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Cadeias laterais não-polares
FenilalaninaPhe, F
TriptofanoTrp, W
MetioninaMet, M
ProlinaPro, P
G, A, V, L, I, F, W, M, P
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Cadeias laterais polares não-carregadas
SerinaSer, S
TreoninaThr, T
AsparaginaAsn, N
GlutaminaGln, Q
CisteínaCys, C
TirosinaTyr, Y
S, T, N, Q, Y, C
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Cadeias laterais polares carregadas
R, K, D, E, H
LisinaLys, K
ArgininaArg, R
LisinaLys, K
ÁcidoAspárticoAsp, D
Ácido GlutâmicoGlu, E
HistitinaHis, H
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Qual o aminoácido?
ATOM 1084 N XXX A 138 3.800 20.200 9.600 1.00 0.00 N
ATOM 1085 CA XXX A 138 4.500 21.400 9.300 1.00 0.00 C
ATOM 1086 C XXX A 138 4.200 21.700 7.800 1.00 0.00 C
ATOM 1087 O XXX A 138 3.900 22.800 7.400 1.00 0.00 O
ATOM 1088 CB XXX A 138 5.900 21.100 9.900 1.00 0.00 C
ATOM 1089 CG XXX A 138 7.000 21.900 9.300 1.00 0.00 C
ATOM 1090 CD1 XXX A 138 7.500 21.600 8.100 1.00 0.00 C
ATOM 1091 CD2 XXX A 138 7.400 23.100 9.900 1.00 0.00 C
ATOM 1092 CE1 XXX A 138 8.600 22.300 7.500 1.00 0.00 C
ATOM 1093 CE2 XXX A 138 8.400 23.900 9.200 1.00 0.00 C
ATOM 1094 CZ XXX A 138 9.000 23.500 8.100 1.00 0.00 C
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arquivo texto das coordenadas atômicas de um aminoácido
x y z
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903Qual o aminoácido?
ATOM 1084 N PHE A 138 3.800 20.200 9.600 1.00 0.00 N
ATOM 1085 CA PHE A 138 4.500 21.400 9.300 1.00 0.00 C
ATOM 1086 C PHE A 138 4.200 21.700 7.800 1.00 0.00 C
ATOM 1087 O PHE A 138 3.900 22.800 7.400 1.00 0.00 O
ATOM 1088 CB PHE A 138 5.900 21.100 9.900 1.00 0.00 C
ATOM 1089 CG PHE A 138 7.000 21.900 9.300 1.00 0.00 C
ATOM 1090 CD1 PHE A 138 7.500 21.600 8.100 1.00 0.00 C
ATOM 1091 CD2 PHE A 138 7.400 23.100 9.900 1.00 0.00 C
ATOM 1092 CE1 PHE A 138 8.600 22.300 7.500 1.00 0.00 C
ATOM 1093 CE2 PHE A 138 8.400 23.900 9.200 1.00 0.00 C
ATOM 1094 CZ PHE A 138 9.000 23.500 8.100 1.00 0.00 C
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Aminoácidos
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Quantos são?
até 1986 eram
20 aminoácidos proteinogênicos (constituintes das proteínas),
mas...
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PDB: 1a. Estrutura Cristalográfica de uma enzima contendo um aminoácido com Se
ano: 1985
Selênio em Moléculas Biológicas
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PDB: 1a. Estrutura Cristalográfica de uma enzima contendo um aminoácido com Se
ano: 1985
http://www.ebi.ac.uk/pdbsum/
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PDB: 1a. Estrutura Cristalográfica de uma enzima contendo um aminoácido com Se
ano: 1985
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http://www.ebi.ac.uk/pdbsum/
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PDB: 1gp1
selênio
selênio
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http://www.ebi.ac.uk/pdbsum/
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903 ano: 1985
http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-bin/pdbsum/GetPage.pl
PDB: 1gp1
selenocisteína cisteína
Selênio em Moléculas BiológicasB
ioq
uím
ica:
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903 ano: 1985
http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-bin/pdbsum/GetPage.pl
PDB: 1gp1
selenocisteína
Eur. J. Biochem. 264, 607-609 (1999)IUPAC-IUBMB Joint Commission on Biochemical Nomenclature (JCBN) andNomenclature Committee of IUBMB (NC-IUBMB)
Selênio: em um aminoácido?
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Códons para aminoácidos
Longtin, R. J. Natl. Cancer Inst. 2004 96:504-505; doi:10.1093/jnci/96.7.504
A tabela mostra os códons e os aminoácidos. A direção do mRNA é de 5' 3'.
Stop códon: UAA, UAG, UGA
StopStopStop exemplos:
UUU fenilalaninaUUC fenilalanina
ACA lisina
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Códons para aminoácidos
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Selênio: em um aminoácido?
Longtin, R. J. Natl. Cancer Inst. 2004 96:504-505; doi:10.1093/jnci/96.7.504
A tabela mostra os códons e os aminoácidos. A direção do mRNA é de 5' 3'.
Stop codon: UAA, UAG, UGA
UAG codon
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Aminoácidos
20 aminoácidos
até 1986
C H O N S
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Aminoácidos
21º aminoácidoSELENOCISTEÍNA
SEC, U
ano: 1986
Molecular Microbiology (1991), 5(3), 515-520
Eur. J. Biochem. 264, 607-609 (1999)
UAG códontambém é código de STOP
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Aminoácidos
22º aminoácidoPIRROLISINA
PYL, O
ano: 2002
The Journal of Biological Chemistry, 280, 20740–20751, 2005
UAG códontambém é código de STOP
Pyrrolysine
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Estrutura Primária
Ordem dos aminoácidos na cadeia
a sequência de aminoácidos é determinada pelo gene (DNA).
pequenas mudanças na sequência podem afetar a estrutura e função da proteína.
apenas um aminoácido pode fazer a diferença!
cadeia polipeptídica
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Eritrócitos
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normais
anemia falciforme
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Doença Molecular
1949 – Linus Pauling mostrou que a anemia falciforme é uma doença molecular, resultante de uma mutação na molécula protéica Hemoglobina
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Doença Molecular
1949 – Linus Pauling mostrou que a anemia falciforme é uma doença molecular, resultante de uma mutação na molécula protéica Hemoglobina
A slight change in the electrical charge of a single type of molecule in the body could spell the difference between life and death. Never before had the cause of a disease been traced to a molecule. This discovery--to which Pauling attached the memorable title "molecular disease"--received widespread attention. Itano and Singer's subsequent work demonstrated a pattern of inheritance for the disease, firmly wedding molecular medicine to genetics.
…sickle-cell hemoglobin carried more positive electric charges on its surface
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Hemoglobina & Anemia Falciforme
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eritrócitos com hemoglobina normal
eritrócitos com hemoglobina S
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Polimerização da Hemoglobina
normal
mutante
oxigênio
oxigênio
HbA
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Distorção das células sanguíneas vermelhas
o aminoácido valina substitui o ácido glutâmico
ValinaVal, V
Ácido GlutâmicoGlu, E
aminoácido não-polar aminoácido polar carregado negativamente
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Distorção das células sanguíneas vermelhas
As moléculas de hemoglobina repelem a água e são atraídas uma pela outra.
Formação de filamentos.
Os filamentos distorcem a forma das células sanguíneas.
As células com HbS são rígidas e isso não facilita o transporte de O2.
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Hemoglobina & Anemia Falciforme
ácido glutâmicocódon: GAG
HbA
valinacódon: GTGHbS
oxigenaçãotetrâmeros de HbS
solúveis
desoxigenaçãopolímeros de HbS
dispostos em fibras
- O2
+ O2
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Bloqueio Capilar
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www.pdb.org/pdb/static.do?p=education_discussion/molecule_of_the_month/pdb41_2.html
www.pdb.org/pdb/static.do?p=education_discussion/molecule_of_the_month/pdb41_3.html
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Protein: The Machinery of Life
“Life is the mode of existence of proteins, and this mode of existence essentially consists in the constant self-renewal of the chemical constituents of these substances.”
Friedrich Engles, 1878
NH2-Val-His-Leu-Thr-Pro-Glu-Glu-Lys-Ser-Ala-Val-Thr-Ala-Leu-Trp-Gly-Lys-Val-Asn-Val-Asp-Glu-Val-Gly-Gly-Glu-…..
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O aminoácido em sua forma ionizada
Voet Biochemistry 3e© 2004 John Wiley & Sons, Inc.
amino-terminalN-terminal
carbóxi-terminalC-terminal
cadeia lateral
hidrogênio
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O aminoácido e sua forma 3D
Voet Biochemistry 3e© 2004 John Wiley & Sons, Inc.
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IT-6
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Ligação peptídica
Voet Biochemistry 3e© 2004 John Wiley & Sons, Inc.
reação de condensação
aminoácido 1 aminoácido 2
ligação peptídica
C C
CC
N
N
C
C -+
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R1 R2
R2R1
C-terminalN-terminal
A ligação peptídica
ligação
peptídicaligação
peptídica
aminoácido 1 aminoácido 2
2 resíduos de aminoácido
dipolo -+-+
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A ligação peptídica
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ligação peptídica
C N 1,49 Å
C N 1,27 Å
ligação peptídicaC N 1,32 Å
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54
Bio
qu
ímic
a: B
IT60
3 &
BIT
903
A ligação peptídica
54
ligações peptídica estrutura primária
ângulos deconformação e
NOC
C
C
8/13/2010
10
Bio
qu
ímic
a: B
IT-6
03 &
BIT
-903
55
Bio
qu
ímic
a: B
IT60
3 &
BIT
903
A ligação peptídica
55
estrutura primária sequência de aminoácidos
C-terminal
N-terminal
R R
RR
C
C
C
C
C
ligação peptídica
C C
C
O
N
O
NN
O
Bio
qu
ímic
a: B
IT-6
03 &
BIT
-903
56
Bio
qu
ímic
a: B
IT60
3 &
BIT
903
Qual o aminoácido?
ATOM 1084 N PHE A 138 3.800 20.200 9.600 1.00 0.00 N
ATOM 1085 CA PHE A 138 4.500 21.400 9.300 1.00 0.00 C
ATOM 1086 C PHE A 138 4.200 21.700 7.800 1.00 0.00 C
ATOM 1087 O PHE A 138 3.900 22.800 7.400 1.00 0.00 O
ATOM 1088 CB PHE A 138 5.900 21.100 9.900 1.00 0.00 C
ATOM 1089 CG PHE A 138 7.000 21.900 9.300 1.00 0.00 C
ATOM 1090 CD1 PHE A 138 7.500 21.600 8.100 1.00 0.00 C
ATOM 1091 CD2 PHE A 138 7.400 23.100 9.900 1.00 0.00 C
ATOM 1092 CE1 PHE A 138 8.600 22.300 7.500 1.00 0.00 C
ATOM 1093 CE2 PHE A 138 8.400 23.900 9.200 1.00 0.00 C
ATOM 1094 CZ PHE A 138 9.000 23.500 8.100 1.00 0.00 C
x y z
Bio
qu
ímic
a: B
IT-6
03 &
BIT
-903
57
Bio
qu
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a: B
IT60
3 &
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903
Estrutura Primária
Os ângulos (phi) e (psi) têm “livre” rotação
Bio
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58
Bio
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903
A ligação peptídica
conformação trans
ligação peptídica
Bio
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59
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a: B
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903A ligação peptídica
conformação cis
ligação peptídica
Bio
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60
Bio
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IT60
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903
Estrutura Primária
Colisões estéricasnão-favoráveis
Algumas combinações dos ângulos (phi) e (psi) não são permitidas.
8/13/2010
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903
O grupo peptídico
61
Ligação
peptídica
Plano da amida
Bio
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62
Bio
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a: B
IT60
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903
Qual o aminoácido?
ATOM 1084 N PHE A 138 3.800 20.200 9.600 1.00 0.00 N
ATOM 1085 CA PHE A 138 4.500 21.400 9.300 1.00 0.00 C
ATOM 1086 C PHE A 138 4.200 21.700 7.800 1.00 0.00 C
ATOM 1087 O PHE A 138 3.900 22.800 7.400 1.00 0.00 O
ATOM 1088 CB PHE A 138 5.900 21.100 9.900 1.00 0.00 C
ATOM 1089 CG PHE A 138 7.000 21.900 9.300 1.00 0.00 C
ATOM 1090 CD1 PHE A 138 7.500 21.600 8.100 1.00 0.00 C
ATOM 1091 CD2 PHE A 138 7.400 23.100 9.900 1.00 0.00 C
ATOM 1092 CE1 PHE A 138 8.600 22.300 7.500 1.00 0.00 C
ATOM 1093 CE2 PHE A 138 8.400 23.900 9.200 1.00 0.00 C
ATOM 1094 CZ PHE A 138 9.000 23.500 8.100 1.00 0.00 C
x y z
Bio
qu
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63
Bio
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IT60
3 &
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903
63
Estrutura secundária das proteínas
-hélice folha pregueada
ligações de
hidrogênio
“folding local”
enovelamento ao longo de pequenas seções da cadeia polipeptídica
• interação entre aminoácidos adjacentes
• ligações de hidrogênio entre grupos R
• -hélice
• folha
(constituída de fitas )
Bio
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64
Bio
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Estrutura Secundária
64
• hélice alfa
• fita beta → folha beta
• “turns”
Bio
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65
Bio
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903
Estrutura Secundária: hélice α
65
hélice 3,6 aminoácidos por volta
passo = 5.4 Å1 Å = 10-10 m
grupos-R para fora
ligações de H entre(1) C=O===H-N (4)
Bio
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66
Bio
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Estrutura Secundária: hélice α
66
-
+
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67
Estrutura Secundária: hélice α
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68
Bio
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68
Estrutura Secundária: hélice α
hélice alfa de mão direita
a ligação de hidrogênio está representada por linhas pontilhadas
as ligações de hidrogênio ocorrem dentro de uma sequência de resíduos de aminoácidos
resíduo i + 8
resíduo i + 4
resíduo i
ligação de hidrogênio
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Bio
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69
Bio
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69
NH3+
COO-
hélices na proteínas são
hélices de mão direita
Estrutura Secundária: hélice α
mão direitamão esquerda
-
+
Bio
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70
Bio
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903
Estrutura Secundária: hélice α
70
carboxi-terminal
amino-terminal
Bio
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71
Bio
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71
Bio
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903
Estrutura Secundária: hélices
Hélice 310 Hélice α Hélice π
3,0 aa/voltapasso = 4,8Å
3,6 aa/voltapasso = 5,4 Å
4,0 aa/voltapasso = 6,0 Å
Bio
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-903
72
Bio
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a: B
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903
72
Bio
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Estrutura Secundária: hélices
Hélice 310 Hélice α Hélice π
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13
Bio
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73
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903
Estrutura Secundária: hélices
Hélice 310 Hélice α Hélice π
Bio
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-903
74
Bio
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a: B
IT60
3 &
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903
Estruturas Secundárias:
hélice
ligação de hidrogêniodentro da mesma hélice
Bio
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75
Bio
qu
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a: B
IT60
3 &
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903
Estruturas Secundárias: folhas
ligação de hidrogênio (entre fitas folha )
fitas anti-paralelas
NC
C
O
NC
C
O
NCC
O
NCC
O
N C C = O
C
O
NC
Bio
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03 &
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-903
76
Bio
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IT60
3 &
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903
Estruturas Secundárias: folhas
ligação de hidrogênio (entre fitas folha )
fitas paralelas
NC
C
O
NC
C
O
NC
C
O
NC
C
O
N C C = O
Bio
qu
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03 &
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-903
77
Bio
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a: B
IT60
3 &
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903
Estruturas Secundárias:
folhas pregueadas
ligação de hidrogênio (entre fitas folha )
fitas anti-paralelas
Bio
qu
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a: B
IT-6
03 &
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-903
78
Bio
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IT60
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903
Folha : paralelas e antiparalelas
78
antiparalelas paralelas
8/13/2010
14
Bio
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-903
79
Bio
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IT60
3 &
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903
Estruturas Beta Anti-paralelas
vista de cima
vista lateral
Bio
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a: B
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-903
80
Bio
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a: B
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903
Estruturas Beta Paralelas
vista de cima
vista lateral
Bio
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a: B
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81
Bio
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903
Estruturas “ turns”
tipo I tipo II
glicina
Lehninger Principios de BioquímicaDavid L. Nelson y Michael M. Cox
Bio
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03 &
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82
Bio
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3 &
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903
Estruturas “turns”
Bio
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83
Bio
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a: B
IT60
3 &
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903
Principais Elementos de Estrutura Secundária
Folha beta paralela
Folha beta anti-paralela
Folha beta paralela
Folha beta anti-paralela
Bio
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a: B
IT-6
03 &
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-903
84
Bio
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3 &
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903
Estrutura Terciária
“Folding global”
determinada por interações entre as cadeias laterais (grupos R)
ligação dissulfeto
ligação iônica
ligação de hidrogênio
“esqueleto” polipeptídico
interações de van der Waals e hidrofóbicas
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85
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3 &
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903
A ligação dissulfeto
cisteínacisteína
reduçãooxidação
cistina
ligação dissulfeto
Bio
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86
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903
A ligação dissulfeto
S
S
Bio
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87
Bio
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a: B
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3 &
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903
Estrutura quaternária
• Mais que uma cadeia polipeptídica juntas por
– interações fracas
hemoglobina
colágeno
Bio
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03 &
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-903
88
Bio
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3 &
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903
Estrutura de Proteínas (review)
1°
seqüência de aaligações peptidicas
determinadapelo DNA
Bio
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-903
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Bio
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a: B
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3 &
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903
Estrutura de Proteínas (review)
1°
2°
seqüência de aaligações peptidicas grupos R
ligações de hidrogênio
determinadapelo DNA
Bio
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a: B
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90
Bio
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a: B
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3 &
BIT
903
Estrutura de Proteínas (review)
1°
2° 3°
seqüência de aaligações peptidicas
grupos R ligações de hidrogênio
grupos Rinterações fracas, ligações dissulfeto
determinadapelo DNA
8/13/2010
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Bio
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03 &
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-903
91
Bio
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a: B
IT60
3 &
BIT
903
Estrutura de Proteínas (review)
1°
4°
seqüência de aaligações peptidicas
determinadapelo DNA
várias cadeiasinterações fracas
2° 3°
grupos R ligações de hidrogênio
grupos Rinterações fracas, ligações dissulfeto
Bio
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a: B
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03 &
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-903
92
Bio
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903
Níveis estruturais
nas proteínas
92
estrutura primária:
estrutura secundária:
estrutura terciária: estrutura quaternária:
Bio
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a: B
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-903
93
Bio
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3 &
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903
Gráfico de Ramanchandran
hélice de
mão direita
hélice de
mão esquerda
folhas
antiparalelas folhas
paralelas
hélice tripla do colágeno
hélice 310
hélice
Φ (grau)
ψ(g
rau
)
folhas
hélice de
mão direita
hélice de
mão esquerda
folhas
antiparalelas folhas
paralelas
hélice tripla do colágeno hélice tripla do colágeno
hélice 310
hélice
Φ (grau)
ψ(g
rau
)
folhas
Bio
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94
Bio
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IT60
3 &
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hélice α
fitas β folhas βturn
loop
Solid ribbon
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95
Bio
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3 &
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903
95
Schematic hélice α
fitas β folhas βturn
loop
Bio
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96
Bio
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3 &
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903
Gráfico de Ramachandran
8/13/2010
17
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97
Bio
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3 &
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903
1hbs
http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/pdbsum/
Bio
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98
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Bio
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a: B
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03 &
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99
Bio
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a: B
IT60
3 &
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903
Gráfico de Ramachandran
1hbs – 3,00 Åbaixa resolução
Bio
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a: B
IT-6
03 &
BIT
-903
100
Bio
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Estrutura Secundária
Bio
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a: B
IT-6
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-903
101
Bio
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a: B
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TopologiaB
ioq
uím
ica:
BIT
-603
& B
IT-9
03
102
Bio
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Topologia
N-t
erm
inal
C-terminal
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-903
103
Bio
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a: B
IT60
3 &
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903
Gráfico de Ramachandran
mesma proteína
1hbs – 3,00 Åbaixa resolução
2hbs - 2,05Åalta resolução
Bio
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03 &
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-903
104
Bio
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BIT
903
Principais formas tridimensionais
fibrosasexemplo: colágeno
Bio
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03 &
BIT
-903
105
Bio
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IT60
3 &
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903
Principais formas tridimensionais
globularesexemplo: mioglobina
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