3 hemocromatose hereditária

© L. A. Burden 2005

HEMATOLOGIAAULA 3

PARTE 3HEMOCROMATOSE

Dr Francismar Prestes Leal (CRM/PR 18829)

Médico Hematologista (UFSM/UNIFESP)

Professor Uningá/Maringá/PR

Agosto/2013

CONCEITOS

• Ferro (Fe):– Metal natural, sólido, denso, acinzentado, da

família 8B da Tabela Periódica de Elementos– Capaz de formar compostos ferrosos,

bivalentes (Fe2+), e férricos, trivalentes (Fe3+), que reagem com ácidos, água e oxigênio

– Íon essencial no metabolismo energético celular e no transporte de oxigênio

FELTRE, 1994

CANÇADO, 2009

CONCEITOS

• Ferro (Fe, Adultos):– 3,0-4,0 g Fe (35-40 mg/kg M; 45-50 mg/kg H)– 1,5 -3,0 g ligado ao heme da Hb– 0,6-1,5 g: ferritina ou hemossiderina, no

sistema mononuclear fagocitário– 300 mg: mioglobina, catalase, citocromos– Quantidade Fe controlada por proteínas/células

(enterócitos, macrófagos, hepatócitos, EB)

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

SANTOS et al., 2009

CONCEITOS

• Ferro (Fe, Adultos):– Absorvido = excretado (1-2 mg/dia)– 20-30mg Fe do organismo são reciclados/dia– Absorção Fe é feita por enterócitos duodenais:• DMT1 (transportador de metal divalente), após

redução do Fe+3 à Fe2+ pela redutase DcytB (citocromo b duodenal)• HCP1 (proteína carreadora de heme)

ANDREWS, 1999

PORTER, 2001

SANTOS et al., 2009

CONCEITOS

• Ferro (Fe):– Inorgânico: incorporado pelas mitocôndrias

dos enterócitos para uso próprio; parte atravessa o citoplasma, entrando no sangue

– Heme: separado pela heme-oxigenase e só então destinado ao sangue

LORENZI et al., 2003

GROTTO, 2010

CONCEITOS

• Ferro (Fe):– Armazenamento e transporte dependem da

demanda:• Menor: permanece no enterócito ligado à

ferritina; eliminado na descamação epitelial intestinal• Maior: transportado ao plasma para se ligar

à transferrinaLORENZI et al., 2003

GROTTO, 2010

CONCEITOS

• Ferro (Fe):– O transporte de Fe através da membrana

basolateral do enterócito é mediado pela ferroportina, que leva o Fe²+ ao plasma, sendo este oxidado a Fe3+ pela hefaestina, o que facilita a ligação à transferrina

SANTOS et al., 2009

CONCEITOS

• Ferro (Fe):– A inibição da exportação de Fe pela ferroportina

é realizada pela hepcidina– Quando existem altas concentrações de

hepcidina no plasma, grande parte do Fe será retida no enterócito e desprezada na luz intestinal

SANTOS et al., 2009

Proteínas relacionadas ao metabolismo do FeSANTOS et al., 2009

CONCEITOS

• O aumento progressivo do aporte leva à sobrecarga patológica de Fe

• O organismo não é capaz de aumentar fisiologicamente a excreção de Fe, mesmo em condições de sobrecarga

ANDREWS, 1999

CONCEITOS

• Para limitar a participação do Fe em reações oxidativas lesivas ao organismo, além de estocá-lo, desenvolvemos mecanismos capazes de manter o Fe ligado a proteínas de transporte ou armazenado como ferritina/hemossiderina

ANDREWS, 1999

CONCEITOS

• O principal mecanismo de toxicidade do Fe está relacionado ao ferro livre, não ligado à transferrina (non-transferrin-bound iron, NTBI), especificamente a fração redoxiativa chamada de ferro plasmático lábil (labile plasma iron, LPI)

ESPOSITO et al., 2003

POOTRAKUL et al., 2004

CONCEITOS

• Quando a quantidade de Fe absorvido ultrapassa a capacidade quelante do organismo, ocorre saída de Fe dos macrófagos para a circulação e, ultrapassada a capacidade de saturação da transferrina sérica, o Fe livre em excesso deposita-se em células parenquimatosas

ESPOSITO et al., 2003

POOTRAKUL et al., 2004

CONCEITOS

• Fe livre catalisa a síntese de radicais superóxidos e hidroxilas; a peroxidação de lipídeos de membrana de organelas causa dano celular, fibrose reativa e esclerose

CAMASCHELLA, 2005

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

Cançado et al. Rev Bras Hematol Hemoter 2010;32(6):469-475

HEMOCROMATOSEHEREDITÁRIA (HH)

• Doença caracterizada por sobrecarga

de Fe em diferentes células, tecidos e órgãos

• Relatada pela primeira vez em 1865 por Trousseau, seguido por Troisier em 1871, em pacientes parisienses diabéticos cujas autópsias revelaram hepatopatia com deposição de um pigmento “ferroso”

VIZINHO et al., 2009

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HEMOCROMATOSEHEREDITÁRIA (HH)

• Em 1889, Von Recklinghausen chamou a doença de “hemocromatose” (grego, haima: sangue e chromatos: cor), após evidenciar acúmulo de Fe em vários órgãos na autópsia de doentes com cirrose hepática, acreditando que este Fe viesse do sangue

VIZINHO et al., 2009

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH

• Em 1996, FEDER et al. identificaram, no braço curto do cromossomo 6, pertencente ao HLA, o gene da hemocromatose, chamado de gene HFE (High Iron Fe; classical hereditary hemochromatosis)

• Estudos populacionais indicam que a HH teve origem no norte da Europa, em populações nórdicas ou celtas

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH

• Mutação C282Y do gene HFE:– A mais frequente em caucasianos da Europa

(noroeste), América do Norte, Oceania– EUA, Austrália e Europa: a frequência de

homozigotos 0,2-0,7%; heterozigotos 7-14%– Em populações asiáticas, africanas ou

afrodescendentes das Américas Central e do Sul, é “pouco encontrada”

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH

• Mutação H63D do gene HFE:– 2-3 vezes mais frequente que a C282Y– Prevalência de heterozigotos: entre 15 e 40%

e de homozigotos entre 2,5 e 3,6%

• A frequência do genótipo C282Y/H63D é de 2%PIETRANGELO, 2004

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH

• Mutação S65C do gene HFE:– Terceira mais frequente das 37 variantes

alélicas e dos vários polimorfismos em diferentes regiões do gene HFE, tendo pouca importância clínica, exceto quando associada à mutação C282Y ou outra desordem que leve a acúmulo de ferro, como anemia hemolítica crônica

PIETRANGELO, 2004

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH

• Pacientes com diagnóstico de HH:

– 60-100% homozigotos para C282Y/HFE

– Menos da metade dos homozigotos para a mutação C282Y desenvolverão evidência laboratorial e/ou clínica de sobrecarga de Fe (penetrância incompleta do gene)

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH: expressão clínica dos indivíduos com mutação do gene HFE

• Sofre influência de fatores genéticos, clínicos e ambientais, que interferem no metabolismo e no acúmulo corporal do Fe

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH

• Progressão mais rápida da doença:– Sexo masculino– Bebida alcoólica em excesso– Hepatite B ou C– Anemia hemolítica crônica (talassemia etc.)– Porfiria cutânea tarda– Mutação concomitante de outro gene

envolvido no metabolismo do FeCANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH: Manifestações Clínicas

• As manifestações clínicas da HH são geralmente graduais, tardias e dependem de fatores individuais (COUTO, 2007)

• Costumam aparecer entre a terceira e quinta décadas de vida, sendo mais tardias nas mulheres, devido às perdas de Fe que ocorrem na menstruação, gestação e lactação (FUJIKI; HONDA;

OHARA, 1993)

HH: Manifestações Clínicas

• Sintomas: fadiga, artralgia, dor abdominal, redução da libido, impotência sexual, perda de peso (CUNHA, 2010)

• Sinais: artropatia, diabetes, hipogonadismo, miocardiopatia e/ou arritmia, cirrose hepática, hepato/esplenomegalia, hiperpigmentação da pele (CANÇADO & CHIATTONE, 2010)

HH: Manifestações Clínicas

HH

• O risco de carcinoma hepático é vinte vezes maior nos pacientes com HH e é ainda maior em pacientes com HH e cirrose hepática

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH: Diagnóstico

• Compreende (exames séricos, 2x):

– Saturação da Transferrina (ST) >45%

– Ferritina Sérica (FS) >200mg/dL em mulheres e >300mg/dL em homens

– Homozigose da mutação C282Y – em alguns casos, C282Y/H63D (gene HFE)

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH: Diagnóstico

• Ressonância Nuclear Magnética (RNM):

– Método não-invasivo

– Permite a quantificação indireta do conteúdo de Fe em diferentes órgãos

– Exame preferencial para o diagnóstico e o seguimento de pacientes com sobrecarga de Fe transfusional

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH: Diagnóstico

• Biópsia Hepática:

– Coloração do ferro não-hemínico com o azul da Prússia (Reação de Perls): siderose hepática

– Análise quantitativa do conteúdo hepático de ferro (CHF) por espectroscopia de absorção atômica ou de massa, que mostra valores >3mg/g de tecido hepático seco

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH: Diagnóstico

• Biópsia Hepática:

– É indicada para pacientes com:• Homozigose mutação C282Y e >40 anos• Sorologia (+) para VHB/HBV ou VHC/HCV• (e/ou) transaminases elevadas• (e/ou) FS >1000mg/dL

DEUGNIER, 2008

HH: Biópsia Hepática

Lâmina produzida a partir da biópsia hepática em paciente com hemocromatose

A: corada com HE; B: corada com azul da Prússia (Reação de Perls)

Fonte: JORGE, 2006

nl= normal; RNM= ressonância nuclear magnética T2*; TfR2= gene do receptor 2 da transferrina; HAMP= gene do peptídeo antimicrobiano hepcidina; HJV= gene da hemojuvelina; *heterozigose: C282Y/wt; H63D/wt; nl: wt/wt. Fonte: http://medicalsuite.einstein.br/diretrizes/hematologia

HH: Diagnóstico

• Assim, a HH (na maioria das vezes):– Doença autossômica recessiva, associada a

mutações do gene HFE– Caracterizada por aumento da absorção

intestinal de Fe– Acúmulo progressivo de Fe no fígado,

coração, pâncreas, pele e articulações, podendo ocasionar lesão celular e tecidual, fibrose e insuficiência funcional

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH: TRATAMENTO

• O de escolha é remover o excesso de Fe do corpo com flebotomias/sangrias terapêuticas

• Iniciar tão logo seja confirmada a sobrecarga de Fe (ainda na fase assintomática da doença)

• Pacientes com aceruloplasminemia, doença da ferroportina ou outras condições que cursam com anemia, não respondem satisfatoriamente ou até não toleram flebotomias de repetição

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH: TRATAMENTO

• Flebotomia/Sangria Terapêutica:– Retirada programada de ±450mL de sangue– Remove 200-250mg de Fe do corpo por “bolsa”– Feita a intervalos regulares (semanas, meses)– Tratamento pode durar meses ou anos (depende

da quantidade de Fe em excesso e do paciente)– Mantido até a “depleção do ferro”:• FS <25-50mg/dL e ST <40%

CANÇADO, 2009

HH: TRATAMENTO

• Após, as sangrias passam a ser feitas a intervalos maiores (4-6/ano, homens; < mulheres)

• Controle do paciente durante as flebotomias:– Hb/Ht antes de cada procedimento– FS (e ST) a cada 3-4 sangrias

• Manter:– Hb normal; FS <50-100mg/dL; ST 20-30%

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH: TRATAMENTO

• Pacientes com anemia ou que não toleram flebotomias:

Quelantes de Fe:– desferroxamina (Desferal®), SC

– deferasirox (Exjade®), VO

– deferiprona (Ferriprox®), VO

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH: TRATAMENTO

• Pacientes com complicações graves ou que requerem tratamento intensivo (remoção rápida do Fe):

– Eritrocitaférese + Eritropoetina• mais complexo• maior risco• custo mais elevado

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH: TRATAMENTO

• Paciente deve praticar novos hábitos:

– Evitar ingerir frutas cítricas ou alimentos que contenham vitamina C junto com as refeições que contenham ferro

– Reduzir o consumo de verduras escuras e carnes vermelhas ou escuras, apesar da ausência de evidências

CARVALHO, 2008

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HH: TRATAMENTO

• Paciente deve praticar novos hábitos:

– Abster-se de bebidas alcoólicas e de manusear ou ingerir frutos do mar ou peixes marinhos crus, devido ao risco de infecção por Vibrio vulnificus/Salmonella enteritidis

– O uso de vitamina A, betacaroteno, B12, riboflavina, ácido fólico e outros ácidos orgânicos deve ser feita com bom-senso

CARVALHO, 2008

CANÇADO & CHIATTONE, 2010

HEMOCROMATOSE

PERGUNTAS?