o dr. philippe gaucher descreveu por primera vez a doença em 1882 numa mulher com o fígado e o...

O Dr. Philippe Gaucher descreveu por primera vez a doença em 1882 numa mulher com o fígado e o baço muito crescidos.

Doença de Armazenamento Lisossômico.

É um erro inato do metabolismo caracterizado pela deficiência hereditária da atividade da enzima lisossomal glucocerebrosidase (ou beta-glicosidase), que hidrolisa o glicocerebrosídeo glucosilceramida em glicose e ceramida; causando assim quantidades anormais dele no organismo, especialmente na medula óssea , baço e fígado.

Em um pequeno número de pacientes (aproximadamente 5%), há comprometimento do sistema nervoso central (SNC).

É un transtorno hereditario autossômico recessivo que afecta 1 em cada 500 nascimentos. A população de maior risco são os Judeus Ashkenazi.

Pode se apresentar desde uma desordem perinatal letal até uma forma assintomática.

Há 3 tipos de doença(1,2,e 3) e dois subtipos(perinatal letal e cardiovascular).

Subtipo Desenvolvimento Primario SNC

Doença no osso

Outros

Tipo 1 Não SimEsplenomegaliaHepatomegaliaCitopeniaDoenças Pulmonares

Tipo 2

Sinais BulbaresSinais PiramidaisDisfunção cognitiva Não

HepatomegaliaEsplenomegaliaCitopenia Doenças Pulmonares Mudanças dermatológicas

Tipo 3 Oculomotor

Apraxia Epilepsia

Sim HepatomegaliaEsplenomegaliaCitopeniaDoenças Pulmonares

Forma Perinatal Letal Sinais Piramidais Não Ictiosiforme ou colódioMudanças dermatológicas Hidropsia fetal não imune

Forma Cardiovascular OculomotorApraxia

Sim Calcificação das válvulas mitral e aórticaOpacidade de córneaEsplenomegalia

Tipo 1 DG

Ocorre 70%-100% dos individuos, nas formas de osteopenia assintomática, lesões focais líticas ou escleróticas e osteonecrose.

Complicações neurológicas (medula espinhal) ou coagulopatia(por ex, hematomielia).

Hepatoesplenomegalia, o baço possui tamanho anormal com hiperesplenismo resultante associada a pancitopenia.

Citopenia; anemia, trombocitopenia e leucopenia; depende do estado do baço.

Doenças pulmonares

A gravidez e parto. Exceto em mulheres com hipertensão pulmonar importante, a gravidez não é contra-indicado em GD.

Malignidade : mieloma múltiplo, carcinoma hepatocelular, melanoma maligno e câncer no pancreas.

Anormalidades metabólicas e imunológicas.

Complicações pisicológicas.

Tipo 2 GD/ Tipo 3 GD

Doença neurológica. Crianças menores de 2 anos possuem déficit psicomotor e morrem aos 2-4 anos de idade(2GD).

Individuos 3GD podem ter inicio antes dos 2 anos de idade, mas muitas vezes têm um curso mais lentamente progressivo, com esperança de vida maior(terceira ou quarta década em alguns casos).

Forma Perinatal Letal

Associada á hepatoesplenomegalia, pancitopenia e mudanças mircroscópicas na pele.

Artrogripose distintivo(deformidades fixas nas articulações e os músculos fracos) e características faciais são vistos em 35% -43%.

Apresentam palidez.

Forma Cardiovascular

Indivíduos homozigotos para o alelo presente D409H com um fenótipo atípico dominado por doença cardiovascular com a calcificação da válvula mitral e aórtica.

Achados adicionais incluem leve esplenomegalia, oftalmoplegia supranuclear e opacidades corneanas.

Diagnostico clinico É suspeita em individuos com lesões características nos

ossos, hepatoesplenomegalia, alterações hematológicas e envolvimento do SNC.

Testes Doseamento de ácido β-atividade da enzima

Glucosilceramidase ● Individuos afectados, neles a atividade enzimática da

Glucosilceramidase em leucócitos do sangue periférico é de 0% -15% da atividade normal.

● Portadores, o teste não é confiável dada a sobreposição dos níveis de atividade enzimática entre portadores e não portadores.

Testes Mielograma Exame da medula óssea revela a presença de

macrófagos lipido-ingurgitados “células de gaucher”.

Teste Genético Molecular

O gene GBA é o unico conhecido por ser associado ao GD.

Análise da mutação

Análise da seqüência da região codificadora GBA é utilizado para detectar mutações em indivíduos afetados, nos quais a análise de mutação identificou apenas uma única mutação.

Tratamento de manifestacoes A terapia de reposição enzimática (TRE). Terapia de redução de substrato (SRT). Misglustat Esplenectomia parcial ou total Transfusão de hemoderivados Analgésicos para dor óssea Cirurgia de substituição Tratamento suplementar

Prevenção Primária das manifestações Transplante de medula óssea(BMT). Terapia de reposição enzimática (TRE).

Prevenção de complicações secundárias O uso de anticoagulantes em indivíduos com

trombocitopenia grave e / ou coagulopatia deve ser discutido com um hematologista para evitar a possibilidade de sangramento excessivo.

Acompanhamento Historia médica Exame físico Avaliação da concentração de hemoglobina e contagem de

plaquetas e outros exames de sangue.

Acompanhamento Avaliação do volume do baço e do fígado Triagem para hipertensão pulmonar Avaliaçao esquelética

Teste de parentes em Risco

Tratamento futuro Gene-Activation, a Shire HGT

está desenvolvendo uma terapia de reposição enzimática a partir de linhagem totalmente humana, como uma alternativa à terapia atual, proveniente de células de hamster chinês. O nome da substância é alfaveraglucerase e se encontra na fase III da pesquisa. 

Outra alternativa futura para o tratamento da doença de Gaucher é a terapia oral. A tecnologia utilizada é inédita, conhecida como chaperonas farmacológicas

Informar aos indivíduos e as famílias sobre a natureza, a herança, e as implicações das desordens genéticas para ajudá-los a tomar decisões médicas e pessoais.

Na concepção, cada sib de um indivíduo afetado tem uma chance de 25% de ser afetado, 50% de chance de ser um portador assintomático, e 25% de chance de ser não afetado e não um portador.

Análise de mutações específicas podem ser usados para detectar portadores em populações de alto risco (por exemplo, pessoas de origem judaica ashkenazi).

→ frequência portadora para GD é elevada → o fenótipo N370S/N370S é variável

Exame pré-natal para gravidez de risco aumentado é possível por meio do ensaio de atividade enzimática Glucosilceramidase e teste genético molecular quando duas mutações causadoras de doenças em uma família são conhecidos.

AntesDepois

A figura mostra o tamanho inicial d hepatoesplenomegalia e a redução da mesma, após nove meses de Terapia de Reposição Enzimática, em uma menina com doença de Gaucher tipo1.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=gaucher

http://www.gaucherbrasil.org.br/site_antigo/public_html/abpdg.html

http://www.doencadegaucher.com.br/pacientes/reportagens/materias_exclusivas.aspx

http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Cerezyme/070697es1.pdf

http://www.proyectoinma.org/media/upload/pdf/08092008_gaceta_medica_proyecto_inma_editora_8_25_1.pdf