amantino camilo machado filhocom malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de...

UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR HEITOR VIEIRA DOURADO

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL DOUTORADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS

DOPPLERVELOCIMETRIA DAS ARTÉRIAS UTERINAS MATERNAS, DAS

ARTÉRIAS UMBILICAIS, DAS ARTÉRIAS CEREBRAIS MÉDIAS E DO DUCTO

VENOSO EM GESTANTES COM MALÁRIA VIVAX

AMANTINO CAMILO MACHADO FILHO

MANAUS

2014

i





Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, para obtenção do título de Doutor em Doenças Tropicais e Infecciosas.

Orientadora: Profª Dra. Flor Ernestina Martinez Espinosa

MANAUS

2014

Ficha Catalográfica

Machado Filho, Amantino Camilo. M149d Dopllervelocimetria das artérias uterinas maternas,

das artérias umbilicais, das artérias cerebrais médias e do ducto venoso em gestantes com malária vivax / Leila Amantino Camilo Machado Filho. -- Manaus: Universidade do Estado do Amazonas, Fundação de Medicina Tropical, 2014.

287 f. : il.

Tese de doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical – UEA/FMT e Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMTHVD), 2014.

Orientador: Profa. Dra. Flor Ernestina Martinez Espinosa.

1. Malária - Gestante I. Título. CDU: 616.936 : 618.2

Ficha Catalográfica elaborada pela Bibliotecária da Escola Superior de Ciências da Saúde – UEA

Sheyla Lobo Mota.

iii

FOLHA DE JULGAMENTO





Esta Tese foi julgada adequada para a obtenção do Título de Doutor em Doenças Tropicais e Infecciosas, aprovada em sua forma final pelo Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado.

Banca Julgadora:

______________________________________

Profª Flor Ernestina Martinez Espinosa, Dr.

Presidente

______________________________________

Prof. Marcus Vinicius Guimarães Lacerda, Dr.

Membro

______________________________________

Prof. Jorge Roberto Di Tommaso Leão, Dr.

Membro

______________________________________

Prof. Wuelton Marcelo Monteiro, Dr.

Membro

______________________________________

Profª Marta Cecilia Suárez Mutis, Dr.

Membro

iv

DEDICATÓRIA

Para Zulma Machado (in memoriam), minha mãe. Um exemplo de vida e

de amor ao próximo.

v

AGRADECIMENTOS

A Deus, Senhor de todas as coisas, pela luz que me permitiu realizar este

sonho.

À Dra. Flor Ernestina Martinez Espinosa, pelo apoio, suporte e correção de

rumos nas horas de dificuldade.

À coordenação do Programa de Pós-Graduação em Medicina

Tropical/Doutorado em Doenças Tropicais e Infecciosas da Universidade do Estado

do Amazonas/Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, pela

orientação sempre oportuna e precisa.

Aos Doutores e Mestres do Corpo Docente do Programa de Pós-Graduação

em Medicina Tropical/Doutorado em Doenças Tropicais e Infecciosas da

Universidade do Estado do Amazonas/Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor

Vieira Dourado, pela contribuição significativa na minha formação de doutor.

À equipe de apoio ao desenvolvimento do meu projeto de pesquisa: médicos

Bernardo Vieira Pain e Emanoela Andrade Carvalho Fernandes; enfermeiras:

Elenice Pontes da Costa, Iracema Silva Reis e Elciete Vaz dos Santos; estagiária:

Emily Pontes da Costa. Sem a ajuda de vocês a jornada teria sido mais difícil.

Às funcionárias da Coordenação do Programa de Pós-Graduação em

Medicina Tropical/Doutorado em Doenças Tropicais e Infecciosas da Universidade

do Estado do Amazonas/Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado:

Sra. Conceição Tufic e Srta. Altariza Monteiro de Freitas, pela forma atenciosa,

sempre prestativa e educada pela qual atendem os alunos da Pós-Graduação.

Ao Coronel Médico Juvenal Donizete Ozelim, Diretor do Hospital Militar de

Área de Manaus, pelo significativo apoio na realização deste trabalho.

vi

RESUMO

Objetivo: Estudar a dopplervelocimetria das artérias uterinas (AUT) maternas, das

artérias umbilicais (AUMB), das artérias cerebrais médias (ACM) e do ducto venoso

(DV) em gestantes com malária vivax. Métodos: foi desenvolvido um estudo

longitudinal, incluindo 104 gestantes, sendo 52 com malária vivax, da demanda

espontânea da Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMTHVD),

no período de junho de 2011 a julho de 2012, e 52 gestantes sem malária, para

constituírem um grupo de comparação, no mesmo período já mencionado,

obedecendo-se o critério de semelhança de idade gestacional com as pacientes com

malária vivax. As gestantes foram avaliadas no dia do diagnóstico de malária e no

quarto e sétimo dias, bem como pelo menos uma vez fora do período de crise de

malária. Foram avaliados: pressão arterial, hematócrito (Ht) e hemoglobina (Hb)

maternas, espessura placentária (EP), biometria fetal (BF), frequência cardíaca fetal

(FCF), dopplervelocimetria das AUT maternas, AUMB, ACM e DV. Teste “t” de

Student e ANOVA foram usados para a comparação de médias. Teste de Mann-

Whitney e teste de Kruskal-Wallis foram usados para a comparação de medianas.

Dados categóricos foram comparados usando o teste do X2 e o teste exato de

Fisher, quando apropriado. Odds Ratio foi utilizada para estimar a força de

associação entre variáveis. Para a aceitação das hipóteses alternativas foi

considerado um intervalo de confiança de 95% com nível de significância estatística

de p<0,05. Resultados: gestantes com malária vivax apresentaram maiores

médias de EP e FCF e menores médias de Ht e Hb (p<0,05). Não se

evidenciou diferenças estatisticamente significantes nos índices de

dopplervelocimetria de todos os vasos estudados. A BF foi menor no grupo com

malária vivax (p<0,05). O aumento da EP e a diminuição da BF não foram

associados à anemia materna. Não se observou aumento de ocorrência de

síndromes hipertensivas gestacionais. Conclusões: o estudo sugere que a

infecção causada por Plasmodium vivax em gestantes não afeta de forma

significativa a dopplervelocimetria das circulações uteroplacentária, fetoplacentária

e fetal, mas aumenta a EP e a FCF, provoca anemia materna e reduz a BF ao

nascimento.

Palavras-chave׃ Gestação, ultrassonografia, dopplervelocimetria, circulação fetal,

malária.

vii

ABSTRACT

Purpose: to study the Doppler velocimetry of the maternal uterine arteries (MUTA),

umbilical artery (UmbA ), middle cerebral artery (MCA) and ductus venosus (DV) in

pregnant women with vivax malaria. Methods: a longitudinal study was designed,

including 104 pregnant women, being 52 with vivax malaria, of the spontaneous

demand of the Tropical Medicine Foundation Dr. Heitor Vieira Dourado (FMTHVD),

from June 2011 to July 2012, and 52 pregnant women without malaria, to constitute a

comparison group in the same period mentioned above, according to the criteria of

similarity of gestational age with the patients with vivax malaria. The pregnant women

were evaluated on the day of diagnosis of malaria and in the fourth and seventh

days, and at least once out of the crisis period of malaria. Were evaluated: blood

pressure, hematocrit (Ht) and hemoglobin (Hb), placental thickness (PT), fetal

biometry (FB) and fetal heart rate (FHR), MUTA, UmbA, MCA and DV Doppler

velocimetry. Student "t" test and ANOVA were used to compare means. Mann-

Whitney and Kruskal-Wallis tests were used to compare medians. Categorical data

were compared using the X2 test and Fisher's exact test, as appropriate. The odds

ratio was used to estimate the strength of association between variables. For

acceptance of alternative hypotheses was considered a confidence interval of 95 %

with a significance level of p<0.05. Results: pregnant women with vivax malaria had

higher average PT and FHR and lower mean Ht and Hb (p<0,05). We did not

observe statistically significant differences in the Doppler indices of all vessels

studied. The FB was lower in the group with vivax malaria (p<0,05 ). The increase in

the PT and decrease in the FB were not associated with maternal anemia. There was

no increased incidence of hypertensive disorders of pregnancy. Conclusions: this

study suggests that the infection caused by Plasmodium vivax during pregnancy

does not affect significantly the Doppler velocimetry of uteroplacental, placental and

fetal circulation, but increases the PT and FHR, causes maternal anemia and

reduces FB at birth.

Keywords: Pregnancy, ultrasonography, Doppler velocimetry, fetal circulation,

malaria.

viii

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 – Esfregaço corado pelo Giemsa com Plasmodium vivax e

esquizonte maduro................................................................................................ 8

Figura 2 – Distribuição de casos de malária por mil habitantes no Brasil no

ano de 2010 ......................................................................................................... 11

Figura 3 – Áreas de risco de malária de acordo com a incidência parasitária

anual...................................................................................................................... 11

Figura 4 – Avaliação semiquantitativa da parasitemia por Plasmodium sp......... 14

Figura 5 – Diagnóstico molecular da malária em gel de agarose ....................... 16

Figura 6 – Mecanismos de sequestração envolvidos na infecção por

Plasmodium falciparum........................................................................................ 20

Figura 7 – Processo inflamatório no espaço interviloso em gestantes com

malária................................................................................................................... 21

Figura 8 – Potenciais mecanismos de restrição de crescimento intrauterino e

de trabalho de parto prematuro em gestantes com malária................................. 28

Figura 9 – Representação esquemática da placenta humana mostrando a

estrutura do vilo terminal...................................................................................... 32

Figura 10 – Representação esquemática da fisiologia placentária..................... 34

Figura 11 – Representação esquemática do suprimento sanguíneo arterial para

o espaço interviloso e leito placentário................................................................ 36

Figura 12 – Ultrassonografia de um feto normal mostrando o ducto venoso. 38

Figura 13 – Representação esquemática de um sonograma............................... 46

Figura 14 – Representação esquemática da placentação normal....................... 50

Figura 15 – Sonograma normal de artéria uterina durante a gestação.............. 52

Figura 16 – Sonograma de artéria uterina com incisura protodiastólica

durante a gestação............................................................................................... 53

Figura 17 – Mudanças fisiológicas no sonograma da artéria umbilical em

função da idade gestacional................................................................................ 55

Figura 18 – Sonograma típico de artéria umbilical............................................... 56

Figura 19 – Sonograma normal de artéria cerebral média................................... 62

ix

Figura 20 – Sonograma normal do ducto venoso................................................. 65

Figura 21 – Onda de velocidade de fluxo no ducto venoso................................... 66

Figura 22 – Fluxograma de procedimentos aplicados nas gestantes.................. 81

Figura 23 – Divisão administrativa do município de Manaus.............................. 84

Figura 24 – Distribuição, segundo a faixa-etária, em gestantes com malária

vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças

infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho

de 2011 a julho de 2012...................................................................................... 86

Figura 25 – Distribuição, segundo a paridade, em gestantes com malária vivax

e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças


de 2011 a julho de 2012...................................................................................... 86

Figura 26 – Distribuição, segundo a zona de residência na cidade de

Manaus, em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade

terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental

brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012............... 89

Figura 27 – Distribuição, segundo o provável local de infecção, em gestantes

com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças


de 2011 a julho de 2012. .................................................................................... 89

Figura 28 – Distribuição temporal de casos em gestantes com malária vivax,

numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia

ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de

2012....................................................................................................................... 90

Figura 29 – Distribuição, segundo o grau de parasitemia, em gestantes com

malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas

na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a

julho de 2012......................................................................................................... 91

Figura 30 – Hematócrito em gestantes com malária vivax e sem malária,



2012....................................................................................................................... 94

Figura 31 – Taxa de hemoglobina em gestantes com malária vivax e sem

malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na

Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a

julho de 2012......................................................................................................... 96

x

Figura 32 – Pressão arterial sistólica em gestantes com malária vivax e sem



julho de 2012.........................................................................................................

98

Figura 33 – Pressão arterial diastólica em gestantes com malária vivax e sem



julho de 2012......................................................................................................... 99

Figura 34 – Frequência cardíaca fetal mensurada pela ultrassonografia em

gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para

atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-

AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.............................................. 101

Figura 35 – Espessura placentária mensurada pela ultrassonografia em




Figura 36 – Índice de resistência médio nas artérias uterinas em gestantes

com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de

doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período

de junho de 2011 a julho de 2012........................................................................ 109

Figura 37 – Índice de pulsatilidade médio nas artérias uterinas em gestantes




Figura 38 – Índice de resistência nas artérias umbilicais em gestantes com

malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de



Figura 39 – Índice de pulsatilidade nas artérias umbilicais em gestantes com




Figura 40 – Índice de resistência nas artérias cerebrais médias em




Figura 41 – Índice de pulsatilidade nas artérias cerebrais médias em

gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para 127

xi


AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012..............................................

Figura 42 – Relação entre os índices de resistência nas artérias cerebrais

médias e artérias umbilicais em gestantes com malária vivax e sem malária,



2012....................................................................................................................... 129

Figura 43 – Relação entre os índices de pulsatilidade nas artérias cerebrais




2012....................................................................................................................... 131

xii

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 – Características clínicas em gestantes com malária vivax e sem



julho de 2012........................................................................................................ 85

Tabela 2 – Características sociais e comportamentais em gestantes com



de junho de 2011 a julho de 2012....................................................................... 87

Tabela 3 – Características clínicas e laboratoriais em gestantes com malária

vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na


julho de 2012........................................................................................................ 88

Tabela 4 – Distribuição, segundo a idade gestacional na primeira avaliação,

em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de



Tabela 5 – Distribuição, segundo o grau de parasitemia e paridade, em

gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de



Tabela 6 – Distribuição, segundo a história pregressa de malária vivax,

condição de adolescente, paridade, grau de parasitemia e provável local de

infecção, em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para

atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira,

Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012............................... 92

Tabela 7 – Hematócrito em gestantes com malária vivax numa unidade


brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.............. 93

Tabela 8 – Hematócrito em gestantes sem malária numa unidade terciária

para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira,


Tabela 9 – Hematócrito em gestantes com malária vivax e sem malária, numa

unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia


2012...................................................................................................................... 94

xiii

Tabela 10 – Taxa de hemoglobina em gestantes com malária vivax atendidas



2012..................................................................................................................... 95

Tabela 11 – Taxa de hemoglobina em gestantes sem malária atendidas numa


ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012. 95

Tabela 12 – Taxa de hemoglobina em gestantes com malária vivax e sem



julho de 2012........................................................................................................ 94

Tabela 13 – Pressão arterial em gestantes com malária vivax numa unidade



Tabela 14 – Pressão arterial em gestantes sem malária numa unidade



Tabela 15 – Pressão arterial sistólica em gestantes com malária vivax e sem



julho de 2012........................................................................................................ 98

Tabela 16 – Pressão arterial diastólica em gestantes com malária vivax e sem



julho de 2012........................................................................................................ 99

Tabela 17 – Frequência cardíaca fetal mensurada pela ultrassonografia em





gestantes sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças


de 2011 a julho de 2012..................................................................................... 100




Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012...............................

101

xiv

Tabela 20 – Localização placentária pela ultrassonografia em gestantes com




Tabela 21 – Espessura placentária mensurada pela ultrassonografia em







de 2011 a julho de 2012..................................................................................... 103





Tabela 24 – Variação intraobservador em exames dopplervelocimétricos de

gestantes com malária vivax e sem malária, atendidas numa unidade


brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a agosto de 2012........... 105

Tabela 25 – Relação entre idade gestacional e indíces dopplervelocimétricos

(Correlação de Pearson) em gestantes com malária vivax e sem malária

atendidas numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas


julho de 2012........................................................................................................ 106

Tabela 26 – Índice de resistência nas artérias uterinas, de acordo com a

localização placentária, em gestantes com e sem malária, numa unidade



Tabela 27 – Índice de pulsatilidade nas artérias uterinas, de acordo com a

localização placentária, em gestantes com e sem malária, numa unidade


brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012..............

107

Tabela 28 – Índice de resistência nas artérias uterinas em gestantes com

malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças


de 2011 a julho de 2012..................................................................................... 108

xv

Tabela 29 – Índice de resistência nas artérias uterinas em gestantes sem



julho de 2012........................................................................................................ 108

Tabela 30 – Índice de resistência médio nas artérias uterinas em gestantes




Tabela 31 – Índice de pulsatilidade nas artérias uterinas em gestantes com



de 2011 a julho de 2012.................................................................................... 110

Tabela 32 – Índice de pulsatilidade nas artérias uterinas em gestantes sem



julho de 2012........................................................................................................ 110

Tabela 33 – Índice de pulsatilidade médio nas artérias uterinas em gestantes




Tabela 34 – Frequência de incisura protodiastólica em gestantes com malária

vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças


de 2011 a julho de 2012..................................................................................... 112

Tabela 35 – Frequência de incisura protodiastólica, segundo a paridade, em




Tabela 36 – Frequência de incisura protodiastólica, em primigestas com e sem

malária, e em não primigestas com e sem malária, numa unidade terciária



Tabela 37 – Frequência de incisura protodiastólica em gestantes com malária

vivax, segundo o grau de parasitemia, numa unidade terciária para



xvi

Tabela 38 – Índices de resistência e de pulsatilidade médios nas artérias

uterinas (de 14 a 26 semanas), em gestantes com malária vivax e sem



julho de 2012........................................................................................................ 115

Tabela 39 – Frequência de incisura protodiastólica nas artérias uterinas (de

14 a 26 semanas), em gestantes com malária vivax e sem malária, numa



2012...................................................................................................................... 116

Tabela 40 – Índice de resistência nas artérias umbilicais em gestantes com



de 2011 a julho de 2012..................................................................................... 116

Tabela 41 – Índice de resistência nas artérias umbilicais em gestantes sem



julho de 2012........................................................................................................ 117

Tabela 42 – Índice de resistência nas artérias umbilicais em gestantes com




Tabela 43 – Índice de pulsatilidade nas artérias umbilicais em gestantes

com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças


de 2011 a julho de 2012..................................................................................... 118


sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas


julho de 2012........................................................................................................ 119


com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento

de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no

período de junho de 2011 a julho de 2012........................................................ 120

Tabela 46 – Características clínicas e laboratoriais em gestantes com

malária vivax e sem malária (de 14 a 26 semanas), numa unidade terciária



xvii

Tabela 47 – Biometria fetal em gestantes com malária vivax e sem malária

(de 14 a 26 semanas), numa unidade terciária para atendimento de doenças


de 2011 a julho de 2012..................................................................................... 123

Tabela 48 – Biometria fetal em gestantes com malária vivax e sem malária

(de 14 a 26 semanas), segundo a paridade, numa unidade terciária para



Tabela 49 – Índice de resistência e de pulsatilidade nas artérias umbilicais

em gestantes com malária vivax e sem malária (de 14 a 26 semanas), numa



2012........................................................................................................ 124

Tabela 50 – Índice de resistência nas artérias cerebrais médias em







de 2011 a julho de 2012..................................................................................... 125





Tabela 53 – Índice de pulsatilidade nas artérias cerebrais médias em







de 2011 a julho de 2012..................................................................................... 127





xviii

Tabela 56 – Relação entre os índices de resistência nas artérias cerebrais

médias e artérias umbilicais em gestantes com malária vivax, numa unidade




médias e artérias umbilicais em gestantes sem malária, numa unidade terciária







2012...................................................................................................................... 130

Tabela 59 – Relação entre os índices de pulsatilidade nas artérias cerebrais

médias e artérias umbilicais em gestantes com malária vivax, numa unidade




médias e artérias umbilicais em gestantes sem malária, numa unidade terciária







2012...................................................................................................................... 132

Tabela 62 – Resultados perinatais em gestantes com malária vivax e sem



julho de 2012........................................................................................................ 133

Tabela 63 – Resultados perinatais em gestantes com malária vivax, segundo

a idade gestacional de aquisição da doença, numa unidade terciária para




a paridade, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas


julho de 2012........................................................................................................ 135

xix


a condição de anemia, numa unidade terciária para atendimento de doenças


de 2011 a julho de 2012..................................................................................... 136

xx

LISTA DE ABREVIATURAS, SÍMBOLOS E UNIDADES DE MEDIDA

ACM - artéria cerebral média

ANOVA - analise of variance

AUMB - artérias umbilicais

AUT - artérias uterinas

AUTD - artéria uterina direita

AUTE - artéria uterina esquerda

AUTM – média das artérias uterinas

bpm – batimentos por minuto

c - velocidade do som no meio

D - velocidade na telediástole

DR - diástole reversa

DV - ducto venoso

DZ - diástole zero

E - exame

EUA - Estados Unidos da América do Norte

f - frequência da onda

FCF - frequência cardíaca fetal

Fd - frequência de deslocamento Doppler

FMTHVD - Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado

Fo - frequência originalmente emitida pelo transdutor

FOV - forame oval

HAS - hipertensão arterial sistêmica

Hb - hemoglobina

HIV - vírus da imunodeficiência humana

Ht - hematócrito

Hz - Hertz

IFN-gama - interferon gama

IG - idade gestacional

IL -2 - interleucina-2

IL -8 - interleucina-8

IL-10 - interleucina -10

xxi

IP - índice de pulsatilidade

IPA - incidência parasitária anual

IPACM - índice de pulsatilidade na artéria cerebral média

IPACM/IPAUMB - relação entre os IP nas artérias cerebral média e umbilical

IPAUMB - índice de pulsatilidade na artéria umbilical

IPAUTD - índice de pulsatilidade na artéria uterina direita

IPAUTE - índice de pulsatilidade na artéria uterina esquerda

IPAUTM - índice de pulsatilidade médio nas artérias uterinas

IPD - incisura protodiastólica

IR - índice de resistência

IRACM - índice de resistência na artéria cerebral média

IRACM/IRAUMB - relação entre os IR nas artérias cerebral média e umbilical

IRAUMB - índice de resistência na artéria umbilical

IRAUTD - índice de resistência na artéria uterina direita

IRAUTE - índice de resistência na artéria uterina esquerda

IRAUTM - índice de resistência médio nas artérias uterinas

LVC - lâmina de verificação de cura

MHz - megaHertz

m/s – metro por segundo

MV - malária vivax

n - número de pacientes

na - número de avaliações

OMS - Organização Mundial da Saúde

Onda a - componente da contração atrial no ducto venoso

Onda D - componente da diástole ventricular no ducto venoso

Onda S - componente da sístole ventricular no ducto venoso

OVF - onda de velocidade de fluxo

P. falciparum - Plasmodium falciparum

P. knowlesi - Plasmodium knowlesi

P. malariae - Plasmodium malariae

P. ovale - Plasmodium ovale

P. vivax - Plasmodium vivax

p5 - percentil 5

xxii

PA - pressão arterial

PAD - pressão arterial diastólica

PAS - pressão arterial sistólica

PbZiTiO2 - titanato-zirconato de chumbo

PCR - reação em cadeia de polimerase

Pf- HRP2 - Proteína 2 rica em histidina do P. falciparum

Pf-DHL - desidrogenase láctica específica do P. falciparum

PfEMP1 - proteína-1 de membrana de eritrócitos infectados por P. falciparum

PGE2 - prostaglandina classe E2

PGI2 - prostaglandina classe I2

pLDH - lactato desidrogenase parasito-específica

PPT - parto pré-termo

PZT - piezelétrico

RCIU - restrição de crescimento intrauterino

RCP - relação cerebroplacentária

RN - recém-nascido

RNBE - recém-nascido de baixa estatura

RNBP - recém-nascido de baixo peso

S - velocidade sistólica máxima

S/D - sístole/diástole

SHG - síndrome hipertensiva gestacional

VOCAL - Virtual Organ Computer-aided Analysis

TH1 - linfócito T auxiliar subtipo1

TH2 - linfócito T auxiliar subtipo 2

TNF - fator de necrose tumoral

USG 2D - ultrassonografia bidimensional

USG 3D - ultrassonografia tridimensional

v - velocidade de deslocamento das partículas refletoras

Vm - velocidade média durante o ciclo cardíaco

λ - comprimento de onda

X2 - teste do qui-quadrado

ẋ - média

xxiii

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO................................................................................................... 1 2 REVISÃO DA LITERATURA

2.1 Malária............................................................................................................ 7

2.1.1 Conceito....................................................................................................... 7

2.1.2 Etiologia....................................................................................................... 7

2.1.3 Ciclo biológico do parasito........................................................................... 7

2.1.3.1 Ciclo biológico do parasito no homem..................................................... 7

2.1.3.2 Ciclo biológico do parasito no mosquito.................................................. 9

2.1.4 Transmissão................................................................................................. 9

2.1.5 Epidemiologia............................................................................................... 10

2.1.6 Manifestações clínicas................................................................................. 12

2.1.7 Diagnóstico.................................................................................................. 13

2.1.7.1 Microscopia............................................................................................... 13

2.1.7.2 Testes rápidos.......................................................................................... 14

2.1.7.3 Diagnóstico pela detecção do DNA do parasito........................................ 16

2.1.7.4 Diagnóstico da malária placentária........................................................... 17

2.1.8 Malária na gestação..................................................................................... 18

2.1.8.1 Imunologia................................................................................................ 18

2.1.8.2 Malária placentária.................................................................................... 19

2.1.8.3 Paridade e malária................................................................................... 23

2.1.8.4 Efeitos maternos e fetais......................................................................... 24

2.1.8.5 Tratamento............................ ................................................................... 29

2.1.8.6 Estratégias de profilaxia ........................................................................... 30

2.2 A placenta ...................................................................................................... 31

2.2.1 A fisiologia placentária............................................................................... 33

2.2.2 A insuficiência placentária........................................................................... 34

2.2.3 A circulação uteroplacentária....................................................................... 35

2.2.4 A circulação fetal humana............................................................................ 36

xxiv

2.3 Dopplervelocimetria....................................................................................... 39

2.3.1 Noções básicas de física do som .............................................................. 40

2.3.1.1 Ondas sonoras......................................................................................... 40

2.3.1.2 Efeito piezelétrico..................................................................................... 41

2.3.1.3 Efeito Doppler........................................................................................... 42

2.3.2 Dopplervelocimetria em obstetrícia............................................................ 43

2.3.2.1 Formas de avaliação utilizando Doppler............................................... 44

2.3.2.1.1 Avaliação quantitativa............................................................................ 45

2.3.2.1.2 Avaliação semiquantitativa ................................................................... 45

2.3.2.1.3 Avaliação qualitativa ............................................................................. 47

2.3.2.2 Dopplervelocimetria das artérias uterinas maternas................................ 48

2.3.2.2.1 Alterações fisiológicas durante a gestação........................................ 49

2.3.2.2.2 Placentação inadequada e suas consequências............................... 50

2.3.2.2.3 Padrões fisiológicos de dopplervelocimetria........................................ 51

2.3.2.3 Dopplervelocimetria das artérias umbilicais.............................................. 54

2.3.2.3.1 Padrões fisiológicos de dopplervelocimetria ........................................ 54

2.3.2.3.2 O mecanismo da centralização........................................................... 58

2.3.2.3.3 Conduta obstétrica na diástole zero e diástole reversa..................... 60

2.3.2.4 Dopplervelocimetria da artéria cerebral média ........................................ 61

2.3.2.4.1 Padrões fisiológicos de dopplervelocimetria......................................... 61

2.3.2.4.2 Aplicabilidade da relação cerebroplacentária......................................... 62

2.3.2.5 Dopplervelocimetria do ducto venoso...................................................... 64

2.3.2.5.1 Padrões fisiológicos de dopplervelocimetria......................................... 64

2.3.2.5.2 Aplicabilidade da dopplervelocimetria.................................................. 66

2.3.2.6 Dopplervelocimetria em gestantes com malária...................................... 68

2.4 Malária e síndromes hipertensivas gestacionais......................................... 71 3 OBJETIVOS

3.1 Geral............................................................................................................... 73

3.2 Específicos...................................................................................................... 73

xxv

4 METODOLOGIA

4.1 Modelo de estudo........................................................................................... 74

4.2 Tamanho da amostra..................................................................................... 74

4.3 Universo de estudo......................................................................................... 74

4.3.1 População de referência ............................................................................. 74

4.3.2 População de estudo................................................................................... 75

4.3.3 Seleção das pacientes................................................................................ 75

4.4 Procedimentos................................................................................................ 76

4.4.1 Coleta de dados........................................................................................... 76

4.4.2 Variáveis estudadas..................................................................................... 77

4.4.3 Técnica de execução dos exames dopplervelocimétricos.......................... 78

4.4.4 Técnica de localização e de mensuração da placenta ............................... 80

4.4.5 Determinação da variabilidade intraobservador......................................... 80

4.4.6 Tratamento e acompanhamento de pacientes............................................ 80

4.5 Definições....................................................................................................... 81

4.6 Análise dos resultados................................................................................... 83

4.7 Aspectos éticos ..............................................................................................

84

5 RESULTADOS................................................................................................... 85

6 DISCUSSÃO...................................................................................................... 137

7 CONCLUSÃO.................................................................................................... 165 REFERÊNCIAS..................................................................................................... 166

ANEXO

Certificado de aprovação no Comitê de Ética em Pesquisa da FMTHVD............ 192

APÊNDICES

Artigos relacionando ultrassonografia e malária................................................... 193

Instrumento de coleta de dados........................................................................... 194

Termo de consentimento livre e esclarecido........................................................

201

Artigo científico 1 (publicado)................................................................................ 205

Artigo científico 2 (a ser enviado para publicação)........................................... 211

Artigo científico 3 (a ser enviado para publicação)........................................... 231

1

1 INTRODUÇÃO

1.1 Malária na gestação

A malária é um dos grandes problemas de saúde pública porque os

plasmódios são encontrados em áreas onde habita quase a metade da população

mundial(1). Cerca de 50 milhões de mulheres são expostas ao risco de adquirir

malária na gestação todo ano e a gravidez associada a essa doença resulta em

morbidade materna e principalmente fetal, causando aproximadamente duzentas mil

mortes a cada ano(2). Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), nas

Américas 21 países são endêmicos para a malária e o Brasil é responsável por um

terço dos casos notificados dessa doença(3).

A infecção malárica pode representar grande perigo para o curso da

gestação. Os resultados dessa infecção durante a gravidez são influenciados por

diferentes fatores em diferentes cenários epidemiológicos e são dependentes do

tempo de infecção durante o período gestacional. Em áreas com elevada taxa de

transmissão de malária, infecções em gestações com baixa idade gestacional estão

associadas com restrição de crescimento intrauterino (RCIU) e abortos, enquanto

que infecções que ocorrem num momento mais tardio da gestação se relacionam

com parto pré-termo(4). Em áreas de baixa endemicidade a associação entre

malária e gravidez é quase sempre sintomática e afeta pessoas de todas as idades

com aumento das taxas de doença severa. Os efeitos da infecção malárica são

menos marcados em áreas altamente endêmicas, onde as mulheres, em

decorrência de infecções prévias repetidas, apresentam significativa imunidade

protetora adquirida(5).

Nas grávidas, a imunodepressão associada ao período gestacional(6) e

aquela decorrente da multiplicação do plasmódio na placenta(7) concorrem,

juntamente com outros fatores (anemia ferropriva, deficiências dos serviços de pré-

natal etc.), para a exacerbação das manifestações e das complicações clínicas, bem

como dos efeitos sobre o concepto(8).

Juntamente com a anemia materna induzida pela malária, a sequestração do

parasito na placenta é o alvo do processo patológico que contribui para a diminuição

da vitalidade fetal(9), seja devido ao trabalho de parto pré-termo e/ou a

RCIU(10;11).

2

Há muito tempo se reconhece que a morbidade e a mortalidade atribuídas

à malária diferem para as duas mais prevalentes espécies, o Plasmodium

falciparum (P. falciparum) e o Plasmodium vivax (P. vivax)(12). A predileção do P.

falciparum pelo tecido placentário é conhecida desde o trabalho experimental de

Clark em 1915(13). Estudos posteriores reconheceram que a malária placentária é

caracterizada pela presença de eritrócitos infectados por plasmódio no sangue

placentário e está associada com morbidade e mortalidade materna e fetal(14).

Vários estudos sugerem que a diferença de suscetibilidade ao P.

falciparum entre gestantes e não gestantes decorre da propriedade de

citoaderência do parasito infectante ao sulfato de condroitina A presente no

sinciciotrofoblasto(15).

Sabe-se que o elevado potencial de multiplicação do P.falciparum em

eritrócitos infectados sem dúvida contribui para o aumento de sua virulência.

Além disso, as hemácias infectadas com formas maduras de parasitos (com mais

de 24 horas) se deslocam da circulação periférica para os órgãos internos, um

fenômeno chamado de sequestração, que é considerado a chave do evento

patogênico(12).

Como consequência, formulou-se a hipótese de que a sequestração de

eritrócitos infectados por P. falciparum é a causa principal da patologia e que,

quando a sequestração ocorre no cérebro ou placenta, aumentam os casos de

malária cerebral e de gestação associada à malária, com formas severas de

doença e mortalidade precoce(16).

O ponto central da patogênese da infecção por P. falciparum na gestação

é a observação de que hemácias infectadas, contendo parasitos nos estágios de

trofozoíto maduro e esquizonte, acumulam-se no espaço interviloso, algumas

vezes com altas densidades. Outros achados incluem infiltrados de monócitos e

macrófagos, alguns contendo hemozoína (pigmento malárico originado da

digestão da hemoglobina pelo parasito), e depósito de fibrina no espaço

interviloso(2;17).

A sequestração de eritrócitos infectados por P. falciparum no espaço

interviloso leva ao recrutamento de células inflamatórias e produção de elevadas

quantidades de citocinas tipo-1 na placenta(18).

Por outro lado, a malária vivax na gestação é menos bem descrita. As

hemácias parasitadas por formas maduras de P. vivax são frequentemente

3

observadas em amostras de sangue periférico, levando-se a conclusão de que a

sequestração com este parasito parece não ocorrer na placenta(19).

Por muito tempo se considerou a infecção por P. vivax como benigna

porque as hemácias infectadas não sequestram no espaço interviloso devido a

ausência de aderência, de forma distinta do que ocorre com o P. falciparum.

Todavia, na atualidade, a infecção por P. vivax tem sido relatada como causa de

malária severa em regiões endêmicas(20).

O aumento do número de casos de infecções maláricas por P. vivax,

com severas manifestações clínicas semelhantes às observadas por P.

falciparum, sugere que há mecanismos de adesão que são compartilhados por

ambos os parasitos e que a força de interação com os vasos sanguíneos é

similar, mas inferior no P. vivax, que seria capaz de se aderir também a células

endoteliais de pulmão, cérebro e placenta(16).

Num estudo realizado com amostras obtidas diretamente de pacientes

apresentando malária vivax não complicada, na cidade de Manaus, observou-se

que eritrócitos infectados com formas maduras de P. vivax são capazes de

citoadesão em preparados de placentas. Dois receptores usados para ligação

com células endoteliais, molécula 1 de adesão intercelular (ICAM-1) e sulfato de

condroitina A, foram implicados na citoadesão de P. vivax, ao menos em alguma

extensão(16).

A infecção por P. vivax pode exercer efeitos adversos sobre o feto

através da anemia materna e da indução de uma forte resposta inflamatória local,

com abundante produção de citocinas, as quais interferem na hemodinâmica

uteroplacentária(11;20). Foi observado que essa produção de citocinas, tais como

o fator de necrose tumoral (TNF), é mais extensa durante infecções por P. vivax

do que por P. falciparum, com similar parasitemia(19). O acúmulo diferenciado

de uma proporção de parasitos num determinado órgão, como o pulmão e a

placenta, poderia se constituir num alvo para a resposta inflamatória sobre este

órgão, levando a uma severa apresentação clínica da doença(21).

A infecção por P. vivax está associada com mudanças menos pronunciadas

na placenta, sendo o principal achado o aumento de depósito de

hemozoína(22). Entretanto, estudo recente encontrou dano hipóxico extenso em

vilosidades placentárias infectadas por P. vixax(23).

4

No contexto da transmissão da malária na Amazônia ocidental brasileira, a

cidade de Manaus se encontra numa situação considerada de transmissão

instável, sendo a infecção por P. vivax responsável por cerca de 80% dos

casos(5;11;24). Todavia, constitui-se num grave problema de saúde pública, com

destaque para a subpopulação de gestantes, sujeitas a esquemas de tratamento

limitado e potenciais complicações para a gestante e o concepto(25). Nessa região

é frequente a associação de malária com o período gestacional podendo cursar

com amplo espectro de complicações, incluindo abortamento, prematuridade ou

recém-nascido de baixo peso(5;26).

1.1 Dopplervelocimetria em obstetrícia

O advento da ultrassonografia com o dispositivo dopplervelocimétrico permitiu

a superação de dificuldades diagnósticas do passado, modificando radicalmente o

panorama obstétrico, ao possibilitar a avaliação da hemodinâmica placentária, nas

faces materna e fetal. A dopplervelocimetria permite a avaliação da circulação

materna (artérias uterinas), fetoplacentária (artérias umbilicais) e fetal (artéria

cerebral média, aorta abdominal, ducto venoso). Essa tecnologia disponibiliza, de

forma não invasiva, possibilidade única de identificação de casos de insuficiência

placentária e de avaliação das alterações hemodinâmicas fetais que ocorrem em

resposta ao déficit de oxigênio(27).

Com o conhecimento de que doenças específicas da gestação como a pré-

eclampsia e a restrição do crescimento fetal e até a prematuridade estavam

relacionadas com alterações no leito vascular placentário, tornou-se iminente a

necessidade de identificar fatores que predissessem as complicações na gestação

e diferenciar o normal do anormal(28).

A necessidade de se estabelecerem curvas dopplervelocimétricas em

população normal tornou-se imperiosa para que as populações de risco pudessem

se beneficiar dos diagnósticos de anormalidade, dentro dos padrões científicos

habituais(29;30).

A avaliação dopplervelocimétrica das artérias uterinas (AUT) passou a ser

estudada como teste de rastreamento de complicações da gestação, sabidamente

relacionadas com o processo de má placentação, como a pré-eclampsia, a restrição

5

do crescimento fetal e a hipóxia neonatal, sendo o conceito estendido para outras

entidades como o óbito fetal e o descolamento prematuro da placenta(31;32).

A dopplervelocimetria das artérias umbilicais (AUMB) tem por objetivo o

diagnóstico da insuficiência placentária, visto que avalia o funcionamento das

vilosidades terciárias no leito placentário. As alterações do sonograma das artérias

umbilicais são progressivas, indicando níveis de gravidade distintos. A presença de

diástole zero (DZ) ou diástole reversa (DR) indica, portanto, diferentes graus de

comprometimento vascular placentário, progressivos e com consequente

deterioração da condição fetal(33).

A avaliação dopplervelocimétrica do ducto venoso (DV) tem sido usada na

propedêutica fetal, auxiliando a identificação de hipóxia, de acidose, de

descompensação cardíaca fetal e de insuficiência placentária, sendo um instrumento

auxiliar do obstetra na decisão de quando interromper a gestação quando o feto se

apresenta em estado crítico(34;35).

1.2 Dopplervelocimetria em gestantes com malária

Estudos prévios têm demonstrado que a malária causada por P.

falciparum durante a gestação induz alterações nos fluxos sanguíneos das

artérias umbilicais e cerebrais fetais detectadas ao Doppler, sendo estas

alterações consistentes com a insuficiência placentária, a qual resulta em aborto,

frequência cardíaca fetal anormal e prematuridade(36-38).

A hemodinâmica uteroplacentária é alterada na presença de infecção

materna por P. falciparum. A infecção da placenta pelo parasito da malária

interfere com a invasão e transformação normal do trofoblasto na vasculatura

materna, levando a restrição no desenvolvimento e função placentária, que pode

refletir um fluxo sanguíneo anormal na artéria uterina, detectável pela

dopplervelocimetria antenatal. Esta interferência pode ser responsável pelo

achado de excessivo número de recém-nascidos com baixo peso observados

em áreas endêmicas de malária(39).

Recente estudo realizado no Kenya, envolvendo 471 gestantes avaliadas

ambulatorialmente, encontrou uma prevalência de 7% de malária falciparum.

Entre 18 e 23 semanas de idade gestacional as pacientes com malária tiveram

6

aumento dos índices de pulsatilidade e de resistência, e da relação sístole/diástole

na artéria umbilical, quando comparadas com grávidas sem malária(40).

A dopplervelocimetria deve ser considerada método de avaliação da

vitalidade fetal adequado para gestações de risco para insuficiência placentária, pois

permite o diagnóstico do aumento da resistência placentária, a avaliação sequencial

da resposta hemodinâmica fetal e a predição do sofrimento fetal, sendo ferramenta

de grande utilidade no seguimento dessas gestações e na determinação do melhor

momento para o parto(27).

1.3 Justificativa

A elevada ocorrência de malária em mulheres em idade fértil na região da

cidade de Manaus(41) justifica o aperfeiçoamento do programa de diagnóstico e

tratamento na rede pública de saúde, especialmente nos serviços voltados à

assistência pré-natal e de perinatologia, porque essa infecção continua sendo

relevante fator de morbidade entre as grávidas e tem efeitos ainda pouco

investigados sobre a saúde da mulher e do recém-nascido.

Nos últimos anos publicaram-se no Brasil muitos estudos que relatam o uso

da dopplervelocimetria no diagnóstico pré-natal, sendo a maioria deles relativo às

complicações fetais decorrentes das doenças que acometem as gestantes. Não

existe, todavia, em nosso país, nenhum estudo publicado que aborde a

aplicabilidade dessa ferramenta diagnóstica em gestantes com malária.

A possibilidade de previsão de complicações pós-natais, por meio do melhor

entendimento da hemodinâmica fetal em gestantes com malária, pode proporcionar

à equipe médica maior segurança no acompanhamento dessas gestações,

permitindo correções antenatais, bem como a mobilização do arsenal terapêutico

necessário para a imediata e adequada assistência aos recém-nascidos.

7

2 REVISÃO DA LITERATURA

2.1 Malária

2.1.1 Conceito

A malária é uma doença infecciosa, não contagiosa, de evolução crônica,

com manifestações episódicas de caráter agudo, que acomete milhões de

pessoas nas zonas tropicais e subtropicais do globo(42).

2.1.2 Etiologia

Na sistemática zoológica, os parasitos da malária humana são

classificados no filo Protozoa, classe Sporozoa, família Plasmodiidae, gênero

Plasmódio(42;43) ao qual pertencem 5 espécies: P. vivax, P. falciparum,

Plasmodium malariae (P. malariae), Plasmodium ovale (P. ovale) e Plasmodium

knowlesi (P. knowlesi). Malária devido ao P. falciparum é mais grave e predomina

na África, enquanto que a infecção causada pelo P. vivax é menos perigosa e

encontra-se disseminada por diversas regiões do globo. As outras três espécies

são encontradas menos frequentemente(1).

2.1.3 Ciclo biológico do parasito

2.1.3.1 Ciclo biológico do parasito no homem

A forma infectante inicial chama-se esporozoíto e penetra no organismo

através da saliva que o mosquito introduz no sangue dos capilares subcutâneos.

Alguns esporozoítos são destruídos pelos macrófagos, mas os que passam

através do fígado penetram nas células parenquimatosas deste órgão

(hepatócitos), onde se multiplicam assexuadamente por um processo de divisão

múltipla (esquizogonia), que resulta na formação dos esquizontes teciduais

primários(42).

O esquizonte tecidual primário, após seis a quinze dias da época da

infecção, rompe-se e libera os merozoítos nos capilares intra-hepáticos. Nas

8

infecções devidas ao P. falciparum e ao P. malariae, os esquizontes se rompem

todos aos mesmo tempo e nenhum persiste no interior dos hepatócitos(44).

Já nas infecções causadas por P. ovale e P. vivax, algumas formas

exoeritrocitárias denominadas hipnozoítas permanecem latentes no fígado por

meses ou anos, e estas formas parecem ser responsáveis pelas recidivas

tardias observadas nas infecções causadas por essas duas espécies(19;44).

Os merozoítos liberados no sangue dos sinusóides hepáticos invadem os

eritrócitos. A penetração é rápida e a invasão depende da interação entre a

membrana do parasito e um receptor específico na superfície dos eritrócitos. A

glicoforina A é provavelmente o receptor para o P. falciparum(42). Um antígeno da

hemácia, o fator Duffy, constitui o receptor específico necessário para a invasão

dessas células pelos merozoítos do P. vivax(19).

No interior dos eritrócitos os merozoítos se transformam em trofozoítos

jovens e amebóides e, posteriormente, por divisões do núcleo, em esquizonte

hemático (Figura 1) que, por sua vez, dará origem a um número variável de

merozoítos hemáticos. Esse processo de multiplicação assexuada se chama

esquizogonia eritrocítica(42).

Figura 1: esfregaço corado pelo Giemsa com P. vivax e esquizonte maduro. Adaptado de: Manual de Diagnóstico Laboratorial da Malária, 2009(44).

A periodicidade da esquizogonia sanguínea é variável, de acordo com a

espécie de plasmódio, sendo de 48 horas para o P. vivax e para o P. ovale, de

72 horas para o P. malariae e de 36 a 48 horas para o P. falciparum. Após um

9

período de três a dez dias do início da sintomatologia clínica, alguns parasitos se

diferenciam em gametócitos femininos (macrogametócitos) e masculinos

(microgametócitos)(42).

2.1.3.2 Ciclo biológico do parasito no mosquito

A reprodução sexuada (esporogônica) do parasito da malária ocorre no

estômago do mosquito, após a diferenciação dos gametócitos em gametas e a sua

fusão, com formação do ovo (zigoto). Este se transforma em uma forma móvel

(oocineto) que migra até a parede do intestino médio do inseto, formando o oocisto,

no interior do qual se desenvolverão os esporozoítos. O tempo requerido para que

se complete o ciclo esporogônico nos insetos varia com a espécie de plasmódio e

com a temperatura, situando-se geralmente em torno de 10 a 12 dias. Os

esporozoítos produzidos nos oocistos são liberados na hemolinfa do inseto e migram

até as glândulas salivares, de onde são transferidos para o sangue do hospedeiro

humano durante o repasto sanguíneo(44).

2.1.4 Transmissão

No Brasil, a grande extensão geográfica da área endêmica e as condições

climáticas favorecem o desenvolvimento dos transmissores e agentes causais da

malária pelas espécies de P. vivax, P. falciparum e P. malariae (este último com

menor frequência). Especialmente na Amazônia Legal, a transmissão é instável e

geralmente focal, alcançando picos principalmente após o período chuvoso do

ano(44).

O período de transmissibilidade natural da malária está ligado à existência de

portadores de gametócitos (reservatórios humanos) e de vetores. Existem centenas

de espécies de anofelinos com potencial de transmitir a malária. No Brasil cinco

espécies são importantes: Anopheles darlingi, Anopheles aquasalis, Anopheles

albitarsis, Anopheles cruzi e Anopheles bellator. Costumeiramente, esses insetos

evoluem em águas limpas e sombreadas de remansos de rios, córregos, igarapés,

lagoas, represas, açudes, valetas de irrigação, alagados e pântanos(44).

A malária pode ser transmitida acidentalmente por transfusão de sangue

(contaminado com plasmódio), pelo compartilhamento de seringas (em usuários de

10

drogas ilícitas) ou por acidente com agulhas e/ou lancetas contaminadas. Há, ainda,

a possibilidade de transmissão vertical(45-47).

2.1.5 Epidemiologia

A OMS estimou que em 2010 cerca de 3,3 bilhões de pessoas em todo o

mundo viviam sob o risco de contrair malária, sendo que as populações que

habitavam a região ao sul do deserto do Saara as que apresentavam risco mais

elevado para contrair a doença. Ainda, segundo a OMS, em 2010, 81% dos

casos de malária e 91% das mortes relacionadas à doença ocorreram no

continente africano, sendo as crianças menores de 5 anos e as gestantes as

mais severamente afetadas(1).

Nas Américas, 21 países têm áreas com transmissão ativa de malária:

Argentina, Belize, Bolívia, Brasil, Colômbia, Costa Rica, Equador, El Salvador,

Guiana Francesa, Guatemala, Guiana, Haiti, Honduras, México, Nicarágua, Panamá,

Paraguai, Peru, República Dominicana, Suriname e Venezuela. Na América do Sul

cerca de 25% dos casos são causados por P. falciparum e na América Central e

Caribe, 10%. O restante é decorrente predominantemente de infecção por P.

vivax, pois menos de 1% dos casos são causados por P. malariae, que está

focalizado em algumas áreas do Brasil, Guiana Francesa, Guiana e Suriname(3).

A região amazônica é responsável pelo maior número de casos de

malária que ocorrem nas Américas, tendo contribuído com 89% do total de

casos da doença no continente americano em 2008. Entre os países que

compõem essa região, o Brasil tem a maior proporção de casos, tendo sido

responsável por 56% do número de casos relatados no mesmo período(3).

A OMS define como população de elevado risco para a malária aquele

contingente de pessoas que vivem em áreas onde o número de casos

relatados é ≥ a 1 por 1000 habitantes ao ano. Populações de baixo risco são

aquelas que apresentam menos de 1 caso de malária por mil habitantes ao

ano(1).

O perfil epidemiológico do Brasil em 2010, em relação às áreas de risco

para a malária, evidenciava que 80% da população brasileira vivia em áreas

livres de malária, enquanto que 18% e 2% dos brasileiros habitavam regiões de

11

baixa e elevada transmissão, respectivamente. A Figura 2 evidencia a distribuição

de casos de malária por mil habitantes no Brasil no ano de 2010(1).

Figura 2: distribuição de casos de malária por mil habitantes no Brasil no ano de 2010. Adaptado de: World Health Organization. Malaria Report, 2011(1).

Em nosso país utiliza-se a incidência parasitária anual (IPA) para se

classificar as áreas endêmicas como de alto risco ( IPA ≥ 50/1.000 hab.), médio risco

(IPA entre 10-49/1.000 hab.) e baixo risco (IPA < 10/1.000 hab.). Manaus está

localizada numa área de transmissão instável no oeste da Amazônia brasileira

(Figura 3)(5).

Figura 3: áreas de risco de malária de acordo com a IPA. Adaptado de: Manual de Diagnóstico Laboratorial da Malária, 2009(44).

12

No Brasil, a quase totalidade dos casos de malária ocorre na Amazônia Legal,

onde permanecem condições ecologicamente propícias à transmissão, em função

dos fenômenos ambientais que facilitam a manutenção e a formação de criadouros

naturais do Anopheles darlingi, o principal vetor da doença. Manaus é um dos três

municípios (com Porto Velho e Cruzeiro do Sul) responsáveis por 22,5% dos casos

de malária notificados no Brasil. Uma incidência parasitária anual de 29 casos por

1000 habitantes qualifica Manaus como um município de médio risco de transmissão

para a doença(5;48).

Em gestantes, a real frequência da malária ainda é desconhecida, tanto no

Brasil como em toda a região das Américas. Em 2002, um inquérito epidemiológico

de base populacional realizado no Município de Coari (estado do Amazonas)

encontrou uma prevalência de infecção de 4,3% em gestantes, contra uma

prevalência de 0,8% em mulheres não gestantes da mesma faixa-etária(49).

Fora da região amazônica, área não endêmica para malária, no ano de 2008

foram notificados 154 casos autóctones. Paraná, São Paulo e Espírito Santo

responderam por 88% dos casos. O intenso e constante fluxo de pessoas

provenientes de áreas endêmicas pode ser um dos fatores para o surgimento de

surtos de malária fora da área endêmica(50).

2.1.6 Manifestações clínicas

Cinco fatores têm sido descritos como relevantes na virulência dos

plasmódios e no desenvolvimento de formas graves da doença: 1) a capacidade de

multiplicação, que é maior no P. falciparum; 2) a preferência por determinado estágio

de vida do eritrócito (o P. vivax invade apenas reticulócitos, o P. malariae apenas

eritrócitos mais velhos e o P. falciparum parasito eritrócitos de diferentes idades); 3)

a capacidade do P. falciparum de produzir citoaderência; 4) a indução da produção

de citocinas; e 5) a capacidade de induzir a resposta imune no hospedeiro

vertebrado(51).

Os sintomas da malária envolvem a clássica tríade febre, calafrio e dor de

cabeça. Sintomas gerais como mal-estar, dor muscular, sudorese, náusea e tontura

podem preceder ou acompanhar a tríade sintomática. Contudo, esse quadro clássico

pode ser alterado pelo uso de drogas profiláticas ou aquisição de imunidade e

muitos desses sintomas podem ou não estar presentes e até mesmo todos podem

13

estar ausentes(44). Geralmente é acompanhada de anemia e esplenomegalia,

podendo cursar com quadro de icterícia e manifestações hemorrágicas

secundárias à plaquetopenia(43).

Os critérios de malária grave por P. falciparum foram estabelecidos pela

OMS. De acordo com esses critérios, deve ser classificado como caso de malária

grave um paciente com P. falciparum detectado pela presença de formas

assexuadas no sangue periférico e sem nenhuma outra causa confirmada para os

sintomas; e com a presença de um ou mais dos seguintes achados clínicos ou

laboratoriais: hipertermia contínua; prostração; alteração do nível de consciência;

disfunção respiratória; convulsões múltiplas; colapso circulatório; edema pulmonar;

sangramento anormal; icterícia; hemoglobinúria; insuficiência renal; hipoglicemia;

distúrbios hidroeletrolíticos; acidose metabólica; anemia grave; plaquetopenia;

alteração das provas de coagulação e hiperparasitemia (acima de 10% dos

eritrócitos circulantes parasitados em pacientes não-imunes(52).

Até o momento, não existem critérios para classificação de casos graves por

P. vivax. Portanto, os estudos têm usado os mesmos critérios da OMS, para a

classificação dos casos de malária vivax com evolução grave(51).

2.1.7 Diagnóstico

A OMS recomenda que todas as pessoas de todas as idades que vivam em

áreas de risco para a malária e que apresentem suspeita clínica da infecção

devem receber uma confirmação diagnóstica da presença do parasito através de

um exame microscópico ou de um teste diagnóstico rápido(1).

2.1.7.1 Microscopia

Tradicionalmente, o diagnóstico confirmatório da malária é feito pelo exame

microscópico do sangue, necessitando de material e reagentes adequados, bem

como de técnicos bem treinados para sua realização, objetivando a detecção e

diferenciação das espécies de plasmódios(44).

Esse método de avaliação utiliza metodologia semiquantitativa (em cruzes)

e tem por base o exame de 100 campos microscópicos(Figura 4). Quando o número

total de parasitos contados situar-se entre 40 e 60 parasitos por 100 campos,

14

registra-se: +/2 (meia cruz). A partir de um parasito por campo, o resultado será

registrado como uma, duas, três ou quatro cruzes(44).

Figura 4: avaliação semiquantitativa da parasitemia por Plasmodium sp. Adaptado de: Manual de Diagnóstico Laboratorial da Malária, 2009(44).

Na rotina do controle pré-natal em áreas endêmicas a pesquisa de plasmódio

também deve ser solicitada em gestantes com quadro febril agudo, inclusive

naquelas gestantes com quadro clínico sugestivo de infecção urinária, uma vez que

as duas doenças podem apresentar quadros clínicos similares(47). Atualmente, uma

portaria do Ministério da Saúde obriga todos os postos de saúde responsáveis pelo

controle pré-natal em áreas endêmicas de malária a realizarem a gota espessa

(método adotado oficialmente no Brasil para o diagnóstico da malária) em cada visita

da gestante ao ambulatório(41).

Além disso, todas as gestantes com malária devem ser submetidas à

lâmina de verificação de cura (LVC). Este é o exame de microscopia (gota espessa

e/ou esfregaço), realizado durante e após tratamento recente, em gestantes

previamente diagnosticadas com malária. A LVC na gestante deverá ser realizada

nos dias 2, 4, 7, 14, 21, 28 e 40 após o início do tratamento da malária por P.

falciparum; e nos dias 2, 4, 7, 14, 21, 28, 40 e 60 após o início do tratamento da

malária por P. vivax. Em caso de lâmina positiva após os limites máximos acima

especificados, a gestante deverá ser classificada como caso novo de malária(47).

2.1.7.2 Testes rápidos

Apesar do exame da gota espessa apresentar inquestionável vantagem para

o diagnóstico, uma série de fatores pode interferir nos resultados obtidos, entre eles:

a habilidade técnica no preparo da lâmina, seu manuseio e coloração; qualidade

15

ótica e iluminação do microscópio; competência e cuidado por parte do

microscopista; grau de parasitemia(44). Considerando-se esses fatores, realizar o

diagnóstico específico de malária torna-se difícil em muitos locais, seja pela

precariedade dos serviços de saúde, seja pela dificuldade de acesso da população

aos centros de diagnóstico(53). Nos últimos anos, métodos alternativos e/ou

complementares ao exame da gota espessa têm sido disponibilizados. Com alto

custo e ainda não completamente validados para uso em campo, são métodos de

diagnósticos sensíveis e específicos e têm a vantagem de serem rápidos e de fácil

execução. Entre as propostas hoje disponíveis como alternativa para o diagnóstico

da malária, destacam-se os testes imunocromatográficos(44), que têm sido

desenvolvidos particularmente para P. falciparum, mostrando ser efetivo, rápido e

fácil de usar(54).

A técnica utilizada na maioria dos testes rápidos disponíveis para o

diagnóstico da malária é a imunocromatográfica com anticorpos monoclonais

conjugados. Os antígenos-alvo de preferência são aqueles mais abundantes nos

estágios sexuados e assexuados do parasito e usualmente o interesse é focalizado

na detecção da Proteína 2 rica em histidina do P. falciparum (Pf-HRP2), na lactato

desidrogenase parasito-específica (pLDH) ou na aldolase, as duas últimas presentes

no processo glicolítico do parasito e em todas as espécies(55).

Estes testes têm a vantagem de diferenciar o P. falciparum das demais

espécies, as quais são identificadas como não-P. falciparum. A desvantagem do uso

da Pf-HRP2 é a permanência dessa proteína na circulação sanguínea por tempo

prolongado, dando resultado positivo em indivíduos já tratados da doença(44).

A atividade da pLDH é correlacionada com o nível de parasitemia

determinadas por microscopia, encontradas em culturas de parasitos da malária e

de amostras de sangue de pacientes infectados(56). A pDHL é uma enzima

intracelular produzida em abundância pelos parasitos vivos, o que permite

diferenciar a fase aguda e a convalescença da infecção. Como desvantagem não

permite o diagnóstico de uma infecção mista. Entre os testes exclusivos para o

diagnóstico de P. falciparum pode-se citar como exemplos comerciais o

ParaCheck-Pf® e Malar-Check®. Estes testes baseiam-se na detecção, no sangue

do paciente, da proteína Pf-HRP2, através de anticorpos monoclonais. A reação é

revelada macroscopicamente em fita de nitrocelulose, por reação enzimática(44).

16

Entre os testes que discriminam o P. falciparum de outras espécies pode-se

citar o ICT-PfPv® e OptiMal®, também realizados em fita de nitrocelulose, que

consistem na detecção, por imunocromatografia, de enzima desidrogenase láctica

(pDHL), específica do gênero plasmódio, e de outra específica do P. falciparum (Pf-

DHL), presente no sangue total do paciente. Estes testes possibilitam diferenciar

uma infecção causada pelo P. falciparum de outra causada por uma ou mais

espécies não-P. falciparum. Entretanto, não possibilitam identificar as espécies

causadoras de malária mista(57;58).

2.1.7.3 Diagnóstico pela detecção do DNA do parasito

Métodos moleculares, principalmente sondas de ácido desoxirribonucléico

(DNA) e de reação em cadeia de polimerase (PCR), foram introduzidos na

década de 1980 (59;60). Desde então, numerosos ensaios de PCR foram

desenvolvidos para o diagnóstico laboratorial da malária, incluindo técnicas de

PCR convencionais e de tempo real, que permitem a diferenciação de todas

as quatro espécies de plasmódio(61-64).

Com o desenvolvimento da tecnologia de amplificação do DNA dos

plasmódios usando a PCR, o diagnóstico da malária baseado na detecção de ácido

nucléico mostrou grande progresso em termos de eficácia(44). Na Figura 5

observamos um exemplo da aplicabilidade dessa tecnologia.

Figura 5: gel de agarose a 2% corado com brometo de etídeo evidenciando infecção mista (P.f./P.v.) após reação de nested-PCR. PM: peso molecular; pb: pares de bases;1) infecção mista (Pf+Pv); 2) controle positivo de P. vivax; 3) controle negativo; 4) amostra positiva para P. vivax; 5) controle positivo de P.falciparum; 6) diagnóstico molecular negativo; 7) amostra positiva para P. falciparum. Adaptado de: Costa e col., 2008(65).

17

Vários estudos têm ressaltado a aplicação da PCR no diagnóstico molecular

da malária, nos inquéritos epidemiológicos, no rastreamento de doadores infectados

em bancos de sangue, na determinação do portador assintomático de plasmódio e

no monitoramento da resposta terapêutica(65). Nas infecções maláricas podem

prover informações sobre a densidade parasitária, espécies infectantes e

resistência a drogas(66). Além disso, quando comparados com a microscopia,

esses métodos têm demonstrado elevada sensibilidade e grande especificidade

para diagnosticar infecções mistas(67). Todavia, o diagnóstico de malária através

da PCR ainda é restrito aos grandes laboratórios, em virtude do custo elevado,

reagentes necessários e alta complexidade(44;65;68).

2.1.7.4 Diagnóstico da malária placentária

A histologia da placenta é considerada o padrão ouro do diagnóstico de

malária na gestação para propósitos de estudos epidemiológicos e biológicos

porque ela pode mostrar sinais de infecção ativa (presença de eritrócitos

infectados no espaço interviloso), passado de malária ou infecção crônica

(pigmento malárico), ou ambos(69). Entretanto, devido a limitação técnica e falta

de especialistas, esse teste é raramente disponível em áreas endêmicas, sendo

o exame de amostras de sangue obtidas de incisão na placenta

comparativamente mais fácil de ser realizado(70).

A comparação de microscopia, pesquisa de Pf-HRP2 (ou outro teste

diagnóstico rápido) e PCR no diagnóstico da malária placentária se constitui

num desafio de interpretação, porque eles detectam infecção de diferentes

maneiras: microscopia detecta parasitos vivos no interior das hemácias, testes

rápidos detectam proteínas parasitárias específicas e PCR detecta DNA do

parasito(71).

Dessa forma, testes rápidos e PCR podem detectar a presença de debris

de parasitos no sangue quando parasitos viáveis são sequestrados na placenta

ou quando persistem em densidades muito baixas. Além disso, tanto proteínas

quanto DNA do parasito podem ser detectados depois de um tratamento

adequado, fazendo com que os resultados oriundos de testes rápidos ou PCR

gerem potenciais confusões na condução clínica do paciente(72).

18

2.1.8 Malária na gestação

2.1.8.1 Imunologia

As mulheres grávidas são particularmente vulneráveis à malária. Isso ocorre

porque a gravidez altera o estado de imunidade, tornando a mulher mais suscetível

à infecção malárica e aumentando o risco de formas complicadas da doença, como

anemia grave e óbito materno(48).

A gestação é acompanhada de mudanças fisiológicas e imunológicas que

alteram a resistência às infecções e a patogênese das doenças(5;71). Durante uma

gestação normal há tipicamente uma resposta imunológica mediada por células

do tipo TH2(2). Para que o feto não seja normalmente rejeitado, já que

antigenicamente distinto da mãe, predominam na placenta linfócitos T da sub-

população TH2, que produzem citocinas antinflamatórias que, juntamente com os

altos níveis locais de progesterona, inibem os linfócitos da sub-população TH1,

responsáveis pelas reações inflamatórias capazes de prejudicar o feto. Assim, as

citocinas do tipo TH1, como TNF, interferon gama (IFN-gama) e interleucina-2 (IL-

2), são associadas ao abortamento, enquanto as do tipo TH2, como interleucina -

10 (IL-10), associam-se à manutenção da gestação(2;73;74).

A suscetibilidade à infecção e a severidade das manifestações clínicas

são determinadas pelo nível de imunidade pré-gestacional que, por sua vez,

depende largamente da intensidade e da estabilidade de transmissão da

malária(75). As gestantes que vivem em áreas com menor risco de transmissão

possuem baixa imunidade específica, sendo a mãe e o concepto alvos potenciais

das formas complicadas de malária(41).

Infecção por plasmódios estimulam a imunidade humoral e a mediada por

células, mas imunidade estável não se desenvolve. Dessa forma, embora

habitantes de áreas endêmicas desenvolvam algum grau de imunidade, durante

a infecção malárica há a multiplicação de parasitos, que é responsável pelos

baixos níveis de parasitemia assintomática. Os anticorpos contra merozoítos de P.

falciparum podem durar até 15 anos, mas na ausência de estimulação antigênica

por um período de um ano, os níveis desses anticorpos diminuem

abruptamente(46).

19

Primigestas são particularmente vulneráveis à infecção malárica porque os

mecanismos imunológicos que previnem a sequestração de eritrócitos infectados

na placenta são fracos ou ausentes(2;76). A despeito da imunossupressão

relacionada à gravidez, mulheres podem desenvolver imunidade que previne a

malária depois de uma ou duas gestações. Esta imunidade corresponde a

aquisição de anticorpos contra eritrócitos infectados que aderem ao receptor

placentário denominado sulfato de condroitina A, onde as hemácias parasitadas

são sequestradas. Gestantes que apresentam esse padrão de anticorpos têm

resultados significativamente melhores, incluindo aumento do nível de hemoglobina

materna e recém-nascidos com peso mais elevado(77).

Tem sido demonstrado que uma massiva sequestração de parasitos na

placenta leva a uma mudança da resposta imune mediada por células,

tipicamente TH2 para TH1, resultando nas manifestações clínicas da infecção

placentária, caracterizada pelo aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias,

notadamente de interferon gama e fator de necrose tumoral alfa(78). Uma forte

resposta TH1 durante a gravidez tem sido associada com anemia materna,

aborto espontâneo, parto prematuro e RCIU(2).

2.1.8.2 Malária placentária

Há muito tempo se reconhece que a morbidade e mortalidade atribuídas à

malária diferem para as duas mais prevalentes espécies, o P. falciparum e o P.

vivax(12). Vários estudos sugerem que a diferença de suscetibilidade ao P.

falciparum entre gestantes e não gestantes decorre da propriedade de

citoaderência do parasito infectante ao sulfato de condroitina A presente no

sinciciotrofoblasto(15).

Sabe-se que o elevado potencial de multiplicação do P. falciparum em

eritrócitos infectados sem dúvida contribui para o aumento de sua virulência.

Além disso, as hemácias infectadas com formas maduras de parasitos (com mais

de 24 horas) se deslocam da circulação periférica para os órgãos internos, um

fenômeno chamado de sequestração, que é considerado a chave do evento

patogênico(12).

Como consequência, formulou-se o paradigma de que a sequestração de

eritrócitos infectados por P. falciparum é a causa principal da patologia e que,

20

quando a sequestração ocorre no cérebro ou placenta, aumentam os casos de

malária cerebral e de gestação associada à malária, com formas severas da

doença e mortalidade precoce(16). A Figura 6 evidencia diversos mecanismos de

sequestração envolvidos nas infecções por P. falciparum. Todos esses

fenômenos contribuem para a oclusão do fluxo sanguíneo e produção de citocinas

inflamatórias como o fator de necrose tumoral e o interferon, que levam a

resultados desfavoráveis na malária grave(79).

Figura 6: mecanismos de sequestração envolvidos na infecção por P. falciparum. (A) Eritrócitos

infectados (IE) por P. falciparum aderem diretamente ao endotélio via knobs; (B) IE aderem a outros

eritrócitos infectados via auto-aglutinação; (C) IE aderem a eritrócitos não infectados (nIE),

formando rosetas; (D) IE aderem às plaquetas, que atuam como uma ponte de cirtoadesão no

eritrócito infectado, via receptor CD36; (E) todos esses fenômenos contribuem para a oclusão do

fluxo sanguíneo e (F) produção de citocinas inflamatórias como o fator de necrose tumoral (TNF) e

o interferon (IFN). Adaptado de: Costa et al., 2006(79).

O ponto central da patogênese da infecção por P. falciparum na gestação

é a observação de que hemácias infectadas, contendo parasitos nos estágios de

trofozoíto maduro e esquizonte, acumulam-se no espaço interviloso, algumas

vezes com altas densidades(Figura 7). Outros achados incluem infiltrados de

monócitos e macrófagos, alguns contendo hemozoína, e depósito de fibrina no

espaço interviloso(2;17;74).

21

Figura 7: tecido de placenta normal (à esquerda) e com infecção malárica (à direita). As lâminas

foram coradas com anticorpos para CD68 específicos para monócitos e macrófagos. Asteriscos

indicam monócitos e macrófagos no espaço interviloso. Setas indicam hemácias parasitadas.N-

RBC representam eritrócitos não-parasitados. Imersão em óleo(X1000). Adaptado de: Rogerson et

al., 2007(2).

A sequestração de eritrócitos infectados por P. falciparum no espaço

interviloso leva ao recrutamento de células inflamatórias e produção de elevadas

quantidades de citocinas tipo 1 na placenta(18;80;81). O processo de sequestração

de hemácias infectadas na placenta difere de forma importante da sequestração

que ocorre em órgãos como o cérebro, no qual os eritrócitos infectados se ligam

aos vasos cerebrais por meio de moléculas ICAM-1, selectina-E e molécula 1 de

adesão de célula vascular (VCAM-1) expressas pelo endotélio. Na placenta, as

hemácias parasitadas aderem aos trofoblastos por meio de receptores para sulfato

de condroitina A e ácido hialurônico(73;79), que são expressados pelo

sinciciotrofoblasto no espaço interviloso, resultando numa sequestração significativa

nesse órgão(74).

A patogênese da malária em gestantes é devida primariamente a ligação

de eritrócitos infectados ao sulfato de condroitina A na placenta(15;82). O sulfato

de condroitina A é um receptor formado por glicoaminoglicano presente na

matriz extracelular. Foi primeiramente identificado como um receptor para

parasitos ligantes em células de endotélio cerebral de macacos Saimiri e de

células ovarianas de Hamster chinês(83).

Tem sido sugerido que a adesão aos receptores do hospedeiro

expressados na superfície de células endoteliais é capaz de evitar a filtração

esplênica de hemácias infectadas e evitar o ataque do sistema imune, razão pela

qual a citoadesão seria um mecanismo de sobrevivência parasitária(84;85).

22

Eritrócitos infectados na placenta expressam vários antígenos de

superfície com propriedades antigênicas específicas, que mediam a adesão ao

sulfato de condroitina A(74). Essas proteínas alteram a conformação da célula

hospedeira e geram estruturas eletrodensas, conhecidas como Knobs, as quais

correspondem ao sítio de adesão do eritrócito infectado ao endotélio do

hospedeiro. Os Knobs são compostos de vários polipeptídios, sendo o principal

ligante a proteína-1 de membrana de eritrócitos infectados por P. falciparum

(PfEMP1)(79).

A PfEMP1 contém uma região transmembrana e uma região extracelular,

esta tendo sido implicada como sítio de citoadesão e também alvo para a

resposta imune. A porção N-terminal das moléculas da PfEMP1 são

conhecidas como domínios Duffy binding-like (DBL), porque foram identificados

inicialmente em proteínas ligantes para o P. vivax no antígeno Duffy(79). Essas

proteínas são codificadas por um multigene da família var(86), os quais são

submetidos a transcrição mutuamente exclusiva, de tal forma a garantir que

cada parasito produza somente um antígeno de cada vez(85).

O genoma de um parasito típico contém cerca de 60 genes var os quais

variam nos isolados de campo. O var2csa é um dos poucos genes que parece

ter sido conservado e é encontrado em muitos, senão todos, parasitos

isolados(87). O var2csa parece ser o único gen que codifica a PfEMP1, molécula

que se liga primariamente ao sulfato de condroitina A(88). A contínua

mudança de transcrição realizada por diferentes genes var evita uma resposta

imune eficiente e permite o estabelecimento de infecção crônica(89).

Por outro lado, a malária vivax na gestação é menos bem descrita. As

hemácias parasitadas por formas maduras de P. vivax são frequentemente

observadas em amostras de sangue periférico, levando-se a conclusão de que a

sequestração com este parasito parece não ocorrer na placenta(19).

Por muito tempo se considerou a infecção por P.vivax como benigna

porque as hemácias infectadas não sequestram no espaço interviloso devido a

ausência de aderência, de forma distinta do que ocorre com o P. falciparum.

Todavia, na atualidade, a infecção por P. vivax tem sido relatada como causa de

malária severa em regiões endêmicas(20).

O aumento do número de casos de infecções maláricas por P.vivax

com severas manifestações clínicas semelhantes às observadas aquelas

23

causadas por P. falciparum sugerem que há mecanismos de adesão que são

compartilhados por ambos e que a força de interação com os vasos sanguíneos

é similar, mas inferior no P.vivax, que seria capaz de se aderir também a células

endoteliais de pulmão, cérebro e placenta(16).

Num estudo realizado com amostras obtidas diretamente de pacientes

apresentando malária vivax não complicada, na cidade de Manaus, observou-se

que eritrócitos infectados com formas maduras de P. vivax são capazes de

citoadesão em preparados de placentas. Dois receptores usados para ligação

com células endoteliais, ICAM-1 e sulfato de condroitina A , foram implicados na

citoadesão de P. vivax, ao menos em alguma extensão(16).

A infecção por P. vivax pode exercer efeitos adversos sobre o feto através

da anemia materna e da indução de uma forte resposta inflamatória local, com

abundante produção de citocinas, as quais interferem na hemodinâmica

uteroplacentária(11;20). Foi observado que essa produção de citocinas, tais como

o fator de necrose tumoral, é mais extensa durante infecções por P. vivax do

que por P. falciparum, com similar parasitemia(19). O acúmulo diferenciado de

uma proporção de parasitos num determinado órgão, como o pulmão e a

placenta, poderia se constituir num alvo para a resposta inflamatória sobre este

órgão, levando a uma severa apresentação clínica da doença(21).

A infecção por P. vivax está associada com mudanças menos pronunciadas

na placenta, sendo o principal achado o aumento de depósito de

hemozoína(22). Entretanto, estudo recente encontrou dano hipóxico extenso em

vilosidades placentárias infectadas por P. vixax. As alterações histopatológicas

mais significativas observadas foram áreas de infartos, nódulos sinciciais, perda

da organização do estroma da vilosidade, adelgaçamento do trofoblasto,

presença de eritrócitos nucleados, áreas de degeneração e necrose, depósitos

de fibrina e calcificação distrófica afetando a estrutura da vilosidade em

geral(23).

2.1.8.3 Paridade e malária

Dados epidemiológicos recentes têm mostrado que o risco de infecção

malárica cai com o aumento do número de gestações, com primigestas tendo

risco particularmente elevado de infecção(4;90). Essas observações são

24

consistentes com achados de estudos prévios em regiões endêmicas de malária,

onde, entre vários fatores, a paridade influencia a taxa de prevalência de

malária placentária, tendo as primigestas um risco de 2 a 4 vezes maior de

infecção malárica placentária quando comparada com multigestas(91;92).

As razões para essa suscetibilidade não são completamente compreendidas,

mas mecanismos imunológicos parecem ter um papel significativo. O nível de

imunidade tem uma relação inversa com o grau de parasitemia e é possível que

primigestas tenham um sistema imune menos capaz de conter a parasitemia,

quando comparadas com multigestas(93;94). Estudos imunológicos têm

evidenciado que este aumento de suscetibilidade pode estar relacionado com a

propriedade dos eritrócitos parasitados aderirem ao sulfato de condroitina A

expressados pelo sinciciotrofoblasto da placenta(95;96). Essa hipótese é

compatível com os achados de que multigestas que tiveram malária

desenvolvem anticorpos que bloqueiam a adesão dos parasitos aos receptores de

sulfato de condroitina A na placenta em gestações subsequentes(97).

2.1.8.4 Efeitos maternos e fetais

A malária na gestação é potencialmente grave, sendo causa indireta de

morbidade e mortalidade perinatal, especialmente no terceiro trimestre de gestação,

com evidência de menor ocorrência nos primeiros trimestres. A malária durante a

gravidez predispõe a alterações na evolução da gestação, sendo responsável por

vários efeitos indesejáveis tanto na gestante como no concepto (48).

É sabido que resultados desfavoráveis devidos à malária incluem anemia

materna, recém-nascido de baixo peso e mortalidade perinatal e infantil. Recentes

estudos de resistência em multigestas e primigestas suscetíveis indicam que a

malária na gravidez causa problemas adicionais que não são sempre

reconhecidos como sequelas relacionadas à malária, incluindo hipertensão em

mães e morbidade e mortalidade que não estão relacionadas ao baixo peso do

recém-nascido(98).

Em áreas de transmissão instável, onde a malária é predominantemente

epidêmica ou a endemicidade é dependente de influência sazonal, a malária é

quase sempre sintomática e afeta pessoas de todas as idades, com aumento

das taxas de doença severa, aborto, morte fetal e parto prematuro(5). A

25

infecção por P. falciparum na gestação traz consequências danosas, mas esses

efeitos não têm sido bem caracterizados na malária por P. vivax(99).

Infecção por P. falciparum leva a maior risco de complicações maternas

fatais e perda fetal. Complicações maternas incluem hipoglicemia, anemia

severa, edema pulmonar, insuficiência renal aguda, malária cerebral, hiperpirexia

e choque endotóxico ou hemorrágico. Infecções por P. vivax, P. ovale e P. malariae

tendem a ter um curso menos severo, mas com potencial para doença

latente(46).

Infecção por P. vivax tem sido associada com aumento de risco de anemia

materna e com recém-nascido de baixo peso, não sendo associada com aumento

de risco de aborto, natimorto ou redução do tempo de duração da gestação(99).

Edema pulmonar pode raramente ocorrer na malária por P. vivax, mas outras

severas complicações não têm sido observadas em malária não-falciparum(46).

A etiologia da anemia materna é complexa, destacando-se como fatores

importantes a deficiência de nutrientes, a presença de verminoses, de processos

inflamatórios e infecção pelo vírus da imunodeficiência humana(HIV)(74). A

anemia associada a malária tem uma fisiopatologia multifatorial. Os diversos

mecanismos incluem: hemólise ou destruição direta de eritrócitos infectados, que

ocorre tanto no espaço intravascular quanto na microcirculação onde hemácias

parasitadas estão sequestradas; produção diminuída em função da depressão da

eritropoiese; inibição da liberação de reticulócitos e destruição prematura de

células vermelhas durante a maturação na medula óssea; hiperesplenia associada

com a redução nas três séries de células sanguíneas, causando não somente

anemia, mas também trombocitopenia e leucopenia(71).

A acumulação de monócitos na placenta tem sido associada com anemia

materna, talvez porque essas células liberem mediadores inflamatórios como o TNF,

que provoca supressão da eritropoiese na ausência de IL-10, ou porque

causam estresse oxidativo, alterando a membrana do eritrócito e levando ao

aumento da sua destruição(2).

Além da anemia, a malária pode contribuir para a mortalidade materna pelo

aumento do risco e da severidade de condições obstétricas como pré-eclampsia

ou eclampsia e hemorragia pós-parto em cerca de 50% dos casos(100).

26

A infecção malárica na gestação pode comprometer a circulação

placentária se a infecção ocorrer durante a invasão trofoblástica, impedindo a

remodelação das artérias espirais uterinas, como acontece na pré-

eclampsia(101). Alguns estudos(102-105), mas não outros(39;106), têm encontrado

uma relação entre malária e o risco de pré-eclampsia e hipertensão na gestação.

Em países onde a malária é endêmica, a malária placentária está

associada com 2 vezes de aumento de risco de ocorrência de natimorto, e é

responsável por cerca de 35% dos casos de recém-nascido com baixo peso, a

mais importante causa de mortalidade infantil(75).

Tanto a infecção por P. falciparum quanto por P. vivax podem causar

resultados adversos na gestação, incluindo anemia materna e recém-nascido de

baixo peso devido a parto prematuro e restrição do crescimento fetal, mas os

mecanismos podem diferir(99). Parto prematuro é associado com parasitemia

malárica(4;26), anemia e elevados níveis de TNF, e em particular, de

interleucina(107;108).

A restrição de crescimento fetal é definida como um feto com peso

estimado menor que 10% daquele esperado para a idade gestacional. A malária

é responsável por cerca de 40% dos casos de restrição de crescimento fetal em

áreas endêmicas, como a África (especialmente a sub-saariana), sudeste da Ásia

e outras áreas(109).

A RCIU ocorre quando o feto não atinge o tamanho determinado pelo seu

potencial genético, sendo modulado pelo meio nutricional e endócrino ao qual o feto

está submetido. Este é um problema clínico associado ao aumento da morbidade e

mortalidade perinatal e atinge cerca de 7% a 15% das gestações(110).

Os fetos com RCIU podem ser classificados de maneiras diversas.

Identificam-se três tipos, com alterações orgânicas diferentes e evolução distinta,

tanto intraútero como pós-natal. Essa diferenciação decorre não apenas do fator

causal, mas também da idade gestacional em que acontece a agressão e dos

órgãos acometidos. Esses três tipos de RCIU são denominados simétrico,

assimétrico e misto(111).

27

A RCIU tipo I ou simétrico é responsável por cerca de 20% dos casos. A

agressão ocorre precocemente, na fase de hiperplasia celular. De evolução crônica

e usualmente relacionado a infecções maternas como toxoplasmose, rubéola,

citomegalovírus, herpes, sífilis e à malária em locais endêmicos(111).

Na RCIU tipo II ou assimétrico a agressão ocorre na fase de hipertrofia

celular. A diminuição da oferta de nutrientes nessa fase leva à redistribuição dos

fluxos sanguíneos para privilegiar órgãos (cérebro, coração e suprarrenais).

Consequentemente, a cabeça continua crescendo de maneira adequada, enquanto

o fígado (principal responsável pelo tamanho da circunferência abdominal do feto)

passa a crescer aquém do esperado, devido ao maior consumo de glicogênio, o que

leva à desproporção entre o crescimento da cabeça e do abdome fetal. Este tipo

representa 75% dos casos de RCIU e a insuficiência placentária é a principal

responsável(112).

Alguns autores reconhecem um terceiro tipo de RCIU, denominado tipo III ou

intermediário, com características comuns aos tipos I e II. A RCIU do tipo misto

ocorre por agressão na fase de hiperplasia e hipertrofia celular e responde por cerca

de 5 a 10% dos casos(113;114).

Dados recentes sugerem que as gestantes que residem em áreas endêmicas,

que apresentam infecção placentária, principalmente as primigestas, apresentam

risco aumentado de anemia e alteração na circulação uteroplacentária,

determinando deficiência de nutrientes, contribuindo para o baixo peso ao

nascimento (por prematuridade ou RCIU) e mortalidade infantil(115).

Os mecanismos biológicos que levam ao baixo peso dos recém-nascidos

ainda são desconhecidos, mas a insuficiência placentária e distúrbios endócrinos

podem ter um papel importante na patogênese(116). A sequestração de

eritrócitos infectados por P.falciparum no espaço interviloso da placenta,

característicos da malária placentária, levam ao recrutamento de células

inflamatórias e produção de citocinas, que estão fortemente associadas com

recém-nascido de baixo peso(80;81;117). Os mecanismos moleculares que

induzem trabalho de parto prematuro e RCIU diferem (Figura 8)(74), estando

relacionados com aumento de citocinas inflamatórias como o TNF alfa e

interleucina-8 (118-120).

28

No caso de malária por P. vivax é possível que o dano viloso hipóxico

extenso encontrado na estrutura das vilosidades placentárias infectadas possa

impedir o suprimento de gases e nutrientes que, associados a outros fatores

desconhecidos, levariam a perda de peso fetal(23).

Figura 8: alguns potenciais mecanismos de patogênese pelo qual a infecção malárica pode

afetar a função placentária resultando em RCIU e trabalho de parto prematuro. IRBC, eritrócitos

infectados; CSA, sulfato de condroitina A; IUGR, restrição de crescimento intrauterino; PTD,

trabalho de parto prematuro. Adaptado de: Rogerson et al., 2007(74).

A passagem de plasmódio (como esporozoíto ou merozoíto) através da

placenta tem sido reportada. A bibliografia sobre malária congênita é extensa e

sua incidência varia entre 0,03% e 3,6%, sendo mais elevada nas pacientes que

apresentam elevada parasitemia durante o parto(43). A maioria dos dados da

literatura sobre malária congênita são derivados de relatos de caso. A condição

é raramente sintomática. Isso decorre da inibição do desenvolvimento do

parasito pela imunoglobulina G materna e da elevada proporção de hemoglobina

fetal(46). Achados clínicos incluem febre, irritabilidade, problemas de amamentação,

icterícia, anemia e hepatoesplenomegalia(121).

No momento do parto é recomendável que a gestante que teve malária

durante o período gestacional faça uma nova lâmina no pré-parto e, se este

resultado for positivo para malária, deve-se também coletar uma lâmina do sangue

29

do cordão umbilical e do sangue periférico do recém-nascido. A mãe deve ser

informada sobre a possibilidade de transmissão vertical e estar alerta para a

presença de febre, anemia, icterícia, letargia, entre outros sintomas de malária, que

o recém-nascido possa vir a apresentar(47).

2.1.8.5 Tratamento da malária

Os objetivos principais do tratamento antimalárico são reduzir a morbidade

e mortalidade através de uma segura, rápida e completa cura da infecção

causada pelo plasmódio; prevenir a progressão da malária não complicada para

as formas graves e fatais da doença; reduzir a frequência e duração da infecção

malárica durante a gestação e seu impacto negativo sobre o feto; e evitar a

transmissão da doença pela redução do reservatório do parasito no homem(122).

Dentre os medicamentos com atuação na malária temos os esquizonticidas

teciduais, que atuam na forma pré-eritrocítica (exoeritrocíticas) impedindo a

invasão das hemácias, sendo fundamentais para a obtenção da cura radical. São

empregados fundamentalmente para infecções por P. vivax e P. ovale. Os

esquizonticidas sanguíneos agem nas formas eritrocíticas do parasito, objetivando

a cura clínica. Os gametocitocidas são empregados para eliminar as formas

sexuadas do parasito, para evitar a transmissão(123).

Uma vez diagnosticada, a malária deve ser imediatamente tratada,

considerando-se a idade gestacional, a espécie causadora e a gravidade do quadro

clínico. Quando a densidade parasitária for alta (3+ ou 4+), o que corresponde a

mais de 20 parasitos por campo microscópico ou mais de 10 mil parasitos/mm³ de

sangue, e for evidenciada a presença de esquizontes no sangue periférico materno

ou na presença de sinais ou sintomas sugestivos de gravidade da doença, como

icterícia ou sangramentos, deve se considerar a necessidade de tratamento intra-

hospitalar(47).

As gestantes com malária podem ser de difícil abordagem terapêutica

devido à riqueza de parasitos nas vilosidades placentárias, assim como à

depressão imunológica e fisiológica da gravidez, ao risco de aborto ou parto

prematuro, à hipoglicemia e à possibilidade de os medicamentos utilizados poderem

ser tóxicos para a mãe e/ou feto(123).

30

Infecções por P. vivax respondem bem ao tratamento usando cloroquina(19).

Esta droga pode ser administrada em qualquer idade gestacional. A dose máxima

de cloroquina é de 1500mg, que deve ser administrada numa dose inicial de

600 mg (quatro comprimidos de 150 mg); 450 mg (3 comprimidos de 150 mg)

após 24 horas da primeira dose; e a mesma dose (450 mg) 48 horas após o

início do tratamento(5;43).

Os medicamentos que atuam na fase exoeritrocítica pertencem ao grupo

dos 8-aminoquinoleínicos, cujo único representante disponível é a primaquina

(19;46;123). A primaquina não pode ser administrada na gestação. Isso porque há

um grande risco de hemólise, devido a deficiência de glicose-6-fosfato

desidrogenase, um distúrbio metabólico relacionado ao cromossomo X(17;30;43).

Por essa razão, gestantes que apresentam infecção por P. vivax podem sofrer

recaídas ao longo da gestação(124), e é importante esclarecer que, em cada

episódio malárico, aumenta o risco de perda fetal, além de intensificar a anemia

fisiológica da gestação. Nesses casos, é necessário que a gestante seja submetida

à detecção ativa pelo menos a cada mês e que seja orientada a procurar

atendimento imediato quando surgir quadro de mal-estar, cefaléia, febre ou outros

sintomas relacionados à malária, a fim de realizar exame da gota espessa para

detecção oportuna de caso(47).

2.1.8.6 Estratégias de quimioprofilaxia

A quimioprofilaxia para a malária na gravidez é complexa. Devido a

restrições éticas e de segurança, poucas drogas antimaláricas têm sido

avaliadas para gestantes, razão pela qual há pouca informação sobre a

possibilidade de uso dessas drogas na gestação(125).

Malária durante a gestação pode resultar em efeitos negativos sobre a

saúde materna e fetal(126). Por essa razão a OMS atualmente recomenda a

administração de duas ou mais doses seguras e efetivas contra a malária depois

do final do primeiro trimestre para todas as gestantes na região da África sub-

saariana(74;76).

O tratamento preventivo intermitente na gestação consiste na administração

de uma dose curativa de antimalárico, comumente sulfadoxina-pirimetamina,

durante a rotina pré-natal, independente da parasitemia estar ou não presente.

31

Administrada duas ou três vezes no segundo e terceiro trimestres da

gravidez, essa medicação tem se mostrado ser segura e capaz de reduzir a

malária placentária, a anemia materna e as taxas de recém-nascido de baixo

peso(127;128).

No Brasil, o Ministério da Saúde indica quimioprofilaxia em gestantes

apenas nos casos de malária por P. vivax, pois o uso da primaquina para

erradicar os hipnozoítos está contraindicado durante a gestação. A droga

utilizada é a Cloroquina, por via oral, na dose de 5mg/kg/semana (300mg dose

máxima) durante 3 meses, podendo ser necessária a continuação após este

período em alguns casos(47).

2.2 A placenta

A placenta humana é um órgão viloso hemocorial, essencial para a

transferência de nutrientes e gases da mãe para o feto, e também para a

eliminação de produtos do metabolismo fetal(129). A placenta é considerada um

órgão materno-fetal. A porção fetal é maior, deriva do saco coriônico e é nela que

observamos vasos fetais. A porção materna é menor, origina-se do endométrio,

mais especificamente da decídua basal(130).

O processo de placentação se inicia com a implantação do blastocisto no

epitélio uterino, tão logo o blastocisto começa a invadir o endométrio. As

modificações são o resultado de complexos processos de interação maternofetal

destinados ao estabelecimento da circulação hemocorial, da qual a mais

importante é a colonização trofoblástica da parede dos vasos deciduais(131).

A estrutura placentária apresenta aproximadamente 50 árvores vilosas em

desenvolvimento, cada uma conhecida como placentoma ou cotilédone. Cada

placentoma é vascularizado por uma artéria materna central e espiralada e

funciona de forma independente, embora estejam fundidos. A partir do 2º

trimestre até o termo da gestação, essas estruturas crescem em taxas variáveis e

se especializam para acomodar o crescimento exponencial do feto(Figura 9) (132).

32

Figura 9: representação esquemática da placenta humana mostrando a estrutura do vilo terminal. Adaptado de Duffy et al., 2001(133).

A localização da placenta pode ser identificada pela ultrassonografia

bidimensional (USG 2D) a partir da 8ª semana de amenorréia, através da

visibilização transvaginal do córion frondoso (mais espesso e refringente que o

restante do córion) ou acompanhando o cordão umbilical até sua inserção

coriônica(134).

Na décima segunda semana, a placenta definitiva pode se observada à

ultrassonografia, com aparência granular e acinzentada, sendo facilmente

reconhecida por sua relativa ecogenicidade em relação ao miométrio subjacente.

A interface entre ambos é hipoecogênica e denomina-se complexo

subplacentário. O exame ultrassonográfico permite a determinação de sua

posição, sua morfologia, a evolução de seu parênquima, bem como a observação

de uma possível patologia placentária(135).

Classicamente a maturidade placentária é avaliada pelos critérios de

Grannum, os quais levam em conta distintos parâmetros da placa coriônica, da

placa basal e do próprio parênquima placentário, principalmente a presença de

calcificações(136). Mais recentemente, a introdução da ultrassonografia

tridimensional (USG 3D), utilizando-se do software VOCAL (Virtual Organ Computer-

aided Analysis), permitiu a avaliação da placenta, notadamente para identificar

mais acuradamente situações clínicas nas quais ocorre RCIU(137).

33

2.2.1 A fisiologia placentária

A principal função da placenta consiste em permitir a difusão de nutrientes e

oxigênio do sangue da mãe para o sangue do feto, bem como a difusão dos

produtos de excreção do feto para a mãe. A placenta produz, também, quantidades

especialmente grandes de gonadotropina coriônica humana, estrogênios e

progesterona, essenciais para a manutenção da gravidez normal(138).

O oxigênio dissolvido no sangue dos grandes seios maternos simplesmente

passa para o sangue fetal, devido ao gradiente de pressão do oxigênio do sangue

materno para o fetal. Além disso, certas substâncias, como os corpos cetônicos e

íons potássio, sódio e cloreto, difundem-se do sangue materno para o sangue fetal.

As células trofoblásticas que revestem as vilosidades placentárias promovem a

difusão facilitada de glicose através da membrana placentária e podem absorver

ativamente nutrientes do sangue materno para a placenta como aminoácidos,

cálcio, fosfato inorgânico e ácido ascórbico(138).

Da mesma maneira que o dióxido de carbono se difunde do sangue fetal para

o materno, outros produtos de excreção formados no feto passam por difusão na

direção oposta, sendo, então, excretados juntamente com os produtos de excreção

da mãe. Esses produtos incluem, em particular, os nitrogênios não-protéicos, como

uréia, ácido úrico e creatinina(138).

Na presença de oxigenação adequada, o funcionamento normal dos

mecanismos de transporte para a glicose, aminoácidos e ácidos graxos

asseguram uma quantidade suficiente de substratos para o feto. A glicose e os

aminoácidos são os principais estimulantes da insulina, do fator de crescimento

insulina-like e do crescimento fetal longitudinal. De forma adicional os

aminoácidos são utilizados para a síntese protéica e para a formação de massa

muscular. Ácidos graxos têm um papel importante em vários níveis, servindo

como precursores para eicosanóides e componentes estruturais das membranas

celulares e bainha de mielina. O eixo endócrino inclui hormônios tais como o

cortisol, a tiroxina e a leptina, que modulam a maturação e diferenciação

fetal(Figura 10)(139).

34

Figura 10: representação esquemática da fisiologia placentária. Adaptado de Baschat, 2004(139).

2.2.2 A insuficiência placentária

A perfusão placentária adequada é fundamental para o crescimento e

desenvolvimento do feto. Em situações normais, a placenta é órgão com baixa

resistência que visa a permitir amplo fluxo sanguíneo no espaço interviloso(140).

A etiologia da insuficiência placentária abrange muitas doenças, desde as

mais comuns associadas à gestação, como a hipertensão arterial, até as mais raras,

como as trombofilias e doenças autoimunes(141).

A insuficiência placentária é uma condição progressiva e irreversível, sendo

tratada somente com a resolução da gestação. Porém, o momento ideal para se

definir esta conduta é controverso e motivo de investigações. Envolvem-se danos

causados pela permanência intraútero sob regime de hipóxia e complicações

decorrentes da prematuridade. Neste sentido, a insuficiência placentária e a

prematuridade caminham em sentidos opostos no estabelecimento do prognóstico

fetal(142).

35

Estudos recentes têm caracterizado a sequência de alterações

dopplervelocimétricas relacionadas à deterioração placentária e ao déficit de oferta

de oxigênio ao feto. Essa sequência inclui: a elevação dos índices

dopplervelocimétricos das artérias umbilicais; a redução da relação entre os índices

dopplervelocimétricos da artéria cerebral média e da artéria umbilical; diástole zero

nas artérias umbilicais; diástole reversa nas artérias umbilicais; ducto venoso

anormal; pulsação na veia umbilical e ducto venoso com onda “a” reversa. O

conhecimento dessa sequência é fundamental para se delinear a conduta clínica,

pois expressa, passo-a-passo, a evolução da injúria hipoxêmica fetal, que ocorre

antes do advento de anormalidades na cardiotocografia e no perfil biofísico

fetal(143).

2.2.3 A circulação uteroplacentária

O suprimento sanguíneo para o útero é duplo, sendo principalmente realizado

pelas artérias uterinas e, adicionalmente, pelas artérias ovarianas, com as quais

as artérias uterinas se anastomosam na região do corno uterino(144). A artéria

uterina é um dos ramos da artéria ilíaca interna. Cada artéria uterina passa

medialmente ao ligamento cervical lateral, irrigando o cérvix e a vagina. Então,

volta-se em direção superior, passa entre as lâminas do ligamento largo, próximo

as bordas laterais do corpo, e envia ramos para ambas as superfícies do corpo

uterino(145).

As artérias uterinas ramificam-se de cada lado do útero, perfuram o

miométrio e na topografia da união do terço externo com o terço médio do

miométrio dividem-se em artérias arqueadas. As artérias arqueadas circundam o

útero paralelamente a sua superfície e formam múltiplas anastomoses com as

artérias arqueadas contralaterais aproximadamente na linha média(146).

Das artérias arqueadas, progredindo em ângulo reto, partem as artérias

radiais que percorrem o terço médio do miométrio antes de se dividirem nas

artérias basais (ou retas), que suprem o endométrio basal, e nas artérias

espiraladas que irrigam a decídua e o espaço interviloso(147;148), conforme

evidenciado na Figura 11.

36

Figura 11: representação esquemática do suprimento sanguíneo arterial para o espaço interviloso e leito placentário. Adaptado de: Brosens et al., 1967(28).

As artérias ovarianas são ramos da aorta abdominal. Após descer pela

abertura superior da pelve, a artéria ovariana passa no ligamento suspensor do

ovário e depois entre as duas lâminas do ligamento largo até atingir o mesovário,

onde constitui, com outras estruturas, o hilo do ovário(145). Na região do corno

uterino as artérias ovarianas se anastomosam com ramos das artérias

uterinas(147).

2.2.4 A circulação fetal humana

A sobrevivência do feto depende da circulação fetoplacentária. O embrião

humano tem um pequeno estoque nutricional na vesícula vitelina que o permite

sobreviver, mas ele deve desenvolver um sistema vascular que faça contato com a

circulação materna precocemente(149).

O principal elemento da porção fetal da placenta é o vilo coriônico. A

formação do vilo primário se inicia entre o 13º e 15º dia após a ovulação.

Simultaneamente, inicia-se a formação dos vasos sanguíneos a partir do

mesoderma extraembrionário da vesícula vitelina. Por volta de 21 dias após a

ovulação o vilo torna-se ramificado e as células mesenquimais diferenciam-se

em capilares sanguíneos formando uma rede vascular arteriovenosa. Nessa

37

mesma época, o coração primitivo inicia seus batimentos. Cerca de 28 dias

após a ovulação esse vilo vascular conecta-se com o coração primitivo e com o

plexo vascular da vesícula vitelina dando início a circulação uteroplacentária

(147).

Dessa forma, na terceira semana após a implantação, a angiogênese

dentro do vilo placentário é suficientemente desenvolvida para estabelecer a

circulação fetoplacentária, produzindo um fluxo de sangue regular pela ação do

coração(149).

Na placenta humana a circulação materna e fetal são muito próximas,

mas não apresentam contato físico e nem mistura de sangue. Os vilos

(sinciciotrofloblasto e citotrofoblasto) primários são ancorados na decídua basal.

Os vilos secundários projetam-se dentro do lago de sangue materno no interior

da placenta. Esses lagos são divididos por septos placentários formando

cotilédones. As artérias espirais maternas suprem de sangue o espaço interviloso

via fluxo pulsátil. Esse fluxo sanguíneo atravessa o espaço interviloso e é

drenado da placenta pelas veias endometriais(144).

A distribuição do oxigênio no feto inicia-se a partir do espaço interviloso, local

da placenta ocupado pelo sangue materno que banha as vilosidades terciárias.

Estas últimas correspondem a unidades vasculares de troca onde circula o sangue

fetal em ramos terminais das artérias umbilicais(142).

Uma vez oxigenado, o sangue das vilosidades dirige-se ao feto pela veia

umbilical. Por este vaso apresentar o maior teor de oxigênio da circulação fetal, o

encaminhamento do retorno venoso ao ventrículo esquerdo é fator decisivo no

suprimento de tecidos vitais, especialmente o cérebro, além do próprio

coração(150).

Cerca da metade do fluxo da veia umbilical é desviado pelo ducto venoso(DV)

(Figura 12), circuito direto entre a veia umbilical e a veia cava inferior, contornando a

microcirculação hepática. O sangue oxigenado alcança o átrio direito de forma a

seguir curso preferencial para o átrio esquerdo através do forame oval. Do átrio

esquerdo, o sangue rico em oxigênio chega ao ventrículo esquerdo, aorta

ascendente e, assim, miocárdio e cérebro(151).

38

Figura 12: corte sagital de um feto normal de 30 semanas de idade gestacional mostrando o ducto venoso (DV) conectando a veia umbilical (UV) com a veia cava inferior (IVC). Válvula do forame oval (FOV); Válvula de Eustáquio (E); septo atrial (AS); átrio direito (RA); átrio esquerdo (LA). Adaptado de: Kiserud et al., 2001(152).

Em fetos humanos de termo e em recém-nascido o DV apresenta cerca

de 1 a 2 cm de comprimento e 0,5 a 2 mm de diâmetro(153). Sua função não

é clara, embora a demonstração de que o sangue do ducto venoso é

direcionado preferencialmente para o coração e o cérebro implica que esse vaso

parece ter um importante papel na homeostase fetal(154). Estudos experimentais

em ovelhas e macacos, utilizando a técnica de microesferas, mostraram que cerca

de 50% do sangue da veia umbilical sofre shunt através do DV(155). Estudos

recentes em fetos humanos aplicando a técnica de ultrassonografia sugerem que

esse percentual é substancialmente menor no útero em condições fisiológicas

(152).

Estudos em gestações de baixo risco evidenciam que enquanto 30% do

sangue proveniente da veia umbilical é desviado para o coração através do DV

na metade da gestação, essa fração é reduzida para 20% a partir de 30

semanas de idade gestacional, permanecendo assim até o término da gravidez,

evidenciando um importante desenvolvimento do fígado fetal que passa a receber

70 a 80% do sangue proveniente da veia umbilical (156).

39

Modelos experimentais têm demonstrado que durante a hipóxia ocorre um

dramático aumento no fluxo sanguíneo através do DV, objetivando a manutenção

de uma adequada oxigenação em órgãos vitais(157). Em fetos humanos

pequenos para a idade gestacional ou com restrição de crescimento esse

fenômeno também ocorre, observando-se que uma elevada proporção de sangue

chega ao coração através do shunt do DV, quando comparados com fetos

adequados para a idade gestacional(158).

Após o nascimento, quando a circulação fetal cessa, o fluxo sanguíneo

através do DV diminui substancialmente, sendo que o tempo necessário para o

seu completo fechamento varia de forma considerável(159). O mecanismo

responsável pela patência e pelo fechamento pós-natal do DV foi objeto de

especulação por algum tempo. Atualmente, sabe-se que as prostaglandinas das

classes PGE2 e PGI2 relaxam o esfíncter do DV de forma dose-dependente. A

essas substâncias são atribuídas a importante função de manutenção da

permeabilidade desse vaso, tanto antes quanto após o nascimento. Por outro

lado, a questão do fechamento do DV ainda permanece não respondida(154).

O fechamento do DV ocorre dentro de uma semana após o nascimento em

75% dos casos e no período de 10 a 14 dias na sua totalidade. Em neonatos

prematuros o DV tende a permanecer aberto por um período de tempo mais

longo(152).

O sangue desoxigenado que entra no ventrículo direito perfunde os pulmões,

sendo que a maior parte atravessa o ducto arterial, alcançando a aorta descendente

após o local de emergência das artérias carótidas e coronárias. As artérias

umbilicais, ramos da ilíaca interna, rumam à placenta para o reabastecimento com

oxigênio e nutrientes, constituindo a circulação fetoplacentária(142).

2.3 Dopplervelocimetria

O advento da ultrassonografia deu um grande impulso à medicina fetal.

A modalidade Doppler oportunizou uma maneira de estudar a circulação do feto,

tendo se tornado uma ferramenta importante para a investigação do fluxo

sanguíneo, promovendo uma melhor compressão da fisiologia fetal humana(160).

Na década de 1990, a dopplervelocimetria foi incorporada definitivamente ao

arsenal propedêutico obstétrico e passou a desempenhar papel fundamental no

40

seguimento de gestações de alto risco, propiciando nova dimensão no campo da

avaliação fetal(161).

2.3.1 Noções básicas de física do som

2.3.1.1. Ondas sonoras

Os sons constituem fenômenos físicos de natureza ondulatória. Uma onda

acústica é uma onda mecânica, longitudinal, compressível. Dada a sua condição

mecânica, a onda acústica precisa de um meio para se propagar e, portanto, não

pode viajar no vácuo. Período é o tempo que uma onda leva para se formar. A

frequência é o número de ondas que se formam num segundo. Ambos os termos

podem ser relacionados por meio da seguinte equação: F = 1/período. No

sistema internacional de unidades a frequência é mensurada em Hertz (1 Hz

corresponde a um ciclo por segundo). Ultrassons são ondas sonoras cuja

frequência é superior a 20.000 Hz, ultrapassando assim os limites da percepção

auditiva humana(162).

O comprimento de onda é a distância mínima existente entre dois pontos

de onda sonora que se encontram no mesmo estado de vibração. Relaciona-se

com a frequência pela seguinte equação: λ = v/f. Onde λ representa o

comprimento de onda; v corresponde a velocidade da onda no meio; e f representa

a frequência da onda. Uma vez que a velocidade num meio é constante, um

aumento de frequência originará um feixe com um comprimento de onda menor e,

portanto, com menor poder para atingir regiões profundas; entretanto, seu menor

comprimento de onda proporcionará uma maior resolução. O inverso é

verdadeiro. Na prática é necessário harmonizar a capacidade de penetração e o

poder resolutivo para atingir um equilíbrio(163).

Os ultrassons propagam-se na água e no corpo humano a uma velocidade

constante, exceto nos ossos, intestinos e pulmões. A velocidade no osso é cerca

de 3360 m/s, enquanto que no tubo digestório é muito mais lenta, pelo seu

conteúdo gasoso, sendo de cerca de 350 m/s. Apesar dessas significativas

diferenças, estima-se que, para uma frequência de 1 a 10 MHz, a velocidade

média no organismo seja de 1540 m/s, posto que as numerosas variações

41

individuais de velocidade nos diferentes meios que constituem o corpo humano

não invalidam a velocidade média(162).

2.3.1.2 Efeito piezelétrico

O feixe ultrassônico é gerado por dispositivos denominados transdutores,

compostos por materiais sólidos que apresentam a característica de transformar

um tipo de energia em outro. Esses materiais, quando submetidos a um estresse

mecânico geram uma diferença de potencial elétrico e, analogamente, quando

submetidos a um pulso elétrico, apresentam uma deformação espacial que gera

uma onda mecânica. Esse efeito de transdução, denominado de piezelétrico (do

grego pressão) foi descrito por Jacques e Pierre Curie em 1880, e é produzido por

sólidos com retículo cristalino que não apresentam um centro de simetria que

permita uma inversão de posição(162;163).

Os materiais piezelétricos mais utilizados atualmente na ultrassonografia são

as cerâmicas de titanato-zirconato de chumbo (PbZiTiO2), chamados de PZT(163)

e os cristais de quartzo(162). Cada um dos elementos piezelétricos, quando

excitado, emite um pulso ultrassônico que interage com o meio de transmissão

(163).

De modo intermitente, o cristal piezelétrico é excitado por uma tensão

elétrica de alta frequência que, devido ao efeito piezelétrico inverso, origina

ondas periódicas de compressão e de descompressão (o cristal ao ser excitado

responde aumentando ou diminuindo sua espessura em algumas micras). O eco

que retorna consiste em energia mecânica que, por efeito piezelétrico direto,

produz energia elétrica de potencial muito baixo, a qual deve ser amplificada

para ser analisada(162).

Nos equipamentos que utilizam o Doppler pulsátil, as imagens

ultrassonográficas são formadas por ecos de curta duração gerados a partir de

pulsos breves, emitidos pelo equipamento através do transdutor(163). A emissão

de ondas ultrassônicas ocupa 0,1% do ciclo, e o transdutor pode receber

informações em 99,9% do tempo restante(164).

42

2.3.1.3 Efeito Doppler

O efeito Doppler foi descrito pelo cientista austríaco Johann Christian

Andreas Doppler (1803-1853), ao observar a mudança de cor das estrelas

quando elas se aproximavam ou se afastavam da Terra(144). Em seu estudo

intitulado “A propósito da cor da luz das estrelas gêmeas e alguns outros corpos

celestes”, Doppler concluiu que a cor da luz depende da frequência e que esta

aumenta quando o observador se aproxima da fonte e diminui quando o mesmo

se afasta dela, sendo esta a base de sua teoria(165).

A medida da velocidade do fluxo sanguíneo, ou seja, dos refletores em

movimento constituídos por grupamentos de hemácias, é realizada através da

medida do deslocamento de fase (e, consequentemente, frequência) entre dois ou

mais pulsos(163). A alteração da frequência do Doppler é produzida pela

corrente de sangue em movimento e é diretamente proporcional a sua

velocidade, ao ângulo de insonação, e a frequência do ultrassom; sendo

inversamente proporcional a velocidade do ultrassom no tecido, conforme a

seguinte equação: Fd = (2.Fo.v.cosθ)/c. Onde Fd é a frequência de deslocamento

Doppler (ou seja, a diferença de fase do sinal entre o pulso emitido e o eco

recebido); Fo é a frequência originalmente emitida pelo transdutor; v corresponde

a velocidade de deslocamento das partículas refletoras (a velocidade do sangue

no vaso estudado); c representa a velocidade do som no meio; e cosθ é o

cosseno do ângulo de insonação(146;148;163).

O ângulo de insonação representa a medida, em graus, entre o feixe de

ultrassom e a direção de movimento das hemácias(166). Em condições de

insonação acima de 60 graus o erro de estimativa será progressivamente maior

até que na situação de perpendicularidade a componente paralela à normal de

insonação será nula e o efeito Doppler não ocorrerá(163). Tem sido estabelecido

que quando esse ângulo excede a 60 graus, um erro de pelo menos 20% pode ser

esperado na mensuração da velocidade de fluxo(166).

A informação recebida em forma de frequência de deslocamento Doppler é

então processada de maneira a serem obtidos os gráficos de velocidade que são

interpretados no uso clínico. Nas condições reais, as hemácias são muitas, viajam

em velocidades diferentes devido às condições hemodinâmicas, em vasos

elásticos, geralmente com ângulos muito variados. Assim, os ecos recebidos

43

terão frequências de deslocamento e amplitudes variadas, que deverão ser

analisadas(162).

Este sinal, composto por várias frequências de deslocamento Doppler, pode

ser decomposto pela análise de Fourier (transformada de Fourier) em um

espectro de frequências. Este espectro representa a distribuição de frequências

Doppler (e, portanto, a velocidade das hemácias) num determinado instante t.

Esta última forma de informação, ou seja, a evolução temporal da distribuição

espectral de velocidades corresponde ao que a literatura médica chama de

espectros, e é essa informação temporal (que representa a forma de onda de

velocidade de fluxo) que é analisada clinicamente para a interpretação

hemodinâmica(163).

2.3.2 Dopplervelocimetria em obstetrícia

O objetivo primordial da avaliação fetal antenatal é identificar fetos de risco

para eventos adversos ou para o óbito e, assim, atuar preventivamente para evitar o

insucesso(161). A ultrassonografia, como método propedêutico, revolucionou a

prática obstétrica possibilitando acesso a informações até então desconhecidas, que

facilitaram muito o desempenho clínico. O aperfeiçoamento e a introdução do efeito

Doppler aos equipamentos ultrassonográficos propiciaram estudo in vivo das

circulações fetoplacentária e uteroplacentária, permitindo avaliar o grau de

resistência ao fluxo sanguíneo e sua relação com o estado de saúde do

concepto(168).

A dopplervelocimetria disponibiliza, de forma não invasiva, possibilidade única

de identificação de casos de insuficiência placentária e de avaliação das alterações

hemodinâmicas fetais que ocorrem em resposta ao déficit de oxigênio(27). Há quase

duas décadas o uso rotineiro da dopplervelocimetria em gestações de alto risco foi

associada à redução da mortalidade perinatal, da frequência de intervenções

cirúrgicas fetais, da indução de trabalho de parto e das cesáreas por sofrimento

fetal(169). Na última década, estudos randomizados e por metanálise confirmaram

que a utilização da dopplervelocimetria da artéria umbilical em fetos com RCIU

resultaram em significativa redução da mortalidade perinatal e de intervenções

iatrogênicas(170;171).

44

Recentemente, uma metanálise observou não haver evidências conclusivas

de que o uso rotineiro da dopplervelocimetria da artéria umbilical ou combinada

com a dopplervelocimetria das artérias uterinas em populações de baixo risco ou

não selecionadas possa beneficiar a mãe ou o concepto(172). Esses achados são

compatíveis com a conclusão de um estudo anterior que sugere que a

dopplervelocimetria em obstetrícia deva ser utilizada de forma restrita para as

gestantes que apresentem disfunção placentária, suspeita de RCIU e doença

hipertensiva. Nessas gestações de alto risco a aplicação da dopplervelocimetria

pode reduzir o número de mortes perinatais, além de intervenções obstétricas

desnecessárias(171).

Nas gestações de alto risco a propedêutica da vitalidade fetal anteparto é

empregada de forma rotineira na prática obstétrica. Atualmente, a avaliação da

vitalidade fetal anteparto é solicitada para as gestações nas quais o risco de

comprometimento fetal é sabidamente aumentado. São gestantes portadoras de

intercorrências clínicas e/ou obstétricas, que potencialmente se relacionam à

disfunção placentária ou a patologias fetais, e expõem o concepto ao risco de

sequelas a longo prazo ou ao óbito(161).

Destacam-se as gestações que se associam à hipertensão arterial em todas

as suas formas, ao diabetes mellitus tipo I e tipo II, às trombofilias congênitas e

adquiridas, e às cardiopatias, principalmente as cianóticas e àquelas que levam à

grave comprometimento funcional da placenta, como lupus e pneumopatias

restritivas. Além do diagnóstico e seguimento da insuficiência placentária, utiliza-se a

dopplervelocimetria com o intuito de predizer a ocorrência de restrição de

crescimento fetal e de pré-eclampsia(161).

2.3.2.1 Formas de avaliação utilizando Doppler

A avaliação do fluxo sanguíneo nas circulações uteroplacentária,

fetoplacentária e fetal pode ser realizada de três maneiras distintas: de forma

quantitativa, semiquantitativa e qualitativa(167). A onda de velocidade de fluxo

pode ser avaliada pela determinação de vários índices de impedância, ou

qualitativamente, através da observação de incisura protodiastólica ou da ausência

ou presença de velocidade diastólica final. Esses dois últimos métodos de

análise representam a interação entre a progressão anterógrada da onda de

45

velocidade de fluxo devido a sístole cardíaca e o reflexo da onda pelo leito

arterial periférico(173).

2.3.2.1.1 Avaliação quantitativa

A avaliação do fluxo sanguíneo da artéria uterina e seus ramos corporais,

destinadas ao espaço interviloso placentário, sofre alguns problemas tanto em

trabalhos experimentais, quanto em pesquisa clínica(174). A dopplerfluxometria

apresenta problemas metodológicos envolvendo a medida do diâmetro do vaso e

a determinação do ângulo de insonação, levando a significativos erros na

quantificação do volume de fluxo sanguíneo(175).

A quantificação do volume de fluxo sanguíneo mediante o uso do Doppler,

ainda que possível, se depara com problemas importantes devido não somente

a uma distorção dos resultados produzida pela existência de um ângulo maior ou

menor entre a onda do ultrassom e o curso do vaso, mas também devido a

dificuldades para se determinar com precisão sua área de secção, levando a

dificuldades de reprodutibilidade do método(176).

Isso é especialmente verdadeiro para a circulação uteroplacentária onde os

vasos sanguíneos são pequenos e seu diâmetro varia entre 2 e 4 mm, nos quais

a quantificação do fluxo no espaço interviloso é impraticável. Por essa razão o

interesse se voltou para os índices originados da onda de velocidade de fluxo

que mensuram a impedância do fluxo e não o seu volume(176).

2.3.2.1.2 Avaliação semiquantitativa

A dopplervelocimetria permite a mensuração das velocidades de fluxo em

vasos da circulação materna e fetal. Fornece informações a respeito do fluxo

uteroplacentário e da resposta circulatória fetal a eventos fisiológicos e patológicos.

Com o mapeamento colorido é possível retratar padrões bidimensionais de fluxo

sobrepostos à imagem das estruturas anatômicas. A análise de vasos específicos,

pelas mudanças na frequência Doppler, de acordo com o ângulo de insonação,

permite a obtenção da velocidade do sangue. Dessa forma, a dopplervelocimetria

propicia a investigação das alterações hemodinâmicas que caracterizam a condição

fetal(161).

46

O sonograma é a representação gráfica da onda de velocidade de fluxo

do vaso estudado(166). A onda de velocidade de fluxo é formada pela interação

de vários componentes: a compressão anterógrada causada pela sístole

cardíaca, a resistência periférica, a viscosidade sanguínea, a complacência

vascular e o nível no qual a onda de velocidade de fluxo é registrada(177).

Os índices dopplervelocimétricos são obtidos através de equações

matemáticas derivadas das velocidades da sístole e diástole do ciclo cardíaco,

pela análise espectral da onda de velocidade de fluxo. Para o cálculo desses

índices não é preciso mensurar as dimensões do vaso e, além disso, são

independentes do ângulo de incidência do ultrassom(131).

Os índices mais frequentemente utilizados em dopplervelocimetria são o

índice sístole/diástole (índice S/D), descrito por Stuart et al. em 1980(178), o índice

de resistência (IR), descrito por Pourcelot em 1974(179) e o índice de

pulsatilidade (IP), descrito por Gosling e King em 1975(180).

A relação sístole/diástole (índice S/D) é obtida pela simples divisão dos

valores das velocidades sistólica máxima e da telediastólica. O índice de

resistência é expresso pela relação IR = (S – D)/S, onde S corresponde a

velocidade sistólica máxima e D representa a velocidade diastólica final. O

índice de pulsatilidade é definido como IP = (S – D)/Vm, onde S corresponde a

velocidade sistólica máxima, D corresponde a velocidade na telediástole e Vm

corresponde a velocidade média durante o ciclo cardíaco (Figura 13) (176).

Figura 13: acima o sonograma e abaixo uma representação esquemática do mesmo. “A” representa a velocidade sistólica máxima. “B” expressa a

velocidade na telediástole. Adaptado de: Fitzgerald & Drumm, 1984(149).

A desvantagem da relação S/D é que nas situações de ausência de

diástole o seu resultado tende ao infinito, enquanto que a desvantagem do índice

47

de resistência é que na ausência de diástole seu valor é igual a unidade. Por

outro lado, a vantagem do índice de pulsatilidade é que ele continua

proporcionando valores apesar da telediástole ser negativa ou reversa(176).

Na década de 1980, Arbeille et al. propuseram um novo índice

dopplervelocimétrico, a relação cerebroplacentária, com o objetivo de avaliar o

fluxo de redistribuição de sangue entre a placenta e o cérebro. Na sua

descrição original o autor utilizou a artéria cerebral anterior e considerou como

valores anormais os inferiores a unidade(181).

Desde então, diversos vasos cerebrais e locais de amostragem têm sido

utilizados para a obtenção dos índices que compõem a relação cerebroplacentária.

De todos eles, a escolha atualmente é a artéria cerebral média. Quando se usa

este vaso é importante destacar que as amostras obtidas dos terço médio e

distal têm índice de pulsatilidade maior que no terço proximal. Por essa razão,

deve-se posicionar a janela da amostra do Doppler pulsado no terço proximal da

artéria cerebral média(182).

A relação cerebroplacentária tem sido construída usando vários parâmetros

(relação S/D, relação entre os índices de resistência, e relação entre os índices

de pulsatilidade, nas artérias cerebral média e umbilical) e limites (< 1,0; < 1,05;

< 1,08) para predizer resultados adversos(183-185). Na atualidade, tem-se

admitido que o diagnóstico de centralização de fluxo sanguíneo fetal pode ser

instituído por meio das relações IPACM/IPAUMB inferior a 1,08 (186) e

IRACM/IRAUMB inferior a unidade(187).

2.3.2.1.3 Avaliação qualitativa

A interpretação clínica das informações obtidas na análise das ondas de

velocidade de fluxo é variável de acordo com cada vaso específico abordado(161). A

velocidade do fluxo sanguíneo num ponto da circulação é determinada pelo

gradiente de pressão que existe entre esse ponto e os outros locais próximos

vizinhos ao longo do percurso. Se a resistência periférica é alta, o pulso de pressão

incidente é altamente refletido e retorna para cancelar a última parte do pulso de

pressão, resultando em pressão zero ou até diástole negativa(188).

Diástole zero é representada por sonograma de artérias umbilicais que não

exibem velocidade de fluxo durante a diástole, enquanto que diástole reversa

48

corresponde a representação gráfica da onda de velocidade de fluxo das artérias

umbilicais que evidenciam velocidade de fluxo reverso durante a diástole(189).

A avaliação qualitativa da diástole zero ou reversa tem sido sugerida como

método diagnóstico de insuficiência placentária (142), caracterizando-se como

gravíssima a partir da segunda metade da gestação (189).

A incisura protodiastólica é definida como a presença de inflexão no

sonograma de artéria uterina entre o final da sístole e o início da fase diastólica do

ciclo cardíaco(190). A avaliação qualitativa das artérias uterinas é muito importante,

pois já está bem estabelecido que a persistência bilateral de incisura

protodiastólica após a 26ª semana de gestação é preditora de ocorrência de pré-

eclampsia, restrição de crescimento fetal e hipóxia perinatal (191).

A avaliação qualitativa do DV tem sido sugerida devido a facilidade de

reprodutibilidade do método(192). Um estudo evidenciou que a reprodutibilidade

intra e interobservador da medida de onda de velocidade de fluxo do DV entre dez e

14 semanas e a medida de índices correlacionados entre si (onda S, D e “a”)

mostram considerável variabilidade dos índices dopplervelocimétricos, exceto pela

avaliação qualitativa da onda “a”, parecendo ser o método melhor reprodutível(193).

Por essa razão, a avaliação qualitativa da onda de velocidade de fluxo desse

vaso tem sido recomendada (onda “a” zero ou reversa) como marcador de risco

fetal (192).

2.3.2.2 Dopplervelocimetria das artérias uterinas maternas

A integridade do concepto na espécie humana depende diretamente do

aporte e manutenção de um suprimento adequado de sangue no espaço

interviloso. Para prover o necessário suprimento sanguíneo para o crescimento

do concepto os vasos sanguíneos maternos são submetidos a extensas

adaptações e alterações estruturais(28).

Embora as artérias uterinas não façam parte da circulação placentária

propriamente dita, várias condições que afetam a placenta e o feto podem ser

avaliadas através da dopplervelocimetria da onda de velocidade de fluxo desses

vasos(144).

49

2.3.2.2.1 Alterações fisiológicas durante a gestação

Os primeiros estudos histológicos das artérias uterinas na gravidez parecem

terem sido realizados por Friedlander, no final do século XIX. Esse autor

descreveu células basófilas grandes com núcleos proeminentes na parede das

artérias dentro do espaço interviloso e sugeriu que elas eram células

trofoblásticas com poder de invadir e perfurar a parede arterial(28).

A adaptação vascular mediada pela placenta acontece em dois estágios,

sendo um no primeiro e outro no segundo trimestre de gestação, configurando a

primeira e a segunda onda de invasão do trofoblasto. O início da primeira onda

ocorre na quinta semana de gestação(194). Nesse processo as arteríolas

espiraladas, que levam suprimento sanguíneo ao espaço interviloso, sofrem

infiltração intersticial e endovascular das células trofoblásticas, com vasodilatação e

progressiva substituição da camada íntima por material fibrinóide. Nessa etapa, as

alterações estão limitadas ao endotélio do segmento intradecidual(28).

Na segunda onda, que ocorre entre a 16ª e a 20ª semana de gestação, a

invasão progride para segmentos mais profundos, na intimidade do miométrio. A

camada musculoelástica das arteríolas espiraladas é substituída por tecido fibrinóide

e fibroso, transformando-se nas artérias uteroplacentárias(195;196).

Com o evoluir da gestação essas alterações estruturais se estendem para

porções proximais dentro do miométrio e podem envolver segmentos terminais

das artérias radiais. As artérias basais, que não se comunicam com o espaço

interviloso, mas suprem somente a decídua e miométrio superficial, não são

afetadas por esse processo(Figura 14)(197).

O resultado dessas mudanças fisiológicas é a conversão de pequenas

artérias espirais em vasos de grande diâmetro, que não respondem à atividade

vasomotora materna. Essa transformação vascular é necessária para garantir um

aumento importante de suprimento sanguíneo no espaço interviloso(198;199).

A dopplervelocimetria das artérias uterinas apresenta, durante esse processo,

modificações progressivas caracterizadas por aumento da velocidade máxima e dos

fluxos de volume, expressando a diminuição da resistência vascular. O resultado na

onda de velocidade de fluxo deve ser observado após 24 a 26 semanas de

gestação, pelo aumento da velocidade diastólica e desaparecimento da incisura

50

protodiastólica. Tal achado indica bom estabelecimento da interface de troca

maternofetal e adequada adaptação circulatória à gestação(200).

Figura 14: a placentação normal. No desenvolvimento placentário normal o citotrofoblasto de origem fetal invade as artérias espirais maternas, transformando-as de vasos de pequeno calibre e elevada resistência em vasos mais calibrosos com elevada capacitância, capazes de prover uma perfusão placentária adequada para dar suporte ao crescimento do feto. Durante o processo de invasão vascular, o citotrofoblasto se diferencia de um fenótipo epitelial para um fenótipo endotelial, fenômeno referido como “pseudovasculogenese”. Adaptado de: Wang et al., 2009(199).

2.3.2.2.2 Placentação inadequada e suas consequências

Há extensas evidências de que o desenvolvimento de pré-eclampsia e

RCIU são uma consequência da invasão trofoblástica inadequada nas artérias

espirais maternas do segmento miometrial, resultando em aumento de resistência

ao fluxo nas artérias uterinas(201).

Em gestações normais as artérias espirais que suprem o leito placentário se

submetem a invasão trofoblástica e se transformam em artérias uteroplacentárias,

enquanto que na gravidez complicada por pré-eclampsia ou RCIU a conversão

das artérias espirais é incompleta (202).

A invasão trofoblástica inadequada, impedindo o pleno remodelamento das

artérias espiraladas maternas, caracteriza a persistência da resistência elevada na

circulação na artéria uterina(203), já estando bem estabelecido que a persistência

bilateral de incisura protodiastólica após a 26ª semana de gestação está

associada à ocorrência posterior de pré-eclampsia, restrição de crescimento fetal e

óbito perinatal(190;191;198).

51

A migração incompleta do trofoblasto explica a insuficiência placentária e a

sequência de eventos relacionados à má adaptação circulatória na gestação. Nesse

modelo, os efeitos serão percebidos em intensidades diferentes: na mãe, pelas

síndromes hipertensivas; no ambiente intrauterino, pelo oligoâmnio, aceleração de

maturidade, infartos e descolamentos placentários; e, no feto, pela restrição de

crescimento e fenômenos de redistribuição de fluxo sanguíneo, incluindo o

mecanismo de centralização(142).

2.3.2.2.3 Padrões fisiológicos de dopplervelocimetria

As ondas de velocidade de fluxo dos vasos uterinos podem ser

registradas graças ao Doppler colorido através de sondas abdominais e vaginais

em qualquer segmento da vascularização uterina (artérias uterinas, arqueadas,

radiais e espiraladas) (204). Na prática clínica, entretanto, por causa do diâmetro

das artérias radiais e espiraladas, o registro se limita às artérias uterinas e,

excepcionalmente, às artérias arqueadas (205).

Isso é devido a alta reprodutibilidade dos registros na artéria uterina em

relação às arqueadas e radiais, mas principalmente devido ao fato de que,

enquanto estas últimas refletem uma resistência vascular de uma área muito

limitada, a avaliação da artéria uterina revela as condições hemodinâmicas do

conjunto da circulação uterina (191).

A onda de velocidade de fluxo (OVF) da artéria uterina apresenta uma

morfologia muito particular (Figura 15). Caracteriza-se, fundamentalmente, por sua

baixa pulsatilidade e suas elevadas frequências diastólicas superiores às da

artéria ilíaca. Essa morfologia particular se deve às escassas resistências

vasculares que, em condições de normalidade, apresentam-se desde a artéria

uterina materna até o espaço interviloso(131).

A resistência vascular no território da artéria uterina se modifica não só

no transcurso da gravidez, mas também durante o ciclo menstrual. Na fase

proliferativa do ciclo a onda é própria de um circuito de alta resistência, com

ausência completa de fluxo diastólico. Durante a fase secretória, em

consequência da dilatação das artérias espiraladas por efeito estrogênico e

progesterônico, produz-se na artéria uterina um fluxo diastólico evidente, com

52

índices de resistência muito elevados e a presença de incisura

protodiastólica(131;206).

A incisura protodiastólica é causada pela reflexão da onda de elevada

amplitude ao retornar do leito uteroplacentário que apresenta alta resistência

vascular(207). Durante as 12 primeiras semanas de gestação o padrão é

semelhante ao anterior, porém os índices de resistência são progressivamente

menores(146;147).

No segundo trimestre da gestação, em consequência da invasão

trofoblástica, produz-se uma dilatação das artérias espiraladas com perda de sua

capa musculoelástica, convertendo esse setor vascular em um circuito de baixa

resistência. A incisura protodiastólica (Figura 16) persiste até 18 a 20 semanas,

desaparecendo, em condições normais, entre 20 e 24 semanas de gestação. As

modificações da resistência vascular são primeiro evidentes na artéria arqueada e

posteriormente na artéria uterina(208).

Figura 15: na imagem acima se observa o local de insonação da artéria uterina logo após o cruzamento com os vasos ilíacos externos. Na parte inferior da figura se visibiliza o sonograma (Doppler espectral) típico da artéria uterina numa gestação de 26 semanas. Fonte: autor da tese.

O valor prognóstico de uma incisura protodiastólica na onda de velocidade

de fluxo da artéria uterina tem modificado substancialmente sua interpretação,

53

considerando-se que sua observação a partir de 24-26 semanas de gestação

implica em um alto risco de complicações obstétricas, especialmente toxemia e

restrição do crescimento fetal. Deve ser observado que muito raramente uma

incisura protodiastólica pode ser demonstrada até a 26ª semana de gestação,

sem significado patológico. A partir dessa idade gestacional desaparece a

incisura protodiastólica e produz-se uma estabilização das resistências vasculares

placentárias, com uma moderada diminuição até o final da gestação(209).

Figura 16: na imagem acima se observa o local de insonação da artéria uterina logo após o cruzamento com os vasos ilíacos externos. Na parte inferior da figura se visibiliza o sonograma (Doppler espectral) da artéria uterina numa gestação de 22 semanas evidenciando uma incisura protodiastólica. Fonte: autor da tese.

Há uma significativa associação entre localização da placenta e resistência

na artéria uterina(202;208;210). Num estudo envolvendo 154 gestações normais,

utilizando Doppler contínuo, Kofinas et al. observaram que quando a placenta é

localizada unilateralmente, a comparação entre os índices das ondas de

velocidade de fluxo das artérias uterinas placentária e não placentária revelam

diferenças estatisticamente significantes entre esses dois vasos. Nas pacientes

que apresentam placentas de localização central, entretanto, os índices das

ondas de velocidade de fluxo das artérias uterina direita e esquerda não foram

estatisticamente diferentes(205).

54

2.3.2.3 Dopplervelocimetria das artérias umbilicais

Um dos principais objetivos da rotina antenatal é identificar os fetos de

risco com a finalidade de se aplicar intervenções que possam resultar na redução

da morbidade e da mortalidade perinatal. A dopplervelocimetria da OVF da artéria

umbilical auxilia a identificar os fetos comprometidos em gestações de alto risco.

No entanto, não há evidências conclusivas de que seu uso em gestações de

baixo risco ou em populações não selecionadas possa trazer qualquer benefício

para a mãe ou o concepto(172;211).


Na gestação normal, o crescimento e desenvolvimento do feto está

associado com o crescimento paralelo e o progressivo aumento no fluxo sanguíneo

na circulação fetoplacentária, que resulta da abertura de novos canais

vasculares de tal modo que a resistência vascular diminui com o aumento da

idade gestacional(212).

O fluxo sanguíneo nos vasos do cordão umbilical depende diretamente do

débito cardíaco fetal e da resistência ou complacência placentária. Do total de

sangue que flui pela aorta fetal, 50 a 60% é destinado para as artérias umbilicais

que, na continuidade, participam do sistema viloso terciário que constitui uma

extensa rede terminal vascular de baixa resistência, local de processamento das

trocas entre mãe e feto(213;214).

Os parâmetros dopplervelocimétricos da artéria umbilical refletem diretamente

a resistência vascular na placenta. Neste vaso, as ondas de velocidade de fluxo em

uma gravidez normal têm padrão característico: baixa resistência e alta velocidade

de fluxo anterógrado, tanto na sístole quanto na diástole(215). Uma elevada

resistência causa rápida desaceleração e a forma da onda retorna a linha de

base precocemente, enquanto que, quando há baixa resistência, o fluxo

anterógrado continua através da diástole com a forma da onda permanecendo

elevada acima da linha de base(149).

No primeiro trimestre, o fluxo diastólico final está ausente e aumenta com o

tempo de gestação devido à redução da resistência vascular. O componente

diastólico da onda de velocidade de fluxo na artéria umbilical não está presente

55

na gestação precoce, presumidamente devido a elevada resistência na

placenta(147;216). Poucas mudanças ocorrem na circulação umbilicoplacentária até

o início do segundo trimestre da gravidez(147).

Por volta da 12ª semana de idade gestacional o componente telediastólico

aparece e torna-se progressivamente mais proeminente(217). Com o avanço da

idade gestacional o fluxo sanguíneo diastólico final se torna evidente durante o

ciclo cardíaco. Como consequência, a relação S/D diminui continuamente devido

ao aumento do fluxo arterial diastólico(218) e da diminuição da impedância

vascular(Figura 17)(219).

O achado de que todos os índices que caracterizam a onda de velocidade

de fluxo na artéria umbilical tendem a diminuir com o avançar da gestação indica

que a circulação fetoplacentária se expande através da gestação(176). Essa

mudança reflete o crescimento e amadurecimento da placenta, com maior número

de vilosidades terciárias e dilatação de seus capilares. Trudinger et al. explicaram

essas mudanças pela combinação de vários mecanismos: a maturação

contínua do vilo placentário; a modelação contínua dos vasos placentários com

a consequente diminuição da resistência vascular; o aumento do débito cardíaco

fetal; as mudanças continuadas na complacência vascular; e o aumento

contínuo na pressão sanguínea(219).

Figura 17: mudanças normais no sonograma da artéria umbilical em função da idade gestacional. (a) treze semanas: não se observa fluxo diastólico. (b) vinte semanas: relação sístole/diástole (S/D) é 4,7. (c) trinta e duas semanas: relação S/D é 3,1. (d) trinta e nove semanas: relação S/D é 2,1. Adaptado de: Abramowicz et al., 2008(144).

56

A dopplervelocimetria pode ser realizada na porção intra-abdominal, em

alça livre ou próximo da inserção do cordão na placenta. A OVF na artéria

umbilical intra-abdominal pode ser afetada pelo grau de enchimento da bexiga

urinária(220). Medidas em segmentos de alça livre de cordão umbilical podem

apresentar maior resistência, secundária à compressão do mesmo pelo feto(221).

Por outro lado, as anastomoses entre as artérias umbilicais, conhecidas

como anastomoses de Hyrtl, são funcionais em mais de 90% dos cordões

umbilicais na proximidade da inserção placentária. Por essa razão, considera-se

adequada a disposição da janela de amostra do Doppler pulsátil sobre a

artéria umbilical que tiver uma posição mais favorável e melhor ângulo de

insonação(Figura 18)(222).

Figura 18: na imagem acima se observa o local de insonação do cordão umbilical próximo a inserção placentária. Na parte inferior da figura se visibiliza o sonograma (Doppler espectral) típico da artéria umbilical. Fonte: autor da tese.

A avaliação da OVF na artéria umbilical é rotineiramente utilizada no

manuseio de gestações de alto risco. Na gestação patológica, a pré-eclampsia e a

RCIU estão entre as causas que lideram a morbidade e a mortalidade materna e

57

perinatal. Para ambas as síndromes, as etiologias não são claras em muitos

aspectos. Para o desenvolvimento da pré-eclampsia a presença da placenta é um

pré-requisito, enquanto que para a RCIU uma variedade de outros fatores podem

ser decisivos(184;211).

O uso intensivo de medidas dopplervelocimétricas já no primeiro trimestre

tem resultado em novos entendimentos sobre os mecanismos que levam à pré-

eclampsia e à RCIU(223). Elevados valores nos índices de resistência e de

pulsatilidade da artéria umbilical indicam aumento da resistência nos vasos dos

vilos placentários. Giles et al. demonstraram que as baixas velocidades

telediastólicas da artéria umbilical estão relacionadas com uma obliteração de

pequenas artérias do vilo terciário na correspondente placenta(224).

Embora haja uma variação nos valores dos índices dopplervelocimétricos

na OVF das artérias umbilicais, na verdade há somente três estágios que são

clinicamente importantes, a despeito da importância atual desses parâmetros: a

presença de velocidade diastólica positiva, a ausência de velocidade diastólica e

a velocidade diastólica reversa(33).

Baseado nesses três estágios, a deterioração da função placentária pode

ser categorizada como moderada, progressiva e severa. A disfunção é

considerada moderada quando há uma elevação dos índices de resistência da

artéria umbilical detectados pela dopplervelocimetria, mas não se observa

progressão para uma condição clínica mais grave. É considerada progressiva

quando são observados elevados índices de resistência na artéria umbilical e

redução da resistência na artéria cerebral (centralização), diástole zero ou

diástole reversa na artéria umbilical, elevado índice de pulsatilidade no ducto

venoso e pulsações no ducto venoso ou na veia umbilical. É considerada severa

quando a disfunção é acompanhada por um severo e rápido comprometimento

cardiovascular, demonstrado pela presença de uma onda de velocidade de fluxo

anormal no ducto venoso, notadamente a onda ”a“ ausente ou reversa(225).

2.3.2.3.2 O mecanismo da centralização

Na prática clínica, tornou-se quase rotineira a necessidade de se avaliar a

hemodinâmica em três territórios vasculares envolvidos na gestação: artérias

uterinas, artérias umbilicais e artérias cerebrais médias. Em linhas gerais, a artéria

58

cerebral média expressa o balanço entre a oferta de oxigênio nas artérias uterinas e

a captação pelas artérias umbilicais. Atualmente, quando este balanço é

desfavorável, procura-se ainda conhecer a reserva cardíaca fetal pelo estudo do

ducto venoso(142;226).

O conceito da centralização e suas repercussões sobre o feto foram bem

definidos por Saling no final da década de 1960(227). A técnica Doppler permitiu

investigação não invasiva, estabelecendo conhecimento mais aprofundado dos

sinais circulatórios presentes na hipóxia intrauterina em fetos humanos. Assim, em

1986, Wladmiroff et al. foram pioneiros em descrever esse fenômeno, denominado

“brain sparing effect”(151).

Estudos prévios têm revelado a existência de mecanismos fisiológicos

cardiovasculares compensatórios que protegem órgãos fetais vitais, particularmente

o cérebro, durante hipóxia aguda ou crônica (183;188). As alterações de fluxo

sanguíneo fetal, causadas pela hipoxemia secundária à insuficiência

uteroplacentária, são identificadas à dopplervelocimetria como aumento da

resistência vascular na artéria umbilical e decréscimo dessa resistência no sistema

nervoso central(183;228).

A hipóxia fetal ativa várias respostas biofísicas, cardiovasculares,

endócrinas e metabólicas. A resposta cardiovascular à hipóxia, que inclui

modificação na frequência cardíaca fetal, um aumento na pressão sanguínea e

redistribuição do débito cardíaco para órgãos vitais, é provavelmente a mais

importante reação adaptativa responsável pela manutenção da homeostase(183).

A hipoxemia durante a gestação ativa quimiorreceptores nos corpos

carotídeos e, em menor extensão, nos corpos aórticos, causando um efeito vagal

imediato com redução da frequência cardíaca e vasoconstrição simpática(229).

Este efeito é seguido por respostas endócrinas, com produção de adrenalina e

noradrenalina que mantém a vasoconstrição, aumentam a frequência cardíaca

fetal, reduzem o volume sanguíneo nas artérias renais, com consequente liberação

de renina e aumento da concentração de angiotensina II. As respostas

envolvendo o mecanismo renina-angiotensina, e o aumento das concentrações de

hormônio adrenocorticotrófico, cortisol e peptídeo atrial natriurético regulam a

redistribuição circulatória para manter a circulação placentária, dando prioridade

para as glândulas adrenais, miocárdio e cérebro(230).

59

A redistribuição de sangue com elevada saturação de oxigênio, originado

da placenta via veia umbilical, segue através do ducto venoso em direção ao átrio

direito e, deste, através do forame oval, para o ventrículo esquerdo(231). Esse

mecanismo de defesa fetal visa à perfusão preferencial de sangue bem oxigenado,

oriundo do ducto venoso, para o cérebro e outros órgãos vitais como coração e

suprarrenais, e recebe o nome de centralização de fluxo sanguíneo quando a

resistência da artéria umbilical supera a da artéria cerebral média(228).

A redução do fornecimento de oxigênio desencadeia outros mecanismos de

compensação no feto, além da redistribuição do fluxo sanguíneo, que preservam

tecidos nobres, cujas funções mantêm atividades vitais, destacando-se a

poliglobulia e a glicólise anaeróbia(232).

O mecanismo da centralização é fenômeno de defesa ativo e temporário,

desencadeado pelo estímulo de quimiorreceptores fetais na hipoxemia. Um maior

fluxo de sangue é dirigido ao sistema nervoso central (centralização), miocárdio e

glândulas adrenais pela redução da resistência vascular nestes territórios.

Entretanto, outros órgãos sofrem prejuízo com a vasoconstrição(142).

Fetos com hipoxemia mostram mudanças na circulação arterial, com

aumento no índice de pulsatilidade na aorta torácica descendente e diminuição

do referido índice na artéria cerebral média, que precedem anormalidades no

ducto venoso, notadamente o aumento no índice de pulsatilidade para

veias(233). Nesse processo, o ducto venoso desempenha papel fundamental. Na

resposta inicial à hipoxemia fetal, maior proporção de fluxo é direcionada a esse

vaso, em detrimento do fluxo ao seio portal, reduzindo o suprimento ao fígado

fetal(161;168).

A avaliação dopplervelocimétrica da circulação fetoplacentária e cerebral

fetal pode diagnosticar a redistribuição do fluxo sanguíneo durante a hipóxia e

quantificar o grau desta redistribuição(181;183). A dopplervelocimetria da artéria

cerebral média, quando alterada, indica diminuição da resistência ao fluxo

sanguíneo e está diretamente relacionada à intensidade da hipoxemia. Há

evidências de vasodilatação cerebral em hipoxemia leve a grave e, em casos de

hipoxemia extrema, ocorre diminuição da resistência vascular, provavelmente como

reflexo do aumento da pressão intracraniana causada pelo edema cerebral(234).

A autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral geralmente ocorre como

resposta à perfusão placentária deficiente(235), mas pode ser decorrente de uma

60

resposta a procedimentos invasivos fetais(236) ou surgir como consequência de

doenças cardíacas fetais(237).

2.3.2.3.3 Conduta obstétrica na diástole zero e diástole reversa

A insuficiência placentária é uma condição progressiva, cujo tratamento é a

resolução da gestação. O momento ideal para se definir essa conduta deve levar em

consideração os danos causados pela permanência intraútero sob regime de hipóxia

e as complicações decorrentes da prematuridade(142).

Num estudo envolvendo nove casos de diástole zero (DZ) ou diástole

reversa (DR), os autores observaram a evolução de cinco gestações para óbito

intrauterino, três para óbito neonatal precoce, tendo sobrevivido apenas um recém-

nascido. Nessa pesquisa a sobrevivência do recém-nascido foi relacionada à

interrupção imediata da gestação(238).

A observação inicial desses resultados perinatais adversos levou os

obstetras a uma abordagem intervencionista que recomendava a resolução da

gestação assim que a DZ ou a DR na OVF da artéria umbilical era

detectada(239). Essa conduta provocou aumento da morbidade e da mortalidade

neonatais pelas complicações associadas à prematuridade iatrogênica(240).

Posteriormente, outros autores sugeriram uma abordagem mais

conservadora que consiste no monitoramento dessas pacientes. Essa abordagem

é possível por prolongados períodos de tempo, mas o momento ideal para a

resolução da gestação ainda é controverso na literatura(241).

Determinar o melhor momento para a resolução da gestação é o maior

desafio após o diagnóstico da DZ ou DR. Essa decisão é particularmente crítica no

final do segundo e início do terceiro trimestres da gestação, e geralmente se

embasam em protocolos assistenciais(189).

Hoje, existe convicção que o momento do diagnóstico de DZ ou DR não

necessariamente coincide com o da interrupção da gestação, mas que há

necessidade de seguimento dessas gestações de forma intensiva, objetivando-se

que a interrupção dessas gestações ocorra no melhor momento possível, quando os

riscos impostos pela hipóxia intrauterina se tornam maiores que aqueles

determinados pela prematuridade(242;243).

61

Com os recentes avanços da Neonatologia, o manejo expectante é reservado

somente para as gestações distantes do termo(161). Pela gravidade do

comprometimento fetal, a interrupção imediata da gestação é recomendada nos

casos de DZ ou DR após a 34ª semana gestacional(214).

O seguimento longitudinal cuidadoso dos casos com DZ ou DR permite

acompanhar par e passo os mecanismos de adaptação da circulação fetal frente à

hipoxemia, obtendo-se os melhores subsídios para a tomada de decisão(161).

2.3.2.4 Dopplervelocimetria da artéria cerebral média

Para a observação de complicações na circulação fetal e na adaptação

hemodinâmica em fetos de risco é obrigatório reconhecer mudanças hemodinâmicas

fetais durante a gestação normal(244).


O suprimento de oxigênio e nutrientes para o desenvolvimento do cérebro

fetal provém do fluxo sanguíneo da aorta ascendente, por meio do tronco

braquiocefálico e carótida comum esquerda. O fluxo sanguíneo é impulsionado para

esses troncos vasculares, após contração do ventrículo esquerdo, e posteriormente

para a artéria carótida interna e artéria cerebral média (ACM), que irriga a maior

parte de cada hemisfério cerebral(245).

A avaliação da circulação cerebral fetal é realizada principalmente pela

dopplervelocimetria da ACM. Outros vasos já foram estudados, mas a facilidade

técnica na insonação deste vaso praticamente consagrou seu uso na prática

obstétrica(161).

O sonograma da ACM demonstra uma onda bifásica típica com fluxo

contínuo durante a diástole (Figura 19). Durante os estágios iniciais da gestação a

velocidade telediastólica nos vasos cerebrais são baixas, mas a velocidade

aumenta no curso da gestação até o termo. Com a progressão da gestação a

resistência vascular na ACM diminui, com o consequente declínio da relação

S/D(218).

62

Figura 19: na imagem acima se observa o local de insonação da artéria cerebral média próximo a sua origem na artéria carótida interna. Na parte inferior da figura se visibiliza o sonograma (Doppler espectral) típico desse vaso. Fonte: autor da tese.

Nas últimas semanas de gestação, observa-se habitualmente um aumento da

velocidade diastólica nas artérias cerebrais sem que isso represente sinal de

comprometimento da oxigenação fetal ou centralização da circulação(246). Esse

aumento da velocidade no final da diástole está de acordo com achados de

estudos em animais que mostram uma relação similar entre fluxo sanguíneo

cerebral e idade gestacional(247). Hiperatividade do feto, aumento da pressão

intrauterina, tais como a decorrente do polidrâmnio, e pressão externa sobre a

cabeça fetal (pelo transdutor, por exemplo), podem aumentar a velocidade

telediastólica(248).

2.3.2.4.2 Aplicabilidade da relação cerebroplacentária

A ultrassonografia baseada no efeito Doppler possibilitou a avaliação

hemodinâmica não invasiva do feto. É utilizada na avaliação da resposta fetal à

hipóxia, por meio da dopplervelocimetria na ACM do feto e no DV, como também

nos fetos com RCIU, pelo estudo dopplervelocimétrico na artéria umbilical(249).

63

Experimentos em animais têm mostrado que a hipoxemia fetal está

associada com uma relativa redistribuição do débito cardíaco resultando numa

perfusão preferencial do cérebro às expensas das vísceras(250).

Woo et al. demonstraram que o aumento na velocidade de fluxo na ACM

não reflete simplesmente RCIU, mas implica que uma hipoxemia significativa está

presente no feto. Por essa razão, os autores sugeriram que a dopplervelocimetria

desse vaso poderia permitir uma avaliação adequada do comprometimento fetal

pela hipóxia(251).

Vyas et al. também estudaram a relação entre o índice de pulsatilidade na

artéria cerebral média e a concentração de gases sanguíneos obtidos por

cordocentese em 81 fetos pequenos para a idade gestacional. Nesse estudo, os

autores observaram que o índice de pulsatilidade foi significativamente mais

baixo do que o valor de referência esperado para a idade gestacional, sendo

melhor descrito por uma equação quadrática. Observaram, ainda, que houve uma

relação significativa entre a hipoxemia fetal e o grau de redução do índice de

pulsatilidade na onda de velocidade de fluxo na ACM. Nesse estudo, os autores

concluíram que quando o déficit de oxigênio é maior há uma tendência para

aumento do índice de pulsatilidade, e isto é presumidamente reflexo do

desenvolvimento de edema cerebral(234).

A redistribuição do fluxo sanguíneo entre a placenta e o feto pode ser

detectada e quantificada através da relação cerebroplacentária(RCP)(252).

Arbeille et al. estudaram a relação cerebroplacentária num grupo de 40

gestantes não complicadas e em outro grupo de 29 gestações que evoluíram com

hipertensão. Nesse estudo, os autores observaram que no grupo das gestantes

hipertensas 86% apresentaram relação cerebroplacentária menor que 1, com

sensibilidade de 86% e especificidade de 100%(226).

Num estudo envolvendo 151 gestantes com diagnóstico de centralização de

fluxo sanguíneo, cujo parto ocorreu até 15 dias após o diagnóstico ultrassonográfico,

Frazim et al. estudaram a relação cerebroplacentária como preditora de resultados

neonatais desfavoráveis. Nesse estudo, os autores constataram associação

significativa das relações IPACM/IPAUMB e IRACM/IRAUMB inferiores a unidade,

no decorrer da idade gestacional, para necessidade de cuidados intensivos

neonatais, fetos pequenos para a idade gestacional, septicemia, enterocolite

necrosante, insuficiência renal, doença de membrana hialina e anemia. Não houve

64

diferença significativa entre um ou outro índice para resultados neonatais

adversos(253).

Maeda et al., num estudo de coorte prospectiva envolvendo 55 pacientes

entre a 26ª e a 34ª semanas de gestação, com diagnóstico de insuficiência

placentária caracterizada pelo Doppler de artéria umbilical alterado (índice de

pulsatilidade >p95), avaliaram a hipótese de que a relação cerebroplacentária fetal

relaciona-se com acidemia no nascimento. Nesse estudo, os autores concluíram

que a RCP associa-se à presença de acidemia no nascimento nas gestações com

insuficiência placentária antes da 34ª semana, e esse parâmetro pode configurar

potencial fator para avaliação da gravidade do comprometimento fetal(140).

A dopplervelocimetria da ACM tem desempenhado papel fundamental no

diagnóstico da anemia fetal, pela avaliação do pico de velocidade sistólica máxima,

evitando-se a realização de procedimentos invasivos(254). Originalmente reportado

por Mari et al., a utilização desse método reduziu o uso da amniocentese na

determinação do nível de bilirrubina no líquido amniótico. Neste caso, a amostra é

obtida na região proximal da ACM, logo após sua origem na artéria carótida interna,

e o ângulo de insonação recomendado é o menor possível, próximo à zero(255).

Em fetos com restrição de crescimento, a velocidade máxima elevada

observada na ACM mostra ser melhor parâmetro para predição de mortalidade

perinatal, quando comparado ao índice de pulsatilidade. Na avaliação longitudinal

destes índices, a velocidade máxima parece ser mais consistente, pois os seus

valores aumentam conforme progride a idade gestacional, com discreta tendência à

diminuição no período que antecede ao parto ou ao óbito fetal(256).

2.3.2.5 Dopplervelocimetria do ducto venoso

O DV é um vaso que faz uma comunicação entre a veia umbilical e a porção

inferior do átrio direito, levando cerca de metade do sangue umbilical diretamente

ao átrio esquerdo através do forame oval(153).


A avaliação do fluxo no DV é realizada no plano transverso, oblíquo ou

longitudinal do abdome superior fetal. Na altura da inserção do cordão umbilical a

65

porção intra-abdominal da veia umbilical é facilmente visibilizada, identificando-se

sua bifurcação em seio portal e DV(153). Este vaso apresenta forma de trombeta, e

o mapeamento colorido auxilia na identificação do seu istmo, local em que se verifica

elevada velocidade de fluxo e turbilhonamento do sangue(161).

A OVF no DV é claramente pulsátil, com três componentes(Figura 20). A

velocidade de fluxo é alta durante a sístole ventricular (onda S) e diástole ventricular

(onda D), com os dois componentes anterógrados. O terceiro componente continua

anterógrado, com velocidade menor que os anteriores, durante a contração atrial

(onda “a”)(257).

Figura 20: na imagem acima se observa o local de insonação do ducto venoso. Na parte inferior da figura se visibiliza o sonograma (Doppler espectral) típico desse vaso. Fonte: autor da tese.

A reprodutibilidade intra e interobservador da medida de onda de velocidade

de fluxo do DV entre 10 e 14 semanas e a medida de índices correlacionados entre

si (onda S, D e “a”) mostraram considerável variabilidade dos índices

dopplervelocimétricos, exceto pela avaliação qualitativa da onda “a”, parecendo ser

o método melhor reprodutível(193).

66

2.3.2.5.2 Aplicabilidade da dopplervelocimetria

A dopplervelocimetria do DV foi sugerida como ferramenta diagnóstica em

1991, por Kiserud et al. Estes autores avaliaram 29 gestantes saudáveis, na

segunda metade da gravidez, e encontraram aumento progressivo nas velocidades

máxima (onda S) e mínima (onda a) com o progredir da gestação. Não encontraram

fluxo ausente ou reverso durante contração atrial em nenhuma ocasião(153).

Estudos posteriores utilizando esse método foram realizados e a

dopplervelocimetria do DV rapidamente se tornou importante na monitorização de

fetos com restrição de crescimento intrauterino e de doenças cardíacas

congestivas, além de fetos com risco de acidemia e de morte perinatal(258).

O reconhecimento de alterações na onda de velocidade de fluxo venoso pode

ser útil no diagnóstico de desvios no desenvolvimento fisiológico fetal, como

manifestação precoce do comprometimento miocárdico. As modificações mais

sistematicamente encontradas são identificadas no DV, onde o fluxo durante a

contração atrial (onda “a”) pode constituir o sinal mais precoce do comprometimento

cardíaco e identificar os fetos de risco para anomalias cromossômicas e/ou falência

cardíaca (Figura 21) (142).

Figura 21: onda de velocidade de fluxo no ducto venoso: (A) normal; (B) onda “a” invertida. Adaptado de: Villas-Bôas et al., 2008(142).

67

Na análise qualitativa do sonograma do DV, a ausência de fluxo diastólico na

contração atrial, ou a onda “a” reversa é sempre resultado que caracteriza

anormalidade. A avaliação semiquantitativa é efetuada pelo índice de pulsatilidade

para veias, que consiste na razão da diferença entre o pico de velocidade sistólico e

a velocidade na contração atrial com a média da velocidade máxima da onda, e

reflete a função cardíaca fetal(161).

A avaliação do ducto venoso em gestações de fetos com DZ ou DR é

considerada parâmetro adicional para determinação da interrupção da gestação e

predição de resultados neonatais precoces, estando significativamente associado a

alterações do pH arterial, excesso de base arterial, hemorragia intraventricular e

mortalidade nesse período(259).

Reconhecer alterações na onda de velocidade do fluxo venoso tem

importância no diagnóstico dos desvios inerentes ao adequado desenvolvimento

fetal. A anormalidade do fluxo durante a contração atrial parece prevalecer como

imagem mais precoce de comprometimento cardíaco, tanto na identificação de

anomalias cromossômicas, como de falência cardíaca precoce(192).

O aumento da resistência vascular fetoplacentária promove respostas

adaptativas cardíacas à custa do retorno venoso fetal objetivando a manutenção do

débito cardíaco. O mecanismo principal neste sistema é o de Franklin-Starling, no

qual a distensão das fibras musculares cardíacas promove o aumento da força

contrátil e consequente elevação da fração de ejeção cardíaca, mantendo-se assim,

o débito cardíaco fetal às custas da pré-carga cardíaca(260). Ocorrendo distensão

máxima da miofibrila cardíaca, a descompensação cardíaca é inevitável, frente ao

incremento do retorno venoso, à crescente impedância vascular placentária e à

oxigenação inadequada do miocárdio(232).

O enchimento ventricular fica comprometido devido ao aumento do volume

residual diastólico; o átrio direito se distende, e provoca fluxo retrógrado, em direção

à veia cava inferior, durante sua contração. Nesse momento, observa-se no DV

redução da velocidade na onda “a”, a qual, ao invés de expressar o fluxo

anterógrado habitual da contração atrial, torna-se zero ou reversa na falência do

miocárdio(261).

Em situações de grave comprometimento placentário, apesar do incremento

do fluxo sanguíneo, a oxigenação do miocárdio é insuficiente para proporcionar

adequada contratilidade e uma efetiva ejeção do sangue. Com isto, ocorre aumento

68

do volume diastólico final do ventrículo e, consequentemente, aumento da pressão

diastólica final. No coração nestas condições, no momento da contração atrial, há

aumento do fluxo reverso no segmento venoso da circulação fetal(262).

O aumento da pressão no final da diástole no ventrículo direito não altera a

velocidade de fluxo no ducto venoso, pois o sangue é dirigido preferencialmente

para o ventrículo esquerdo através do forame oval. Durante a contração atrial,

entretanto, o forame oval encontra-se fechado e podemos perceber a redução do

fluxo ou fluxo reverso à proporção que aumenta a resistência periférica e se agrava

o quadro fetal(263).

A pulsação na veia umbilical é considerada o último reflexo do aumento da

pressão venosa central observada nos estágios tardios de comprometimento

fetal, mostrando uma significativa relação com o estado ácido-base fetal. Entretanto,

a pulsação na veia umbilical pode ser decorrente de outras causas, incluindo

oligohidrâmnio, alterações na pré-carga da placenta, mudanças no diâmetro do

DV e respiração fetal(152;264).

A transição entre a adaptação e a descompensação devido à hipoxemia é

difícil de ser identificada de forma precisa. Não existe, na atualidade, intervenção

terapêutica efetiva capaz de reverter o curso progressivo da insuficiência

placentária, exceto a resolução da gestação. Melhorar a assistência e decidir o

momento da intervenção é complexo, pois requer a comparação dos riscos da

prematuridade contra aqueles da permanência intrauterina: morte e lesão de

múltiplos órgãos devido à inadequada perfusão tecidual(265).

Nesse contexto, há evidências crescentes de que o uso da

dopplervelocimetria do DV pode ter papel central nas decisões perinatais, avaliando

o risco de lesões teciduais ou morte intrauterina, comparado aos riscos da

prematuridade em fetos comprometidos(266;267).

2.3.2.6 Dopplervelocimetria em gestantes com malária

O estudo da circulação fetal com Doppler é largamente utilizado para

confirmar a existência de anormalidades hemodinâmicas ao nível da placenta e

acompanhar a restrição do crescimento intrauterino, além de avaliar a resposta

vascular cerebral à hipóxia(268-270).

69

A placenta funciona como um filtro que retém as hemácias parasitadas pelo

plasmódio. Esta infecção causa a deterioração da placenta, consistindo de

degeneração do vilo coriônico, formações de depósito de fibrina e de pigmento

malárico, espessamento da membrana basal e acúmulo de macrófagos no

espaço interviloso(271).

A hemodinâmica uteroplacentária é alterada na presença de infecção

materna por P. falciparum. A infecção da placenta pelo parasito da malária

interfere com a invasão e transformação normal do trofoblasto na vasculatura

materna, levando a restrição no desenvolvimento e função placentária, que pode

refletir um fluxo sanguíneo anormal na artéria uterina, detectável pela

doppervelocimetria antenatal. Esta interferência pode ser responsável pelo

achado de excessivo número de recém-nascidos com baixo peso observados

em áreas endêmicas de malária(39).

A lesão placentária provocada pelo P. falciparum resulta numa diminuição

temporária e reversível da troca fetoplacentária. Na gravidez com poucas

semanas de idade gestacional uma severa hipóxia aguda pode ser observada, a

qual induz ao aborto ou a morte fetal. Em gestações com maior idade

gestacional, a crise de malária com longa duração (> 7 dias) está associada

com prematuridade e frequência cardíaca fetal anormal durante o parto. A

monitorização adequada da circulação fetal por Doppler durante a crise de

malária permite mensurar a duração e a amplitude dos distúrbios vasculares

induzidos por malária, podendo predizer consequências dessa doença sobre o

desenvolvimento fetal e resultados perinatais(38).

Num estudo realizado na Guiana Francesa, envolvendo 23 gestantes com

malária falciparum, os autores concluíram que a infecção malárica induz a uma

perturbação hemodinâmica transitória ao nível da circulação placentária e cerebral.

Observou-se em todos os casos um aumento da resistência placentária devido a

degradação do leito vascular por degeneração das vilosidades. Neste estudo as

resistências placentárias, as resistências cerebrais e o índice cerebroplacentário

estavam anormais em 35%, 52% e 65% dos casos, respectivamente(272).

Carles et al., estudando 55 gestantes hospitalizadas por malária falciparum

na Guiana Francesa, realizou a dopplervelocimetria da artéria uterina materna e das

artérias cerebral e umbilical do feto durante a crise de malária. Os autores

encontraram 57,1% de alteração nos parâmetros Doppler. Destes, 40,8%

70

consistiram em alterações transitórias e 16,3% alterações persistentes e

progressivas no índice cerebroplacentário. Neste estudo não foi observada variação

significativa dos índices Doppler das artérias uterinas materna(37).

Em outro estudo conduzido na Guiana Francesa, envolvendo 23 gestantes

complicadas com malária falciparum, os autores observaram que os sonogramas

do Doppler fetal obtidos durante a crise de malária mostraram que a infecção

malárica induz uma variação hemodinâmica transitória ao nível das artérias

cerebral e umbilical. Houve aumento entre 5 a 20% dos valores do índice de

resistência da artéria umbilical; diminuição entre 5 a 20% do valor do índice de

resistência da artéria cerebral; e diminuição entre 10 a 35% dos valores da

relação dos índices da artéria cerebral e umbilical, indicando uma redistribuição

do fluxo sanguíneo através do cérebro(36).

Arbeille et al., estudando 87 gestantes com malária falciparum na

Guiana Francesa, encontraram uma diferença estatisticamente significante entre a

duração da crise de malária (crise curta ≤ 7 dias < crise longa) e maior número

de casos de parto cesáreo, oligohidrâmnio e frequência cardíaca fetal anormal

durante o parto. Encontraram, ainda, um aumento da resistência da artéria

umbilical em todas os casos, sendo o aumento significativamente maior na crise

longa. Nesse estudo os autores enfatizam que essa observação sugere que a

obstrução vascular placentária foi maior na crise malárica de maior duração(273).

Num estudo realizado na África sub-saariana, avaliando 854 primigestas

após 24 semanas de gestação, e excluindo-se os casos de pré-eclampsia,

observou-se anormalidade no Doppler da artéria uterina em 18,4% das pacientes

que apresentavam parasitemia periférica por P.falciparum, enquanto que no grupo

negativo para a malária o percentual foi de 7,7%. Incisura protodiastólica bilateral

na artéria uterina também foi fortemente associada com parasitemia periférica

(18,3%) em relação a gestantes não infectadas (8,2%). Os autores inferiram que a

infecção placentária na malária pode interferir com a invasão trofoblástica

normal da vasculatura materna. Isto poderia resultar numa persistente e elevada

impedância nas artérias uterinas e espiraladas, de forma semelhante ao que

ocorre na pré-eclampsia e na RCIU(39).

Recente estudo realizado no Kenya, envolvendo 471 gestantes avaliadas

ambulatorialmente, encontrou uma prevalência de 7% de malária. Entre 18 e 23

semanas de idade gestacional, as pacientes com malária tiveram aumento dos

71

índices de pulsatilidade e de resistência, e da relação sístole/diástole na artéria

umbilical, quando comparadas com grávidas sem malária. Este efeito não foi

observado nos grupos de maior idade gestacional. Não foram encontradas

diferenças significativas entre os índices Doppler da artéria uterina entre

gestantes com e sem malária. Fetos de pacientes com malária tiveram menores

medidas de diâmetro biparietal e de circunferência craniana quando comparados

com fetos de gestantes não infectadas, nos grupos de 18 a 29 semanas de

idade gestacional. Todavia, essas diferenças de crescimento não foram

detectadas ao nascimento(40).

2.4 Malária e síndromes hipertensivas gestacionais

Malária e hipertensão são as maiores causas de mortalidade materna em

países tropicais, mas a relação entre essas síndromes ainda são

contraditórias(103;274). Malária placentária e pré-eclampsia ocorrem com frequência

em mulheres nos países em desenvolvimento sendo uma das principais causas de

restrição do crescimento fetal, anemia e prematuridade(103).

Não existe uma linha divisória clara entre os mecanismos patogênicos

relacionados às duas condições e uma melhor compreensão traria um benefício

para milhões de mulheres nos países em desenvolvimento(103). Entretanto, sabe-se

que a diminuição da perfusão placentária, perda da integridade placentária e a

disfunção endotelial são características de ambas as condições, e vários fatores

comuns podem estar implicados em sua causa, bem como levando a uma cascata

de respostas com efeitos fisiopatológicos(62). Nesse contexto, a hipertensão arterial

pode resultar de um conflito materno-fetal durante a resposta inflamatória à malária

placentária, e ocorre, via de regra, em jovens mães primigestas(275).

Alguns estudos sugerem uma possível ligação entre a infecção da placenta

por malária e pré-eclâmpsia. Em 1936, Wickramasuriya descreveu uma epidemia de

toxemia gravídica durante uma epidemia de malária. No Senegal, numa área de

transmissão elevada de malária, outro estudo observou uma maior incidência de

pré-eclampsia durante o pico da transmissão da malária(276). Em Gâmbia foi

observado um aumento de 5 vezes de mortes maternas por eclampsia durante a

temporada de malária(277). Em outro estudo realizado em 2006, sugeriu-se que um

conflito maternofetal envolvendo os mediadores inflamatórios pudesse ser o

72

responsável pela relação entre infecção malárica placentária crônica e hipertensão

arterial em primigestas(103).

A doença hipertensiva na gestação é considerada uma das mais importantes

complicações do ciclo gravídico-puerperal, com incidência em 6% a 30% das

gestantes(278) e resulta em alto risco de morbidade e mortalidade materna e

perinatal(279), sendo sua etiologia ainda desconhecida(278).

A expressão “hipertensão na gravidez” recebe a designação geral de

síndromes hipertensivas gestacionais (SHG). Estas são caracterizadas por níveis

pressóricos iguais ou acima de 140 mmHg para a pressão sistólica e 90 mmHg para

pressão diastólica, sendo esta identificada na fase V de Korotkoff(47;280;281).

A classificação das doenças hipertensivas na gestação mais aceita em nosso

meio é a adotada pelo Grupo de Estudo da Hipertensão Arterial na Gravidez do

Programa Nacional de Hipertensão Arterial (EUA) e pela Federação Brasileira de

Ginecologia e Obstetrícia. As SHG são classificadas em hipertensão arterial crônica,

hipertensão crônica superposta à pré-eclampsia, hipertensão gestacional, pré-

eclampsia e eclampsia(47;278;280;282).

Existem diversos fatores que aumentam o risco de desenvolver as SHG,

como diabetes, doença renal, obesidade, gravidez múltipla, primiparidade, idade

superior a 30 anos, antecedentes pessoais ou familiares de pré-eclampsia e/ou

hipertensão arterial crônica e raça negra(278;279).

Tradicionalmente, a predição da pré-eclampsia tem sido baseada na detecção

de fatores de risco na gestante, bem como na avaliação da pressão sanguínea,

proteinúria e edema(282). Entretanto, várias gestantes que não apresentam tais

fatores de risco também desenvolvem pré-eclampsia. A importância da predição de

quais mulheres desenvolverão pré-eclampsia é claramente necessária, pois

direcionaria cuidados médicos especiais e medidas preventivas que poderiam

prolongar a gestação e diminuir os riscos maternos e fetais(283).

73

3 OBJETIVOS

3.1 Geral

Estudar a dopplervelocimetria das artérias uterinas maternas, das artérias

umbilicais, das artérias cerebrais médias e do ducto venoso em gestantes com

malária vivax atendidas na FMTHVD.

3.2 Específicos

Quantificar o hematócrito e a hemoglobina em gestantes com malária

vivax.

Mensurar a espessura placentária e a frequência cardíaca fetal através

da ultrassonografia em gestantes com malária vivax.

Verificar a existência de associação entre malária vivax adquirida na

primeira metade da gestação, alteração na dopplervelocimetria das artérias uterinas

maternas e ocorrência de síndromes hipertensivas.

Avaliar os efeitos da malária vivax adquirida na primeira metade da

gestação sobre a dopplervelocimetria das artérias umbilicais e crescimento fetal.

Verificar a ocorrência de centralização da circulação fetal em gestantes

com malária vivax.

Avaliar o tempo de duração do fluxo de redistribuição de sangue para o

cérebro fetal em gestantes com malária vivax.

Correlacionar os índices de dopplervelocimetria das artérias uterinas

maternas, das artérias umbilicais, das artérias cerebrais médias e do ducto venoso

com o desfecho da gestação em pacientes com malária vivax.

74

4 MATERIAL E MÉTODOS

4.1 Modelo de Estudo

Para avaliarmos a dopplervelocimetria das artérias uterinas maternas, das

artérias umbilicais, das artérias cerebrais médias e do ducto venoso em gestantes

com malária vivax foi desenvolvido um estudo longitudinal.

4.2 Tamanho da amostra

O tamanho da amostra foi calculado com o auxílio do programa Epi Info 7.0

(Centers of Disease Control and Prevention, EUA)(284). Fixando erro alfa de 5%

(confiança de 95%), erro beta de 20% (poder do estudo de 80%) e considerando-se

frequência esperada de alteração dos índices dopplervelocimétricos em torno de

30% no grupo de pacientes com malária(38;272) e de 5% para o grupo de

gestantes sem a doença (192;285;286) foi encontrado “n” de 43 pacientes para

cada grupo. Majorando-se esse número em 20% para as perdas no curso do

estudo, chegou-se a um número de 52 pacientes para cada grupo.

4.3 Universo de estudo

4.3.1 População de referência

O estudo teve como alvo a população de gestantes que habita a cidade de

Manaus, capital do Estado do Amazonas. A cidade está situada à margem esquerda

do Rio Negro, cujo município abrange uma área terrestre de 11.648 Km2.

O estudo foi realizado na FMTHVD, centro de referência para doenças

infecciosas no município de Manaus, este com população estimada em 1,8 milhões

de habitantes(287), mas também para outros municípios do estado do Amazonas e

da Amazônia ocidental. Embora existam vários locais de coleta de exame para

diagnóstico de malária no Município, a FMTHVD é um centro de referência para

diagnóstico e tratamento de pacientes com essa doença, atendendo gestantes da

área metropolitana e rural.

75

4.3.2 População de estudo

A população de estudo foi composta por 104 (cento e quatro) gestantes.

Foram captadas 52 (cinquenta e duas) gestantes com diagnóstico de malária vivax

atendidas na demanda espontânea da FMTHVD. Foram captadas 52 (cinquenta e

duas) gestantes que procuraram realizar exames de pré-natal na FMTHVD, para

constituírem um grupo de comparação. A captação das gestantes foi conduzida no

período compreendido entre junho de 2011 a julho de 2012.

4.3.3 Seleção das pacientes

Foram selecionadas todas as gestantes da demanda espontânea da

FMTHVD, de forma consecutiva, testadas para malária e que tiveram diagnóstico

de infecção por P. vivax, no período de junho de 2011 a julho de 2012, até que fosse

atingido o número de 52 pacientes. Foram selecionadas, ainda, 52 gestantes que

procuraram a FMTHVD objetivando realizar exames de sorologia durante o controle

pré-natal, no mesmo período já mencionado, obedecendo-se o critério de

semelhança de idade gestacional com as pacientes com malária vivax. Em ambos

os grupos, as pacientes que aceitaram participar do estudo assinaram o Termo de

Consentimento Livre e Esclarecido.

No grupo de gestantes com malária vivax as pacientes foram selecionadas

conforme os seguintes critérios:

a) Diagnóstico de malária vivax realizado na FMTHVD;

b) Idade gestacional entre 14 a 40 semanas, confirmada por ultrassonografia

obstétrica;

c) Gestação única;

d) Ausência de doenças maternas conhecidas previamente à gestação, tais

como doenças tireoidianas, respiratórias, renais, cardíacas, diabetes mellitus,

colagenoses e hipertensão arterial sistêmica, entre outras.

Durante o seguimento da gestação foram excluídas as gestantes que

apresentaram qualquer um dos seguintes critérios(289):

a) Ocorrência de diabetes gestacional;

b) Não retorno às avaliações subsequentes à primeira;

76

c) Arritmias cardíacas fetais;

d) Infecções maternas diagnosticadas durante a gestação como sífilis,

rubéola, retrovirose (HIV), hepatites virais, toxoplasmose, citomegalovirose,

ou qualquer outro tipo de infecção que pudesse comprometer o

desenvolvimento do concepto, à exceção da malária vivax;

e) Não obtenção dos dados do parto ou do recém-nascido.

As pacientes do grupo de gestantes sem malária foram selecionadas

conforme os mesmos critérios do grupo com malária, a exceção do diagnóstico de

infecção por P. vivax.

4.4 Procedimentos

Após inclusão da paciente no estudo foi realizada entrevista para fins de

levantamento de dados clínicos, epidemiológicos e sócio-econômicos, momento em

que foram agendados consulta em ambulatório de obstetrícia e exame

ultrassonográfico e dopplervelocimétrico obstétrico no Hospital Militar de Área de

Manaus (Hospital do Exército), no mesmo dia da inclusão no estudo.

Foi coletada uma amostra de cerca de 10 mililitros de sangue por punção

venosa, em tubo de coleta à vácuo, sem anticoagulante, para a realização dos

exames de hematócrito e de hemoglobina. Esses exames foram realizados em

equipamento automatizado1.

Antes da realização do exame ultrassonográfico foram aferidas a temperatura

axilar, o pulso, a frequência respiratória e a pressão arterial da gestante.

4.4.1 Coleta de Dados

Os dados demográficos das pacientes e as informações sobre a evolução da

gestação foram obtidos por meio de entrevistas e de consulta ao prontuário das

gestantes e/ou ao seu cartão de acompanhamento pré-natal que continham

informações relevantes acerca da atual gestação(289).

1 ADVIA 70 Hematology System. Da empresa Bayer.

2 TOSHIBA Medical System Corporation, Modelo Xario, ano 2006.

77

Os resultados do parto e neonatais foram fornecidos pelas pacientes na

consulta pós-parto e foram complementados por dados de prontuário da

maternidade e da carteira de recém-nascido.

4.4.2 Variáveis estudadas

Foram estudadas as seguintes variáveis:

a) Idade materna;

b) Raça;

c) Nível de instrução;

d) Profissão;

e) Estado civil;

f) Renda familiar;

g) Local de residência;

h) Paridade;

i) Número de abortamentos anteriores;

j) Recém-nascido de baixo peso em gestação anterior;

k) Idade gestacional no momento da triagem;

l) História atual de tabagismo;

m) História atual de consumo de bebidas alcoólicas;

n) História pregressa de malária vivax;

o) História atual de malária vivax;

p) Quantificação da carga parasitária de P. vivax na mãe;

q) Duração do episódio agudo de malária;

r) Quimioprofilaxia com cloroquina;

s) Tempo de quimioprofilaxia;

t) Recaída de malária;

u) Local provável da infecção malárica

v) Quantificação do hematócrito materno;

w) Quantificação da hemoglobina materna;

x) Localização da placenta;

y) Mensuração da espessura da placenta;

z) Mensuração da frequência cardíaca fetal (FCF);

78

aa) Ocorrência de hipertensão arterial sistêmica;

bb) Índice de pulsatilidade, conforme descrito por Gosling e King(180), nas

artérias uterinas maternas, artérias umbilicais e artérias cerebrais médias;

cc) Índice de resistência, conforme descrito por Pourcelot(179), nas artérias

uterinas maternas, artérias umbilicais e artérias cerebrais médias;

dd) Relação cerebroplacentária: IRACM/IRAUMB e IPACM/IPAUMB(186);

ee) Avaliação qualitativa de incisura protodiastólica(190);

ff) Avaliação qualitativa de diástole zero ou diástole reversa (142);

gg) Avaliação qualitativa da onda “a” anormal (onda “a” ausente ou reversa)

no ducto venoso(192);

hh) Ocorrência de aborto;

ii) Ocorrência de óbito fetal;

jj) Ocorrência de sofrimento fetal agudo;

kk) Idade gestacional no momento do parto;

ll) Ocorrência de trabalho de parto prematuro;

mm) Tipo de parto;

nn) Ocorrência de alteração da FCF intraparto;

oo) Índice de Apgar no primeiro minuto;

pp) Índice de Apgar no quinto minuto;

qq) Sexo do recém-nascido;

rr) Peso no nascimento;

ss) Ocorrência de recém-nascido de baixo peso;

tt) Estatura do recém-nascido;

uu) Ocorrência de recém-nascido de baixa estatura;

vv) Ocorrência de malária congênita.

4.4.3 Técnica de execução dos exames dopplervelocimétricos

Foi utilizado o equipamento Xario2, que dispõe de dispositivo Doppler com

mapeamento colorido do fluxo sanguíneo e de transdutor convexo de 3,5 – 5,0 MHz.

Inicialmente, realizou-se varredura sonográfica no modo bidimensional, em tempo

real, para fins de confirmação da idade gestacional, determinação da frequência

2 TOSHIBA Medical System Corporation, Modelo Xario, ano 2006.

79

cardíaca fetal, localização e mensuração da placenta, e com o intuito de rastrear

possível anomalia morfológica fetal, motivo de exclusão do estudo.

O filtro do equipamento de ultrassonografia foi fixado entre 50 e 100 Hz, com

a finalidade de reduzir a interferência de outros vasos e de se evitar a ausência de

fluxo diastólico(177;234). O tamanho da janela da amostra do Doppler foi ajustado

entre 2 e 10 mm, conforme o calibre do vaso avaliado(177). O ângulo de insonação

foi sempre o menor possível e nunca excedendo 60º(288).

Na técnica empregada para a execução do exame dopplervelocimétrico da

artéria uterina, posicionou-se o transdutor na região inguinal, na topografia de seu

cruzamento com os vasos ilíacos externos homolaterais(29).

Na técnica empregada para a execução do exame dopplervelocimétrico da

artéria umbilical, foi utilizado o dispositivo Doppler colorido e, após a identificação do

cordão umbilical, utilizando-se o Doppler pulsátil, a amostra foi obtida próxima a

inserção placentária(221).

O exame com Doppler da artéria cerebral média foi realizado através de um

corte axial do cérebro, abrangendo os tálamos e o cavo do septo pelúcido (local da

medida do diâmetro biparietal). Com o auxílio do Doppler pulsátil, foi posicionada a

janela da amostra sobre a ACM localizada no hemisfério mais próximo do

transdutor, próxima à sua origem na artéria carótida interna(234).

O ducto venoso foi identificado no corte transversal oblíquo, na parte superior

do abdome fetal, sendo o vaso avaliado em sua origem(153).

Para todos os vasos estudados foi considerado adequado o sonograma que

apresentou pelo menos cinco ondas consecutivas, uniformes e com contorno bem

definido. Isto é, tendo velocidades de fluxos semelhantes e apresentando índices

similares. (289). No sonograma obtido o contorno da onda correspondente a um

ciclo cardíaco completo foi delineado automaticamente, sendo os índices

dopplervelocimétricos calculados pelo programa do ecógrafo. Foram realizadas

médias aritméticas de três medidas para cada índice dopplervelocimétrico, sendo

este o valor utilizado para fins estatísticos.

80

4.4.4 Técnica de localização e de mensuração da placenta

Foram definidas três possibilidades de localização para a placenta: lateral

direita, lateral esquerda e central(203). A placenta foi considerada lateral quando

mais de 75% da mesma se encontrou lateralmente a linha mediana materna.

4.4.5 Determinação da variabilidade intraobservador

A variabilidade intraobservador foi aferida pela realização de três medidas

para cada índice dopplervelocimétrico estudado em 10 pacientes consecutivas,

sendo o resultado expresso em percentual.

4.4.6 Tratamento e acompanhamento de pacientes

As pacientes foram seguidas com exames dopplervelocimétricos periódicos.

Todas as gestantes (com malária e sem a doença) foram avaliadas no dia da

entrada no estudo (E1), no quarto (E2) e sétimo (E3) dias após o primeiro exame

(datas preconizadas pelo Ministério da Saúde para realização de Lâmina de

Verificação de Cura(47) e pelo menos uma vez fora do episódio agudo da

doença (E4 e E5). As gestantes que apresentaram malária na primeira metade da

gravidez (bem como as gestantes utilizadas para comparação) foram avaliadas com

exames dopplervelocimétricos no primeiro, quarto e sétimo dias e na 26ª

semana de IG. Nesses dois subgrupos também foi realizada a biometria fetal,

incluindo as mensurações do diâmetro biparietal (DBP), da circunferência craniana

(CC), da circunferência abdominal (CA), do comprimento do fêmur (CF) e peso

estimado (PE), durante a primeira avaliação e na 26ª semana de IG.

As pacientes com diagnóstico de malária foram avaliadas e tratadas por

infectologista no ambulatório de malária e gestação da FMTHVD. Essas pacientes

foram seguidas durante toda a gestação, mensalmente, até o parto.

Todas as pacientes fizeram acompanhamento pré-natal, mensalmente, no

Hospital Militar de Área de Manaus. Por ocasião do parto, foram encaminhadas para

maternidades da rede pública de Manaus.

A figura 22 evidencia uma representação diagramática dos procedimentos

aplicados nas gestantes.

81

Figura 22: Fluxograma dos procedimentos aplicados nas gestantes. FMTHVD: Fundação de Medicina Tropical Heitor Vieira Dourado; TCLE: termo de consentimento livre e esclarecido; HMAM: Hospital Militar de Área de Manaus; USG: ultrassonografia.

4.5 Definições

Uso de álcool etílico durante a gravidez: foi definido como a ingestão de pelo

menos 30 g dessa substância por semana.

Hábito de tabagismo: foi definido como o uso diário de cigarro.

Episódio agudo de malária: foi definido como período transcorrido entre o início

dos sintomas e a primeira lâmina de controle negativa.

Episódio de malária vivax: foi definido como parasitemia positiva para P.

vivax, independente de sintomatologia.

Episódio de malária vivax sintomática: foi definido como a presença de

febre (temperatura axilar superior a 37ºC) na presença de parasitemia positiva

para P. vivax.

82

Recaída: considerou-se recaída quando o exame (Lâmina de Verificação de

Cura) apresentou resultado positivo, até no máximo 60 dias, a partir da data do início

do tratamento para P. vivax.

Primoinfecção: foi definida como o primeiro episódio clínico de malária durante

toda a vida da paciente.

Ocorrência de malária congênita: foi definida como a presença de P. vivax

no sangue periférico do recém-nascido detectado até 1 mês do parto.

Morte fetal: foi definida como o óbito ocorrido antes da expulsão ou extração

completa do produto da concepção, após a 12ª semana de gravidez.

Óbito neonatal: foi definido como a morte do concepto durante os primeiros 28

dias de vida, sendo precoce quando ocorreu até o 7º dia de vida e tardio quando

ocorreu entre o 8º e o 28º dia de vida.

Aborto: foi definido como a expulsão de embrião/feto antes de 22 semanas de

gestação ou com peso inferior a 500 gramas.

Parto prematuro: foi definido como aquele que ocorreu em idade gestacional entre

23 e 37 semanas de gestação, exclusive.

Distribuição geográfica quanto ao local provável da infecção malárica:

adotou-se a divisão administrativa da cidade de Manaus em Zonas (leste, oeste,

norte e sul) (Figura 23).

Recém-nascido de baixo peso: foi definido como aquele com menos de

2500 g ao nascimento.

Recém-nascido de baixa estatura: foi definido como aquele com menos de

48 cm ao nascimento.

Anemia materna: foi definida como hemoglobina menor que 11 g/dl ou

hematócrito inferior a 33%, verificados em qualquer fase da gestação.

Índice de resistência: foi definido como IR = (S – D)/S; onde S corresponde

a velocidade sistólica máxima; D corresponde a velocidade diastólica final.

Índice de pulsatilidade: foi definido como IP = (S – D)/Vm, onde S

corresponde a velocidade sistólica máxima; D corresponde a velocidade

diastólica final; e Vm corresponde a velocidade média durante o ciclo cardíaco.

Incisura protodiastólica: foi definida como a presença de inflexão (no

sonograma de artéria uterina) entre o final da sístole e o início da fase diastólica do

ciclo cardíaco.

83

Diástole zero: foi definida como sonograma de artéria umbilical que não exibe

velocidade de fluxo durante a diástole.

Diástole reversa: foi definida como sonograma de artéria umbilical com

presença de velocidade de fluxo reverso durante a diástole.

Onda de velocidade de fluxo anormal na artéria uterina: foi definida como a

presença de incisura protodiastólica unilateral ou bilateral e/ou valor do IR superior

ao percentil 95, observada após a 26ª semana de idade gestacional.

Onda de velocidade de fluxo anormal na artéria umbilical: foi considerada

anormal quando a diástole esteve ausente ou reversa ou o índice de pulsatilidade

e/ou o índice de resistência estava acima do percentil 95.

Onda de velocidade de fluxo anormal na artéria cerebral média: foi

considerada anormal quando o índice de pulsatilidade e/ou o índice de resistência

ficou abaixo do percentil 5.

Centralização do fluxo sanguíneo fetal (brain sparing effect): foi definido

quando o IR na artéria cerebral média dividido pelo IR na artéria umbilical foi

inferior a 1[(IRACM/IRAUMB) < 1)] ou quando o IP na artéria cerebral média

dividido pelo IP na artéria umbilical foi inferior a 1,08 [(IPACM/IPAUMB) < 1,08)].

Onda "a" normal no ducto venoso: foi definida quando a onda "a" foi positiva.

Onda "a" anormal no ducto venoso: foi definida quando a onda "a" foi ausente

ou reversa.

Frequência cardíaca fetal anormal no trabalho de parto: foi considerada

anormal quando <120 bpm ou quando >160 bpm, ou ainda se houve baixa

variabilidade persistente ou desacelerações tardias.

Síndromes hipertensivas gestacionais: foram definidas por níveis pressóricos

iguais ou acima de 140 mmHg para a pressão sistólica e 90 mmHg para a pressão

diastólica, sendo esta identificada na fase V de Korotkoff.

Classificação adotada para as síndromes hipertensivas gestacionais:

hipertensão arterial crônica, hipertensão crônica superposta à pré-eclampsia,

hipertensão gestacional, pré-eclampsia e eclampsia (estas últimas foram

denominadas doenças hipertensivas específicas da gravidez).

84

Figura 23: Divisão administrativa do município de Manaus com a localização das zonas geográficas. Adaptado de Almeida et al, 2010(42).

4.6 Análise dos resultados

Os dados obtidos no questionário, bem como os oriundos dos resultados dos

exames laboratoriais e ultrassonográficos, foram registrados num banco de dados

no software Epi Info 7.0 (284) e a análise estatística foi realizada no mesmo

programa e nos softwares Excel 7.0 e Minitab 15. Teste “t” de Student e ANOVA

foram usados para a comparação de médias. Teste de Mann-Whitney e teste de

Kruskal-Wallis foram usados para a comparação de medianas (ranks). Dados

categóricos foram comparados usando o teste do X2 e o teste exato de Fisher,

quando apropriado. A Odds Ratio foi utilizada para estimar a força de associação

entre variáveis. Para a aceitação das hipóteses alternativas foi considerado um

intervalo de confiança de 95% com nível de significância estatística de p < 0,05.

4.7 Aspectos éticos

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação de

Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado sob número 2047/2011 (Anexo). Todas

as gestantes que aceitarem participar do estudo assinaram o Termo de

Consentimento Livre e Esclarecido (Apêndice C), conforme Resolução n° 196 do

Conselho Nacional de Saúde.

85

5 RESULTADOS

Das 52 pacientes com malária vivax, 6 foram excluídas do estudo: 5 delas

por não retornarem para as reavaliações e 1 paciente por não ter sido obtido o

resultado do parto. No grupo sem malária foram excluídas 6 pacientes: 3 devido a

doenças infecciosas (sífilis, toxoplasmose e HIV) e 3 por não retornarem para as

reavaliações.

A média de idade foi de 25,1 ± 7,2 e de 25,0 ± 5,6 anos (p = 0,94),

respectivamente, nos grupos com e sem malária. A média de idade gestacional no

momento da primeira avaliação foi de 21,2 ± 7,5, sendo que cerca de dois terços

das gestantes (30 pacientes em cada grupo) tinham IG ≤ 20 semanas (16,6 ± 1,9).

A Tabela 1 e as Figuras 24 e 25 evidenciam as características clínicas nos dois

grupos.

Tabela 1 – Características clínicas em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Variável

Gestantes com malária vivax

Gestantes sem malária

p

n = 46 % n = 46 %

Idade 15 – 19 anos 15 32,6 11 23,9 0,48* 20 – 29 anos 17 37,0 26 56,5 0,10* 30 – 41 anos 14 30,4 9 19,6 0,33*

Raça

Branca 7 15,2 13 28,3 0,20* Negra 13 28,3 16 34,8 0,65* Parda 26 56,5 17 36,9 0,09*

Número de gestações

Primigesta 20 43,5 17 37,0 0,67* Não primigesta 26 56,5 29 63,0 0,67*

História de aborto Ausente 40 87,0 38 82,6 0,77* 1 episódio 4 8,7 7 15,2 0,52** 2 episódios 2 4,3 1 2,2 1,00** História de RNBP 4 8,7 8 17,4 0,35** História pregressa de MV 23 50,0 9 19,6 0,004*

RNBP: recém-nascido de baixo peso; MV: malária vivax; * teste do X2 ; ** teste exato de Fisher.

86

Figura 24 – Distribuição, segundo a faixa-etária, em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Figura 25 – Distribuição, segundo a paridade, em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

0

5

10

15

20

25

30

15 - 19 20 - 29 30 - 41

Nú

mero

de

caso

s

Faixa-etária(anos)

Gestantes com malária vivax(n=46) Gestantes sem malária(n=46)

p* = 0,48

p* = 0,10

p* = 0,33

* teste do x2

32,6%

23,9%

37,0%

56,5%

30,4%

19,4%

0

5

10

15

20

25

30

35

Primigestas Não primigestas

Nú

mero

de

caso

s

Paridade

Gestantes com malária vivax(n = 46) Gestantes sem malária(n=46)

p* = 0,67

p* = 0,67

* teste do x2

37,0%

43,5%

56,5% 63,0%

87

A Tabela 2 evidencia as características sociais e comportamentais nos

dois grupos de pacientes.

Tabela 2 – Características sociais e comportamentais em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Variável

Gestantes com malária vivax

Gestantes sem malária

p

n = 46 % n = 46 %

Estado civil Casada 10 21,7 13 28,3 0,63* União estável 25 54,4 26 56,5 1,00* Solteira 11 23,9 7 15,2 0,43* Escolaridade 1 a 4 anos 7 15,2 5 10,9 0,75** 5 a 8 anos 33 71,7 25 54,3 0,13* 9 a 11 anos 4 8,7 12 26,1 0,06** + de 11 anos 2 4,4 4 8,7 0,67** Profissão Do lar 15 32,6 17 37,0 0,82* Estudante 19 41,3 20 43,5 1,00* Outra 12 26,1 9 19,5 0,61* Renda familiar Até 1 salário mínimo 23 50,0 29 63,0 0,29* 2 a 3 salários mínimos 22 47,8 14 30,4 0,13* 4 a 6 salários mínimos 1 2,2 3 6,6 0,61** Uso de bebida alcoólica 1 2,2 2 4,4 1,00** Hábito de tabagismo 1 2,2 3 6,3 0,61** Zona de residência Zona norte 15 32,6 20 43,5 0,39* Zona sul 5 10,9 13 28,3 0,06** Zona leste 14 30,4 10 21,7 0,80* Zona oeste 12 26,1 3 6,5 0,02**

* teste do X2 ; ** teste exato de Fisher.

88

A Tabela 3 mostra as características clínicas e laboratoriais em gestantes

com malária vivax. Observa-se que a densidade parasitária de 2 cruzes foi a mais

comum durante o primeiro episódio da doença e que 8,7% das gestantes

apresentaram recaídas. Nas pacientes que recidivaram observou-se que houve

uma diminuição do grau de parasitemia (dados não mostrados).

Tabela 3 – Características clínicas e laboratoriais em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Variável n = 46

Densidade parasitária

Meia cruz 6 (13,1) Uma cruz 8 (17,4)

Duas cruzes 29 (63,0) Três cruzes 3 (6,5) Quatro cruzes -

Tempo de sintomatologia antes do tratamento (dias) 4,0 ± 1,7 Tempo do E1 até negativação da lâmina (dias) 4,3 ± 1,4 Duração do episódio agudo de malária (dias) 8,3 ± 2,3 Quimioprofilaxia com cloroquina

Sim 40 (87,0) Não 6 (13,0)

Tempo médio de quimioprofilaxia (dias) 61,8 ± 31,6 Recorrência

Com profilaxia 3 (6,5) Sem profilaxia 1 (2,2)

Dados são apresentados como média ± DP ou n(%). DP: desvio padrão; E1: primeiro exame positivo

para a malária.

A Figura 26 mostra a distribuição das pacientes do grupo com e sem

malária, segundo a zona de residência na cidade de Manaus, e a Figura 27

evidencia a distribuição segundo o provável local de infecção. Da análise destas

figuras, observa-se que existe uma distribuição desigual de casos e que, embora a

maior parte dos casos residam na zona norte da cidade, a zona oeste aparece como

89

o provável local de infecção em 32,6% das gestantes, seguida das zonas leste e

norte. Nenhuma paciente relatou a zona sul como local provável de infecção.

Figura 26 – Distribuição, segundo a zona de residência na cidade de Manaus, em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Figura 27 – Distribuição, segundo o provável local de infecção, em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

0

3

6

9

12

15

18

21

Zona Norte Zona Sul Zona leste Zona Oeste

Nú

mero

de

caso

s

Local de residência

Gestantes com malária vivax(n=46) Gestantes sem malária(n=46)

p** = 0,02 p* = 0,80 p* = 0,06

p* = 0,39

* teste do x2 ** teste exato de Fisher

32,6%

43,5%

10,9%

28,3%

21,7%

30,4%

26,1%

6,5%

0

2

4

6

8

10

12

14

16

ZonaNorte

Zona Sul Zona leste ZonaOeste

Outromunicípio

Nú

mero

de c

aso

s

Provável local de infecção

21,7%

28,3%

32,6%

17,4%

Gestantes com malária vivax (n = 46)

0,0%

32,6%

90

Na análise da série temporal dos casos de malária vivax, nota-se um

aumento sazonal ocorrendo entre os meses de julho a novembro (Figura 28).

Figura 28 – Distribuição temporal de casos em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

A Tabela 4 mostra a distribuição de casos de malária vivax segundo a

idade gestacional, ao tempo da primeira avaliação. Observa-se que 30 pacientes

(65,2% dos casos) tinham IG ≤ 20 semanas.

Tabela 4 – Distribuição, segundo a idade gestacional na primeira avaliação, em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Idade gestacional n %

14 a 20 semanas 30 65,2 21 a 28 semanas 4 8,7 29 a 33 semanas 7 15,2 34 a 40 semanas 5 10,9

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Nú

me

ro d

e

caso

s

Mês/ano

Gestantes com malária vivax(n=46)

91

Não foi observada diferença estatisticamente significante (p = 0,89) entre as

faixas-etárias de ocorrência da doença, tendo-se observado maior número de casos

entre 20 e 29 anos, representamdo 37% das gestantes desse grupo. Frequência

semelhante (32,6%) foi observada entre as pacientes adolescentes. Em relação à

paridade, também não se observou diferença estatisticamente significante quando

se comparou primigestas e não primigestas (p = 0,29). A Figura 29 e a Tabela

5 mostram a distribuição semiquantitativa segundo o grau de parasitemia e sua

relação com a paridade, respectivamente.

Figura 29 – Distribuição, segundo o grau de parasitemia, em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Tabela 5: Distribuição, segundo o grau de parasitemia e paridade, em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Paridade

Grau de parasitemia* Primigestas Não primigestas p

n = 20 % n = 26 %

½+ 1 5,0 5 19,2 0,21** 1+ 3 15,0 5 19,2 1,00** 2+ 15 75,0 13 50,0 0,15*** 3+ 1 5,0 3 11,5 1,00**

*Nenhuma paciente apresentou 4+ de parasitemia; **teste exato de Fisher; ***teste do X2

0

5

10

15

20

25

30

35

1/2 + 1 + 2 + 3 + 4 +

Nú

mero

de c

aso

s

Grau de parasitemia

Gestantes com malária vivax(n=46)

13,1% 17,4%

63,0%

6,5% 0,0%

92

Na Tabela 6se observa a distribuição segundo a história pregressa de

malária vivax em relação as variáveis adolescência, paridade, grau de parasitemia

e provável local de infecção. Nota-se que 26,1% das pacientes primigestas são

primoinfectadas.

Tabela 6: Distribuição, segundo a história pregressa de malária vivax, condição de adolescente, paridade, grau de parasitemia e provável local de infecção, em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

História pregressa de malária vivax

Variável Não (n = 23) Sim (n = 23) p

n % n %

Adolescente 9 19,6 6 13,0 0,52* Primigesta 12 26,1 8 17,4 0,37* Parasitemia

Meia cruz 4 8,7 2 4,3 0,66** Uma cruz 4 8,7 4 8,7 1,00** Duas cruzes 14 30,4 15 32,6 1,00* Três cruzes 1 2,2 2 4,4 1,00** Quatro cruzes - - -

Provável local de infecção

Zona Norte 6 13,0 4 8,7 0,72** Zona Oeste 9 19,6 6 13,0 0,52* Zona Leste 5 10,9 8 17,4 0,51* Zona Sul - - - Outro município 3 6,5 5 10,9 0,69**

*teste do X

2; teste exato de Fisher.

As Tabelas 7 e 8 evidenciam o hematócrito em gestantes com malária

vivax e sem malária, respectivamente. Observa-se que houve diferença

estatisticamente significante entre as três avaliações realizadas durante o episódio

agudo da doença, não sendo observada diferença no grupo sem malária.

93

Tabela 7 – Hematócrito em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na Hematócrito (%) p

média DP

E1 21,8 46 46 32,3 3,6 E2 22,5 46 46 31,2 3,5 0,03* E3 22,8 46 46 30,3 3,7 E1 21,8 46 46 32,3 3,6

0,22** E4+E5 30,8 46 68 33,5 1,7

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP: desvio padrão; E: exame; *ANOVA; ** t Student test.

Tabela 8 – Hematócrito em gestantes sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na Hematócrito (%) p

média DP

E1 21,8 46 46 36,1 2,6 E2 22,5 46 46 35,1 3,8 0,70* E3 22,8 46 46 35,7 1,6 E1 21,8 46 46 36,1 2,6

1,0 <0,001**

E4+E5 30,3 46 61 34,2


94

A Tabela 9 e a Figura 30 mostram a comparação de médias de

hematócrito entre os grupos com malária vivax e sem a doença. Observa-se

diferença estatisticamente significante em todas as avaliações realizadas.

Tabela 9 – Hematócrito em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

HEMATÓCRITO (%)

Exame Gestantes com malária Gestantes sem malária

n IG média na média DP IG média na média DP p*

E1 46 21,8 46 32,3 3,6 21,8 46 36,1 2,6 <0,001 E2 46 22,5 46 31,2 3,5 22,5 46 35,1 3,8 <0,001 E3 46 22,8 46 30,3 3,7 22,8 46 35,7 1,6 <0,001 E4+E5 46 30,8 68 33,5 1,7 30,3 61 34,3 1,0 0,003 IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP: desvio padrão; E: exame; * t Student test

Figura 30 – Hematócrito em gestantes com malária vivax e sem malária numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

30

31

32

33

34

35

36

37

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

Hem

ató

cri

to(%

)

Idade gestacional(semanas)

Gestantes com malária vivax(n=46, na=206) Gestantes sem malária(n=46, na=199)

p* = 0,0001

p* = 0,0006

* ANOVA

95

As Tabelas 10 e 11 evidenciam a taxa de hemoglobina em gestantes com

malária vivax e sem malária, respectivamente. Observa-se que houve diferença

estatisticamente significante entre as três avaliações realizadas durante o episódio

agudo da doença, não sendo observada diferença no grupo sem malária.

Tabela 10 – Taxa de hemoglobina em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na Hemoblobina (g%) p

média DP

E1 21,8 46 46 10,7 1,2 E2 22,5 46 46 10,3 1,2 0,005* E3 22,8 46 46 9,9 1,2 E1 21,8 46 46 10,7 1,2

0,70** E4+E5 30,8 46 68 10,9 0,9


Tabela 11 – Taxa de hemoglobina em gestantes sem malária atendidas numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na Hemoglobina (g%) p

média DP

E1 21,8 46 46 12,0 0,9 E2 22,5 46 46 12,3 0,7 0,73* E3 22,8 46 46 11,8 0,5 E1 21,8 46 46 12,0 0,9

<0,0001** E4+E5 30,3 46 61 11,2 0,6


96

A Tabela 12 e a Figura 31 mostram a comparação de médias de taxas de

hemoglobina entre os grupos com malária vivax e sem a doença. Observa-se

diferença estatisticamente significante em todas as avaliações realizadas.

Tabela 12 – Taxa de hemoglobina em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

HEMOGLOBINA (g%)


n IG* na média DP IG* na média DP p**

E1 46 21,8 46 10,7 1,2 21,8 46 12,0 0,9 0,003 E2 46 22,5 46 10,3 1,2 22,5 46 12,3 0,7 <0,001 E3 46 22,8 46 9,9 1,2 22,8 46 11,8 0,6 <0,001 E4+E5 46 30,8 68 10,9 0,6 30,3 61 11,2 0,4 0,04 *IG: idade gestacional média; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP:desvio padrão;

E: exame; ** t Student test.

Figura 31 – Taxa de hemoglobina em gestantes com malária vivax e sem malária numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

9

9,5

10

10,5

11

11,5

12

12,5

13

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

Hem

og

lob

ina

(g%

)



p* = 0,01

p* = 0,0001

* Kruskal-Wallis test

97

As Tabelas 13 e 14 mostram as médias de pressão arterial sistólica e

diastólica em gestantes com malária vivax e sem a doença, respectivamente. Não

se observa, em ambos os grupos, diferença estatisticamente significante.

Tabela 13 – Pressão arterial em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG

(média) n na

PAS (mmHg) p

PAD (mmHg) p

média DP média DP

E1 21,8 46 46 119,8 6,4 78,8 6,0 E2 22,5 46 46 121,9 5,9 0,26* 78,0 4,9 0,58* E3 22,8 46 46 120,2 6,7 77,7 5,3 E1 21,8 46 46 119,8 6,4

0,14** 78,8 6,0

0,94** E4+E5 30,8 46 68 121,6 6,7 78,7 6,3

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP: desvio padrão; E: exame; PAS: Pressão arterial sistólica; PAD: Pressão arterial diastólica; *ANOVA;** t Student test.

Tabela 14 – Pressão arterial em gestantes sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG

(média) n na

PAS (mmHg) p

PAD (mmHg) p

média DP média DP

E1 21,8 46 46 121,0 5,6 79,2 4,5 E2 22,5 46 46 121,1 6,4 0,96* 77,7 5,1 0,37* E3 22,8 46 46 121,3 7,7 78,5 5,9 E1 21,8 46 46 121,0 5,6

0,13** 79,2 4,5

0,75** E4+E5 30,3 46 61 122,7 6,0 78,9 4,8

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP: desvio padrão; E: exame; PAS: Pressão arterial sistólica; PAD: Pressão arterial diastólica; *ANOVA; **t Student test.

98

A Tabela 15 e a Figura 32 mostram as médias de pressão arterial sistólica

nos grupos com malária e sem a doença. Observa-se um pequeno aumento no

decorrer da gestação, porém sem significância estatística.

Tabela 15 – Pressão arterial sistólica em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

PRESSÃO ARTERIAL SISTÓLICA (mmHg)



E1 46 21,8 46 119,8 6,4 21,8 46 121,0 5,6 0,35 E2 46 22,5 46 121,9 5,9 22,5 46 121,1 6,5 0,52 E3 46 22,8 46 120,3 6,7 22,8 46 121,3 7,7 0,49 E4+E5 46 30,8 68 121,6 6,7 30,3 61 122,7 6,0 0,35

* IG: idade gestacional média; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP:

desvio padrão; E: exame; **t Student test.

Figura 32 - Pressão arterial sistólica em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

119

120

121

122

123

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

Pre

ssão

art

eri

al

sis

tólica(m

mH

g)



p* = 0,71

p* = 0,31

* ANOVA

99

A Tabela 16 e a Figura 33 mostram as médias de pressão arterial

diastólica em ambos os grupos. Não se observa diferenças estatisticamente

significantes no curso da gestação.

Tabela 16 – Pressão arterial diastólica em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

PRESSÃO ARTERIAL DIASTÓLICA (mmHg)



E1 46 21,8 46 78,8 6,0 21,8 46 79,2 4,5 0,91 E2 46 22,5 46 78,0 4,9 22,5 46 77,7 5,1 0,78 E3 46 22,8 46 77,7 5,3 22,8 46 78,5 5,9 0,47 E4+E5 46 30,8 68 78,7 6,3 30,3 61 78,9 4,8 0,82

*IG: idade gestacional média; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP: desvio padrão; E: exame; ** t Student test

Figura 33 - Pressão arterial diastólica em gestantes com malária vivax e sem malária numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

76

77

78

79

80

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

Pre

ssão

art

eri

al

dia

stó

lica(m

mH

g)

idadegestacional(semanas)


p* = 0,41

p* = 0,49

* ANOVA

100

As Tabelas 17 e 18 evidenciam a frequência cardíaca fetal em gestantes

com malária vivax e sem malária, respectivamente. Observa-se que houve

diferença estatisticamente significante entre a primeira avaliação (realizada durante

o episódio agudo da doença) e a avaliação feita fora da crise de malária, não

sendo observada diferença no grupo sem malária.

Tabela 17 – Frequência cardíaca fetal mensurada pela ultrassonografia em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na FCF (bpm)

p média DP

E1 21,8 46 46 148,9 - E2 22,5 46 46 145,2 - 0,07* E3 22,8 46 46 146,8 - E1 21,8 46 46 148,9 -

<0,0001** E4+E5 30,8 46 68 142,5 -

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; E: exame; FCF:frequência cardíaca fetal; DP: desvio padrão; *Kruskal-Wallis test;** Mann-Whitney test.

Tabela 18 – Frequência cardíaca fetal mensurada pela ultrassonografia em gestantes sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na FCF (bpm) p

média DP

E1 21,8 46 46 144,5 - E2 22,5 46 46 141,1 - 0,08* E3 22,8 46 46 142,4 - E1 21,8 46 46 144,5 -

0,11** E4+E5 30,3 46 61 142,1 -

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; E: exame; FCF: frequência cardíaca fetal; DP: desvio padrão; * Kruskal-Wallis test; ** Mann-Whitney test.

101

A Tabela 19 e a Figura 34 mostram uma comparação entre as médias da

frequência cardíaca fetal em gestantes com malária vivax e sem malária.

Observa-se que houve diferença estatisticamente significante entre as três

avaliações realizadas durante o episódio agudo da doença, não sendo observada

diferença nas avaliações realizadas após esse período.

Tabela 19 – Frequência cardíaca fetal mensurada pela ultrassonografia em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

FREQUÊNCIA CARDÍACA FETAL (bpm)



E1 46 21,8 46 148,9 - 21,8 46 144,5 - 0,008 E2 46 22,5 46 145,2 - 22,5 46 141,1 - 0,01 E3 46 22,8 46 146,8 - 22,8 46 142,4 - 0,002 E4+E5 46 30,8 68 142,5 - 30,3 61 142,1 - 0,79

*IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP: desvio padrão; E: exame; ** Mann-Whitney test.

Figura 34 – Frequência cardíaca fetal mensurada pela ultrassonografia em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

Fre

qu

ên

cia

card

íaca f

eta

l(b

pm

)



p* = 0,15

p* = 0,0003

*Kruskal-Wallis test

102

A Tabela 20 mostra a localização placentária determinada pela

ultrassonografia nas gestantes com malária vivax e sem a doença. Observa-se que

não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos.

Tabela 20 – Localização placentária pela ultrassonografia em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Localização placentária

Gestantes com malária Gestantes sem malária p*

n % n %

Central 14 30,4 21 45,7 0,20 Direita 21 45,7 15 32,6 0,29 Esquerda 11 23,9 10 21,7 0,81

Total 46 100 46 100 n: número de pacientes; * teste do X

2

As Tabelas 21 e 22 mostram as médias da espessura placentária nos

grupos com malária vivax e sem a doença. Observa-se um aumento progressivo

da espessura placentária com a evolução da gestação, estatisticamente

significante, em ambos os grupos.

Tabela 21 – Espessura placentária mensurada pela ultrassonografia em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na Esp Plac (cm)

p média DP

E1 21,8 46 46 3,2 0,8 E2 22,5 46 46 3,4 0,8 0,20* E3 22,8 46 46 3,5 0,8 E1 21,8 46 46 3,2 0,8

<0,0001** E4+E5 30,8 46 68 4,0 0,6

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; E: exame; Esp Plac: espessura placentária; DP: desvio padrão; *ANOVA; ** t Student test.

103

Tabela 22 – Espessura placentária mensurada pela ultrassonografia em gestantes sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na Esp Plac (cm)

p média DP

E1 21,8 46 46 2,8 0,8 E2 22,5 46 46 2,9 0,7 0,35* E3 22,8 46 46 3,0 0,8 E1 21,8 46 46 2,8 0,8

<0,0001** E4+E5 30,3 46 61 3,4 0,7

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações;E: exame; Esp Plac: espessura placentária; DP: desvio padrão; *ANOVA; ** t Student test.

A Tabela 23 e a Figura 35 comparam as médias de espessura

placentária nas gestantes com malária vivax e sem a doença. Observa-se

diferença estatisticamente significante em todas as avaliações realizadas no

curso da gestação.

Tabela 23 – Espessura placentária mensurada pela ultrassonografia em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

ESPESSURA PLACENTÁRIA (cm)


n IG* na média DP IG* na média DP p*

E1 46 21,8 46 3,2 0,8 21,8 46 2,8 0,8 0,01 E2 46 22,5 46 3,4 0,8 22,5 46 2,9 0,7 0,004 E3 46 22,8 46 3,5 0,8 22,8 46 3,0 0,8 0,003 E4+E5 46 30,8 68 4,0 0,6 30,3 61 3,4 0,7 <0,001

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP: desvio padrão; E: exame; * t Student test.

104

Figura 35 – Espessura placentária mensurada pela ultrassonografia em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

A Tabela 24 mostra a variabilidade intraobservador para os índices

dopplervelocimétricos estudados. Observa-se que houve uma variação mínima

de 8,4% e uma variação máxima de 11,9% no grupo com malária vivax. No grupo

sem malária estes valores foram 8,6% e 12,6 %, respectivamente.

2,7

2,9

3,1

3,3

3,5

3,7

3,9

4,1

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

Esp

essu

ra p

lacen

tári

a(c

m)


Gestantes com malária vivax(n=46, na=206)Gestantes sem malária(n=46, na=199)

p* = 0,00007

p* = 0,00001

*ANOVA

105

Tabela 24 – Variabilidade intraobservador em exames dopplervelocimétricos de

gestantes com malária vivax e sem malária atendidas numa unidade terciária para

atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM,

no período de junho de 2011 a agosto de 2012.

Variável Gestantes com malária vivax Gestantes sem malária

n na VI(%) n na VI(%)

IRAUTD 10 30 10,1 10 30 8,6 IRAUTE 10 30 9,2 10 30 10,4 IRAUTM 10 30 8,4 10 30 10,6 IPAUTD 10 30 10,8 10 30 9,7 IPAUTE 10 30 11,4 10 30 10,7 IPAUTM 10 30 9,8 10 30 12,6 IRAUMB 10 30 8,4 10 30 10,2 IPAUMB 10 30 11,9 10 30 12,4 IRACM 10 30 9,5 10 30 10,8 IPACM 10 30 10,5 10 30 11,4

n: número de pacientes; na: número de avaliações; VI: variabilidade intraobservador. IRAUTD: índice de resistência na artéria uterina direita; IRAUTE: índice de resistência na artéria uterina esquerda; IRAUTM: índice de resistência médio nas artérias uterinas; IPAUTD: índice de pulsatilidade na artéria uterina direita; . IPAUTE: índice de pulsatilidade na artéria uterina esquerda; IPAUTM: índice de pulsatilidade médio nas artérias uterinas; IRAUMB: índice de resistência na artéria umbilical; IPAUMB: índice de pulsatilidade na artéria umbilical; IRACM: índice de resistência na artéria cerebral média; IPACM: índice de pulsatilidade na artéria cerebral média.

A Tabela 25 mostra a correlação de Pearson para os índices

dopplervelocimétricos estudados em relação a idade gestacional. Observa-se uma

correlação linear negativa forte para o índice de resistência e uma correlação

linear negativa moderada para o índice de pulsatilidade, das artérias umbilicais,

em ambos os grupos. Observa-se, também, que o índice cerebroplacentário

(IRACM/IRAUMB e IPACM/IPAUMB) apresenta correlação linear positiva

moderada, em ambos os grupos. Nota-se, ainda, que o índice de resistência e o

índice de pulsatilidade na artéria cerebral média, em ambos os grupos, não

apresenta correlação linear.

106

Tabela 25 – Relação entre idade gestacional e indíces dopplervelocimétricos

(Correlação de Pearson) em gestantes com malária vivax e sem malária atendidas


ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Variável GCMV (n = 46; na = 206) Interp.

GSM (n = 46; na = 199) Interp.

Pearson p Pearson p

IRAUTD -0,45 <0,001 CNM -0,54 <0,001 CNM IRAUTE -0,41 <0,001 CNM -0,43 <0,001 CNM IRAUTM -0,49 <0,001 CNM -0,54 <0,001 CNM IPAUTD -0,42 <0,001 CNM -0,44 <0,001 CNM IPAUTE -0,40 <0,001 CNM -0,43 <0,001 CNM IPAUTM -0,43 <0,001 CNM -0,52 <0,001 CNM IRAUMB -0,63 <0,001 CNF -0,65 <0,001 CNF IPAUMB -0,58 <0,001 CNM -0,59 <0,001 CNM IRACM 0,13 0,06 CPF 0,15 0,05 CPF IPACM 0,007 0,91 CPF 0,15 0,05 CPF IRACM/IRAUMB 0,54 <0,001 CPM 0,59 <0,001 CPM IPACM/IPAUMB 0,44 <0,001 CPM 0,51 <0,001 CPM

n: número de pacientes; na: número de avaliações; VI:variabilidade intraobservador. IRAUTD: índice de resistência na artéria uterina direita; IRAUTE: índice de resistência na artéria uterina esquerda; IRAUTM: índice de resistência médio nas artérias uterinas; IPAUTD: índice de pulsatilidade na artéria uterina direita; IPAUTE: índice de pulsatilidade na artéria uterina esquerda; IPAUTM: índice de pulsatilidade médio nas artérias uterinas; IRAUMB: índice de resistência na artéria umbilical; IPAUMB: índice de pulsatilidade na artéria umbilical; IRACM: índice de resistência na artéria cerebral média; IPACM: índice de pulsatilidade na artéria cerebral média. GCMV: gestante com malária vivax; GSM: gestante sem malária; Interp.: interpretação; CNF: correlação negativa forte; CNM: correlação negativa moderada; CPM: correlação positiva moderada; CPF: correlação positiva fraca. Fonte: Adaptado de Callegari-Jaques, 2003(290).

As Tabelas 26 e 27 mostram a relação entre a localização placentária e

o índice de resistência e de pulsatilidade nas artérias uterinas nos grupos com

malária vivax e sem a doença. Observa-se diferença estatisticamente significante,

em relação a ambos os índices, quando a placenta teve localização lateral, tanto

no grupo com malária vivax quanto entre as gestantes sem a doença.

107

Tabela 26 - Índice de resistência nas artérias uterinas, de acordo com a

localização placentária, em gestantes com malária vivax e sem malária, numa

unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental

brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.


Gestantes com malária (n = 46) Gestantes sem malária (n = 46)

na IR AUTD (ẋ ± DP)

IR AUTE (ẋ ± DP)

p* na IR AUTD (ẋ ± DP)

IR AUTE (ẋ ± DP)

p*

Central 62 0,49±0,08 0,51±0,08 0,18 89 0,49±0,09 0,51±0,08 0,46 Direita 90 0,49±0,09 0,58±0,12 <0,001 63 0,48±0,06 0,55±0,08 <0,001 Esquerda 54 0,57±0,10 0,48±0,11 <0,001 47 0,54±0,08 0,46±0,07 <0,001

IR: índice de resistência; AUTD: artéria uterina direita; AUTE: artéria uterina esquerda; ẋ: média; DP: desvio padrão; na: número de avaliações; * t Student test.

Tabela 27 - Índice de pulsatilidade nas artérias uterinas, de acordo com a

localização placentária, em gestantes com malária vivax e sem malária, numa

unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental

brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.


Gestantes com malária (n = 46) Gestantes sem malária (n = 46)

na IP AUTD (ẋ ± DP)

IP AUTE (ẋ ± DP)

p* na IP AUTD (ẋ ± DP)

IP AUTE (ẋ ± DP)

p*

Central 62 0,77±0,19 0,81±0,19 0,28 89 0,79±0,27 0,81±0,21 0,63 Direita 90 0,77±0,22 1,05±0,43 <0,001 63 0,74±0,15 0,91±0,23 <0,001 Esquerda 54 1,01±0,36 0,80±0,37 0,003 47 0,92±0,20 0,71±0,17 <0,001

IP: índice de pulstilidade; AUTD: artéria uterina direita; AUTE: artéria uterina esquerda; ẋ: média; DP:desvio padrão; na: número de avaliações; * t Student test.

As Tabelas 28 e 29 e a Figura 36 mostram o índice de resistência nas

artérias uterinas, nos grupos com malária vivax e sem malária, respectivamente.

108

Observa-se uma diminuição progressiva desse índice, estatisticamente

significante, em ambos os grupos, com a evolução da gestação.

Tabela 28 – Índice de resistência nas artérias uterinas em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG n na IRAUTM

p IRAUTD

p IRAUTE

p média DP média DP média DP

E1 21,8 46 46 0,55 0,11 0,53 0,11 0,57 0,13 E2 22,5 46 46 0,54 0,09 0,18* 0,52 0,09 0,79* 0,55 0,12 0,18* E3 22,8 46 46 0,52 0,09 0,51 0,10 0,52 0,11 E1 21,8 46 46 0,55 0,11

0,03** 0,53 0,11

0,04** 0,57 0,13

0,02** E4+E5 30,8 46 68 0,50 0,07 0,49 0,07 0,51 0,09 IG: idade gestacional média; n: número de pacientes; na: número de avaliações; IRAUTM: índice de resistência médio nas artérias uterinas; IRAUTD: índice de resistência na artéria uterina direita; IRAUTE: índice de resistência na artéria uterina esquerda; DP: desvio padrão;*ANOVA; ** t Student test; E: exame.

Tabela 29 – Índice de resistência nas artérias uterinas em gestantes sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG n na IRAUTM

p IRAUTD

p IRAUTE


E1 21,8 46 46 0,54 0,08 0,54 0,10 0,60 0,14 E2 22,5 46 46 0,52 0,08 0,16* 0,50 0,09 0,08* 0,58 0,13 0,20* E3 22,8 46 46 0,51 0,08 0,50 0,09 0,54 0,11 E1 21,8 46 46 0,54 0,08

0,0001** 0,54 0,10

0,0002** 0,60 0,14

0,002** E4+E5 30,3 46 61 0,48 0,06 0,47 0,06 0,48 0,07

IG: idade gestacional média; n: número de pacientes; na: número de avaliações; IRAUTM: índice de resistência médio nas artérias uterinas; IRAUTD: índice de resistência na artéria uterina direita; IRAUTE: índice de resistência na artéria uterina esquerda; DP: desvio padrão;*ANOVA; ** t Student test; E: exame.

109

Figura 36 – Índice de resistência médio nas artérias uterinas em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

A Tabela 30 compara o índice de resistência médio nas artérias uterinas

nos grupos com malária vivax e sem malária. Observa-se que, embora a média

seja discretamente maior nas gestantes com malária, em todas as avaliações

realizadas, essas diferenças não são estatisticamente significantes.

Tabela 30 – Índice de resistência médio nas artérias uterinas em gestantes com malária vivax e sem malária numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

ÍNDICE DE RESISTÊNCIA MÉDIO NAS ARTÉRIAS UTERINAS

Exame Gestantes com malária vivax Gestantes sem malária

n IG na média DP IG na média DP p*

E1 46 21,8 46 0,55 0,11 21,8 46 0,54 0,08 0,89 E2 46 22,5 46 0,54 0,09 22,5 46 0,52 0,08 0,45 E3 46 22,8 46 0,52 0,09 22,8 46 0,51 0,08 0,77 E4+E5 46 30,8 68 0,50 0,07 30,3 61 0,48 0,06 0,10 IG: idade gestacional média; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP: desvio padrão; * t Student test; E: exame.

0,47

0,48

0,49

0,5

0,51

0,52

0,53

0,54

0,55

0,56

0,57

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31Índ

ice

d

e r

es

istê

nc

ia m

éd

io n

as

AU

T



p* = 0,03

p* = 0,004


110

As Tabelas 31 e 32 e a Figura 37 mostram o índice de pulsatilidade nas

artérias uterinas, nos grupos com malária vivax e sem malária. Observa-se uma

diminuição progressiva desse índice, estatisticamente significante, em ambos os

grupos, com a evolução da gestação.

Tabela 31 – Índice de pulsatilidade nas artérias uterinas em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG n na IPAUTM

p IPAUTD

p IPAUTE


E1 21,8 46 46 0,97 0,39 0,89 0,33 1,03 0,47 E2 22,5 46 46 0,91 0,29 0,55* 0,85 0,28 0,76* 0,97 0,43 0,21* E3 22,8 46 46 0,87 0,27 0,86 0,29 0,87 0,34 E1 21,8 46 46 0,97 0,39

0,04** 0,89 0,33

0,04** 1,03 0,47

0,01** E4+E5 30,8 46 68 0,80 0,19 0,76 0,31 0,82 0,32

IG: idade gestacional média; n: número de pacientes; na: número de avaliações; IPAUTM: índice de pulsatilidade médio nas artérias uterinas; IPAUTD: índice de pulsatilidade na artéria uterina direita; IPAUTE: índice de pulsatilidade na artéria uterina esquerda; DP: desvio padrão;*ANOVA; **t Student test; E: exame.

Tabela 32 – Índice de pulsatilidade nas artérias uterinas em gestantes sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG n na IPAUTM

p IPAUTD

p IPAUTE


E1 21,8 46 46 0,90 0,23 0,90 0,31 0,91 0,28 E2 22,5 46 46 0,84 0,19 0,07* 0,82 0,24 0,10* 0,85 0,22 0,14* E3 22,8 46 46 0,80 0,18 0,79 0,21 0,81 0,22 E1 21,8 46 46 0,90 0,19

0,009** 0,90 0,34

0,009** 0,91 0,27

0,002** E4+E5 30,3 46 61 0,75 0,19 0,76 0,20 0,73 0,26

IG: idade gestacional média; n: número de pacientes; na: número de avaliações; IPAUTM: índice de pulsatilidade médio nas artérias uterinas; IPAUTD: índice de pulsatilidade na artéria uterina direita; IPAUTE: índice de pulsatilidade na artéria uterina esquerda; DP: desvio padrão;*ANOVA; ** t Student test; E: exame.

111

Figura 37 – Índice de pulsatilidade médio nas artérias uterinas em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

A Tabela 33 compara o índice de pulsatilidade médio nas artérias

uterinas nos grupos com malária vivax e sem malária. Observa-se que, embora a

média seja discretamente maior nas gestantes com malária vivax, em todas as

avaliações realizadas, essas diferenças não são estatisticamente significantes.

Tabela 33 – Índice de pulsatilidade médio nas artérias uterinas em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

ÍNDICE DE PULSATILIDADE MÉDIO NAS ARTÉRIAS UTERINAS



E1 46 21,8 46 0,97 0,39 21,8 46 0,90 0,23 0,95 E2 46 22,5 46 0,91 0,29 22,5 46 0,84 0,19 0,39 E3 46 22,8 46 0,87 0,27 22,8 46 0,80 0,18 0,37 E4+E5 46 30,8 68 0,80 0,19 30,3 61 0,75 0,10 0,27 IG: idade gestacional média; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP: desvio padrão; * t Student test; E: exame.

0,720,740,760,78

0,80,820,840,860,88

0,90,920,940,960,98

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

Índ

ice d

e p

uls

ati

lid

ad

e m

éd

io n

as A

UT



p* = 0,04

p* = 0,002


112

A Tabela 34 mostra a frequência de incisura protodiastólica em ambos

os grupos. Não se observa diferença estatisticamente significante nas

mensurações realizadas até a 26ª semana de idade gestacional e nem mesmo

depois desse período.

Tabela 34 – Frequência de incisura protodiastólica em gestantes com malária vivax (n=46) e sem malária (n=46), numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

IPD

GCMV (IG<26)

GSM (IG<26)

p

GCMV (IG≥26)

GSM (IG≥26)

p

na % na % na % na %

Ausente 60 66,7 56 62,2 0,64* 105 90,5 99 90,8 0,88*

Unilateral 24 26,6 22 24,4 0,86* 10 8,6 9 8,2 0,89*

Bilateral 6 6,7 12 13,4 0,21* 1 0,9 1 1,0 1,00**

Total 90 100 90 100 116 100 109 100 IPD: incisura protodiastólica; GCMV: gestante com malária vivax, GSM: gestante sem malária; IG: idade gestacional; na: número de avaliações; * teste do X

2; ** teste exato de Fisher.

A Tabela 35 mostra a frequência de incisura protodiastólica segundo a

paridade em gestantes com malária vivax e sem a doença. Não se observa

diferença estatisticamente significante em nenhum dos grupos.

Tabela 35 – Frequência de incisura protodiastólica, segundo a paridade, em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

IPD

Gestante com malária Gestante sem malária

Primigesta Não primigesta Primigesta Não primigesta

na % na % p na % na % p

Ausente 73 83,9 92 77,3 0,31* 55 71,4 100 82,0 0,11* Unilateral 10 11,5 24 20,2 0,14* 16 20,8 15 12,3 0,15* Bilateral 4 4,6 3 2,5 0,45** 6 7,8 7 5,7 0,78*

Total 87 100 119 100 77 100 122 100 IPD: incisura protodiastólica; na: número de avaliações; * teste do X


113

A Tabela 36 mostra a frequência de incisura protodiastólica em

primigestas com e sem malária e em não primigestas com e sem a doença. Não

se observam diferenças estatisticamente significantes em nenhum dos grupos.

Tabela 36 – Frequência de incisura protodiastólica, em primigestas com malária vivax e sem malária, e em não primigestas com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

IPD

Primigesta Não primigesta

Com malária Sem malária Com malária Sem malária

na % na % p na na % P

Ausente 73 83,9 55 71,4 0,09* 92 77,3 100 82,0 0,46* Unilateral 10 11,5 16 20,8 0,15* 24 20,2 15 12,3 0,13* Bilateral 4 4,6 6 7,8 0,51** 3 2,5 7 5,7 0,33**

Total 87 100 77 100 119 100 122 100 IPD: incisura protodiastólica; na: número de avaliações; * teste do X

2; ** teste exato de Fisher

A Tabela 37 mostra a frequência de incisura protodiastólica segundo o

grau de parasitemia. Não se observa diferença estatisticamente significante.

Tabela 37 - Frequência de incisura protodiastólica em gestantes com malária vivax, segundo o grau de parasitemia, durante a primeira avaliação, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Grau de parasitemia*

Incisura protodiastólica (E1)

Ausente Presente p**

n = 36 % n = 10 %

½+ 3 8,3 3 3,0 0,10 1+ 6 16,7 2 2,0 1,00 2+ 25 69,4 4 4,0 0,13 3+ 2 5,6 1 1,0 0,52

* Nenhuma paciente apresentou 4+ de parasitemia; E1: primeiro exame ultrassonográfico; ** teste exato de Fisher.

114

As Tabelas 38 e 39 se referem às gestantes que na primeira avaliação

tinham idade gestacional ≤ 20 semanas (n = 30 em cada grupo). Essas gestantes

foram reavaliadas na 26ª semana de IG objetivando verificar a dopplervelocimetria

nas artérias uterinas, a presença de incisura protodiastólica e a ocorrência de

síndrome hipertensiva gestacional.

Nesse subgrupo a idade gestacional média da primeira avaliação foi de 16,3

semanas(± 1,9 DP). Eram primigestas 36,7% e 30% das pacientes, respectivamente,

nos grupos com e sem malária (p = 0,78). A placenta foi localizada centralmente em

30% e 36,7% (p = 0,59), à direita em 43,3% e 33,3% (p = 0,43) e à esquerda em

26,7% e 30% (p = 0,78), respectivamente, nas gestações com e sem malária. Em

ambos os grupos houve diferença estatisticamente significante em relação ao IR nas

artérias uterinas direita e esquerda quando a placenta foi localizada lateralmente.

Quando a placenta apresentou uma disposição central a diferença no IR das

referidas artérias não foi estatisticamente significante. No grupo de gestantes com

malária a IPD estava presente em 33,3% e 16,6%, respectivamente, nas avaliações

realizadas até a 20ª e na 26ª semana de gestação (p = 0,04). No grupo sem malária

a IPD foi observada em 37,7% e 11,1%, respectivamente, nas avaliações realizadas

até a 20ª e na 26ª semana de gestação (p = 0,005).

A Tabela 39 mostra a frequência de IPD nos dois grupos. Primigestas do

grupo com malária apresentaram IPD em 29,6% dos casos, enquanto que não

primigestas apresentaram 28,9% de IPD (p = 0,88). No grupo de gestantes sem

malária esses valores foram 36,4% e 27,6% dos casos, respectivamente (p = 0,54).

A presença de IPD não se relacionou com o grau de parasitemia (p = 0,10). No

grupo com malária, o IR médio na artéria uterina foi de 0,59 ± 0,12 e de 0,51 ± 0,07

(p = 0,0004), respectivamente, nas avaliações realizadas até a 20ª e na 26ª semana

de IG. No grupo sem malária, obteve-se IR médio na artéria uterina de 0,57 ± 0,07 e

de 0,52 ± 0,04 (p=0,001), respectivamente, nas avaliações realizadas até a 20ª e na

26ª semana de IG. Essas diferenças não foram significativas quando se comparou o

IR médio da artéria uterina entre os grupos com e sem malária (Tabela 38). O

percentil 95 para o IR médio na artéria uterina observado na 26ª semana de IG foi de

0,62 e 0,58, respectivamente, no grupo com e sem malária, tendo apenas uma

gestante (3,3%) em cada grupo ficado acima desses limites. Esses dois casos foram

os mesmos casos que apresentaram IPD bilateral na 26ª semana de gestação.

115

Onda de velocidade de fluxo anormal na artéria uterina foi observada na 26ª

semana de IG em 16,6% e 10% (p = 0,45), respectivamente, no grupo com e sem

malária. No grupo com malária, o IP médio na artéria uterina foi de 1,06 ± 0,39 e de

0,82 ± 0,18 (p = 0,0003), respectivamente, nas avaliações realizadas até a 20ª e na

26ª semana de IG. No grupo sem malária, obteve-se IP médio na artéria uterina de

0,98 ± 0,21 e de 0,81 ± 0,17 (p = 0,0008), respectivamente, nas avaliações

realizadas até a 20ª e na 26ª semana de IG. Essas diferenças não foram

significativas quando se comparou o IP médio da artéria uterina entre os grupos com

e sem malária (Tabela 38). Apenas uma paciente (3,3%) desenvolveu pré-eclampsia

no grupo com malária. Essa paciente era primigesta e evoluiu com parada

cardiorrespiratória durante o parto cesáreo, tendo sido reanimada com sucesso. No

grupo sem malária uma paciente (3,3%), também primigesta, apresentou

hipertensão gestacional, a qual desapareceu ao final do puerpério. Nessas pacientes

o IR e o IP das artérias uterinas maternas estavam normais, não se observando em

nenhuma delas IPD em nenhuma das avaliações realizadas.

Tabela 38 – Índices de resistência e de pulsatilidade médios nas artérias uterinas (de 14 a 26 semanas), em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Gestante com malária Gestante sem malária

Índice IG n Média DP Média DP p**

IRAUTM E1 16,3* 30 0,59 0,12 0,57 0,07 0,55 E2 17,0* 30 0,56 0,09 0,54 0,07 0,27 E3 17,7* 30 0,54 0,09 0,53 0,07 0,69 E4 26,0 30 0,51 0,07 0,52 0,04 0,80 IPAUTM E1 16,3* 30 1,06 0,39 0,98 0,21 0,67 E2 17,0* 30 0,99 0,30 0,89 0,20 0,16 E3 17,7* 30 0,94 0,29 0,84 0,19 0,20 E4 26,0 30 0,82 0,19 0,81 0,17 0,97

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; E: exame; IRAUTM: índice de resistência médio nas artérias uterinas; IPAUTM: índice de pulsatilidade médio nas artérias uterinas; DP: desvio padrão; *média das IG; ** t Student test.

116

Tabela 39 – Frequência de incisura protodiastólica nas artérias uterinas (de 14 a 26 semanas), em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

IPD GCMV (IG≤20)

GSM (IG≤20)

GCMV (IG=26)

GSM (IG=26)

na % na % p Na % na % p

Ausente 60 66,7 56 62,2 0,64* 25 83,4 27 90 0,70* Unilateral 24 26,6 22 24,5 0,86* 4 13,3 2 6,7 0,67** Bilateral 6 6,7 12 13,3 0,21* 1 3,3 1 3,3 1,00**

Total 90 100 90 100 30 100 30 100 IPD: incisura protodiastólica; GCMV: gestante com malária vivax; GSM: gestante sem malária; IG: idade gestacional; na: número de avaliações; * teste do X



artérias umbilicais em gestantes com malária vivax e sem malária. Observa-se

uma diminuição progressiva desse índice, estatisticamente significante, em

ambos os grupos, com a evolução da gestação.

Tabela 40 – Índice de resistência nas artérias umbilicais em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na IRAUMB

p média DP

E1 21,8 46 46 0,66 0,07 E2 22,5 46 46 0,64 0,08 0,08* E3 22,8 46 46 0,63 0,06 E1 21,8 46 46 0,66 0,07

<0,0001** E4+E5 30,8 46 68 0,61 0,06

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; E: exame; IRAUMB: índice de resistência nas artérias umbilicais; DP: desvio padrão;*ANOVA; ** t Student test.

117

Tabela 41 – Índice de resistência nas artérias umbilicais em gestantes sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na IRAUMB

p média DP

E1 21,8 46 46 0,67 0,07 E2 22,5 46 46 0,65 0,06 0,12* E3 22,8 46 46 0,64 0,06 E1 21,8 46 46 0,67 0,07

<0,0001** E4+E5 30,3 46 61 0,60 0,06

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; E: exame; IRAUMB: índice de resistência nas artérias umbilicais; DP: desvio padrão; *ANOVA; ** t Student test

Figura 38 – Índice de resistência nas artérias umbilicais em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

0,59

0,6

0,61

0,62

0,63

0,64

0,65

0,66

0,67

0,68

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

Índ

ice

de

resit

ên

cia

na

AU

MB


Gestantes com malária vivax(n=46, na=206)

Gestantes sem malária(n=46, na=199)

p* < 0,00001

p* < 0,0001

* ANOVA

118

A Tabela 42 compara o índice de resistência nas artérias umbilicais nos

grupos com e sem malária. Observa-se que, em todas as avaliações realizadas,

essas diferenças não foram estatisticamente significantes.

Tabela 42 – Índice de resistência nas artérias umbilicais em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

ÍNDICE DE RESISTÊNCIA NAS ARTÉRIAS UMBILICAIS



E1 46 21,8 46 0,66 0,07 21,8 46 0,67 0,07 0,91 E2 46 22,5 46 0,64 0,08 22,5 46 0,65 0,06 0,83 E3 46 22,8 46 0,63 0,06 22,8 46 0,64 0,06 0,57 E4+E5 46 30,8 68 0,61 0,06 30,3 61 0,60 0,06 0,56

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP: desvio padrão; E: exame; * t Student test.


artérias umbilicais em gestantes com malária vivax e sem malária. Observa-se

uma diminuição progressiva desse índice, estatisticamente significante, em

ambos os grupos, com a evolução da gestação.

Tabela 43 – Índice de pulsatilidade nas artérias umbilicais em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na IPAUMB

p média DP

E1 21,8 46 46 1,09 0,21 E2 22,5 46 46 1,05 0,17 0,24* E3 22,8 46 46 1,02 0,18 E1 21,8 46 46 1,09 0,21

0,0001** E4+E5 30,8 46 68 0,94 0,14

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; E: exame; IPAUMB: índice de pulsatilidade nas artérias umbilicais; DP: desvio padrão; *ANOVA; ** t Student test.

119

Tabela 44 – Índice de pulsatilidade nas artérias umbilicais em gestantes sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na IPAUMB

p média DP

E1 21,8 46 46 1,10 0,23 E2 22,5 46 46 1,02 0,19 0,06* E3 22,8 46 46 1,01 0,18 E1 21,8 46 46 1,10 0,23

<0,0001** E4+E5 30,3 46 61 0,89 0,16

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; IPAUMB: índice de pulsatilidade nas artérias umbilicais; DP: desvio padrão; *ANOVA; ** t Student test.

Figura 39 – Índice de pulsatilidade nas artérias umbilicais em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

0,85

0,9

0,95

1

1,05

1,1

1,15

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

Índ

ice

de

pu

lsati

lid

ad

e n

a A

UM

B



p* = 0,0002

p* < 0,00001

* ANOVA

120

A Tabela 45 compara o índice de pulsatilidade nas artérias umbilicais nos

grupos malária vivax e sem a doença. Observa-se que, em todas as avaliações

realizadas, essas diferenças não foram estatisticamente significantes.

Tabela 45 – Índice de pulsatilidade nas artérias umbilicais em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

ÍNDICE DE PULSATILIDADE NAS ARTÉRIAS UMBILICAIS



E1 46 21,8 46 1,09 0,21 21,8 46 1,10 0,23 0,77 E2 46 22,5 46 1,05 0,17 22,5 46 1,02 0,19 0,57

E3 46 22,8 46 1,02 0,18 22,8 46 1,01 0,18 0,86 E4+E5 46 30,8 68 0,94 0,14 30,3 61 0,90 0,16 0,10 IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP: desvio padrão; E: exame; * t Student test.

Nenhuma paciente apresentou diástole zero ou diástole reversa em nenhum

dos grupos.

As Tabelas 46 a 49 se referem às gestantes que na primeira avaliação

tinham idade gestacional ≤ 20 semanas (n = 30 em cada grupo). Essas gestantes

foram avaliadas duas vezes (no dia do diagnóstico de malária e na 26ª semana

de IG) objetivando verificar a dopplervelocimetria nas artérias umbilicais, a

biometria fetal e a ocorrência de baixo peso ao nascimento.

Nesse subgrupo, apresentaram anemia 40% e 6,6% (p=0,006) das gestantes,

respectivamente, nos grupos com e sem malária. Anemia se correlacionou com

mensurações menores de todos os parâmetros da biometria fetal, em ambas as

avaliações de gestantes com malária, porém, sem evidenciar significância

estatística.

A placenta com espessura superior a 10 mm da IG (limite superior da

normalidade) em semanas estava presente em 40% e 10% das pacientes (p=0,015)

na primeira avaliação e 56,7% e 6,7 % dos casos na segunda avaliação

(p<0,001), respectivamente, nos grupos com e sem malária. O aumento da

121

espessura placentária se correlacionou com uma tendência a uma maior

biometria fetal, em todos os parâmetros, e com uma diminuição do IR e do IP,

em ambas as avaliações, em ambos os grupos.

Não houve associação entre a ocorrência de anemia e o aumento da

espessura placentária [OR = 0,70 (0,15 – 3,16), p = 0,64; OR = 1,42 (0,32 – 6,17),

p = 0,63 (Mantel-Haenszel)], no grupo com malária, respectivamente, na primeira e

segunda avaliações.

No grupo com malária, 16,6% das gestantes apresentaram RNBP enquanto

que no grupo sem a doença observou-se 6,6% (p = 0,42). Não houve associação

entre a ocorrência de anemia e de RNBP [OR=0,20 (0,12 – 4,71), p = 0,30, Mantel-

Haenszel]. Outras característcias clínicas e laboratoriais são mostradas na

Tabela 46.

A Tabela 47 não evidencia diferença estatisticamente significante na biometria

fetal (DBP, CC, CA, CF e peso estimado) na primeira avaliação, nos grupos com e

sem malária, mas se mostra significativa em todos esses parâmetros na 26ª

semana de IG, sendo menores no grupo com malária. Também não se observou

diferença estatisticamente significante quando se comparou primigestas com não

primigestas, nos grupos com e sem malária, na biometria fetal realizada durante a

primeira avaliação (dados não mostrados). Na 26ª semana de IG essas diferenças

foram estatisticamente significantes para todos os parâmetros avaliados (DBP, CC,

CA, CF e peso estimado), sendo menores no grupo de primigestas (Tabela 48).

A variabilidade intraobservador foi de 3,2 mm e 3,1 mm para o DBP, de 10,4

mm e 11,2 mm para a CC, de 9,7 mm e 10,1 mm para a CA e de 0,2 mm e 0,2 mm

para o CF, de 16,5 gramas e 17,1 gramas para o PE, respectivamente, nos grupos

com e sem malária.

No grupo com malária, o IR médio nas artérias umbilicais foi de 0,70 ± 0,06 e

de 0,62 ± 0,05 (p < 0,001), respectivamente, na primeira e segunda avaliações. No

grupo sem malária, obteve-se IR médio nas artérias umbilicais de 0,71 ± 0,04 e de

0,61 ± 0,07 (p < 0,001), respectivamente, na primeira e segunda avaliações. Essas

diferenças não foram significativas quando se comparou o IR médio das artérias

umbilicais entre os grupos com e sem malária (Tabela 49). No grupo com malária, o

IP médio nas artérias umbilicais foi de 1,18 ± 0,19 e de 0,96 ± 0,14 (p < 0,001),

respectivamente, na primeira e segunda avaliações. No grupo sem malária, obteve-

se IP médio nas artérias umbilicais de 1,20 ± 0,15 e de 0,91 ± 0,19 (p < 0,001),

122

respectivamente, na primeira e segunda avaliações. Essas diferenças não foram

significativas quando se comparou o IP médio das artérias umbilicais entre os

grupos com e sem malária (Tabela 49).

Tabela 46 - Características clínicas e laboratoriais em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Dados são mostrados como mediana, média ± DP ou n(%). DP: desvio padrão; n: número de pacientes; Esp.: espessura; RN: recém-nascido; RNBP: recém-nascido de baixo peso; FCF: frequência cardíaca fetal; IG: idade gestacional; *média IG = 16,3 semanas; **IG = 26 semanas; ***> IG + 10mm; valor de p: calculado com base no teste do x

2, teste exato de Fisher, teste t de Student

ou teste de Mann-Whitney, quando apropriado.

Característica Gestante com

malária vivax (n=30) Gestante sem malária (n=30)

p

Idade materna (anos) 25,7 ± 7,5 25,0 ± 4,6 0,34 Adolescentes 9(30,0) 6(20,0) 0,55 Paridade 1 [0 - 4] 1 [0 - 4] 0,65 Primigestas 11(36,6) 10(30,0) 0,94 História de RNBP 2(6,7) 6(20,0) 0,25 Hematócrito (%) 32,4 ± 4,0*

32,9 ± 2,0** 35,9 ± 2,7** 34,5 ± 1,0**

<0,001* 0,001**

Hemoglobina (g%) 10,8 ± 1,4*

10,7 ± 0,7** 12,0 ± 0,8* 11,3 ± 0,4**

<0,001* 0,006**

Esp. placentária***

12(40,0)* 17(56,7)**

3(10,0)* 2(6,7)**

0,015* <0,001**

FCF (bpm) 154[138-160]*

144[127-160]** 144[127-160]* 142[131-158]**

0,005* 0,87**

IG no parto (semanas) 37[25 - 41] 39[36 - 42] 0,039 Peso do RN (g) 2948,2 ± 789,9 3382,5 ± 289,5 0,001 RNBP

5(16,6)

2(6,6)

0,42

Estatura do RN (cm) 46,1 ± 6,1 49,7 ± 1,3 <0,001

123

Tabela 47 - Biometria fetal em gestantes com malária vivax e sem malária (de 14 a 26 semanas), numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Variável IG* = 16,3 SEMANAS IG = 26 SEMANAS

GCMV (n=30)

GSM (n=30)

p* GCMV (n=30)

GSM (n=30)

p*

DBP(mm) 34,6±3,5 35,2±4,3 0,74 61,2±2,7 63,3±3,1 0,005 CC(mm) 131,4±10,3 128,7±9,5 0,71 231,3±8,9 237,2±8,6 0,01 CA(mm) 107,5±13,8 109,6±9,7 0,76 204,0±10,0 211,6±7,2 0,001 CF(mm) 21,2±3,9 21,8±4,9 0,77 45,2±2,3 46,5±2,0 0,02 PE(g) 175,7±78,9 183,7±84,8 0,84 754,7±99,6 830,1±69,4 0,001 Dados são apresentados como média ± DP; DP: desvio padrão; DBP: diâmetro biparietal; CC: circunferência craniana; CA: circunferência abdominal; CF: comprimento do fêmur; PE: peso estimado (Hadlook); IG*: idade gestacional média; GCMV: gestante com malária vivax; GSM: gestante sem malária; mm: milímetro; g: grama; n: número de pacientes; * t Student test.

Tabela 48 - Biometria fetal em gestantes com malária vivax e sem malária (de 14 a 26 semanas), segundo a paridade, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Variável

IG = 26 SEMANAS

GCMV GSM

Primigesta Não

primigesta p* Primigesta

Não primigesta

p*

(n=11) (n=19) (n=10) (n=20)

DBP(mm) 60,3±2,5 63,7±4,0 0,026 61,6± 2,7 63,1±2,6 0,10 CC(mm) 228,4±7,6 237,3±11,3 0,04 233,0± 9,4 237,2±7,0 0,13 CA(mm) 201,6±7,2 210,1±9,3 0,027 205,4±11,4 209,5±5,8 0,12 CF(mm) 44,6±2,1 46,6±2,2 0,038 45,5±2,4 46,4±2,0 0,23 PE(g) 723,6±77,8 823,1±85,5 0,009 772,7±108 814,2±60,5 0,11

Dados são apresentados como média ± DP; DP: desvio padrão; DBP: diâmetro biparietal; CC: circunferência craniana; CA: circunferência abdominal; CF: comprimento do fêmur; PE: peso estimado(Hadlook); IG: idade gestacional; GCMV: gestante com malária vivax; GSM: gestante sem malária; mm: milímetro; g: grama; n: número de pacientes; * t Student test.

124

Tabela 49 - Índice de resistência e de pulsatilidade nas artérias umbilicais em gestantes com malária vivax e sem malária (de 14 a 26 semanas), numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

ÍNDICE IG n Gestante com malária vivax

Gestante sem malária p**

Média DP Média DP

IRAUMB E1 16,3* 30 0,70 0,06 0,71 0,04 0,45 IRAUMB E2 26,0 30 0,62 0,05 0,61 0,07 0,84 IPAUMB E1 16,3* 30 1,18 0,19 1,20 0,15 0,67 IPAUMB E2 26,0 30 0,96 0,14 0,91 0,19 0,21

IG: idade gestacional; *média; n: número de pacientes; E: exame; IRAUMB: índice de resistência nas artérias umbilicais; IPAUMB: índice de pulsatilidade nas artérias umbilicais; DP: desvio padrão. ** t Student test


artérias cerebrais médias em gestantes com malária vivax e sem malária.

Observa-se um aumento progressivo desse índice, estatisticamente significante,

em ambos os grupos, com a evolução da gestação, entre a 22ª e a 31ª

semana de IG.

Tabela 50 – Índice de resistência nas artérias cerebrais médias em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na IRACM

p média DP

E1 21,8 46 46 0,81 0,05 E2 22,5 46 46 0,79 0,05 0,20* E3 22,8 46 46 0,80 0,04 E1 21,8 46 46 0,81 0,05

0,01** E4+E5 30,8 46 68 0,84 0,04

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; IRACM: índice de resistência nas artérias cerebrais médias; E: exame; DP: desvio padrão; *ANOVA; ** t Student test.

125

Tabela 51 – Índice de resistência nas artérias cerebrais médias em gestantes sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na IRACM

p média DP

E1 21,8 46 46 0,80 0,05 E2 22,5 46 46 0,80 0,04 0,89* E3 22,8 46 46 0,79 0,03 E1 21,8 46 46 0,80 0,05

0,006** E4+E5 30,3 46 61 0,83 0,04

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; IRACM: índice de resistência nas artérias cerebrais médias; E: exame; DP: desvio padrão; *ANOVA; ** t Student test.

Figura 40 – Índice de resistência nas artérias cerebrais médias em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

0,78

0,79

0,8

0,81

0,82

0,83

0,84

0,85

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

Índ

ice

de

resis

tên

cia

na

AC

M




p* = 0,0009

p* = 0,00001

* ANOVA

126

A Tabela 52 compara o índice de resistência nas artérias cerebrais

médias nos grupos com e sem malária. Observa-se que, em todas as avaliações


Tabela 52 – Índice de resistência nas artérias cerebrais médias em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

ÍNDICE DE RESISTÊNCIA NAS ARTÉRIAS CEREBRAIS MÉDIAS



E1 46 21,8 46 0,81 0,05 21,8 46 0,80 0,05 0,29 E2 46 22,5 46 0,79 0,05 22,5 46 0,80 0,04 0,73 E3 46 22,8 46 0,80 0,04 22,8 46 0,79 0,03 0,88 E4+E5 46 30,8 68 0,84 0,04 30,3 61 0,83 0,04 0,12 IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP: desvio padrão; E: exame; * t Student test.


artérias cerebrais médias em gestantes com malária vivax e sem malária.

Observa-se um aumento progressivo desse índice, em ambos os grupos, com a

evolução da gestação, entre a 22ª e a 31ª semana de IG, sendo

estatisticamente significante no grupo sem malária e próximo da significância

estatística entre as gestantes com malária vivax.

Tabela 53 – Índice de pulsatilidade nas artérias cerebrais médias em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na IPACM

p média DP

E1 21,8 46 46 1,74 0,24 E2 22,5 46 46 1,75 0,24 0,34* E3 22,8 46 46 1,69 0,22 E1 21,8 46 46 1,74 0,24

0,08** E4+E5 30,8 46 68 1,76 0,29

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; IPACM: índice de pulsatilidade nas artérias cerebrais médias; DP: desvio padrão; E: exame; *ANOVA; ** t Student test.

127

Tabela 54 – Índice de pulsatilidade nas artérias cerebrais médias em gestantes sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na IPACM

p média DP

E1 21,8 46 46 1,72 0,20 E2 22,5 46 46 1,67 0,20 0,39* E3 22,8 46 46 1,66 0,21 E1 21,8 46 46 1,72 0,20

0,01** E4+E5 30,3 46 61 1,80 0,16

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; IPACM: índice de pulsatilidade nas artérias cerebrais médias; E: exame DP: desvio padrão; *ANOVA; **t Student test.

Figura 41 – Índice de pulsatilidade nas artérias cerebrais médias em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

1,64

1,66

1,68

1,7

1,72

1,74

1,76

1,78

1,8

1,82

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

Índ

ice

de

pu

lsati

lid

ad

e n

a

AC

M



p* = 0,04

p* = 0,0002

* ANOVA

128

A Tabela 55 compara o índice de pulsatilidade nas artérias cerebrais

médias nos grupos com e sem malária. Observa-se que, em todas as avaliações


Tabela 55 – Índice de pulsatilidade nas artérias cerebrais médias em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

ÍNDICE DE PULSATILIDADE NAS ARTÉRIAS CEREBRAIS MÉDIAS



E1 46 21,8 46 1,74 0,24 21,8 46 1,72 0,20 0,53 E2 46 22,5 46 1,75 0,24 22,5 46 1,67 0,20 0,08 E3 46 22,8 46 1,69 0,22 22,8 46 1,66 0,21 0,56 E4+E5 46 30,8 68 1,76 0,28 30,3 61 1,80 0,16 0,25 IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP: desvio padrão; E: exame; * t Student test.

As Tabelas 56 e 57 e a Figura 42 mostram a relação entre os índices de

resistência nas artérias cerebrais médias e artérias umbilicais em gestantes com

malária vivax e sem malária. Observa-se um aumento progressivo desse índice,

estatisticamente significante, em ambos os grupos, com a evolução da

gestação, entre a 22ª e a 31ª semana de IG.

Tabela 56 – Relação entre os índices de resistência nas artérias cerebrais médias e artérias umbilicais em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na IRACM/IRAUMB

p média DP

E1 21,8 46 46 1,23 0,15 E2 22,5 46 46 1,24 0,16 0,38* E3 22,8 46 46 1,27 0,14 E1 21,8 46 46 1,23 0,15

0,001** E4+E5 30,8 46 68 1,32 0,14

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; IRACM/IRAUMB: relação entre os índices de resistência nas artérias cerebrais médias e umbilicais; DP: desvio padrão; E: exame; *ANOVA; ** t Student test.

129

Tabela 57 – Relação entre os índices de resistência nas artérias cerebrais médias e artérias umbilicais em gestantes sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na IRACM/IRAUMB

p média DP

E1 21,8 46 46 1,21 0,18 E2 22,5 46 46 1,25 0,14 0,41* E3 22,8 46 46 1,24 0,13 E1 21,8 46 46 1,21 0,18

<0,0001** E4+E5 30,8 46 61 1,35 0,15

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; IRACM/IRAUMB: relação entre os índices de resistência nas artérias cerebrais médias e umbilicais; DP: desvio padrão; E: exame; *ANOVA; ** t Student test.

Figura 42 – Relação entre os índices de resistência nas artérias cerebrais médias e artérias umbilicais em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

A Tabela 58 compara a relação entre os índices de resistência nas artérias

cerebrais médias e artérias umbilicais nos grupos com e sem malária. Observa-se

que, em todas as avaliações realizadas, essas diferenças não são estatisticamente

significantes.

1,2

1,22

1,24

1,26

1,28

1,3

1,32

1,34

1,36

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

Rela

ção

IR

AC

M/I

RA

UM

B




p* = 0,003

p* = 0,00001

* ANOVA

130

Tabela 58 – Relação entre os índices de resistência nas artérias cerebrais médias e artérias umbilicais em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

IRACM/IRAUMB



E1 46 21,8 46 1,23 0,15 21,8 46 1,20 0,18 0,23 E2 46 22,5 46 1,24 0,16 22,5 46 1,23 0,14 0,86 E3 46 22,8 46 1,23 0,14 22,8 46 1,24 0,13 0,51 E4+E5 46 30,8 68 1,37 0,14 30,3 61 1,38 0,15 0,21 IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP: desvio padrão; IRACM/IRAUMB: relação entre os índices de resistência nas artérias cerebrais médias e umbilicais; E: exame; * t Student test.

As Tabelas 59 e 60 e a Figura 43 mostram a relação entre os índices de

pulsatilidade nas artérias cerebrais médias e artérias umbilicais em gestantes com

malária vivax e sem malária. Observa-se um aumento progressivo desse índice,

estatisticamente significante, em ambos os grupos, com a evolução da

gestação, entre a 22ª e a 31ª semana de IG.

Tabela 59 – Relação entre os índices de pulsatilidade nas artérias cerebrais médias e artérias umbilicais em gestantes com malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na IPACM/IPAUMB

p média DP

E1 21,8 46 46 1,65 0,37 E2 22,5 46 46 1,70 0,35 0,53* E3 22,8 46 46 1,73 0,37 E1 21,8 46 46 1,65 0,37

0,008** E4+E5 30,8 46 68 1,83 0,34

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; IPACM/IPAUMB relação entre os índices de pulsatilidade nas artérias cerebrais médias e umbilicais; DP: desvio padrão; E: exame; *ANOVA; ** t Student test.

131

Tabela 60 – Relação entre os índices de pulsatilidade nas artérias cerebrais médias e artérias umbilicais em gestantes sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Exame IG (média) n na IPACM/IPAUMB

p média DP

E1 21,8 46 46 1,62 0,43 E2 22,5 46 46 1,68 0,35 0,52* E3 22,8 46 46 1,71 0,35 E1 21,8 46 46 1,62 0,43

0,0002** E4+E5 30,8 46 61 1,93 0,40

IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; IPACM/IPAUMB: relação entre os índices de pulsatilidade nas artérias cerebrais médias e umbilicais; DP: desvio padrão; E: exame; *ANOVA; ** t Student test.

Figura 43 – Relação entre os índices de pulsatilidade nas artérias cerebrais médias e artérias umbilicais em gestantes com malária vivax e sem malária numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

1,6

1,65

1,7

1,75

1,8

1,85

1,9

1,95

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

Rela

ção

IP

AC

M/IP

AU

MB



p* = 0,0001

p* = 0,04

* ANOVA

132

A Tabela 61 compara a relação entre os índices de pulsatilidade nas

artérias cerebrais médias e artérias umbilicais nos grupos com malária vivax e

sem malária. Observa-se que, em todas as avaliações realizadas, essas

diferenças não foram estatisticamente significantes.

Tabela 61 – Relação entre os índices de pulsatilidade nas artérias cerebrais médias e artérias umbilicais em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

IPACM/IPAUMB



E1 46 21,8 46 1,65 0,37 21,8 46 1,62 0,43 0,69 E2 46 22,5 46 1,67 0,35 22,5 46 1,64 0,35 0,75 E3 46 22,8 46 1,66 0,37 22,8 46 1,65 0,35 0,83 E4+E5 46 30,8 68 1,83 0,34 30,3 61 1,93 0,40 0,10 IG: idade gestacional; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP: desvio padrão; IPACM/IPAUMB: relação entre os índices de pulsatilidade nas artérias cerebrais médias e umbilicais; E: exame; * t Student test.

Três pacientes do grupo com malária apresentaram IRACM/IRAUMB < 1

(“centralização da circulação fetal”). Duas dessas pacientes também apresentaram

IPACM/IPAUMB < 1,08, caracterizando o fenômeno da centralização. O tempo

médio de centralização nessas pacientes foi de 4,8 ± 1,3 dias. Nenhuma paciente

do grupo sem malária apresentou centralização da circulação fetal.

Nenhuma paciente, em nenhum dos grupos, em nenhuma das avaliações,

apresentou alteração na dopplervelocimetria do ducto venoso.

A Tabela 62 mostra os resultados perinatais em ambos os grupos. As

pacientes do grupo com malária apresentaram maior frequência de sofrimento

fetal intraparto, de alteração na frequência cardíaca fetal intraparto e de cesáreas,

embora sem significância estatística. O grupo com malária apresentou, ainda,

maior frequência de trabalho de parto prematuro e menor média de peso e de

estatura ao nascimento, bem como uma maior frequência de RN com baixa

estatura e de RNBP (p < 0,05).

133

Tabela 62 – Resultados perinatais em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Característica Gestantes com

malária vivax (n=46) Gestantes sem malária (n=46)

p

IG no parto (semanas) 37 [25 - 41] 39 [36 - 42] 0,11* Parto cesáreo 18(39,1) 12(26,1) 0,26** Alteração FCFIP 7(15,6) 3(6,5) 0,19*** Ocorrência SFAIP 5(11,1) 1(2,2) 0,11*** Ocorrência TPP 11(24,4) 2(4,4) 0,007*** Apgar < 7 no 1º minuto 7(15,6) 3(6,5) 0,19*** Apgar < 7 no 5º minuto 4(8,9) 1(2,2) 0,20*** Sexo M ∕ F 22(47,8) ∕ 24(52,2) 25(54,4) ∕ 23(45,6) 0,67** Óbito 1(2,2) - - Peso (g) 3016,6 ± 707,0 3387,8 ± 213,7 0,0004**** RNBP (< 2500 g) 8(17,8) 2(4,4) 0,04*** Estatura (cm) 46,8 ± 5,3 49,4 ± 1,3 <0,0001**** RNBE (< 48 cm) 14(31,1) 3(6,5) 0,003***

Dados são apresentados como mediana [ranks], média ± DP ou n(%). DP: desvio padrão; IG: idade gestacional; FCFIP: frequência cardíaca fetal intraparto; SFAIP: sofrimento fetal agudo intraparto; TPP: trabalho de parto prematuro; M: masculino; F: feminino; RN: recém-nascido; n: número de pacientes; RNBP: recém-nascido de baixo peso; RNBE: recém-nascido de baixa estatura; *teste de Mann-Whitney; **teste do X

2; ***teste exato de Fisher; ****teste t de Student.

A Tabela 63 compara dois subgrupos de gestantes com malária vivax,

sendo um que adquiriu a doença até a 20ª semana de IG e o outro após esse

período. As gestantes que tiveram malária na primeira metade da gestação

tiveram uma menor média de peso e de estatura ao nascimento, embora sem

significância estatística.

134

Tabela 63 – Resultados perinatais em gestantes com malária vivax, segundo a idade gestacional de aquisição da doença, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Característica GCMV (≤ 20 semanas) GCMV (> 20 semanas) p

(n = 30) (n = 16)

IG no parto (semanas) 37 [25 - 41] 38 [34 - 41] 0,83* Parto cesáreo 13(43,3) 5(31,3) 0,62** Alteração FCFIP 4(13,3) 3(20,0) 0,67*** Ocorrência SFAIP 3(10,0) 2(13,3) 1,00*** Ocorrência TPP 7(23,3) 4(26,7) 1,00*** Apgar < 7 no 1º minuto 6(20,0) 1(6,7) 0,39*** Apgar < 7 no 5º minuto 3(10,0) 1(6,7) 1,00*** Sexo M ∕ F 16(53,3) ∕ 14(46,7) 6(37,8) ∕ 10(62,5) 0,47** Óbito - 1(6,3) - Peso (g) 2948,16 ± 789,9 3144,9 ± 516,0 0,37**** RNBP (< 2500 g) 5(16,7) 3(20,0) 1,00*** Estatura (cm) 46,2 ± 6,0 48,0 ± 3,1 0,63**** RNBE (< 48 cm) 9(30,0) 5(33,3) 0,90**

Dados são apresentados como mediana [ranks], média ± DP ou n(%). DP: desvio padrão; IG: idade gestacional; FCFIP: frequência cardíaca fetal intraparto; SFAIP: sofrimento fetal agudo intraparto; TPP: trabalho de parto prematuro; M: masculino; F: feminino; RN: recém-nascido; n: número de pacientes; GCMV: gestante com malária vivax; RNBP: recém-nascido de baixo peso; RNBE: recém-nascido de baixa estatura; *teste de Mann-Whitney; **teste do X

2; ***teste exato de Fisher;

****teste t de Student.

A Tabela 64 compara dois subgrupos de gestantes com malária vivax,

segundo a paridade. Não se observou diferenças estatisticamente significantes

na totalidade dos parâmetros avaliados. As gestantes primigestas tiveram menor

média de peso e de estatura ao nascimento, e maior frequência de sofrimento

fetal agudo intraparto, trabalho de parto prematuro, alteração no índice de Apgar,

óbito fetal, RNBP e RN com baixa estatura, embora sem significância estatística.

135

Tabela 64 – Resultados perinatais em gestantes com malária vivax, segundo a paridade, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Característica GCMV PRIMIGESTA

GCMV NÃO PRIMIGESTA p

(n = 20) (n = 26)

IG no parto (semanas) 38 [28 - 41] 39 [25 - 40] 0,79* Parto cesáreo 15(75,0) 13(50,0) 0,15** Alteração FCFIP 5(26,3) 2(7,7) 0,11*** Ocorrência SFAIP 4(21,1) 1(3,9) 0,14*** Ocorrência TPP 7(36,8) 4(15,4) 0,16*** Apgar < 7 no 1º minuto 5(26,3) 2(7,7) 0,11*** Apgar < 7 no 5º minuto 3(15,8) 1(3,9) 0,29*** Sexo M ∕ F 8(40,0) ∕ 12(60,0) 14(53,9) ∕ 12(46,1) 0,52** Óbito 1(3,9) - - Peso (g) 2858,7 ± 637,2 3138,1 ± 745,5 0,18**** RNBP (< 2500 g) 5(26,3) 3(11,5) 0,25*** Estatura (cm) 46,3 ± 4,7 47,3 ± 5,8 0,53**** RNBE (< 48 cm) 8(42,1) 6(23,1) 0,30**

Dados são apresentados como mediana [ranks], média ± DP ou n(%). DP: desvio padrão; IG: idade gestacional; FCFIP: frequência cardíaca fetal intraparto; SFAIP: sofrimento fetal agudo intraparto; TPP: trabalho de parto prematuro; M: masculino; F: feminino; RN: recém-nascido; n: número de pacientes; GCMV: gestante com malária vivax; RNBP: recém-nascido de baixo peso; RNBE: recém-nascido de baixa estatura; *teste de Mann-Whitney; **teste do X

2; ***teste exato de Fisher;

****teste t de Student.

A pesquisa de plasmódio através da gota espessa foi realizada em 37 de

46 recém-nascidos (80,4%), tendo sido negativa em todos os casos. Não se

observou sintomatologia para a malária nos RN no primeiro mês pós-parto, período

em que foram acompanhados.

136

A Tabela 65 compara os resultados perinatais em gestantes com malária

vivax, segundo a condição de anemia. Não se observou diferenças

estatisticamente significantes na totalidade dos parâmetros avaliados. As

gestantes com anemia tiveram uma maior frequência de RNBP e de RN com baixa

estatura, embora sem significância estatística.

Tabela 65 – Resultados perinatais em gestantes com malária vivax, segundo a condição de anemia, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Gestantes com malária vivax (n = 45) ANEMIA

p* Sim Não

Alteração da frequência cardíaca fetal intraparto

Sim 4 3 0,39

Não 28 10

Sofrimento fetal agudo intraparto Sim 4 3

0,33 Não 30 8

Alteração no Apgar 1º minuto Sim 3 2

0,59 Não 30 10

Alteração no Apgar 5º minuto Sim 2 2

0,24 Não 32 9

Tipo de parto Vaginal 21 6

0,73** Cesáreo 13 5

Trabalho de parto prematuro Sim 7 4

0,42 Não 27 7

Recém-nascido de baixo peso Sim 5 3

0,38 Não 29 8

Recém-nascido com baixa estatura Sim 9 5

0,74** Não 23 8

Sexo do recém-nascido Feminino 18 4

0,49 Masculino 16 7

* teste exato de Fisher; ** teste do X

2.

Não se observou correlação estatisticamente significante entre os índices

dopplervelocimétricos estudados, em todas avaliações, com resultados perinatais

adversos.

137

6 DISCUSSÃO

6.1 Características clínicas e sociais

6.1.1 Idade

A média de idade observada entre as gestantes deste estudo foi similar nos

dois grupos (25 anos), tendo-se encontrado cerca de 33% e 24% de grávidas

com idade inferior a 20 anos, respectivamente, nos grupos com e sem malária.

Estudo recente desenvolvido em Cruzeiro do Sul, no Acre(291), encontrou dados

semelhantes, tendo a autora observado uma média de 23 anos de idade e

28% de adolescentes. Este fato é preocupante do ponto de vista de saúde pública,

na medida em que essa faixa-etária da população pode ser mais suscetível a

complicações obstétricas.

6.1.2 Idade gestacional

A média de idade gestacional encontrada em nosso estudo no momento da

triagem foi 21,2 semanas, sendo que cerca de dois terços das gestantes tinham

IG entre 14 e 20 semanas. Esses achados são discordantes dos encontrados

por outros autores em áreas de transmissão das Américas onde se observa

maior frequência no último trimestre da gestação (8;292). Nossos resultados

também são diferentes dos encontrados por Chagas et al.(48), que observaram

que 55% de sua série tinham entre 22 e 37 semanas de IG. Por outro lado,

são semelhantes aos encontrados por outros autores, onde se observa um

predomínio da doença na primeira metade da gravidez(293), ou um risco maior

de infecção materna no segundo trimestre da gestação(294).

6.1.3 Paridade

Em relação à paridade, a mediana de gestações encontrada em nosso estudo

foi semelhante, sendo 1[0 – 4] e 1[0 – 5], respectivamente nos grupos com e sem

malária). Nossos achados foram diferentes dos encontrados em outro estudo

138

nacional (291), onde foi observado predomínio entre a segunda e a terceira

gestações.

6.1.4 História pregressa de malária vivax

A exposição prévia à malária foi observada em metade das pacientes

com malária vivax e em um quinto das gestantes sem malária. Essa diferença

pode ser explicada pelo fato de cerca de um quarto das gestantes com malária

vivax residirem na zona oeste da cidade de Manaus, área considerada de alta

incidência da doença, enquanto que entre as gestantes sem malária o domicílio

naquela área correspondeu a apenas 6,5%. Por outro lado, nossos dados

divergem da taxa de exposição prévia ao parasito da malária referida em outros

estudos(292;295), os quais observaram mais de 90% de exposição,

caracterizando áreas de elevada endemicidade da doença. Essas diferenças de

taxa de exposição prévia em relação às encontradas em outros estudos pode

ser explicada pelo fato da cidade de Manaus ser considerada área de

transmissão instável para a malária.

6.1.5 Escolaridade

Em relação à escolaridade, observamos que a maioria das gestantes, em

ambos os grupos, apresentou menos de 8 anos de estudo, sendo que as

pacientes com malária vivax apresentaram uma menor média de escolaridade,

embora sem significância estatística. Esses achados são compatíveis com os

observados em estudos prévios, que têm associado menor nível educacional a

uma maior exposição à malária(5).

6.2 Malária na gestação

O Sistema de Informação de Vigilância Epidemiológica SIVEP-Malária é um

sistema de informação onde são notificados os casos de malária diagnosticados no

Brasil, desde 2003. Segundo dados do Sivep-Malária foram notificados na cidade

de Manaus, nos anos de 2003 a 2006, 13308 casos da doença em mulheres de

idade fértil, sendo identificadas 815 (6,1%) gestantes, com uma média de 200

139

casos a cada ano. Destes, 85% corresponderam a casos de malária vivax(296).

Dessa forma, nossa amostra de 52 pacientes com malária vivax oriunda de

atendimento na FMTHVD representaria, em média, 26% de todos os casos

notificados em gestantes em nosso município, no período de um ano.

6.2.1 Distribuição espacial e temporal

Em nosso estudo encontramos uma distribuição espacial desigual dos

casos de malária vivax, tendo-se observado que, embora a maior parte das

gestantes residam na zona norte da cidade, a zona oeste apareceu como provável

local de infecção em 32,6% das gestantes, seguida das zonas leste e norte, e que

nenhuma paciente relatou a zona sul como provável local de infecção. Nosso

achado é compatível com estudo prévio(41) que observou maior frequência de

casos na zona oeste da cidade. Todavia, difere deste no tocante à ocorrência

de casos na zona sul do município de Manaus, pois aquele estudo menciona

1,6%, mas coincide com o histórico de endemicidade dessa área, reconhecida

como sendo de baixo risco(25).

Na distribuição temporal de casos, observou-se frequentes oscilações, com

maior incidência no período entre julho a novembro. Nossos achados coincidem

com o período de baixo nível de precipitação pluviométrica na cidade de Manaus,

no qual a proliferação do vetor é maior(297).

6.2.2 Faixa-etária

Gestantes jovens parecem ser mais suscetíveis para a infecção malárica

em algumas regiões e isto pode refletir um desenvolvimento incompleto de

imunidade contra a malária no período pré-gestacional(298). Em nosso estudo

observamos resultados diferentes, não tendo sido observada diferença

estatisticamente significante entre gestantes com idade inferior a 20 anos e não

adolescentes. É possível que tal achado decorra da endemicidade existente em

nossa região, considerada área de transmissão instável, de modo a não permitir

o desenvolvimento de uma imunidade parcial mais duradoura em gestante de

qualquer faixa-etária.

140

6.2.3 Paridade

Os sintomas e complicações da malária durante a gravidez diferem

segundo a espécie do plasmódio, a intensidade da transmissão da doença e o

grau de imunidade adquirida pelas mulheres grávidas. Observa-se que mulheres

que vivem em áreas endêmicas são usualmente menos sintomáticas ou até

mesmo assintomáticas devido à imunidade parcialmente adquirida. Vários estudos

mostram uma maior incidência de malária gestacional durante a primeira

gravidez, reduzindo a suscetibilidade com a multiparidade(11). Por outro lado, na

Colômbia(299), não foram encontradas diferenças de frequência de malária entre

primigestas e multigestas. Em nosso estudo também não observamos diferenças

de suscetibilidade entre primigestas e não primigestas, sugerindo que não há

uma imunidade adquirida na população estudada. Esses achados se explicam

pelo fato da cidade de Manaus ser considerada uma área de transmissão

instável para a malária, condição que não permite a aquisição de uma

imunidade parcial mais duradoura.

6.2.4 Parasitemia

A parasitemia de duas cruzes, considerada média, que corresponde

quantitativamente ao encontro de 501 a 10.000 parasitos por mm3 de sangue ao

exame microscópico(291), foi a mais encontrada nos resultados dos exames de

gota espessa no primeiro episódio da doença. O P. vivax infecta preferencialmente

hemácia jovem com produção de merozoítos em quantidade bastante inferior ao

da espécie P. falciparum, razão pela qual deveria se encontrar uma parasitemia

mais baixa. Entretanto, nosso achado pode ser explicado devido as pacientes

residirem numa zona de transmissão instável, que pode expressar uma reação

antígeno-anticorpo menos intensa, de tal forma a permitir uma densidade

parasitária maior. Por outro lado, pode refletir uma demora no diagnóstico dos

casos de malária na região, que em nossa série foi de 4 dias, em média.

Em nosso estudo, ainda, o grau de parasitemia não se correlacionou

com a paridade e nem com história prévia de exposição ao P. vivax. Tais

achados podem ser explicados pela deficiente imunidade prévia em todos os grupos

de paridade, como consequência de uma exposição instável ao parasito.

141

6.2.5 Anemia

A anemia associada a malária tem uma fisiopatologia multifatorial. Os

diversos mecanismos incluem: hemólise ou destruição direta de eritrócitos

infectados, que ocorre tanto no espaço intravascular quanto na microcirculação

onde hemácias parasitadas estão sequestradas; produção diminuída em função da

depressão da eritropoiese; inibição da liberação de reticulócitos e destruição

prematura de células vermelhas durante a maturação na medula óssea;

hiperesplenia associada com a redução nas três séries de células sanguíneas,

causando não somente anemia, mas também trombocitopenia e leucopenia (71).

Há evidência de que infecções por P. vivax podem estar associadas a anemia

materna moderada. Em dois estudos realizados na Índia e na Tailândia,

gestantes infectadas por P. vivax apresentaram maior frequência de anemia em

relação a gestantes não infectadas. Todavia, esses efeitos foram menos

pronunciados que aqueles associados às infecções de gestantes por P.

falciparum(99;300). Num outro estudo realizado no sudeste asiático, Rijken et

al.(301), estudando 336 gestantes com malária (71% vivax e 29% falciparum)

encontraram uma diferença significativa em relação ao hematócrito médio entre

gestantes com e sem malária, de 28% e 30%, respectivamente. Em nosso país,

num estudo realizado no Acre(292), os autores observaram frequência de 23%

de anemia entre gestantes infectadas com malária vivax. Nossos achados são

compatíveis com os dados da literatura, tendo-se observado diferença significativa

entre os grupos com malária vivax e sem malária, em relação à anemia.

6.2.6 Tempo de sintomatologia antes do tratamento

O tempo de infecção antes do início do tratamento é uma variável

multifatorial, dependendo, entre outros, da facilidade de acesso aos serviços de

saúde. Num estudo realizado na Guiana Francesa(38), esse tempo

correspondeu a 3 dias depois do início da doença. Em nosso estudo

obtivemos resultado semelhante, tendo-se encontrado uma média de 4 dias entre

o início da sintomatologia e o início da terapêutica, achado que diverge do

preconizado pelo Ministério da Saúde para a abordagem dessas pacientes, que é

de 48 horas.

142

6.2.7 Quimioprofilaxia com cloroquina

Tem sido demonstrada a efetividade do uso de dose semanal de

cloroquina como medida preventiva das recaídas de malária vivax durante o

período gestacional(302). Em nosso estudo encontramos que 87% das gestantes

fizeram profilaxia com este fármaco, por um tempo médio de 62 dias, tendo-se

observado que algumas gestantes (8,7%) tiveram mais de um episódio malárico

durante a gestação. Nossos achados decorrem, provavelmente, da persistência

da forma evolutiva hipnozoítica da espécie P. vivax, responsável pelos episódios

de recaídas da doença. Nas pacientes que recidivaram observamos que houve

uma diminuição da densidade parasitária que pode refletir a ação de uma

imunidade parcial adquirida por estas gestantes em decorrência do contato prévio

com o parasito durante o primeiro episódio da doença(20).

6.3 Pressão arterial sistêmica e hipertensão

Vários estudos(62;102;105) têm observado uma relação entre malária e o

risco de pré-eclampsia e hipertensão na gestação. A infecção malárica na gestação

pode comprometer a circulação placentária se a infecção ocorrer durante a invasão

trofoblástica, impedindo a remodelação das artérias espirais uterinas, como

acontece na pré-eclampsia(101). A hemodinâmica uteroplacentária é alterada na

presença de infecção materna por P. falciparum que interfere com a invasão e

transformação normal do trofoblasto na vasculatura materna, levando a restrição no

desenvolvimento e função placentária, que pode refletir um fluxo sanguíneo anormal

na artéria uterina, detectável pela dopplervelocimetria antenatal(39).

De acordo com a Organização Mundial da Saúde, dentre as doenças

hipertensivas ligadas à gestação, a pré-eclampsia afeta de 2% a 3% de todas as

gestações no mundo e a eclampsia menos de 1% dos casos (279).

Em nosso estudo não observamos diferenças significativas entre as

médias de níveis pressóricos de ambos os grupos. Nossos achados foram

similares aos encontrados na população geral de gestantes, tendo-se apenas uma

paciente em cada grupo apresentado SHG, sendo um caso de pré-eclampsia no

grupo de gestantes com malária e um caso de hipertensão gestacional no grupo

de gestantes normais. Ambas as pacientes eram primigestas e não apresentaram

143

alterações dopplervelocimétricas em nenhuma avaliação. Por outro lado,

nenhuma das pacientes do grupo com e sem malária que apresentaram OVF

anormal na 26ª semana de IG desenvolveu SHG. Esses achados reforçam a

ideia de que a OVF anormal na artéria uterina não é certeza de evolução

desfavorável da gestação, notadamente no que se refere ao desenvolvimento

de restrição de crescimento intrauterino e SHG. Antes, porém, deve ser

interpretada como um sinal de alerta de possibilidade de ocorrência dessas

síndromes, que poderão se desenvolver no curso da gestação.

6.4 Frequência cardíaca fetal

Com o início da função cardíaca embrionária, entre a 5ª e a 6ª semana de

gestação, pode-se observar velocidade de fluxo sanguíneo no coração e no eixo

longitudinal do embrião, em topografia da aorta. O aumento da velocidade de fluxo

sanguíneo e dos batimentos cardíacos embrionários está relacionado com a

maturidade do embrião. Com 5 a 6 semanas de gestação, os batimentos

embrionários são da ordem de 100 a 130 bpm, aumentando para 137 (±19) bpm,

com 7 a 8 semanas(303).

Malária aguda induz mudanças na hemodinâmica materna e fetal. Num

estudo realizado na África, comparando 38 gestantes com malária falciparum e

39 gestantes normais, os autores encontraram uma frequência cardíaca fetal

mais elevada em gestantes com a doença (p < 0,005), a qual se normalizou

após 72 horas do início do tratamento(304).

Em nosso estudo, observou-se diferença estatisticamente significante nas

mensurações da FCF entre as três avaliações realizadas durante a crise de

malária, não sendo observada diferença nas avaliações realizadas após esse

período. É possível que nossos achados decorram de uma resposta cardiovascular

à hipóxia, que inclui modificação na frequência cardíaca fetal, um aumento na

pressão sanguínea e redistribuição do débito cardíaco para órgãos vitais, que é,

provavelmente, a mais importante reação adaptativa responsável pela manutenção

da homeostase(183).

144

6.5 Espessura placentária

Estudo recente de análise histopatológica das lesões placentárias associadas

às infecções por P. vivax, realizado em Cruzeiro do Sul, no Acre (305), concluiu

que esse parasito pode induzir alterações similares às alterações causadas por P.

falciparum, porém com uma menor intensidade. Nesse estudo foram observados a

presença de nós sinciciais e ruptura do sinciciotrofloblasto, além de depósito

fibrinóide e infiltrado leucocitário com predomínio de mononucleares, tendo sido

encontrados eritrócitos parasitados apenas nos casos de malária falciparum.

Estudo utilizando ecografia tridimensional (software VOCAL) demonstrou

que a infecção causada por P. falciparum antes de 24 semanas de IG parece

estar associada com a redução do volume da placenta (137). Por outro lado, a

infecção com P. vivax parece não estar relacionada com alteração de volume

placentário (99).

Embora exista pouca evidência que o P. vivax possa contribuir para o

processo inflamatório no espaço interviloso (305) é possível que o aumento da

espessura placentária observada em nosso estudo tenha ocorrido devido ao

processo inflamatório naquele órgão. Essa possibilidade poderia explicar, ao

menos em parte, algumas mudanças no curso da gestação que ocorrem durante

a crise aguda de malária vivax, tais como a ocorrência de sangramento vaginal,

contração uterina, perda de líquido amniótico e aborto, que podem ocorrer em

cerca de 25% das gestantes com malária na região amazônica(48).

Por outro lado, o aumento da espessura placentária pode refletir um

mecanismo compensatório devido a presença de anemia materna (306), que

estava presente em 41% das gestantes com malária vivax de nossa casuística.

Entretanto, nossos achados não evidenciaram associação estatisticamente

significante entre a ocorrência de anemia e o aumento da espessura placentária.

Esses achados reforçam a idéia de que o aumento da espessura placentária

observada em nosso estudo pode estar associado com processo inflamatório

da placenta. Adicionalmente, diabetes mellitus e outras doenças são associadas

com aumento compensatório da espessura placentária. Em nosso estudo,

todavia, gestantes com diabetes mellitus, sífilis, toxoplasmose, infecção pelo HIV,

entre outras, foram excluídas. Estudos posteriores são necessários para melhor

145

entender a ocorrência do aumento da espessura placentária em pacientes com

malária vivax.

6.6 Biometria fetal

Tem sido mostrado que a velocidade de crescimento fetal é máxima durante o

segundo trimestre(307). Fetos de pacientes com malária falciparum tiveram menores

medidas de DBP e de CC quando comparados com fetos de gestantes não

infectadas, no grupo de 18 a 29 semanas de idade gestacional (308). Em nosso

estudo observamos achado semelhante tendo havido diferença estatísticamente

significante entre todos os parâmetros da biometria fetal mensurados na 26ª semana

de IG (DBP, CC, CA, CF, peso estimado), no grupo que adquiriu malária na

primeira metade da gestação, não se observando alterações significativas na

dopplervelocimetria das artérias uterinas maternas e nem das artérias umbilicais.

Esses achados reforçam a ideia de que os mecanismos pelos quais o P.vivax

provoca efeitos adversos na gestação não são completamente entendidos.

Mecanismos sistêmicos ou hormonais podem ter alguma influência na restrição do

crescimento intrauterino relacionado à infecção por P. vivax, pois há pouca evidência

que o P. vivax sequestra na placenta, como o P. falciparum faz (116).

6.7 Variabilidade intraobservador

A técnica de avaliação mediante Doppler apresenta maior variação individual

do que medidas ultrassonográficas estáticas, por refletir fenômenos hemodinâmicos

que são influenciados por múltipos fatores(168).

A variabilidade intraobservador é considerada aceitável quando é menor

que 14% (309). Acharya et al.(221), estudando a dopplervelocimetria da artéria

umbilical na segunda metade da gestação encontraram uma variação de 6,8%

a 13%, para todos os índices estudados. Arduini et al. (184), estudando o índice

de pulsatilidade nas artérias umbilicais e cerebrais médias em 1556 gestações

não selecionadas, encontrou uma variação intraobservador inferior a 14% para

todos os parâmetros avaliados.

Em nosso estudo encontramos resultados similares aos da literatura,

tendo sido observado que todos os índices dopplervelocimétricos estudados

146

tiveram variação intraobservador menor que 13%, obtendo-se uma variação

mínima de 8,4% para o índice de resistência na artéria umbilical (no grupo com

malária vivax) e uma variação máxima de 12,6 % para o índice de pulsatilidade

na artéria uterina (entre as gestantes sem malária).

6.8 Correlação de Pearson

6.8.1 Artérias uterinas

A literatura tem relatado uma tendência linear negativa entre o IR e o IP

na artéria uterina e a idade gestacional até o final do segundo trimestre de

gestações normais, não se observando mudanças significativas durante o terceiro

trimestre até o término da gravidez (205;218). Em nosso estudo obtivemos

achados semelhantes, tanto no grupo com malária quanto no grupo sem a

doença, tendo-se observado uma diminuição progressiva dos índices

dopplervelocimétricos estudados com o avançar da idade gestacional. Esses

achados podem ser explicados pela transformação das artérias uterinas em

vasos de maior diâmetro, decorrente da invasão trofoblástica, que ocorre, via de

regra, até a 20ª semana de gestação.

6.8.2 Artérias umbilicais

A literatura tem relatado uma correlação linear negativa entre o IR e o IP

na artéria umbilical e a idade gestacional até o terceiro trimestre de gestações

normais(205;218;310). Kofinas et al.(205) encontrou uma tendência linear

negativa forte (r = - 0,83), enquanto que, em nosso meio, da Costa et al.(310)

encontrou uma com correlação imperfeita negativa (r = - 0,6) entre o IR na AUMB

e a idade gestacional. Em nosso estudo obtivemos achados semelhantes, tanto

no grupo com malária quanto no grupo de gestantes sem a doença (r = - 0,65 e

r = - 0,63, respectivamente), tendo-se observado uma diminuição progressiva dos

índices dopplervelocimétricos estudados com o avançar da idade gestacional.

Esses achados podem ser explicados pelo crescimento e amadurecimento da

placenta, com maior número de vilosidades terciárias e dilatação de seus capilares,

com a progressão da gestação.

147

6.8.3 Artérias cerebrais médias

A literatura tem relatado ausência de correlação linear entre o IP na artéria

cerebral média e a idade gestacional. Bachat et al.(186) observaram que o

índice de pulsatilidade na ACM é melhor expressado por uma equação de

regressão quadrática. Num outro estudo, incluindo 1556 gestantes normais,

Arduini et al. (184) não encontraram correlação linear entre essas duas variáveis

(r = - 0,006), sendo melhor representada por uma curva de regressão

quadrática. Nesse estudo, os autores observaram um aumento progressivo do IP

até a 31ª semana de IG (1,83, 1,91 e 1,97, respectivamente, na 20ª, 22ª e 31ª

semana), diminuindo a partir desse ponto. Em gestantes normais, da Costa et

al.(310), encontraram um IR nas artérias cerebrais médias de 0,81 e 0,83,

respectivamente, na 22ª e 30ª semana de IG. Em nosso estudo obtivemos

achados semelhantes aos encontrados na literatura, tanto no grupo com malária

quanto no grupo de gestantes sem a doença (r = 0,13 e r = 0,15 para o IR; r =

0,007 e r = 0,15, para o IP, respectivamente), tendo-se observado um aumento

progressivo desses índices até a 31ª semana de IG, com diminuição progressiva

a partir desse ponto. Esses achados podem ser explicados pelo crescimento e

maturação do sistema nervoso central durante o último trimestre da gravidez,

que coincide com o aumento de fluxo sanguíneo para essa região.

6.8.4 Relação cerebroplacentária

Num estudo envolvendo 306 gestações não selecionadas, Bachat et al.

observaram que a relação cerebroplacentária não apresentou uma distribuição

constante, mas ela foi melhor representada por uma regressão quadrática(186).

De forma diversa, também estudando gestantes normais, Arduini et al.(184)

observaram que a relação cerebroplacentária aumenta com a progressão da

gestação. Nossos achados foram similares aos encontrados por esses últimos

autores, tanto no grupo de gestantes normais quanto entre gestantes com malária,

tendo-se observado uma relação linear positiva moderada entre o índice

cerebroplacentário e a idade gestacional.

148

6.9 Dopplervelocimetria

O objetivo primordial da avaliação fetal antenatal é identificar fetos de risco

para eventos adversos ou para o óbito e, assim, atuar preventivamente para evitar o

insucesso. Nas gestações de risco, a propedêutica da vitalidade fetal anteparto é

empregada de forma rotineira na prática obstétrica, geralmente com o intuito de

identificar fetos que se beneficiam de intervenções oportunas(161).

6.9.1 Dopplervelocimetria das artérias uterinas e localização placentária

O presente estudo demonstra uma significativa relação entre a

localização placentária e a resistência na artéria uterina, expressada pelo IR na

OVF desse vaso, tanto no grupo de gestantes com malária quanto naquele

representado por gestações normais. Quando a placenta estava localizada

lateralmente, a artéria uterina ipsilateral apresentou um IR mais baixo que a

artéria contralateral. Nos casos em que a placenta estava localizada

centralmente ambos os lados apresentaram IR similares. Nossos achados são

compatíveis com os encontrados por Kofinas et al.(205) num estudo envolvendo

154 gestações normais. Nesse estudo os autores observaram que quando a

placenta está localizada unilateralmente, a comparação entre os índices de

resistência das ondas de velocidade de fluxo das artérias uterinas placentária e

não placentária revelam diferenças estatisticamente significantes entre esses dois

vasos. Nas pacientes que apresentam placentas de localização central,

entretanto, os índices de resistência das ondas de velocidade de fluxo das

artérias uterina direita e esquerda não foram estatisticamente diferentes. Esses

achados decorrem do efeito da invasão trofoblástica na parede das artérias

uterinas, com o consequente aumento da complacência nesses vasos.

6.9.2 Incisura protodiastólica

A incidência de IPD varia nos diversos estudos. Liao et al.(286),

estudando gestações não complicadas entre a 20ª e a 24ª semana de IG,

encontraram 9% e 4,3%, respectivamente, de IPD unilateral e bilateral. Da Costa

et al.(311), num estudo envolvendo 44 gestantes normais, observaram IPD em

149

44,8% (27,6% unilateral e 17,2% bilateral) dos casos na 22ª semana de

gestação. Nossos dados foram semelhantes aos encontrados por este último

autor, sendo observada uma redução significativa na incidência de IPD unilateral

e bilateral, entre as mensurações ocorridas até a 20ª e na 26ª semana de IG,

em ambos os grupos.

Não existe na literatura nenhum estudo sobre incidência de IPD em

gestantes com malária vivax. Em pacientes com malária falciparum, Dorman et

al.(39) encontraram 12,8% de IPD bilateral após 24ª semana de gravidez. Em

nosso estudo a prevalência de IPD bilateral em gestações com malária vivax,

bem como em gestantes normais, foi significativamente menor na 26ª semana,

quando comparada com as aferições realizadas até a 20ª semana de IG. Nossos

achados são explicados pela redução da resistência observada no território de

irrigação das artérias uterinas, com o evoluir da gestação, que resulta em menor

impedância ao fluxo anterógrado proveniente do ventrículo esquerdo, o que

resulta no desaparecimento da inflexão na OVF entre o final da sístole e o início

da fase diastólica do ciclo cardíaco.

Estudos indicam que a paridade tem um efeito significativo na redução da

incidência de IPD. Numa grande série envolvendo 4132 gestações únicas não

complicadas por pré-eclampsia, Prefumo et al.(312) observaram que mulheres que

já pariram apresentaram uma diminuição da incidência de IPD quando comparadas

com nulíparas. Segundo os autores seus achados podem ser explicados pela

invasão trofoblástica sobre as artérias uterinas. É possível que alguma

modificação permanente persista nos vasos uterinos maternos como um efeito

deste processo, alterando sua complacência em gestações subsequentes. Em

nosso estudo obtivemos resultado diverso, não sendo observada diferença

estatisticamente significante na incidência de IPD entre as gestantes primigestas

e as que já pariram, em ambos os grupos.

6.9.3 Dopplervelocimetria das artérias uterinas

Alguns estudos têm evidenciado alteração na dopplervelocimetria das artérias

uterinas durante o episódio agudo de malária em gestantes infectadas por P.

falciparum. Carles et al.(38), estudando 46 gestantes com malária falciparum na

Guiana Francesa, observaram alteração no IR das artérias uterinas em 41% dos

150

casos durante a crise de malária. Dorman et al. (39), num estudo realizado no

Quênia envolvendo 841 gestantes, encontraram diferenças significativas no IR das

artérias uterinas nas pacientes com parasitemia positiva para malária falciparum

quando comparadas com gestantes sem malária. Num recente estudo realizado no

Congo(313) os autores observaram um aumento significativo no IR das artérias

uterinas nas gestantes com parasitemia positiva para P. falciparum detectada antes

da 20ª semana de idade gestacional.

Nesses três estudos os autores atribuíram o aumento da resistência nas

artérias uterinas a uma possível desregulação da invasão trofoblástica sobre

aqueles vasos induzida pela infecção por P. falciparum. Por outro lado, Dent et al.

(40) não encontrou diferenças significativas na dopplervelocimetria das artérias

uterinas em gestantes infectadas e não infectadas por malária falciparum.

Não encontramos na literatura nenhum estudo sobre dopplervelocimetria das

artérias uterinas durante a gestação em pacientes com malária vivax. Em nosso

estudo observamos que, mesmo durante a crise de malária, não ocorreram

mudanças significativas nos parâmetros dopplervelocimétricos daquele vaso. É

possível que a infecção por P.vivax tenha pouco ou nenhum efeito sobre a invasão

do trofoblasto nas artérias uterinas, de forma diversa do que parece ser observado

com o P. falciparum.

Em gestantes normais, Kofinas et al.(205) encontraram um IR médio nas

artérias uterinas de 0,50 na 24ª semana de idade gestacional. Gadelha et al.(311),

estudando gestantes normais, observaram um IR de 0,59 e 0,44, respectivamente,

nas ondas de velocidade de fluxo das artérias uterinas com e sem IPD, avaliadas na

22ª semana de gestação. Ertan et al.(218), também estudando gestantes normais,

encontraram um IR médio nas artérias uterinas de 0,48 e 0,44, e um IP de 0,68 e

0,62, respectivamente, na 22ª e 31ª semana de idade gestacional. Nossos achados

foram similares aos encontrados por esses autores, tanto no grupo de gestantes

normais quanto entre gestantes com malária.

6.9.4 Dopplervelocimetria das artérias umbilicais


umbilicais durante o episódio agudo de malária em gestantes infectadas por P.

falciparum. Num estudo realizado na Guiana Francesa (272), envolvendo 23

151

gestantes com malária falciparum, os autores concluíram que a infecção malárica

induz uma perturbação hemodinâmica transitória ao nível da circulação placentária,

tendo-se observado em todos os casos um aumento da resistência placentária

devido à degradação do leito vascular por degeneração das vilosidades. Carles et

al.(37), estudando 55 gestantes hospitalizadas por malária falciparum na Guiana

Francesa, encontraram alteração na dopplervelocimetria da artéria umbilical durante

a crise de malária em 57,1% dos casos. Num estudo incluindo 46 gestantes com

diagnóstico de malária falciparum, os autores encontraram 24% de anormalidade

na dopplervelocimetria da artéria umbilical, durante a crise da doença, sendo o

IR médio nesse vaso de 0,67, na 31ª semana de IG(38).


artérias umbilicais durante a gestação em pacientes com malária vivax. Em nosso

estudo observamos que a média do IRAUMB na 31ª semana de IG foi 0,61,

portanto, valor menor do que o descrito na literatura (38) para infecções por P.

falciparum, na mesma idade gestacional, não tendo sido observada diferenças

estatisticamente significantes entre as gestantes com malária vivax e sem a

doença. Nossos dados demonstram que, mesmo durante a crise de malária, não

ocorreram mudanças significativas nos parâmetros dopplervelocimétricos daquele

vaso. Nossos achados sugerem que a infecção causada por P. vivax na gestação

cause pouca ou nenhuma degradação do leito vascular por degeneração das

vilosidades. Essa explicação está de acordo com achados de modelos

experimentais onde foi verificado que quando a obliteração do leito vascular atinge

aproximadamente 30% do território placentário há aumento da relação

sístole/diástole na artéria umbilical, e quando 60 a 70% da vascularização está

comprometida ocorre a diástole zero ou fluxo reverso (314). É pouco provável que

nossos resultados reflitam uma ramificação e capilarização vilosa adaptativa que

pode ser observada em pacientes com anemia(306), condição esta presente em

41% das pacientes com malária vivax de nossa casuística, na medida em que não

foi observada associação entre aumento da espessura placentária e anemia. É

possível que nossos achados sejam decorrentes do aumento do débito cardíaco,

haja vista que os fetos com malária vivax tiveram frequência cardíaca mais elevada

durante a crise da doença, quando comparados com os fetos de gestantes sem

malária. Por fim, pode ter sido o resultado de combinação de alguns ou de todos

esses fatores.

152

Em gestantes normais, Kofinas et al. (205) encontraram um IR nas artérias

umbilicais de 0,80, 0,76, 0,70 e 0,65 respectivamente, na 16ª, 20ª, 26ª e 31ª

semana de IG. Ertan et al. (218) encontraram um IR e IP nas artérias umbilicais

de 0,67 e 1,01, respectivamente, na 31ª semana de IG. Arduini et al. (184),

estudando gestantes normais, observaram um IP nas artérias umbilicais de 1,54,

1,26 e 1,02, respectivamente, na 20ª, 26ª e 31ª semana de IG. Nossos achados



6.9.5 Diástole zero e diástole reversa

Os parâmetros de fluxo nas artérias umbilicais refletem a resistência

placentária que pode estar aumentada devido à ocorrência de placentação

inadequada e/ou infartos e/ou tromboses no leito placentário(315;316). Essas

alterações podem ser dimensionadas pelos altos valores nos seus índices

dopplervelocimétricos usuais, como a pulsatilidade e a relação S/D e, ainda, em

análise qualitativa do sonograma, pela diminuição ou ausência de fluxo diastólico

final ou até mesmo fluxo reverso nas artérias umbilicais(314).

A incidência de diástole zero ou de diástole reversa em gestações normais é

extremamente baixa. Johnstone et al., avaliando 160 gestações sem complicações,

não observaram nenhum caso (317). Num outro estudo, encontrou-se frequência

de diástole zero ou reversa na artéria umbilical de 2% em gestações de alto risco, e

de 0,3% nas gestações em geral (161).

Em nosso estudo observamos que, mesmo durante a crise de malária, não


vaso, não tendo sido encontrado nenhum caso de DZ ou DR. Nossos achados

sugerem que a infecção causada por P.vivax na gestação cause pouca ou nenhuma

degradação do leito vascular por degeneração das vilosidades. Essa explicação está

de acordo com achados de modelos experimentais onde foi verificado que quando a

obliteração do leito vascular atinge aproximadamente 30% do território placentário

há aumento da relação sístole/diástole na artéria umbilical, e quando 60 a 70% da

vascularização está comprometida ocorre a diástole zero ou fluxo reverso(314).

153

6.9.6 Dopplervelocimetria das artérias cerebrais médias

A avaliação da circulação cerebral fetal é realizada principalmente pela

dopplervelocimetria da ACM. Outros vasos já foram estudados, mas a facilidade

técnica na insonação deste vaso praticamente consagrou seu uso na prática

obstétrica(161).

Em gestantes com malária falciparum, a lesão placentária resulta numa

diminuição temporária e reversível da troca fetoplacentária. Nessas pacientes, a

monitorização adequada da circulação fetal com Doppler durante a crise de



desenvolvimento fetal e resultados perinatais(38).

Num estudo realizado na Guiana francesa(272), envolvendo 23 gestantes

com malária falciparum, os autores encontraram anormalidade nas resistências

cerebrais em 52% das pacientes. Em outro estudo conduzido na Guiana Francesa,

incluindo 23 gestantes complicadas com malária falciparum, os autores

observaram uma diminuição entre 5 a 20% do valor do índice de resistência da

artéria cerebral, sugerindo uma redistribuição do fluxo sanguíneo através do

cérebro(36).

Num outro estudo, incluindo 46 gestantes com diagnóstico de malária

falciparum, os autores encontraram 52% de anormalidade na dopplervelocimetria

das artérias cerebrais médias, durante a crise da doença, sendo o IR médio

nesse vaso de 0,75, na 31ª semana de IG(38).


artérias cerebrais médias durante a gestação em pacientes com malária vivax. Em

nosso estudo observamos que a média do IRACM na 31ª semana de IG foi

0,84, portanto, mais elevado do que o descrito na literatura(38) para infecções

por P. falciparum, na mesma idade gestacional, não tendo sido observada

diferenças estatisticamente significantes entre os grupos com malária vivax e sem

a doença. Nossos dados demonstram que, mesmo durante a crise de malária, não

ocorreram mudanças significativas nos parâmetros dopplervelocimétricos das

artérias cerebrais médias. Esses achados são compatíveis com a idéia de que

a malária vivax provoca nenhuma ou mínima degradação do leito vascular

154

placentário, não induzindo à hipoxia fetal e, consequentemente, não desencadeia

vasodilatação que, em última análise, reduziria a resistência na ACM.

Em gestantes normais, da Costa et al.(310) encontraram um IR nas artérias

cerebrais médias de 0,81 e 0,83, respectivamente, na 22ª e 30ª semana de IG,

enquanto que Ertan et al. (218) encontraram um IR e um IP nas artérias cerebrais

médias de 0,88 e 2,00, respectivamente, na 31ª semana de IG. Arduini et al. (184),

estudando gestantes normais, observaram um IP nas artérias cerebrais médias de

1,83, 1,98 e 1,97, respectivamente, nas 20ª, 26ª e 31ª semana de IG. Nas últimas

semanas de gestação, observa-se habitualmente um aumento da velocidade

diastólica nas artérias cerebrais sem que isso represente sinal de comprometimento

da oxigenação fetal ou centralização da circulação(246). Nossos achados foram

similares aos encontrados na literatura, tendo-se observado uma diminuição do

IR e IP nesse vaso a partir da 31 semana IG, tanto no grupo de pacientes

com malária vivax quanto no grupo de gestantes sem a doença.

6.9.7 Relação cerebroplacentária

As alterações de fluxo sanguíneo fetal, causadas pela hipoxemia secundária

à insuficiência uteroplacentária, são identificadas à dopplervelocimetria como

aumento da resistência vascular na artéria umbilical e decréscimo dessa resistência

no sistema nervoso central. Esse mecanismo de defesa fetal visa à perfusão

preferencial de sangue bem oxigenado, oriundo do ducto venoso, para o cérebro e

outros órgãos vitais como coração e suprarrenais, e recebe o nome de centralização

de fluxo sanguíneo quando a resistência da artéria umbilical supera a da artéria

cerebral média(228).


detectada e quantificada através da relação cerebroplacentária(252). Carles et

al. (37), estudando 55 gestantes hospitalizadas por malária falciparum, realizou a

dopplervelocimetria das artérias cerebral e umbilical do feto durante a crise de

malária. Os autores encontraram 57,1% de alteração nos parâmetros Doppler.

Destes, 40,8% consistiram em alterações transitórias e 16,3% alterações

persistentes e progressivas no índice cerebroplacentário.

Num estudo conduzido na Guiana Francesa(36), envolvendo 23 gestantes

complicadas com malária falciparum, os autores observaram que os sonogramas

155

do Doppler fetal obtidos durante a crise de malária mostraram que a infecção

malárica induz uma variação hemodinâmica transitória ao nível das artérias

cerebral e umbilical. Nesse estudo, houve uma diminuição entre 10% a 35% dos

valores da relação entre os índices da artéria cerebral e umbilical, indicando uma

redistribuição do fluxo sanguíneo através do cérebro.

Num outro estudo realizado na Guiana Francesa(38), incluindo 46

gestantes infectadas com malária falciparum, Carles et al. encontraram

alterações hemodinâmicas transitórias nas circulações placentária e cerebral,

observando um período de centralização de 8 dias. Nesse estudo os autores

encontraram 65% de anormalidade na relação cerebroplacentária (IRACM/IRAUMB),

durante a crise da doença, sendo o índice cerebroplacentário de 1,13, na 31ª

semana de IG.

Não encontramos na literatura nenhum estudo sobre dopplervelocimetria

enfocando a relação cerebroplacentária em pacientes com malária vivax. Em nosso

estudo observamos que o valor médio da relação entre o índice de resistência

na artéria cerebral média e o índice de resistência na artéria umbilical na 31ª

semana de IG foi 1,37; portanto, valor superior ao descrito na literatura(38) para

infecções por P. falciparum, na mesma idade gestacional, não tendo sido

observada diferença estatisticamente significante entre as gestantes com malária

vivax e sem a doença.

De forma diversa do que parece ocorrer com as circulações umbilical e

cerebral de fetos cujas mães estão infectadas por P. falciparum, em nosso

estudo observamos que apenas três pacientes (6,5%) apresentaram relação

cerebroplacentária alterada durante a crise de malária vivax. Nesses fetos as

mudanças hemodinâmicas foram transitórias e tiveram um tempo médio de

centralização de 4,8 ± 1,3 dias.

Esses achados decorrem, provavelmente, da pouca ou nenhuma

alteração que a malária vivax provoca ao nível da circulação fetoplacentária,

sugerindo que nenhuma ou mínima degradação do leito vascular ocorre na

placenta dessas gestantes, de tal forma que o mecanismo compensatório da

centralização poucas vezes é desencadeado.

Em gestantes normais, Arduini et al. (184), num estudo incluindo 1556 fetos,

observaram uma relação cerebroplacentária (IPACM/IPAUMB) de 1,18; 1,35; 1,57

e 1,93, respectivamente, na 20ª, 22ª, 26ª e 31ª semana de IG. Nossos achados

156



6.9.8 Dopplervelocimetria do ducto venoso

Em situações de grave comprometimento placentário, apesar do incremento

do fluxo sanguíneo, a oxigenação do miocárdio é insuficiente para proporcionar

adequada contratilidade e uma efetiva ejeção do sangue. Com isto, ocorre aumento

do volume diastólico final do ventrículo e, consequentemente, aumento da pressão

diastólica final. No coração nestas condições, no momento da contração atrial, há

aumento do fluxo reverso no segmento venoso da circulação fetal (262). Na análise

qualitativa do sonograma do DV, a ausência de fluxo diastólico na contração atrial,

ou a onda "a" reversa, é sempre resultado que caracteriza anormalidade(161).

Kiserud et al. avaliaram 29 gestantes saudáveis, na segunda metade da

gravidez, e não encontraram fluxo ausente ou reverso durante contração atrial em

nenhuma ocasião(153). Estudo posterior(318), realizado pelos mesmos autores,

demonstrou que apenas 20-30% do fluxo umbilical atinge o ducto venoso durante a

segunda metade da gestação, enquanto que os 70-80% restantes perfundem o

fígado.

Num estudo de rastreamento de aneuploidias envolvendo 372 gestações

não selecionadas, Murta et al.(319) encontraram alteração na dopplervelocimetria

do ducto venoso em apenas 1,4% de fetos normais. Num outro estudo(192) de

dopplervelocimetria do ducto venoso, realizado entre a 11ª e a 14ª semanas de

gestação, incluindo 1268 fetos, os autores encontraram uma prevalência de

alteração (onda "a" zero ou reversa) na população estudada em apenas 1,2% dos

casos.

Em nosso estudo não encontramos alteração na dopplervelocimetria do

ducto venoso em nenhuma avaliação realizada, tanto no grupo com malária

quanto no grupo de gestantes sem a doença. Nossos achados reforçam a idéia

de que a demanda de fluxo através desse vaso é pequena durante a gravidez

normal(318), além de sugerir que a malária vivax tem pouca repercussão sobre

a hemodinâmica fetoplacentária, na medida em que as alterações no ducto

venoso, via de regra, acontecem em situações de grave comprometimento

placentário

157

6.10 Resultados perinatais

6.10.1 Via de resolção da gestação

Nas gestantes com malária a via de parto deverá obedecer a indicação

obstétrica(47). Num estudo realizado no Acre(291), envolvendo 1870 gestantes, a

autora não observou diferença estatisticamente significante em relação ao tipo

de parto, quando comparou gestantes com malária e sem a doença (30,3% e

34,3% de incidência de cesárea, respectivamente).

Em nosso estudo observamos uma maior frequência de resolução da

gestação através do parto cesáreo nas gestantes com malária vivax, embora

sem significância estatística (39,1% e 26,1%, respectivamente, nos grupos com

malária vivax e sem a doença). Esse achado decorreu de uma maior frequência

de sofrimento fetal no grupo de gestantes com malária.

6.10.2 Alteração da frequência cardíaca fetal intraparto

O feto de uma mulher com malária sintomática durante a gravidez pode ter

alterações no ritmo cardíaco como taquicardia e perda da variabilidade basal ou

desacelerações, sugerindo sofrimento fetal agudo(320). A lesão placentária que

ocorre na malária pode resultar numa diminuição temporária e reversível das

trocas maternofetais, podendo ocasionar frequência cardíaca fetal anormal

durante o trabalho de parto(38).

Num estudo realizado na Guiana Francesa, incluindo 23 gestantes com

malária falciparum que tiveram a crise de malária com 31 semanas de IG, em

média, os autores encontraram alteração na frequência cardíaca fetal durante o

parto em 23% das pacientes(273). Num outro estudo, incluindo 46 gestantes

infectadas com malária falciparum durante o terceiro trimestre, os autores

encontraram 30% de alteração da frequência cardíaca fetal durante o trabalho de

parto(38).

Em nosso estudo, no qual a IG média durante o episódio agudo da

doença foi de 22 semanas, encontramos 15,6% e 6,5% (p = 0,19) de alteração

da frequência cardíaca fetal intraparto, respectivamente, nos grupos com malária

vivax e sem a doença. Nossos resultados sugerem que a infecção causada por

158

P. vivax que ocorreu, na maioria dos casos, no segundo trimestre gestacional,

parece não afetar de forma significativa a frequência cardíaca fetal durante o

trabalho de parto, semanas mais tarde. Nossos achados divergem do que parece

ocorrer com as infecções causadas pelo P. falciparum, a qual pode se constituir

num parâmetro de predição de frequência cardíaca fetal anormal durante o

parto.

6.10.3 Ocorrência de sofrimento fetal agudo intraparto

Nas gestantes com malária, têm-se observado maior frequência de

sofrimento fetal(47). Num estudo realizado na Guiana Francesa, envolvendo

grávidas com malária falciparum, embora tenha ocorrido alteração da frequência

cardíaca fetal durante o trabalho de parto em um terço das gestantes, os autores

não encontraram sofrimento fetal significativo ao nascimento, sugerindo que a

hipóxia transitória induzida pela malária falciparum é limitada a distúrbios

funcionais como alteração da frequência cardíaca fetal(38).

Em nosso estudo observamos 11,1% de SFAIP entre as gestantes com

malária vivax, comparado com 2,2% nas gestantes sem a doença (p = 0,11). No

grupo de gestantes com malária vivax também não foram encontradas

diferenças estatisticamente significantes em relação à paridade e ao tempo em

que ocorreu a infecção.

6.10.4 Ocorrência de trabalho de parto prematuro

Ainda que a malária grave esteja mais associada à infecção por P. falciparum,

os efeitos nocivos sobre a gestação são comuns também à infecção por P. vivax.

Entre estes efeitos existe a ameaça à evolução da gestação, que pode levar ao

aborto ou ao parto prematuro, conforme a idade gestacional e o momento da

infecção(47). Num estudo realizado na Guiana Francesa, incluindo 23 gestantes

com malária falciparum, os autores encontraram prematuridade em 61% dos

casos(273). Num outro estudo, envolvendo 46 gestantes com malária falciparum,

foi observada uma frequência de 48% de prematuridade(38).

Num estudo realizado na Colômbia(299), incluindo 394 gestantes com

malária, sendo mais de dois terços causados por P. vivax, os autores encontraram

159

11,5% de prematuridade. Em nosso país(321), num estudo envolvendo 23

gestantes com malária, a grande maioria causada também por P. vivax, a autora

encontrou uma prevalência de 7,3% de partos ocorridos antes da 37ª semana

de IG. Num outro estudo realizado no Brasil(291), incluindo 162 gestantes com

malária, a autora encontrou 8,8% de prematuridade, não observando diferenças

significativas entre as espécies de plasmódio. Em nosso estudo encontramos

uma frequência mais elevada (24,4%) de prematuridade entre as gestantes

com malária vivax e apenas 4,4% entre grávidas sem a doença(p < 0,05), não

sendo encontradas diferenças estatisticamente significantes em relação à

paridade e ao tempo em que ocorreu a infecção.

6.10.5 Índice de Apgar

O índice de Apgar é um parâmetro pouco informado nos estudos

relacionados à malária na gestação(299). Num estudo realizado na Guiana

Francesa, incluindo 23 gestantes com malária falciparum, os autores

encontraram Apgar < 7 no primeiro minuto em 39% dos RN(273). Num outro

estudo, incluindo 46 gestantes com malária falciparum, os autores encontraram

Apgar < 7 no quinto minuto em 28% dos neonatos(38).

Num estudo realizado na Colombia(299), envolvendo 394 gestantes com

malária (dos quais 73% causados por P. vivax), os autores encontraram Apgar <

7 no primeiro minuto em 7,1 % dos recém-nascidos, não tendo sido observada

diferença estatisticamente significante entre as espécies de plasmódio e nem

entre gestantes com malária e sem a doença.

Em nosso estudo encontramos Apgar < 7 em 15,6% e 6,5% dos recém-

nascidos com malária vivax, respectivamente, no primeiro e quinto minutos, não

sendo observada diferença estatisticamente significante entre as gestantes com

malária e sem a doença, embora a frequência tenha sido mais elevada nas

grávidas infectadas por plasmódio. Não foram encontradas diferenças significativas

em relação à paridade e ao tempo em que ocorreu a infecção.

160

6.10.6 Ocorrência de óbito fetal

Nas gestantes com malária, não raramente ocorre óbito fetal(47). Na

Guiana Francesa, Arbeille et al.(36), estudando 23 gestantes com malária

falciparum, encontraram 4,4% de óbito fetal. Num estudo realizado no Brasil(291),

incluindo 162 gestantes com malária (73% de P. vivax e 27% de P. falciparum), a

autora encontrou 1,3% de mortalidade fetal, não tendo sido observada diferença

entre as espécies de plasmódio. Em nosso estudo encontramos 2,2% de óbito

fetal entre as gestantes com malária vivax, não tendo sido observada a

ocorrência de morte fetal entre as gestantes sem a doença.

6.10.7 Peso ao nascimento e ocorrência de recém-nascido de baixo peso

Os principais efeitos da malária na gravidez incluem anemia materna,

baixo peso ao nascimento, parto prematuro e aumento da mortalidade neonatal e

materna. Eritrócitos infectados por P. falciparum sequestram na placenta através

da interação de antígenos de superfície do plasmódio com receptores específicos

deste órgão, principalmente o sulfato de condroitina A(322). Na África sub-

Saariana, onde predomina infecção por P. falciparum, o efeito do baixo peso ao

nascimento parece se relacionar com o transporte de nutrientes para o feto.

A elevada densidade parasitária na placenta, associada a resposta imune

celular, pode resultar num maior consumo da glicose e do oxigênio que deveria

ir para o feto. Estudos de histopatologia de placentas infectadas têm evidenciado

espessamento da membrana citotrofoblástica, que pode interferir com o transporte

de nutrientes(10). Carles et al., estudando 143 gestantes com malária

falciparum, encontrou uma diferença estatisticamente significante de baixo peso

ao nascimento entre gestantes com a doença, quando comparada com um grupo

de gestantes normais(37).

A infecção malárica durante a primeira metade da gravidez contribui para

insuficiência placentária causando restrição de crescimento intrauterino. Recentes

estudos demonstram que muitos neonatos de mulheres com infecção malárica

têm restrição de crescimento intrauterino simétrico, uma forma descrita

classicamente como decorrente de agressão fetoplacentária em estágios iniciais

161

da gestação(323). Infecções maláricas que ocorrem no final da gestação estão

associadas a mudanças que levam a desregularão da liberação do fator de

crescimento insulina-like, leptina e de outros hormônios, diminuindo o sistema

de transporte de glicose através da placenta, resultando num crescimento

intrauterino assimétrico(116).

Anemia é uma consequência comum e frequentemente severa em infecções

causadas por P. vivax (324-327). Alguns estudos têm relatado que malária vivax

está associada com anemia materna moderada e uma significativa diminuição

do peso ao nascimento(99;124;328), mas os mecanismos causais ainda não

estão claros(329).

Há algumas evidências indiretas que admitem a interação entre antígenos

do P. vivax com o tecido placentário(16;329;330). Esses dados sugerem que

mecanismos patogênicos independentes da malária placentária podem ser os

responsáveis pelos pobres resultados do parto associados com infecção por P.

vivax(330).

O impacto da malária vivax sobre a gravidez é menos claro no Brasil e

na América Latina como um todo. Dados do Brasil confirmam que a anemia

causada pela malária vivax é a mais comum complicação entre as gestantes

infectadas pelo plasmódio, com poucos relatos de baixo peso ao nascimento

(331).

Num estudo realizado no Acre(291), a autora encontrou 8,2% de baixo

peso ao nascimento, não havendo diferença significativa entre as espécies de

plasmódio. Nesse estudo foi observada uma tendência ao baixo peso ao

nascimento entre gestantes com malária, quando comparadas com gestantes

sem a doença, embora não tenha havido significância estatística.

Nossos achados demonstram um elevada frequência de anemia e uma

média de peso ao nascimento significativamente menor no grupo com malária,

também com poucos casos de RNBP. Entretanto, não encontramos associação

entre anemia e RNBP. É improvável que a anemia tenha contribuído de forma

independente para a ocorrência de baixo peso ao nascimento. Esses achados

reforçam a ideia de que os mecanismos pelos quais o P. vivax provoca efeitos

adversos na gestação não são completamente entendidos. Mecanismos sistêmicos

ou hormonais podem ter alguma influência na restrição do crescimento

162

intrauterino relacionado à infecção por P. vivax, pois há pouca evidência que o

P. vivax sequestra na placenta, como o P. falciparum faz(116).

Por outro lado, a não associação entre anemia e RNBP pode ser devido

ao pequeno tamanho da amostra ou a ausência de comorbidades que podem

levar à anemia, tais como infecção pelo HIV, ausentes em nosso estudo. Ainda,

é possível que nossos resultados decorram do fato de que as gestantes eram

oriundas de uma área de baixa transmissão de malária, que pode ter

contribuído para as diferenças entre os nossos achados e aqueles descritos em

estudos realizados no Sudeste Asiático, regiões consideradas de moderada a

elevada transmissão da malária. Finalmente, é possível que nossos achados

resultem de uma maior prevalência de P. vivax na região amazônica, em

detrimento de infecções causadas por P. falciparum, as quais causam mais

anemia crônica como resultado de sucessivas infecções.

Estudos têm sido contraditórios ao relacionar o baixo peso ao nascimento

com a paridade. Num estudo realizado por Shulman et al. os autores observaram

que o baixo peso ao nascimento é mais comum entre primigestas do que em

multigestas(106). De forma diversa, segundo Nosten et al. (99), multigestas

infectadas por P. vivax tem uma redução no peso ao nascimento maior que

primigestas. A literatura tem relatado, ainda, que entre os recém-nascidos com

malária não se observa diferença significativa na frequência de efeitos adversos de

acordo com o trimestre de infecção(299). Em nosso estudo, entre as gestantes

com malária vivax, não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes

em relação à paridade e ao tempo em que ocorreu a infecção, embora tenha

sido observado uma menor média de peso ao nascimento nas gestantes

primigestas e naquelas que se infectaram na primeira metade da gravidez.

6.10.8 Estatura ao nascimento e ocorrência de baixa estatura

A estatura ao nascimento é uma característica pouco informada nos

estudos de malária na gestação. Num estudo realizado na Colômbia os autores

encontraram 23% de baixa estatura entre RN de mães com malária,

demonstrando que os filhos de grávidas com a doença têm maior probabilidade

de nascer com baixa estatura(299).

163

Em nosso estudo observamos uma média de estatura ao nascimento

menor entre os filhos de mães que tiveram malária vivax, tendo-se observado

31,1% de RN com baixa estatura ao nascimento (p<0,05). Entre as gestantes com

malária vivax, não foram encontradas diferenças significativas em relação à

paridade e ao tempo em que ocorreu a infecção, embora tenha sido observado

uma menor média de estatura ao nascimento nas gestantes primigestas e

naquelas que se infectaram na primeira metade da gravidez.

6.10.9 Ocorrência de malária congênita

A infecção congênita é pouco suspeitada e, portanto, pouco diagnosticada,

mas deveria ser investigada em bebês de gestantes que tiveram malária durante a

gravidez ou quando, no dia do parto, é evidenciada parasitemia no sangue periférico

materno, no sangue do cordão ou no sangue placentário(47).

Malária congênita é um evento pouco frequente, em decorrência da

barreira oferecida pela placenta, transferência de anticorpos da mãe para o

bebê, que pode protegê-lo até seis meses de vida, além da proteção efetiva da

hemoglobina fetal(332).

Num estudo desenvolvido na Colômbia(333), Carmona-Fonseca et al.

encontraram uma incidência de 1,7% enquanto que em nosso país, num estudo

realizado no Acre, a autora não encontrou nenhum recém-nascido com

parasitemia positiva no sangue periférico(291).

Em nosso estudo o exame parasitológico do sangue periférico dos

lactentes foram negativos em todos os casos em que foram realizados(80,4%),

não tendo sido observada sintomatologia para a malária no primeiro mês pós-

parto, período em que foram acompanhados.

6.11 Dopplervelocimetria e resultados perinatais

A avaliação da vitalidade fetal anteparto é solicitada para as gestações nas

quais o risco de comprometimento fetal é sabidamente aumentado. São gestantes

portadoras de intercorrências clínicas e/ou obstétricas, que potencialmente se

relacionam à disfunção placentária ou a patologias fetais, e expõem o concepto ao

risco de sequelas a longo prazo ou ao óbito(161).

164

Diversos estudos envolvendo infecção por P. falciparum na gestação têm

relacionado alteração na dopplervelocimetria da circulação uteroplacentária,

fetoplacentária e fetal com resultados perinatais adversos (39).

Em nosso estudo não se observou correlação estatisticamente significante

entre os índices dopplervelocimétricos estudados, em todas avaliações, com

resultados perinatais adversos. Nossos resultados sugerem que a infecção

causada por P. vivax em gestantes, de uma maneira geral, tem pouco ou

nenhum efeito sobre a dopplervelocimetria das circulações uteroplacentária,

fetoplacentária e fetal.

Os resultados perinatais estatisticamente significantes encontrados em

gestantes com malária vivax de nosso estudo devem ter mecanismos

patogênicos explicativos distintos daqueles que o atual conhecimento da

literaratura atribui ao P. falciparum.

165

7 CONCLUSÃO

As pacientes que apresentaram malária vivax tiveram menores médias de

hematócrito e de hemoglobina em todas as avaliações realizadas.

A frequência cardíaca fetal foi mais elevada no grupo de gestantes com

malária vivax, apenas durante o episódio agudo da doença.

O grupo de gestantes com malária vivax apresentou maiores médias de

espessura placentária em todas as avaliações realizadas.

Nossos resultados sugerem que a infecção causada por P. vivax entre a

14ª e a 20ª semana de gestação não interfere com a invasão trofoblástica sobre as

artérias uterinas, de forma a não alterar significativamente os índices

dopplervelocimétricos naqueles vasos e nem estar associada com aumento de

ocorrência de síndromes hipertensivas gestacionais, como descrito na literatura

para infecções causadas por P. falciparum.

Nossos resultados sugerem, ainda, que a infecção causada por P. vivax entre

a 14ª e a 20ª semana de gestação não afeta de forma significativa o fluxo sanguíneo

nas artérias umbilicais, talvez devido a ausência ou pequena degeneração do vilo

coriônico provocado por essa espécie de parasito, mas reduz a biometria fetal no

segundo trimestre da gestação e no nascimento.

Nossos resultados sugerem, também, que a infecção causada por P. vivax

não afeta de forma significativa o fluxo sanguíneo nas artérias cerebrais médias,

sendo o fenômeno da centralização evento pouco frequente nessas gestantes

e, quando ele ocorre, o faz de forma transitória, sendo o tempo de redistribuição

de fluxo sanguíneo através do encéfalo menor do que o descrito na literatura

para as infecções causadas por P. falciparum.

Nossos achados devem ser interpretados com reserva, haja vista a existência

de limitações nesta pesquisa que incluem, entre outros, o tamanho e o tipo amostral.

166

REFERÊNCIAS

(1) World Health Organization. World Malaria Report 2011. World Health Organization 2011 [cited 2012 Aug 27]; Available from URL: http//www who int/malaria/world_malaria_report_2011/9789241564403_eng_pdf 2012

(2) Rogerson SJ, Hviid L, Duffy PE, Leke RF, Taylor DW. Malaria in pregnancy: pathogenesis and immunity. Lancet Infect Dis 2007 Feb;7(2):105-17.

(3) Pan American Health Organization. Report on the Situation of Malaria in the Americas, 2008. Pan American Health Organization 2008 [cited 2012 Feb 25];Available from URL: http://new paho org/hq/dmdocuments/ 2011/PAHO_ENG_Malaria_LR pdf 2012;

(4) Tako EA, Zhou A, Lohoue J, Leke R, Taylor DW, Leke RF. Risk factors for placental malaria and its effect on pregnancy outcome in Yaounde, Cameroon. Am J Trop Med Hyg 2005 Mar;72(3):236-42.

(5) Martinez-Espinosa FE, Daniel-Ribeiro CT, Alecrim WD. Malaria during pregnancy in a reference centre from the Brazilian Amazon: unexpected increase in the frequency of Plasmodium falciparum infections. Mem Inst Oswaldo Cruz 2004 Feb;99(1):19-21.

(6) Menendez C. Malaria during pregnancy: a priority area of malaria research and control. Parasitol Today 1995 May;11(5):178-83.

(7) Lekana Douki JB, Traore B, Costa FT, Fusai T, Pouvelle B, Sterkers Y, et al. Sequestration of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes to chondroitin sulfate A, a receptor for maternal malaria: monoclonal antibodies against the native parasite ligand reveal pan-reactive epitopes in placental isolates. Blood 2002 Aug 15;100(4):1478-83.

(8) Martinez-Espinosa FE. Malária na gravidez: estudo de pacientes do Instituto de Medicina Tropical do Amazonas, Brasil, 1990-1997[Tese]. Rio de Janeiro: Fiocruz; 1998.

(9) Walter PR, Garin Y, Blot P. Placental pathologic changes in malaria. A histologic and ultrastructural study. Am J Pathol 1982 Dec;109(3):330-42.

(10) Ismail MR, Ordi J, Menendez C, Ventura PJ, Aponte JJ, Kahigwa E, et al. Placental pathology in malaria: a histological, immunohistochemical, and quantitative study. Hum Pathol 2000 Jan;31(1):85-93.

(11) Brabin BJ, Romagosa C, Abdelgalil S, Menendez C, Verhoeff FH, McGready R, et al. The sick placenta-the role of malaria. Placenta 2004 May;25(5):359-78.

(12) Miller LH, Baruch DI, Marsh K, Doumbo OK. The pathogenic basis of malaria. Nature 2002 Feb 7;415(6872):673-9.

http://new/

167

(13) Macgregor JD, Avery JG. Malaria transmission and fetal growth. Br Med J 1974 Aug 17;3(5928):433-6.

(14) Boeuf P, Tan A, Romagosa C, Radford J, Mwapasa V, Molyneux ME, et al. Placental hypoxia during placental malaria. J Infect Dis 2008 Mar 1;197(5):757-65.

(15) Fried M, Duffy PE. Adherence of Plasmodium falciparum to chondroitin sulfate A in the human placenta. Science 1996 Jun 7;272(5267):1502-4.

(16) Carvalho BO, Lopes SC, Nogueira PA, Orlandi PP, Bargieri DY, Blanco YC, et al. On the cytoadhesion of Plasmodium vivax-infected erythrocytes. J Infect Dis 2010 Aug 15;202(4):638-47.

(17) Parekh FK, Davison BB, Gamboa D, Hernandez J, Branch OH. Placental histopathologic changes associated with subclinical malaria infection and its impact on the fetal environment. Am J Trop Med Hyg 2010 Nov;83(5):973-80.

(18) Kabyemela ER, Muehlenbachs A, Fried M, Kurtis JD, Mutabingwa TK, Duffy PE. Maternal peripheral blood level of IL-10 as a marker for inflammatory placental malaria. Malar J 2008;7:26.

(19) Price RN, Tjitra E, Guerra CA, Yeung S, White NJ, Anstey NM. Vivax malaria: neglected and not benign. Am J Trop Med Hyg 2007 Dec;77(6 Suppl):79-87.

(20) Anstey NM, Russell B, Yeo TW, Price RN. The pathophysiology of vivax malaria. Trends Parasitol 2009 May;25(5):220-7.

(21) Tan LK, Yacoub S, Scott S, Bhagani S, Jacobs M. Acute lung injury and other serious complications of Plasmodium vivax malaria. Lancet Infect Dis 2008 Jul;8(7):449-54.

(22) McGready R, Davison BB, Stepniewska K, Cho T, Shee H, Brockman A, et al. The effects of Plasmodium falciparum and P. vivax infections on placental histopathology in an area of low malaria transmission. Am J Trop Med Hyg 2004 Apr;70(4):398-407.

(23) Castejon SOC, López GAJ, Urdaneta JY, Ybarra LMP, Castejón MOC. Daño velloso hipoxico extenso en velosidad placentaria infectada por Plasmodium vivax. Electron J Biomed 2011;1:45-54.

(24) Alecrin M. Estudo clínico, resistência e polimorfismo parasitário na malária pelo Plasmodium vivax, em Manaus-AM[Tese]. Brasília: Unb; 2000.

(25) Saraiva M, Amorim RD, Moura MA, Martinez-Espinosa FE, Barbosa M. Urban expansion and spatial distribution of malaria in the municipality of Manaus, State of Amazonas. Rev Soc Bras Med Trop 2009 Sep;42(5):515-22.

168

(26) Menendez C, Ordi J, Ismail MR, Ventura PJ, Aponte JJ, Kahigwa E, et al. The impact of placental malaria on gestational age and birth weight. J Infect Dis 2000 May;181(5):1740-5.

(27) Francisco RP, Zugaib M. Doppler ultrasound velocimetry for fetal surveillance: critical analysis. Rev Bras Ginecol Obstet 2008 Apr;30(4):163-6.

(28) Brosens I, Robertson WB, Dixon HG. The physiological response of the vessels of the placental bed to normal pregnancy. J Pathol Bacteriol 1967 Apr;93(2):569-79.

(29) Bower S, Vyas S, Campbell S, Nicolaides KH. Color Doppler imaging of the uterine artery in pregnancy: normal ranges of impedance to blood flow, mean velocity and volume of flow. Ultrasound Obstet Gynecol 1992 Jul 1;2(4):261-5.

(30) Harrington KF, Campbell S, Bewley S, Bower S. Doppler velocimetry studies of the uterine artery in the early prediction of pre-eclampsia and intra-uterine growth retardation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1991 Dec;42 Suppl:S14-S20.

(31) Cobian-Sanchez F, Prefumo F, Bhide A, Thilaganathan B. Second-trimester uterine artery Doppler and spontaneous preterm delivery. Ultrasound Obstet Gynecol 2004 Sep;24(4):435-9.

(32) Fonseca E, Yu CK, Singh M, Papageorghiou AT, Nicolaides KH. Relationship between second-trimester uterine artery Doppler and spontaneous early preterm delivery. Ultrasound Obstet Gynecol 2006 Mar;27(3):301-5.

(33) Mandruzzato GP, Bogatti P, Fischer L, Gigli C. The clinical significance of absent or reverse end-diastolic flow in the fetal aorta and umbilical artery. Ultrasound Obstet Gynecol 1991 May 1;1(3):192-6.

(34) Rizzo G, Capponi A, Arduini D, Romanini C. The value of fetal arterial, cardiac and venous flows in predicting pH and blood gases measured in umbilical blood at cordocentesis in growth retarded fetuses. Br J Obstet Gynaecol 1995 Dec;102(12):963-9.

(35) Baschat AA, Guclu S, Kush ML, Gembruch U, Weiner CP, Harman CR. Venous Doppler in the prediction of acid-base status of growth-restricted fetuses with elevated placental blood flow resistance. Am J Obstet Gynecol 2004 Jul;191(1):277-84.

(36) Arbeille P, Carles G, Bousquet F, Body G, Lansac J. Fetal cerebral and umbilical artery blood flow changes during pregnancy complicated by malaria. J Ultrasound Med 1998 Apr;17(4):223-9.

(37) Carles G, Bousquet F, Raynal P, Peneau C, Mignot V, Arbeille P. Pregnancy and malaria. Study of 143 cases in French Guyana. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1998 Dec;27(8):798-805.

169

(38) Carles G, Tobal N, Marret H, Arbeille P. Acute reversible placental dysfunction and abnormal fetal heart rate at delivery. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003 Oct 10;110(2):136-42.

(39) Dorman EK, Shulman CE, Kingdom J, Bulmer JN, Mwendwa J, Peshu N, et al. Impaired uteroplacental blood flow in pregnancies complicated by falciparum malaria. Ultrasound Obstet Gynecol 2002 Feb;19(2):165-70.

(40) Dent A, Lazebnik N, Gisemba E, Kalayjian B, Muchiri E, Bohinc L. Fetal biometrics, umbilical and uterine artery Doppler studies among malaria infected and not infected pregnant women. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology 2011;38(Suppl. 1):56-167.

(41) Almeida LB, Barbosa M, Martinez-Espinosa FE. Malaria among women aged 10 to 49 years, according to SIVEP-Malaria, Manaus, State of Amazonas, 2003-2006. Rev Soc Bras Med Trop 2010 May;43(3):304-8.

(42) Ferreira M. Malária. In: Focaccia R, editor. Tratado de Infectologia. 3 ed. São Paulo: Atheneu; 2005. p. 1589-632.

(43) Roura L, Miñaca A. Tropical Diseases and Pregnancy. In: Carreira J, editor. Recomendations and guidelines for perinatal medicine.Barcelona: Matres Mundi; 2007. p. 134-50.

(44) Ministério da Saúde.Secretaria de Vigilância em Saúde.Departamento de Vigilância Epidemiológica e Diretoria Técnica de Gestão. Manual de Diagnóstico Laboratorial da Malária. 2 ed. Brasília: 2009.

(45) Couto RD, Latorre MR, Di Santi SM, Natal D. Autochthonous malaria notified in the State of Sao Paulo: clinical and epidemiological characteristics from 1980 to 2007. Rev Soc Bras Med Trop 2010 Jan;43(1):52-8.

(46) Gitau G, Eldred J. Malaria in pregnancy: clinical, therapeutic and prophylactic considerations. The Obstetrician& Gynaecologist 2005;1:5-11.

(47) Ministério da Saúde.Secretaria de Atenção à Saúde.Departamento de Ações Programáticas Estratégicas. Gestação de Alto Risco: Manual Técnico. 5 ed. Brasília: 2010.

(48) Chagas EC, do Nascimento CT, de Santana Filho FS, Botto-Menezes CH, Martinez-Espinosa FE. Impact of malaria during pregnancy in the Amazon region. Rev Panam Salud Publica 2009 Sep;26(3):203-8.

(49) Martínez-Espinosa FE. Malaria e gravidez na região Amazônica: prevalência de infecção em mulheres do Município de Coari, 2001-2002[Tese]. Rio de Janeiro: FIOCRUZ; 2003.

(50) Ministério da Saúde.Coordenação Geral do Programa Nacional de Controle da Malária. Malária no Brasil. Ministério da Saúde Coordenação Geral do Programa Nacional de Controle da Malária 2009 [cited 2012 Feb 26];Available from URL http://portal saude gov br/portal/arquivos/pdf/ situacao_da_malaria_site_svs_28_12 pdf.

http://portal/

170

(51) Lacerda MV. Manifestações clínicas e patogênese da plaquetopenia na malária[Tese]. Brasilia: UnB; 2007.

(52) Day N, Dondorp AM. The management of patients with severe malaria. Am J Trop Med Hyg 2007 Dec;77(6 Suppl):29-35.

(53) Arcanjo AR, de Lacerda MV, Alecrim WD, Alecrim M. Evaluation of the Optimal-IT and ICT P.f./P.v. rapid dipstick tests for diagnosing malaria within primary healthcare in the municipality of Manaus, Amazonas. Rev Soc Bras Med Trop 2007 Jan;40(1):88-90.

(54) Abul FM, Rashid R, Palit R, Rahman MR, BinYunus E, Hussain A, et al. ParaSight-F test results in cerebral malaria patients before and after treatment in Chittagong Medical College Hospital, Bangladesh. Trans R Soc Trop Med Hyg 2000 Jan;94(1):56-7.

(55) Moody A. Rapid diagnostic tests for malaria parasites. Clin Microbiol Rev 2002 Jan;15(1):66-78.

(56) Makler MT, Hinrichs DJ. Measurement of the lactate dehydrogenase activity of Plasmodium falciparum as an assessment of parasitemia. Am J Trop Med Hyg 1993 Feb;48(2):205-10.

(57) Gillet P, van Dijk DP, Bottieau E, Cnops L, Van EM, Jacobs J. Test characteristics of the SD FK80 Plasmodium falciparum/Plasmodium vivax malaria rapid diagnostic test in a non-endemic setting. Malar J 2009;8:262.

(58) Maltha J, Gillet P, Cnops L, Bottieau E, Van EM, Bruggeman C, et al. Evaluation of the rapid diagnostic test SDFK40 (Pf-pLDH/pan-pLDH) for the diagnosis of malaria in a non-endemic setting. Malar J 2011;10:7.

(59) Bruce-Chwatt LJ. DNA probes for malaria diagnosis. Lancet 1984 Apr 7;1(8380):795.

(60) Snounou G, Viriyakosol S, Jarra W, Thaithong S, Brown KN. Identification of the four human malaria parasite species in field samples by the polymerase chain reaction and detection of a high prevalence of mixed infections. Mol Biochem Parasitol 1993 Apr;58(2):283-92.

(61) Mangold KA, Manson RU, Koay ES, Stephens L, Regner M, Thomson RB, Jr., et al. Real-time PCR for detection and identification of Plasmodium spp. J Clin Microbiol 2005 May;43(5):2435-40.

(62) Ndao CT, Dumont A, Fievet N, Doucoure S, Gaye A, Lehesran JY. Placental malarial infection as a risk factor for hypertensive disorders during pregnancy in Africa: a case-control study in an urban area of Senegal, West Africa. Am J Epidemiol 2009 Oct 1;170(7):847-53.

(63) Perandin F, Manca N, Calderaro A, Piccolo G, Galati L, Ricci L, et al. Development of a real-time PCR assay for detection of Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, and Plasmodium ovale for routine clinical diagnosis. J Clin Microbiol 2004 Mar;42(3):1214-9.

171

(64) Snounou G, Viriyakosol S, Zhu XP, Jarra W, Pinheiro L, do R, V, et al. High sensitivity of detection of human malaria parasites by the use of nested polymerase chain reaction. Mol Biochem Parasitol 1993 Oct;61(2):315-20.

(65) Costa MR, Vieira PP, Ferreira CO, Lacerda MV, Alecrim WD, Alecrim M. Molecular diagnosing of malaria in a tertiary care center in the Brazilian Amazon region. Rev Soc Bras Med Trop 2008 Jul;41(4):381-5.

(66) Taylor SM, Juliano JJ, Trottman PA, Griffin JB, Landis SH, Kitsa P, et al. High-throughput pooling and real-time PCR-based strategy for malaria detection. J Clin Microbiol 2010 Feb;48(2):512-9.

(67) Han ET, Watanabe R, Sattabongkot J, Khuntirat B, Sirichaisinthop J, Iriko H, et al. Detection of four Plasmodium species by genus- and species-specific loop-mediated isothermal amplification for clinical diagnosis. J Clin Microbiol 2007 Aug;45(8):2521-8.

(68) Hanscheid T, Grobusch MP. How useful is PCR in the diagnosis of malaria? Trends Parasitol 2002 Sep;18(9):395-8.

(69) Shulman CE, Dorman EK. Importance and prevention of malaria in pregnancy. Trans R Soc Trop Med Hyg 2003 Jan;97(1):30-5.

(70) Mockenhaupt FP, Bedu-Addo G, von GC, Boye R, Fricke K, Hannibal I, et al. Detection and clinical manifestation of placental malaria in southern Ghana. Malar J 2006;5:119.

(71) Uneke CJ. Impact of placental Plasmodium falciparum malaria on pregnancy and perinatal outcome in sub-Saharan Africa: I: introduction to placental malaria. Yale J Biol Med 2007 Jun;80(2):39-50.

(72) Singer LM, Newman RD, Diarra A, Moran AC, Huber CS, Stennies G, et al. Evaluation of a malaria rapid diagnostic test for assessing the burden of malaria during pregnancy. Am J Trop Med Hyg 2004 May;70(5):481-5.

(73) Tosta C, Muniz-Junqueira M. Malária: Imunologia Clínica. In: Focaccia R, editor. Veronesi: Tratado de Infectologia. 3 ed. São Paulo: Atheneu; 2006. p. 1598-612.

(74) Rogerson SJ, Mwapasa V, Meshnick SR. Malaria in pregnancy: linking immunity and pathogenesis to prevention. Am J Trop Med Hyg 2007 Dec;77(6 Suppl):14-22.

(75) Coulibaly SO, Gies S, D'Alessandro U. Malaria burden among pregnant women living in the rural district of Boromo, Burkina Faso. Am J Trop Med Hyg 2007 Dec;77(6 Suppl):56-60.

(76) Hommerich L, von OC, Bedu-Addo G, Holmberg V, Acquah PA, Eggelte TA, et al. Decline of placental malaria in southern Ghana after the implementation of intermittent preventive treatment in pregnancy. Malar J 2007;6:144.

172

(77) Duffy PE, Fried M. Antibodies that inhibit Plasmodium falciparum adhesion to chondroitin sulfate A are associated with increased birth weight and the gestational age of newborns. Infect Immun 2003 Nov;71(11):6620-3.

(78) Beeson JG, Duffy PE. The immunology and pathogenesis of malaria during pregnancy. Curr Top Microbiol Immunol 2005;297:187-227.

(79) Costa FT, Avril M, Nogueira PA, Gysin J. Cytoadhesion of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes and the infected placenta: a two-way pathway. Braz J Med Biol Res 2006 Dec;39(12):1525-36.

(80) Rogerson SJ, Pollina E, Getachew A, Tadesse E, Lema VM, Molyneux ME. Placental monocyte infiltrates in response to Plasmodium falciparum malaria infection and their association with adverse pregnancy outcomes. Am J Trop Med Hyg 2003 Jan;68(1):115-9.

(81) Fried M, Muga RO, Misore AO, Duffy PE. Malaria elicits type 1 cytokines in the human placenta: IFN-gamma and TNF-alpha associated with pregnancy outcomes. J Immunol 1998 Mar 1;160(5):2523-30.

(82) Fried M, Domingo GJ, Gowda CD, Mutabingwa TK, Duffy PE. Plasmodium falciparum: chondroitin sulfate A is the major receptor for adhesion of parasitized erythrocytes in the placenta. Exp Parasitol 2006 May;113(1):36-42.

(83) Rogerson SJ, Chaiyaroj SC, Ng K, Reeder JC, Brown GV. Chondroitin sulfate A is a cell surface receptor for Plasmodium falciparum-infected erythrocytes. J Exp Med 1995 Jul 1;182(1):15-20.

(84) David PH, Hommel M, Miller LH, Udeinya IJ, Oligino LD. Parasite sequestration in Plasmodium falciparum malaria: spleen and antibody modulation of cytoadherence of infected erythrocytes. Proc Natl Acad Sci U S A 1983 Aug;80(16):5075-9.

(85) Salanti A, Resende M, Ditlev SB, Pinto VV, Dahlback M, Andersen G, et al. Several domains from VAR2CSA can induce Plasmodium falciparum adhesion-blocking antibodies. Malar J 2010;9:11.

(86) Amulic B, Salanti A, Lavstsen T, Nielsen MA, Deitsch KW. An upstream open reading frame controls translation of var2csa, a gene implicated in placental malaria. PLoS Pathog 2009 Jan;5(1):e1000256.

(87) Trimnell AR, Kraemer SM, Mukherjee S, Phippard DJ, Janes JH, Flamoe E, et al. Global genetic diversity and evolution of var genes associated with placental and severe childhood malaria. Mol Biochem Parasitol 2006 Aug;148(2):169-80.

(88) Salanti A, Staalsoe T, Lavstsen T, Jensen AT, Sowa MP, Arnot DE, et al. Selective upregulation of a single distinctly structured var gene in chondroitin sulphate A-adhering Plasmodium falciparum involved in pregnancy-associated malaria. Mol Microbiol 2003 Jul;49(1):179-91.

173

(89) Smith JD, Chitnis CE, Craig AG, Roberts DJ, Hudson-Taylor DE, Peterson DS, et al. Switches in expression of Plasmodium falciparum var genes correlate with changes in antigenic and cytoadherent phenotypes of infected erythrocytes. Cell 1995 Jul 14;82(1):101-10.

(90) Okoko BJ, Ota MO, Yamuah LK, Idiong D, Mkpanam SN, Avieka A, et al. Influence of placental malaria infection on foetal outcome in the Gambia: twenty years after Ian Mcgregor. J Health Popul Nutr 2002 Mar;20(1):4-11.

(91) Cot M, Deloron P. Malaria prevention strategies. Br Med Bull 2003;67:137-48.

(92) McGregor IA. Epidemiology, malaria and pregnancy. Am J Trop Med Hyg 1984 Jul;33(4):517-25.

(93) Fievet N, Tami G, Maubert B, Moussa M, Shaw IK, Cot M, et al. Cellular immune response to Plasmodium falciparum after pregnancy is related to previous placental infection and parity. Malar J 2002 Nov 26;1:16.

(94) Rasheed FN, Bulmer JN, Dunn DT, Menendez C, Jawla MF, Jepson A, et al. Suppressed peripheral and placental blood lymphoproliferative responses in first pregnancies: relevance to malaria. Am J Trop Med Hyg 1993 Feb;48(2):154-60.

(95) Achur RN, Valiyaveettil M, Gowda DC. The low sulfated chondroitin sulfate proteoglycans of human placenta have sulfate group-clustered domains that can efficiently bind Plasmodium falciparum-infected erythrocytes. J Biol Chem 2003 Mar 28;278(13):11705-13.

(96) Scherf A, Pouvelle B, Buffet PA, Gysin J. Molecular mechanisms of Plasmodium falciparum placental adhesion. Cell Microbiol 2001 Mar;3(3):125-31.

(97) Fried M, Nosten F, Brockman A, Brabin BJ, Duffy PE. Maternal antibodies block malaria. Nature 1998 Oct 29;395(6705):851-2.

(98) Duffy PE, Fried M. Pregnancy malaria: cryptic disease, apparent solution. Mem Inst Oswaldo Cruz 2011 Aug;106 Suppl 1:64-9.

(99) Nosten F, McGready R, Simpson JA, Thwai KL, Balkan S, Cho T, et al. Effects of Plasmodium vivax malaria in pregnancy. Lancet 1999 Aug 14;354(9178):546-9.

(100) Brabin BJ, Johnson PM. Placental malaria and pre-eclampsia through the looking glass backwards? J Reprod Immunol 2005 Feb;65(1):1-15.

(101) Redman CW, Sargent IL. Latest advances in understanding preeclampsia. Science 2005 Jun 10;308(5728):1592-4.

(102) Adam I, Elhassan EM, Mohmmed AA, Salih MM, Elbashir MI. Malaria and pre-eclampsia in an area with unstable malaria transmission in Central Sudan. Malar J 2011;10:258.

174

(103) Muehlenbachs A, Mutabingwa TK, Edmonds S, Fried M, Duffy PE. Hypertension and maternal-fetal conflict during placental malaria. PLoS Med 2006 Nov;3(11):e446.

(104) Ndao M, Bandyayera E, Kokoskin E, Gyorkos TW, MacLean JD, Ward BJ. Comparison of blood smear, antigen detection, and nested-PCR methods for screening refugees from regions where malaria is endemic after a malaria outbreak in Quebec, Canada. J Clin Microbiol 2004 Jun;42(6):2694-700.

(105) Sartelet H, Rogier C, Milko-Sartelet I, Angel G, Michel G. Malaria associated pre-eclampsia in Senegal. Lancet 1996 Apr 20;347(9008):1121.

(106) Shulman CE, Marshall T, Dorman EK, Bulmer JN, Cutts F, Peshu N, et al. Malaria in pregnancy: adverse effects on haemoglobin levels and birthweight in primigravidae and multigravidae. Trop Med Int Health 2001 Oct;6(10):770-8.

(107) Suguitan AL, Jr., Cadigan TJ, Nguyen TA, Zhou A, Leke RJ, Metenou S, et al. Malaria-associated cytokine changes in the placenta of women with pre-term deliveries in Yaounde, Cameroon. Am J Trop Med Hyg 2003 Dec;69(6):574-81.

(108) Suguitan AL, Jr., Leke RG, Fouda G, Zhou A, Thuita L, Metenou S, et al. Changes in the levels of chemokines and cytokines in the placentas of women with Plasmodium falciparum malaria. J Infect Dis 2003 Oct 1;188(7):1074-82.

(109) Berghella V. Prevention of recurrent fetal growth restriction. Obstet Gynecol 2007 Oct;110(4):904-12.

(110) Cetin I, Alvino G. Intrauterine growth restriction: implications for placental metabolism and transport. A review. Placenta 2009 Mar;30 Suppl A:S77-S82.

(111) Pollack RN, Divon MY. Intrauterine growth retardation: definition, classification, and etiology. Clin Obstet Gynecol 1992 Mar;35(1):99-107.

(112) Barros C, Dumont J, Corrêa Júnior M, Cabral A. Crescimento intrauterino: Diagnóstico e condução. Rev Med Mat Fetal 2010;2:4-9.

(113) Marsal K. Intrauterine growth restriction. Curr Opin Obstet Gynecol 2002 Apr;14(2):127-35.

(114) Marsal K. Obstetric management of intrauterine growth restriction. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009 Dec;23(6):857-70.

(115) Steketee RW, Nahlen BL, Parise ME, Menendez C. The burden of malaria in pregnancy in malaria-endemic areas. Am J Trop Med Hyg 2001 Jan;64(1-2 Suppl):28-35.

175

(116) Umbers AJ, Boeuf P, Clapham C, Stanisic DI, Baiwog F, Mueller I, et al. Placental malaria-associated inflammation disturbs the insulin-like growth factor axis of fetal growth regulation. J Infect Dis 2011 Feb 15;203(4):561-9.

(117) Ordi J, Menendez C, Ismail MR, Ventura PJ, Palacin A, Kahigwa E, et al. Placental malaria is associated with cell-mediated inflammatory responses with selective absence of natural killer cells. J Infect Dis 2001 Apr 1;183(7):1100-7.

(118) Abrams ET, Milner DA, Jr., Kwiek J, Mwapasa V, Kamwendo DD, Zeng D, et al. Risk factors and mechanisms of preterm delivery in Malawi. Am J Reprod Immunol 2004 Aug;52(2):174-83.

(119) Moormann AM, Sullivan AD, Rochford RA, Chensue SW, Bock PJ, Nyirenda T, et al. Malaria and pregnancy: placental cytokine expression and its relationship to intrauterine growth retardation. J Infect Dis 1999 Dec;180(6):1987-93.

(120) Rogerson SJ, Brown HC, Pollina E, Abrams ET, Tadesse E, Lema VM, et al. Placental tumor necrosis factor alpha but not gamma interferon is associated with placental malaria and low birth weight in Malawian women. Infect Immun 2003 Jan;71(1):267-70.

(121) Hulbert TV. Congenital malaria in the United States: report of a case and review. Clin Infect Dis 1992 Apr;14(4):922-6.

(122) World Health Organization. Guidelines for the treatment of malaria. World Health Organization 2010(Second Edition)Available from URL: http://www who int/malaria/publications/atoz/9789241547925/en/index html

(123) Boulos M. Malária: Tratamento. In: Focaccia R, editor. Veronesi: Tratado de Infectologia. 3 ed. São Paulo: Atheneu; 2006. p. 1623-7.

(124) Whitty CJ, Edmonds S, Mutabingwa TK. Malaria in pregnancy. BJOG 2005 Sep;112(9):1189-95.

(125) Schlagenhauf P, Petersen E. Malaria chemoprophylaxis: strategies for risk groups. Clin Microbiol Rev 2008 Jul;21(3):466-72.

(126) Sicuri E, Bardaji A, Nhampossa T, Maixenchs M, Nhacolo A, Nhalungo D, et al. Cost-effectiveness of intermittent preventive treatment of malaria in pregnancy in southern Mozambique. PLoS One 2010;5(10):e13407.

(127) Garner P, Gulmezoglu AM. Drugs for preventing malaria in pregnant women. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD000169.

(128) Peters PJ, Thigpen MC, Parise ME, Newman RD. Safety and toxicity of sulfadoxine/pyrimethamine: implications for malaria prevention in pregnancy using intermittent preventive treatment. Drug Saf 2007;30(6):481-501.

http://www/

176

(129) Salihagic A., Jugovic D., Kurjak A. Fisiologia da Placenta Humana. In: Carrera JM, Kurjak A, editores. Ecografia em medicina maternofetal. São Paulo: Santos Editora; 2003. p. 649-60.

(130) Guimaraes Filho HA, da Costa LL, Araujo JE, Nardozza LM, Nowak PM, Moron AF, et al. Placenta: angiogenesis and vascular assessment through three-dimensional power Doppler ultrasonography. Arch Gynecol Obstet 2008 Mar;277(3):195-200.

(131) Carrera JM. Padrões de normalidade da circulação uteroplacentária. In: Carrera JM, Kurjak A, editores. Ecografia em medicina maternofetal.São Paulo: Santos Editora; 200. p. 565-71.

(132) Rumack C., Wilson S CJ, Charboneau J. Tratado de ultrassonografia diagnóstica. 3 ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2006.

(133) Duffy PE. Immunity to malaria during pregnancy:different host, different parasite. In: Duffy PE, Fried M, editors. Malaria in Pregnancy: Deadly Parasite, Susceptible Host. 1 ed. London: NewYork; 2001. p. 71-126.

(134) Devesa R. Estudo ecográfico da placenta na gestação normal e na múltipla. In: Carrera JM, Kurjak A, editores. Ecografia em medicina maternofetal.São Paulo: Santos Editora; 2003. p. 661-74.

(135) Callen PW, Filly RA. The placental-subplacental complex: a specific indicator of placental position on ultrasound. J Clin Ultrasound 1980 Feb;8(1):21-6.

(136) Grannum PA, Berkowitz RL, Hobbins JC. The ultrasonic changes in the maturing placenta and their relation to fetal pulmonic maturity. Am J Obstet Gynecol 1979 Apr 15;133(8):915-22.

(137) Rijken MJ, Moroski WE, Kiricharoen S, Karunkonkowit N, Stevenson G, Ohuma EO, et al. Effect of malaria on placental volume measured using three-dimensional ultrasound: a pilot study. Malar J 2012;11:5.

(138) Guiton AC, Hall JE. Gravidez e lactação. Tratado de Fisiologia Médica. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 1997. p. 800-11.

(139) Baschat AA. Fetal responses to placental insufficiency: an update. BJOG 2004 Oct;111(10):1031-41.

(140) Maeda MDF, Nomura RM, Niigaki JI, Miyadahira S, Zugaib M. Cerebroplacental ratio and acidemia to the birth in placental insufficiency detected before 34th week's gestation. Rev Bras Ginecol Obstet 2010 Oct;32(10):510-5.

(141) Francisco RP, Miyadahira S, Zugaib M. Predicting pH at birth in absent or reversed end-diastolic velocity in the umbilical arteries. Obstet Gynecol 2006 May;107(5):1042-8.

177

(142) Villas-Boas JM, Maesta I, Consonni M. Brain sparing effect: from placental insufficiency to fetal circulatory adaptation. Rev Bras Ginecol Obstet 2008 Jul;30(7):366-71.

(143) Miyadahira S, Nomura RM, Francisco RP, Zugaib M. Quais são as novidades no uso da dopplervelocimetria na insuficiência placentária? Rev Assoc Med Bras 2009;55(1):1-11.

(144) Abramowicz JS, Sheiner E. Ultrasound of the placenta: a systematic approach. Part II: functional assessment (Doppler). Placenta 2008 Nov;29(11):921-9.

(145) Gardner E, Gray DJ, Rahilly RO. Órgãos genitais femininos. Anatomia: estudo regional do corpo humano. 4 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 1988. p. 465-75.

(146) Cohen-Overbeek T, Pearce JM, Campbell S. The antenatal assessment of utero-placental and feto-placental blood flow using Doppler ultrasound. Ultrasound Med Biol 1985 Mar;11(2):329-39.

(147) Jauniaux E, Jurkovic D, Campbell S. In vivo investigations of the anatomy and the physiology of early human placental circulations. Ultrasound Obstet Gynecol 1991 Nov 1;1(6):435-45.

(148) Montenegro CAB, Lima JR, Lima MLA, Amim Júnior J, Rezende J. Dopplerfluxometria em obstetrícia. J bras ginecol 1986;96(8):373-81.

(149) FitzGerald DE, Stuart B, Drumm JE, Duignan NM. The assessment of the feto-placental circulation with continuous wave Doppler ultrasound. Ultrasound Med Biol 1984 May;10(3):371-6.

(150) Montenegro CAB, Rezende Filho J, Silva LGP. Centralização fetal. Femina 1994;22(3):203-16.

(151) Wladimiroff JW, Tonge HM, Stewart PA. Doppler ultrasound assessment of cerebral blood flow in the human fetus. Br J Obstet Gynaecol 1986 May;93(5):471-5.

(152) Kiserud T. The ductus venosus. Semin Perinatol 2001 Feb;25(1):11-20.

(153) Kiserud T, Eik-Nes SH, Blaas HG, Hellevik LR. Ultrasonographic velocimetry of the fetal ductus venosus. Lancet 1991 Dec 7;338(8780):1412-4.

(154) Adeagbo AS, Coceani F, Olley PM. The response of the lamb ductus venosus to prostaglandins and inhibitors of prostaglandin and thromboxane synthesis. Circ Res 1982 Nov;51(5):580-6.

(155) Edelstone DI, Rudolph AM. Preferential streaming of ductus venosus blood to the brain and heart in fetal lambs. Am J Physiol 1979 Dec;237(6):H724-H729.

178

(156) Kiserud T, Acharya G. The fetal circulation. Prenat Diagn 2004 Dec 30;24(13):1049-59.

(157) Rizzo G, Capponi A, Arduini D, Romanini C. Ductus venosus velocity waveforms in appropriate and small for gestational age fetuses. Early Hum Dev 1994 Sep 30;39(1):15-26.

(158) Bellotti M, Pennati G, Pardi G, Fumero R. Dilatation of the ductus venosus in human fetuses: ultrasonographic evidence and mathematical modeling. Am J Physiol 1998 Nov;275(5 Pt 2):H1759-H1767.

(159) Edelstone DI. Regulation of blood flow through the ductus venosus. J Dev Physiol 1980 Aug;2(4):219-38.

(160) Kiserud T, Hellevik LR, Eik-Nes SH, Angelsen BA, Blaas HG. Estimation of the pressure gradient across the fetal ductus venosus based on Doppler velocimetry. Ultrasound Med Biol 1994;20(3):225-32.

(161) Nomura RM, Miyadahira S, Zugaib M. Antenatal fetal surveillance. Rev Bras Ginecol Obstet 2009 Oct;31(10):513-26.

(162) Carrera JM. Bases físicas do ultrassom aplicado à medicina perinatal. In: Carrera JM, Kurjak A, editores. Ecografia em medicina maternofetal.São Paulo: Santos Editora; 2003. p. 3-21.

(163) Kodaira SK. Física. In: Cerri GG, Oliveira IR, editores. Ultrassonografia abdominal.Rio de Janeiro: Revinter; 2002. p. 1-30.

(164) Carrera JM. Efeitos biológicos dos ultrassons. In: Carrera JM, Kurjak A, editores. Ecografia em medicina maternofetal.São Paulo: Santos Editora; 2003. p. 51-8.

(165) Costa AG, Mauad Filho F. Histórico e aplicabildade da dopplervelocimetria em obstetrícia. Femina 2005;33(7):535-359.

(166) Griffin D, Cohen-Overbeek T, Campbell S. Fetal and utero-placental blood flow. Clin Obstet Gynaecol 1983 Dec;10(3):565-602.

(167) Carrera JM, Perez-Ares C, Haan J, Evans DH, Marsal. Tecnologia Doppler em medicina perinatal. In: Carrera JM, Kurjak A, editores. Ecografia em medicina maternofetal.São Paulo: Santos Editora; 2003. p. 23-9.

(168) Franzin CMMO, Silva JLP. Avaliação do bem-estar fetal pela dopplervelocimetria com mapeamento em cores. Rev Bras Ginecol Obst 1999;21(1):7-12.

(169) Alfirevic Z, Neilson JP. Doppler ultrasonography in high-risk pregnancies: systematic review with meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 1995 May;172(5):1379-87.

(170) McCowan LM, Harding JE, Roberts AB, Barker SE, Ford C, Stewart AW. A pilot randomized controlled trial of two regimens of fetal surveillance for

179

small-for-gestational-age fetuses with normal results of umbilical artery doppler velocimetry. Am J Obstet Gynecol 2000 Jan;182(1 Pt 1):81-6.

(171) Westergaard HB, Langhoff-Roos J, Lingman G, Marsal K, Kreiner S. A critical appraisal of the use of umbilical artery Doppler ultrasound in high-risk pregnancies: use of meta-analyses in evidence-based obstetrics. Ultrasound Obstet Gynecol 2001 Jun;17(6):466-76.

(172) Alfirevic Z, Stampalija T, Gyte GM. Fetal and umbilical Doppler ultrasound in normal pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2010;(8):CD001450.

(173) Campbell S, Vyas S, Nicolaides KH. Doppler investigation of the fetal circulation. J Perinat Med 1991;19(1-2):21-6.

(174) Clapp JF, III, McLaughlin MK, Larrow R, Farnham J, Mann LI. The uterine hemodynamic response to repetitive unilateral vascular embolization in the pregnant ewe. Am J Obstet Gynecol 1982 Oct 1;144(3):309-18.

(175) Eik-Nes SH, Marsal K, Kristoffersen K. Methodology and basic problems related to blood flow studies in the human fetus. Ultrasound Med Biol 1984 May;10(3):329-37.

(176) Pearce JM, Campbell S, Cohen-Overbeek T, Hackett G, Hernandez J, Royston JP. References ranges and sources of variation for indices of pulsed Doppler flow velocity waveforms from the uteroplacental and fetal circulation. Br J Obstet Gynaecol 1988 Mar;95(3):248-56.

(177) Tonge HM, Struijk PC, Wladimiroff JW. Blood flow measurements in the fetal descending aorta: technique and clinics. Clin Cardiol 1984 Jun;7(6):323-9.

(178) Stuart B, Drumm J, FitzGerald DE, Duignan NM. Fetal blood velocity waveforms in normal pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1980 Sep;87(9):780-5.

(179) Pourcelot L. Indications of Doppler's ultrasonography in the study of peripheral vessels. Rev Prat 1975 Dec 21;25(59):4671-80.

(180) Gosling RG, King DH. Arterial assessment by Doppler-shift ultrasound. Proc R Soc Med 1974 Jun;67(6 Pt 1):447-9.

(181) Arbeille P, Roncin A, Berson M, Patat F, Pourcelot L. Exploration of the fetal cerebral blood flow by duplex Doppler--linear array system in normal and pathological pregnancies. Ultrasound Med Biol 1987 Jun;13(6):329-37.

(182) Hsieh YY, Chang CC, Tsai HD, Tsai CH. Longitudinal survey of blood flow at three different locations in the middle cerebral artery in normal fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2001 Feb;17(2):125-8.

(183) Arbeille P, Maulik D, Fignon A, Stale H, Berson M, Bodard S, et al. Assessment of the fetal PO2 changes by cerebral and umbilical Doppler on lamb fetuses during acute hypoxia. Ultrasound Med Biol 1995;21(7):861-70.

180

(184) Arduini D, Rizzo G. Normal values of Pulsatility Index from fetal vessels: a cross-sectional study on 1556 healthy fetuses. J Perinat Med 1990;18(3):165-72.

(185) Gramellini D, Folli MC, Raboni S, Vadora E, Merialdi A. Cerebral-umbilical Doppler ratio as a predictor of adverse perinatal outcome. Obstet Gynecol 1992 Mar;79(3):416-20.

(186) Baschat AA, Gembruch U. The cerebroplacental Doppler ratio revisited. Ultrasound Obstet Gynecol 2003 Feb;21(2):124-7.

(187) Jugovic D, Tumbri J, Medic M, Jukic MK, Kurjak A, Arbeille P, et al. New Doppler index for prediction of perinatal brain damage in growth-restricted and hypoxic fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2007 Sep;30(3):303-11.

(188) Amim Junior J, Fonseca ALA, Lima MLA, Bornia RBRG, Chaves Netto H, Montenegro CAB. Importância da localizaçäo placentária na análise das artérias uteroplacentárias pela Dopplerfluxometria. J bras ginecol 1988;98(1):17-9.

(189) Francisco RP, Nomura RM, Miyadahira S, Zugaib M. Absent or reversed diastole to umbilical arteries doppler flow velocities. Rev Assoc Med Bras 2001 Jan;47(1):30-6.

(190) Bower S, Schuchter K, Campbell S. Doppler ultrasound screening as part of routine antenatal scanning: prediction of pre-eclampsia and intrauterine growth retardation. Br J Obstet Gynaecol 1993 Nov;100(11):989-94.

(191) Campbell S, az-Recasens J, Griffin DR, Cohen-Overbeek TE, Pearce JM, Willson K, et al. New doppler technique for assessing uteroplacental blood flow. Lancet 1983 Mar 26;1(8326 Pt 1):675-7.

(192) Gollo CA, Murta CG, Bussamra LC, Santana RM, Moron AF. Predictive value for fetal outcome of Doppler velocimetry of the ductus venosus between the 11th and the 14th gestation week. Rev Bras Ginecol Obstet 2008 Jan;30(1):5-11.

(193) Mavrides E, Cobian-Sanchez F, Tekay A, Moscoso G, Campbell S, Thilaganathan B, et al. Limitations of using first-trimester nuchal translucency measurement in routine screening for major congenital heart defects. Ultrasound Obstet Gynecol 2001 Feb;17(2):106-10.

(194) Valentin L, Sladkevicius P, Laurini R, Soderberg H, Marsal K. Uteroplacental and luteal circulation in normal first-trimester pregnancies: Doppler ultrasonographic and morphologic study. Am J Obstet Gynecol 1996 Feb;174(2):768-75.

(195) Pijnenborg R, Dixon G, Robertson WB, Brosens I. Trophoblastic invasion of human decidua from 8 to 18 weeks of pregnancy. Placenta 1980 Jan;1(1):3-19.

181

(196) Pijnenborg R, Bland JM, Robertson WB, Brosens I. Uteroplacental arterial changes related to interstitial trophoblast migration in early human pregnancy. Placenta 1983 Oct;4(4):397-413.

(197) Brosens IA, Robertson WB, Dixon HG. The role of the spiral arteries in the pathogenesis of pre-eclampsia. J Pathol 1970 Aug;101(4):vi.

(198) Papageorghiou AT, Yu CK, Cicero S, Bower S, Nicolaides KH. Second-trimester uterine artery Doppler screening in unselected populations: a review. J Matern Fetal Neonatal Med 2002 Aug;12(2):78-88.

(199) Wang A, Rana S, Karumanchi SA. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis. Physiology (Bethesda ) 2009 Jun;24:147-58.

(200) Nicolaides KH, Rizzo G, Hecher K. Doppler studies in fetal hypoxemic hypoxia. In: Nicolaides KH, Rizzo G, Hecher K, editors. Placental and fetal Doppler.London: Parthenon; 2000. p. 67-8.

(201) Brosens JJ, Pijnenborg R, Brosens IA. The myometrial junctional zone spiral arteries in normal and abnormal pregnancies: a review of the literature. Am J Obstet Gynecol 2002 Nov;187(5):1416-23.

(202) Kofinas AD, Penry M, Greiss FC, Jr., Meis PJ, Nelson LH. The effect of placental location on uterine artery flow velocity waveforms. Am J Obstet Gynecol 1988 Dec;159(6):1504-8.

(203) Baschat AA, Hecher K. Fetal growth restriction due to placental disease. Semin Perinatol 2004 Feb;28(1):67-80.

(204) Arduini D, Rizzo G, Romanini C. Doppler ultrasonography in early pregnancy does not predict adverse pregnancy outcome. Ultrasound Obstet Gynecol 1991 May 1;1(3):180-5.

(205) Kofinas AD, Espeland MA, Penry M, Swain M, Hatjis CG. Uteroplacental Doppler flow velocity waveform indices in normal pregnancy: a statistical exercise and the development of appropriate reference values. Am J Perinatol 1992 Mar;9(2):94-101.

(206) Schulman H. The clinical implications of Doppler ultrasound analysis of the uterine and umbilical arteries. Am J Obstet Gynecol 1987 Apr;156(4):889-93.

(207) Mo LY, Bascom PA, Ritchie K, McCowan LM. A transmission line modelling approach to the interpretation of uterine Doppler waveforms. Ultrasound Med Biol 1988;14(5):365-76.

(208) Bewley S, Campbell S, Cooper D. Uteroplacental Doppler flow velocity waveforms in the second trimester. A complex circulation. Br J Obstet Gynaecol 1989 Sep;96(9):1040-6.

(209) Schulman H, Fleischer A, Farmakides G, Bracero L, Rochelson B, Grunfeld L. Development of uterine artery compliance in pregnancy as detected by Doppler ultrasound. Am J Obstet Gynecol 1986 Nov;155(5):1031-6.

182

(210) Campbell S, Bewley S, Cohen-Overbeek T. Investigation of the uteroplacental circulation by Doppler ultrasound. Semin Perinatol 1987 Oct;11(4):362-8.

(211) Acharya G, Wilsgaard T, Berntsen GK, Maltau JM, Kiserud T. Reference ranges for serial measurements of blood velocity and pulsatility index at the intra-abdominal portion, and fetal and placental ends of the umbilical artery. Ultrasound Obstet Gynecol 2005 Aug;26(2):162-9.

(212) Trudinger BJ, Cook CM. Umbilical and uterine artery flow velocity waveforms in pregnancy associated with major fetal abnormality. Br J Obstet Gynaecol 1985 Jul;92(7):666-70.

(213) Brezinka C. Fetal hemodynamics. J Perinat Med 2001;29(5):371-80.

(214) Yamamoto RM, Francisco RPV, Miyadahira S, Chuba C, Zugaib M. Fatores prognósticos para o óbito perinatal em gestações com diástole zero ou reversa na dopplervelocimetria das artérias umbilicais. Rev Bras Ginecol Obstet 2000;22(6):353-63.

(215) Trudinger BJ, Giles WB, Cook CM. Uteroplacental blood flow velocity-time waveforms in normal and complicated pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1985 Jan;92(1):39-45.

(216) Trudinger BJ, Stevens D, Connelly A, Hales JR, Alexander G, Bradley L, et al. Umbilical artery flow velocity waveforms and placental resistance: the effects of embolization of the umbilical circulation. Am J Obstet Gynecol 1987 Dec;157(6):1443-8.

(217) FitzGerald DE, Drumm JE. Non-invasive measurement of human fetal circulation using ultrasound: a new method. Br Med J 1977 Dec 3;2(6100):1450-1.

(218) Ertan AK, Hendrik HJ, Tanriverdi HA, Bechtold M, Schmidt W. Fetomaternal Doppler sonography nomograms. Clin Exp Obstet Gynecol 2003;30(4):211-6.

(219) Trudinger BJ, Giles WB, Cook CM. Flow velocity waveforms in the maternal uteroplacental and fetal umbilical placental circulations. Am J Obstet Gynecol 1985 May 15;152(2):155-63.

(220) Degani S, Lewinsky RM, Berger H, Spiegel D. Sonographic estimation of umbilical coiling index and correlation with Doppler flow characteristics. Obstet Gynecol 1995 Dec;86(6):990-3.

(221) Acharya G, Wilsgaard T, Berntsen GK, Maltau JM, Kiserud T. Reference ranges for serial measurements of umbilical artery Doppler indices in the second half of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2005 Mar;192(3):937-44.

(222) Ullberg U, Sandstedt B, Lingman G. Hyrtl's anastomosis, the only connection between the two umbilical arteries. A study in full term placentas from AGA

183

infants with normal umbilical artery blood flow. Acta Obstet Gynecol Scand 2001 Jan;80(1):1-6.

(223) Huppertz B. Placental pathology in pregnancy complications. Thromb Res 2011 Feb;127 Suppl 3:S96-S99.

(224) Giles WB, Trudinger BJ, Baird PJ. Fetal umbilical artery flow velocity waveforms and placental resistance: pathological correlation. Br J Obstet Gynaecol 1985 Jan;92(1):31-8.

(225) Turan OM, Turan S, Gungor S, Berg C, Moyano D, Gembruch U, et al. Progression of Doppler abnormalities in intrauterine growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2008 Aug;32(2):160-7.

(226) Arbeille P, Body G, Saliba E, Tranquart F, Berson M, Roncin A, et al. Fetal cerebral circulation assessment by Doppler ultrasound in normal and pathological pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1988 Dec;29(4):261-73.

(227) Saling E. New research results on the blood circulation of the newborn infant immediately after birth. Arch Gynakol 1960;194:287-306.

(228) Wladimiroff JW, vd Wijngaard JA, Degani S, Noordam MJ, van EJ, Tonge HM. Cerebral and umbilical arterial blood flow velocity waveforms in normal and growth-retarded pregnancies. Obstet Gynecol 1987 May;69(5):705-9.

(229) Hanson MA. Do we now understand the control of the fetal circulation? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997 Dec;75(1):55-61.

(230) Kiserud T. Physiology of the fetal circulation. Semin Fetal Neonatal Med 2005 Dec;10(6):493-503.

(231) Hecher K, Campbell S, Doyle P, Harrington K, Nicolaides K. Assessment of fetal compromise by Doppler ultrasound investigation of the fetal circulation. Arterial, intracardiac, and venous blood flow velocity studies. Circulation 1995 Jan 1;91(1):129-38.

(232) Melo VH, Cabral ACV, Netto HC. Detecção da centralização do fluxo sangüíneo fetal através do Doppler das artérias umbilical e cerebral média. J Bras Ginecol 1993;103(1):27-34.

(233) Hecher K, Bilardo CM, Stigter RH, Ville Y, Hackeloer BJ, Kok HJ, et al. Monitoring of fetuses with intrauterine growth restriction: a longitudinal study. Ultrasound Obstet Gynecol 2001 Dec;18(6):564-70.

(234) Vyas S, Nicolaides KH, Bower S, Campbell S. Middle cerebral artery flow velocity waveforms in fetal hypoxaemia. Br J Obstet Gynaecol 1990 Sep;97(9):797-803.

(235) Cheema R, Dubiel M, Gudmundsson S. Fetal brain sparing is strongly related to the degree of increased placental vascular impedance. J Perinat Med 2006;34(4):318-22.

184

(236) Teixeira JM, Glover V, Fisk NM. Acute cerebral redistribution in response to invasive procedures in the human fetus. Am J Obstet Gynecol 1999 Oct;181(4):1018-25.

(237) Donofrio MT, Bremer YA, Schieken RM, Gennings C, Morton LD, Eidem BW, et al. Autoregulation of cerebral blood flow in fetuses with congenital heart disease: the brain sparing effect. Pediatr Cardiol 2003 Sep;24(5):436-43.

(238) Woo JS, Liang ST, Lo RL. Significance of an absent or reversed end diastolic flow in Doppler umbilical artery waveforms. J Ultrasound Med 1987 Jun;6(6):291-7.

(239) Brar HS, Platt LD. Reverse end-diastolic flow velocity on umbilical artery velocimetry in high-risk pregnancies: an ominous finding with adverse pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol 1988 Sep;159(3):559-61.

(240) Hsieh FJ, Chang FM, Ko TM, Chen HY, Chen YP. Umbilical artery flow velocity waveforms in fetuses dying with congenital anomalies. Br J Obstet Gynaecol 1988 May;95(5):478-82.

(241) Baschat AA. Doppler application in the delivery timing of the preterm growth-restricted fetus: another step in the right direction. Ultrasound Obstet Gynecol 2004 Feb;23(2):111-8.

(242) Baschat AA, Galan HL, Bhide A, Berg C, Kush ML, Oepkes D, et al. Doppler and biophysical assessment in growth restricted fetuses: distribution of test results. Ultrasound Obstet Gynecol 2006 Jan;27(1):41-7.

(243) Maulik D. Management of fetal growth restriction: an evidence-based approach. Clin Obstet Gynecol 2006 Jun;49(2):320-34.

(244) Chang CH, Chang FM, Yu CH, Liang RI, Ko HC, Chen HY. Systemic assessment of fetal hemodynamics by Doppler ultrasound. Ultrasound Med Biol 2000 Jun;26(5):777-85.

(245) Saburi Y, Mori A, Yasui I, Makino T, Iwabuchi M. Fetal aortic blood flow assessment from the relationship between fetal aortic diameter pulse and flow velocity waveforms during fetal development. Early Hum Dev 2001 Oct;65(1):57-70.

(246) Nomura RMY, Francisco RPV, Sakamoto K, Miyadahira S, Zugaib M. Centralização da circulação fetal em gestações de alto risco: avaliação da vitalidade fetal e resultados perinatais. Rev Bras Ginecol Obst 2001;23(3):137-43.

(247) Rudolph AM, Heymann MA. Circulatory changes during growth in the fetal lamb. Circ Res 1970 Mar;26(3):289-99.

(248) Vyas S, Campbell S, Bower S, Nicolaides KH. Maternal abdominal pressure alters fetal cerebral blood flow. Br J Obstet Gynaecol 1990 Aug;97(8):740-2.

185

(249) Baschat AA, Gembruch U, Reiss I, Gortner L, Weiner CP, Harman CR. Relationship between arterial and venous Doppler and perinatal outcome in fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2000 Oct;16(5):407-13.

(250) Cohn HE, Sacks EJ, Heymann MA, Rudolph AM. Cardiovascular responses to hypoxemia and acidemia in fetal lambs. Am J Obstet Gynecol 1974 Nov 15;120(6):817-24.

(251) Woo JS, Liang ST, Lo RL, Chan FY. Middle cerebral artery Doppler flow velocity waveforms. Obstet Gynecol 1987 Oct;70(4):613-6.

(252) Baschat AA, Harman CR. Antenatal assessment of the growth restricted fetus. Curr Opin Obstet Gynecol 2001 Apr;13(2):161-8.

(253) Franzin CM, Silva JL, Pereira BG, Marba ST, Morais SS, Amaral T, et al. Brain-sparing effect: comparison of diagnostic indices. Rev Bras Ginecol Obstet 2010 Jan;32(1):11-8.

(254) Mari G, Detti L, Oz U, Zimmerman R, Duerig P, Stefos T. Accurate prediction of fetal hemoglobin by Doppler ultrasonography. Obstet Gynecol 2002 Apr;99(4):589-93.

(255) Mari G, Deter RL, Carpenter RL, Rahman F, Zimmerman R, Moise KJ, Jr., et al. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses. N Engl J Med 2000 Jan 6;342(1):9-14.

(256) Mari G, Hanif F, Kruger M, Cosmi E, Santolaya-Forgas J, Treadwell MC. Middle cerebral artery peak systolic velocity: a new Doppler parameter in the assessment of growth-restricted fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2007 Mar;29(3):310-6.

(257) Matias A, Montenegro N, Areias JC, Leite LP. Haemodynamic evaluation of the first trimester fetus with special emphasis on venous return. Hum Reprod Update 2000 Mar;6(2):177-89.

(258) Kessler J, Rasmussen S, Hanson M, Kiserud T. Longitudinal reference ranges for ductus venosus flow velocities and waveform indices. Ultrasound Obstet Gynecol 2006 Dec;28(7):890-8.

(259) Carvalho PRN, Moreira MEL, Sá RAM, Cosmos Y, Lopes LM. Estudo do sonograma do ducto venoso em fetos com centralização hemodinâmica: avaliação de repercussões perinatais. Rev Bras Ginecol Obstet 2006;28(4):238-43.

(260) Coelho F, Aranha O, Belfort P, Rezende J. Dopplerfluxometria venosa fetal: considerações fisiopatológicas. Femina 2003;31(1):9-15.

(261) Carvalho FH, Moron AF, Mattar R, Murta CG, Santana RM, Barbosa MM, et al. Venous-arterial Doppler ratios in the prediction of acidemia at birth in

186

pregnancies with placental insufficiency. Fetal Diagn Ther 2006;21(5):418-23.

(262) Andrade JQ, MiYdahira S, Nomura RMY, Francisco RPV, Zugaib M. Dopplervelocimetria dos compartimentos arterial e venoso da circulação fetal e umbilical em gestação de alto-risco: análise dos resultados perinatais. Rev Bras Ginecol Obstet 2002;24(3):153-60.

(263) Hecher K, Campbell S. Characteristics of fetal venous blood flow under normal circumstances and during fetal disease. Ultrasound Obstet Gynecol 1996 Jan;7(1):68-83.

(264) Reed KL, Anderson CF. Changes in umbilical venous velocities with physiologic perturbations. Am J Obstet Gynecol 2000 Apr;182(4):835-8.

(265) Romero R, Kalache KD, Kadar N. Timing the delivery of the preterm severely growth-restricted fetus: venous Doppler, cardiotocography or the biophysical profile? Ultrasound Obstet Gynecol 2002 Feb;19(2):118-21.

(266) Gerber S, Hohlfeld P, Viquerat F, Tolsa JF, Vial Y. Intrauterine growth restriction and absent or reverse end-diastolic blood flow in umbilical artery (Doppler class II or III): A retrospective study of short- and long-term fetal morbidity and mortality. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006 May 1;126(1):20-6.

(267) Hartung J, Kalache KD, Heyna C, Heling KS, Kuhlig M, Wauer R, et al. Outcome of 60 neonates who had ARED flow prenatally compared with a matched control group of appropriate-for-gestational age preterm neonates. Ultrasound Obstet Gynecol 2005 Jun;25(6):566-72.

(268) Fleischer A, Schulman H, Farmakides G, Bracero L, Blattner P, Randolph G. Umbilical artery velocity waveforms and intrauterine growth retardation. Am J Obstet Gynecol 1985 Feb 15;151(4):502-5.

(269) Maulik D, Yarlagadda P, Nathanielsz PW, Figueroa JP. Hemodynamic validation of Doppler assessment of fetoplacental circulation in a sheep model system. J Ultrasound Med 1989 Apr;8(4):177-81.

(270) Trudinger BJ, Giles WB, Cook CM, Bombardieri J, Collins L. Fetal umbilical artery flow velocity waveforms and placental resistance: clinical significance. Br J Obstet Gynaecol 1985 Jan;92(1):23-30.

(271) Walter P, Garin JF, Blot P, Philippe E. The placenta and malaria. A morphologic, parasitologic and clinical study (author's transl). J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1981;10(6):535-42.

(272) Arbeille P, Carles G, Bousquet F, Frigue V. Fetal circulation and malaria. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1997;26(7):697-703.

(273) Arbeille P, Caries G, Tobal N, Herault S, Georgescus M, Bousquet F, et al. Fetal flow redistribution to the brain in response to malaria infection: does

187

protection of the fetus against malaria develop over time? J Ultrasound Med 2002 Jul;21(7):739-46.

(274) Conde-Agudelo A, Villar J, Lindheimer M. Maternal infection and risk of preeclampsia: systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2008 Jan;198(1):7-22.

(275) Duffy PE. Plasmodium in the placenta: parasites, parity, protection, prevention and possibly preeclampsia. Parasitology 2007;134(Pt 13):1877-81.

(276) Etard JF, Kodio B, Ronsmans C. Seasonal variation in direct obstetric mortality in rural Senegal: role of malaria? Am J Trop Med Hyg 2003 Apr;68(4):503-4.

(277) Anya SE. Seasonal variation in the risk and causes of maternal death in the Gambia: malaria appears to be an important factor. Am J Trop Med Hyg 2004 May;70(5):510-3.

(278) Assis TR, Viana FP, Rassi S. Estudo dos principais fatores de risco maternos nas síndromes hipertensivas da gestação. Arq Bras Cardiol 2008;91(1):11-7.

(279) Bortolotto MRFL, Bortolotto LA, Zugaib M. Hipertensão e gravidez: fisiopatologia. Hipertensão 2008;11(1):9-13.

(280) Freire CMV, Tedolti CL. Hipertensão arterial na gestação. Arq Bras Cardiol 2009;93(6):159-65.

(281) Sociedade Brasileira de Cardiologia. VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão: Hipertensão em situações especiais. Rev Bras Hipertens 2010;17(1):52-6.

(282) Gaio DS, Schmidt MI, Duncan BB, Nucci LB, Matos MC, Branchtein L. Hypertensive disorders in pregnancy: frequency and associated factors in a cohort of Brazilian women. Hypertens Pregnancy 2001;20(3):269-81.

(283) Cavalli RC, Sandrim VC, Santos JET, Duarte G. Predição de pré-eclâmpsia. Rev Bras Ginecol Obstet 2012;31(1):1-4.

(284) Epi-info [computer program]. Version 7.0. Atlanta: Centers of Disease Control and Prevention; 2012.

(285) Ferrazzi E, Gementi P, Bellotti M, Rodolfi M, Della PS, Barbera A, et al. Doppler velocimetry: critical analysis of umbilical, cerebral and aortic reference values. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1991 Feb 25;38(3):189-96.

(286) Liao AW, Toyama J, Costa V, Ramos C, Brizot M, Zugaib M. Correlation between the Doppler velocimetry findings of the uterine arteries during the first and second trimesters of pregnancy. Rev Assoc Med Bras 2009 Mar;55(2):197-200.

188

(287) DATASUS. População de Manaus. DATASUS, 2010 [cited 2012 Jun 6].

(288) Gill RW, Kossoff G. Pulsed doppler combined with B-mode imaging for blood flow measurement. Contrib Gynecol Obstet 1979;6:139-41.

(289) Sakamoto K. Construção de curvas de normalidade dos índices dopplervelocimétricos das circulações uteroplacentária, fetoplacentária e fetal. São Paulo: Universidade de São Paulo; 2007.

(290) Callegari-Jaques S. Bioestatística: princípios e aplicações. Porto Alegre: ArtMed; 2003.

(291) do Valle SCN. Malária em gestantes no município de Cruzeiro do Sul pertencente à região Amazônia brasileira[Tese]. São Paulo: Universidade de São Paulo; 2011.

(292) Jarude R, Trindade R, Tavares-Neto J. Malária em Grávidas de uma Maternidade Públicade Rio Branco, Acre, Brasil. Rev Bras Ginecol Obst 2003;25(3):149-54.

(293) Nosten F, Rogerson SJ, Beeson JG, McGready R, Mutabingwa TK, Brabin B. Malaria in pregnancy and the endemicity spectrum: what can we learn? Trends Parasitol 2004 Sep;20(9):425-32.

(294) Desai M, ter Kuile FO, Nosten F, McGready R, Asamoa K, Brabin B, et al. Epidemiology and burden of malaria in pregnancy. Lancet Infect Dis 2007 Feb;7(2):93-104.

(295) Silva RU. Ocorrência de malária causada por Plasmodium malarie no município de Cruzeiro do Sul, Acre[Tese]. Belém do Pará: Universidade Federal do Pará; 2010.

(296) Ministério da Saúde. SIVEP-Malária. Ministério da Saúde, 2013.

(297) Klein TA, Lima JBP. Seasonal distribution and biting patterns of anopheles mosquitoes in Costa Marques, Rondônia, Brasil. Am Mosq Control Assoc 1990;6:700-7.

(298) Rogerson SJ, van den Broek NR, Chaluluka E, Qongwane C, Mhango CG, Molyneux ME. Malaria and anemia in antenatal women in Blantyre, Malawi: a twelve-month survey. Am J Trop Med Hyg 2000 Mar;62(3):335-40.

(299) Tobon-Castano A, Solano MA, Sanchez LG, Trujillo SB. Intrauterine growth retardation, low birth weight and prematurity in neonates of pregnant women with malaria in Colombia. Rev Soc Bras Med Trop 2011 May;44(3):364-70.

(300) Nayak KC, Khatri MP, Gupta BK, Sirohi P, Choudhary V, Verma SK, et al. Spectrum of vivax malaria in pregnancy and its outcome: a hospital-based study. J Vector Borne Dis 2009 Dec;46(4):299-302.

189

(301) Rijken MJ, Papageorghiou AT, Thiptharakun S, Kiricharoen S, Dwell SL, Wiladphaingern J, et al. Ultrasound evidence of early fetal growth restriction after maternal malaria infection. PLoS One 2012;7(2):e31411.

(302) Ministério da Saúde. Manual de Terapêutica da Malária. Brasília: 2010.

(303) Ji RP, Phoon CK, Aristizabal O, McGrath KE, Palis J, Turnbull DH. Onset of cardiac function during early mouse embryogenesis coincides with entry of primitive erythroblasts into the embryo proper. Circ Res 2003 Feb 7;92(2):133-5.

(304) Rulisa S, Kaligirwa N, Agaba S, Karangayire P, Mens PF, de Vries PJ. Fetal and maternal hemodynamics in acute malaria during pregnancy. Int J Gynaecol Obstet 2012 Oct;119(1):66-9.

(305) Souza RM, Ataide R, Dombrowski JG, Ippolito V, Aitken EH, Valle SN, et al. Placental histopathological changes associated with Plasmodium vivax infection during pregnancy. PLoS Negl Trop Dis 2013;7(2):e2071.

(306) Kadyrov M, Kosanke G, Kingdom J, Kaufmann P. Increased fetoplacental angiogenesis during first trimester in anaemic women. Lancet 1998 Nov 28;352(9142):1747-9.

(307) Milani S, Bossi A, Bertino E, di BE, Coscia A, Aicardi G, et al. Differences in size at birth are determined by differences in growth velocity during early prenatal life. Pediatr Res 2005 Feb;57(2):205-10.

(308) Kalilani L, Mofolo I, Chaponda M, Rogerson SJ, Meshnick SR. The effect of timing and frequency of Plasmodium falciparum infection during pregnancy on the risk of low birth weight and maternal anemia. Trans R Soc Trop Med Hyg 2010 Jun;104(6):416-22.

(309) Maulik D, Yarlagadda AP, Youngblood JP, Willoughby L. Components of variability of umbilical arterial Doppler velocimetry--a prospective analysis. Am J Obstet Gynecol 1989 Jun;160(6):1406-9.

(310) da Costa AG, Mauad Filho F, Spara P, Freitas P, Duarte G, El Beitune P et al. Velocidade sistólica máxima e índice de resistência de artérias fetais durante a segunda metade da gestação. Rev Bras Ginecol Obstet 2005;27(7):387-92.

(311) da Costa AG, Spara P, Costa TO, Neto WRT. Índices de resistência e pulsatilidade das artérias uterinas no primeiro e segundo trimestres de gestações normais. Radiol Bras 2010;43(3):161-5.

(312) Prefumo F, Bhide A, Sairam S, Penna L, Hollis B, Thilaganathan B. Effect of parity on second-trimester uterine artery Doppler flow velocity and waveforms. Ultrasound Obstet Gynecol 2004 Jan;23(1):46-9.

(313) Griffin JB, Lokomba V, Landis SH, Thorp JM, Jr., Herring AH, Tshefu AK, et al. Plasmodium falciparum parasitaemia in the first half of pregnancy, uterine

190

and umbilical artery blood flow, and foetal growth: a longitudinal Doppler ultrasound study. Malar J 2012;11:319.

(314) Morrow RJ, Adamson SL, Bull SB, Ritchie JW. Effect of placental embolization on the umbilical arterial velocity waveform in fetal sheep. Am J Obstet Gynecol 1989 Oct;161(4):1055-60.

(315) Kingdom J, Huppertz B, Seaward G, Kaufmann P. Development of the placental villous tree and its consequences for fetal growth. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000 Sep;92(1):35-43.

(316) Krebs C, Macara LM, Leiser R, Bowman AW, Greer IA, Kingdom JC. Intrauterine growth restriction with absent end-diastolic flow velocity in the umbilical artery is associated with maldevelopment of the placental terminal villous tree. Am J Obstet Gynecol 1996 Dec;175(6):1534-42.

(317) Johnstone FD, Haddad NG, Hoskins P, McDicken W, Chambers S, Muir B. Umbilical artery Doppler flow velocity waveform: the outcome of pregnancies with absent end diastolic flow. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1988 Jul;28(3):171-8.

(318) Kiserud T, Rasmussen S, Skulstad S. Blood flow and the degree of shunting through the ductus venosus in the human fetus. Am J Obstet Gynecol 2000 Jan;182(1 Pt 1):147-53.

(319) Murta C. Dopplerfluxometria Aplicada ao Duto Venoso no Primeiro Trimestre: Ênfase na Detecção das Aneuploidias. Rev Bras Ginecol Obst 2002;24(2):136.

(320) Dorman E, Shulman C. Malaria in pregnancy. Curr Obstet Gynecol 2000;10:183-9.

(321) Simões MCR. Prevalência de partos prematuros no Hospital de Base DR Ary Pinheiro (Porto Velho - RO) causados por malária durante a gestação no período de 2001 a 2003 em usuárias do SUS[Dissertação]. Brasília: UnB; 2006.

(322) Takem EN, D'Alessandro U. Malaria in pregnancy. Mediterr J Hematol Infect Dis 2013;5(1):e2013010.

(323) Kalanda BF, Verhoeff FH, Chimsuku L, Harper G, Brabin BJ. Adverse birth outcomes in a malarious area. Epidemiol Infect 2006 Jun;134(3):659-66.

(324) Barcus MJ, Basri H, Picarima H, Manyakori C, Sekartuti, Elyazar I, et al. Demographic risk factors for severe and fatal vivax and falciparum malaria among hospital admissions in northeastern Indonesian Papua. Am J Trop Med Hyg 2007 Nov;77(5):984-91.

(325) Genton B, D'Acremont V, Rare L, Baea K, Reeder JC, Alpers MP, et al. Plasmodium vivax and mixed infections are associated with severe malaria in children: a prospective cohort study from Papua New Guinea. PLoS Med 2008 Jun 17;5(6):e127.

191

(326) Marin-Menendez A, Bardaji A, Martinez-Espinosa FE, Botto-Menezes C, Lacerda MV, Ortiz J, et al. Rosetting in Plasmodium vivax: a cytoadhesion phenotype associated with anaemia. PLoS Negl Trop Dis 2013;7(4):e2155.

(327) Rodriguez-Morales AJ, Sanchez E, Vargas M, Piccolo C, Colina R, Arria M, et al. Is anemia in Plasmodium vivax malaria more frequent and severe than in Plasmodium falciparum? Am J Med 2006 Nov;119(11):e9-10.

(328) Kochar DK, Saxena V, Singh N, Kochar SK, Kumar SV, Das A. Plasmodium vivax malaria. Emerg Infect Dis 2005 Jan;11(1):132-4.

(329) Chotivanich K, Udomsangpetch R, Suwanarusk R, Pukrittayakamee S, Wilairatana P, Beeson JG, et al. Plasmodium vivax adherence to placental glycosaminoglycans. PLoS One 2012;7(4):e34509.

(330) Mayor A, Bardaji A, Felger I, King CL, Cistero P, Dobano C, et al. Placental infection with Plasmodium vivax: a histopathological and molecular study. J Infect Dis 2012 Dec 15;206(12):1904-10.

(331) Lacerda MV, Mourao MP, Alexandre MA, Siqueira AM, Magalhaes BM, Martinez-Espinosa FE, et al. Understanding the clinical spectrum of complicated Plasmodium vivax malaria: a systematic review on the contributions of the Brazilian literature. Malar J 2012;11:12.

(332) Brabin BJ. Congenital malaria--a recurrent problem. Ann Trop Paediatr 2007 Jun;27(2):95-8.

(333) Carmona-Fonseca J, Maestre A. Incidencia de las malarias gestacional, congénita y placentaria en Urabá (Antioquia, Colombia), 2005-2007. Rev Colomb Obstet Ginecol 2009;60(1):19-33.

192

ANEXO - Certificado de aprovação no Comitê de Ética em Pesquisa da FMTHVD

193

APÊNDICE A

194

APÊNDICE B

FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DO AMAZONAS

(PESQUISADORA: DRA FLOR ERNESTINA MARTINEZ-ESPINOSA)

REGISTRO NO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA DA FMTAM nr 0779-11

INSTRUMENTO DE COLETA DE DADOS

PROJETO: Dopplervelocimetria das artérias uterinas maternas, das artérias umbilicais, das artérias cerebrais

médias e do ducto venoso em gestantes com malária vivax

FICHA Nº: ____________________ ( ) GRUPO CASO ( ) GRUPO CONTROLE

No. SISPRENATAL:________________________No. PRONTUÁRIO FMTAM:________________

DATA DA ENTREVISTA:________/_________/________

I- DADOS DE IDENTIFICAÇÃO

1. Nome:............................................................................................................................................................................

2. Data de nascimento: ______ /_______ /_________

3. Naturalidade:......................................................................4. Procedência...................................................................

5. Raça: branca ( ) , negra ( ), parda ( ), amarela ( ), outra:......................

6. Estado civil: casada( ), união estável( ), solteira( ), viúva( ), divorciada( ), outra...................

7.Endereço:........................................................................................................................................................................

Ponto de referência............................................................................................................................................................

8.Fone: celular: _______-_______, residencial ______-_______, contato:______-______(nome:...............................)

9. Religião: católica ( ), protestante ( ), ateu ( ), agnóstico ( ),outra:..................

10. Escolaridade: analfabeta( ); 1 a 4 anos ( ); 5 a 8 anos ( ), 9 a 11 anos ( ); 12 anos e + ( )

11.Renda familiar: até 1 salário mínimo ( ); 2 a 3 sm ( ); 4 a 6 sm ( ); 7 a 9 sm ( ); + de 10 sm( )

II – ANTECEDENTES PESSOAIS

1) Cirurgias ginecológicas..................................................................................................................................

2) Doenças cardíacas: .......................................................................................................................................

3) Hipertensão arterial sistêmica:.......................................................................................................................

4) Outro (Lupus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, outra colagenose, doença da tireóide, nefropatia, pneumopatia, hepatopatia, doença vascular etc): ( ) não; ( ) sim: Especificar:.........................................................................................................................................................

III- HISTÓRIA OBSTÉTRICA

A) Pregressa

1. Menarca: ........ anos 2. Gesta: ......... 3. Para:.........(V = ......... , C = ........) 4. Aborto: ..........................

5. Doença obstétrica: ( ) não, ( ) sim: Especificar:................................................................................

6. RN de baixo peso ( < 2500g em gestação anterior): ( ) não; ( ) sim. Peso:.....................................

195

B) Atual

1. DUM: _____/____/___ 2. DPP: _____/_____/____

3. Doenças específicas da gravidez: ( ) sim. Especificar: ( ) pré-eclampsia, ( )eclampsia, ( ) síndrome HELLP,

( ) diabetes gestacional, ( ) outra: ......................................., ( ) não

4.Fumante na gestação: ( ) não; ( ) sim. Número cigarros/dia................................................................

5.Uso de álcool na gestação: ( ) não. ( ) sim. Tipo de bebida:...…........Quantidade por semana.........................

6. Usa droga ilícita na gestação ( exemplo: maconha, cocaína, craque etc): ( ) não; ( ) sim: Qual..................

IV– DADOS SOBRE A INFECÇÃO MALÁRICA por Plasmodium vivax

1. Infecção pregressa: não ( ). Sim ( ). Quantas vezes: ..... , vivax( ); Última vez há quanto tempo:....................

2. Data do diagnóstico atual: ......./......./....... (FMTHVD. Não é o caso ( ). Número da lâmina:...................................

3. Parasitemia (Gota espessa): ½+ ( ), 1 + ( ) , 2 + ( ) , 3+ ( ) , 4 + ( )

Outro método diagnóstico: .….........................................................................................................................................

4. Sintomática: ( ) não, ( ) sim. Há quantos dias:.....................................................................................................

Sintomas:.......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

5. Tratamento utilizado: ................................................................... Início: ......./......./........ IG = ........ semanas.

6. Hematócrito: ...... % 7. Hemoglob: ....... g/% 8. Leucometria:........./mm3; 9. Plaquetas:......mm3(data:......./......./.....)

10. Em que local pensa ter contraído a malária?.......................................................ZN( ); ZS( ); ZL( ); ZO( )

11.Observações:...........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

V - USG OBSTÉTRICA (realizada em outro serviço)

1. Data: ___/__/__ 2. IG em semanas:......

3. Líquido amniótico: ( ) normal, ( )oligohidrâmnio, ( ) polihidrâmnio. ILA = ....... cm

4. Placenta: Grau (Grannum): ( ) zero, ( ) I, ( ) II, ( ) III. Espessura:........................... cm

Topografia: anterior( ), posterior ( ), lateral D ( ) lateral E ( ), fúndica ( )

5. Exame morfológico: Mal formação: ( ) não , ( ) sim. Qual: ..............................................................................

6. Peso estimado:...............gramas 7. RCIU: ( ) não , ( )sim. Especificar:...................................................

8.Frequência cardíaca fetal: ...........bpm. 9. arritmia cardíaca fetal: não ( ), sim ( ).

VI a - USG OBSTÉTRICA ( 1º EXAME DO ESTUDO)

1. Data: ____/____/_____ 2. IG em semanas:............ Posição:.......................................................................................


4. Placenta: Grau (Grannum): ( ) zero, ( ) I, ( ) II, ( ) III. Espessura:..............cm

196

Topografia: central ( ), lateral D ( ); lateral E ( )


6. Peso estimado:...............gramas 7. RCIU: ( ) não , ( )sim. Especificar:..................................................

8. Frequência cardíaca fetal: ...........bpm. 9. Arritmia cardíaca fetal: não ( ), sim ( ).

10. Biometria fetal: DBP:__________mm; CC:_________mm; CA:_________mm; CF:__________mm

11. Exame dopplervelocimétrico (D 1)

Artéria uterina direita Artéria uterina esquerda Média

Data IG RI PI INCISURA RI PI INCISURA RI PI

Artéria Umbilical Artéria Cerebral

Média

ACM/AUMB Ducto

Venoso

Data IG Positiva ou

DZ ou DR

RI PI RI PI RI PI Onda “a” positiva,

ausente ou reversa

12. Hematócrito: ...... % 13. Hemog: ....... g/% 14. leucometria: …........15.Plaquetas:...........mm3(data: ...../......./.....)

16. PA = ..........mmmHg . 17. FC = ...........bpm . 18. T = .......ºC 19. FR = ........mrpm

VI b- USG OBSTÉTRICA ( 2º EXAME DO ESTUDO)

1. Data: ____/____/_____2. IG em semanas:................ Posição:...........................................................................


4. Placenta: Grau (Grannum): ( ) zero, ( ) I, ( ) II, ( ) III. Espessura:..............cm

Topografia: central ( ), lateral D ( ) lateral E ( )

5. Exame morfológico: Mal formação: ( ) não , ( ) sim. Qual: ......................................................................

6. Peso estimado:...............gramas 7. RCIU: ( ) não , ( )sim. Especificar:...........................................

8. Frequência cardíaca fetal: ...........bpm. 9. arritmia cardíaca fetal: não ( ), sim ( ).





197


Média

ACM/AUMB Ducto

Venoso

Data IG Positiva ou

DZ ou DR


ausente ou reversa

12. Hematócrito: ...... % 13. Hemogl: ....... g/% 14. leucometria: .........15.Plaquetas:...........mm3(data: ...../......./.....)


VI c- USG OBSTÉTRICA ( 3º EXAME DO ESTUDO)

1. Data: ____/____/_____ 2. IG em semanas:................ Posição:...................................................................................


4. Placenta: Grau(Grannum): ( ) zero, ( ) I, ( ) II, ( ) III. Espessura:..............cm

Topografia: central, lateral D ( ); lateral E ( )









Média

ACM/AUMB Ducto

Venoso

Data IG Positiva ou

DZ ou DR


ausente ou reversa

12. Hematócrito: ...... % 13. Hemog ....... g/% 14. leucometria: ….........15.Plaquetas:..........mm3(data: ...../......./.....)


198

VI d - Outra USG OBSTÉTRICA ( nr............EXAME DO ESTUDO)

1. Data: ____/____/_____ 2. IG em semanas:................ Posição:...................................................................................


4. Placenta: Grau(Grannum): ( ) zero, ( ) I, ( ) II, ( ) III. Espessura:..............cm

Topografia: central( ), lateral D ( ); lateral E ( )





11. Exame dopplervelocimétrico (D...)




Média

ACM/AUMB Ducto

Venoso

Data IG Positiva ou

DZ ou DR


ausente ou reversa

12. Hematócrito: ...... % 13. Hemoglobina: ....... g/% 14. leucometria: …..............15.Plaquetas:..............mm3(data: ...../......./.....)


VII - ACOMPANHAMENTO DA GESTAÇÃO

A) DATA: ......./......./.......

1. Parasitemia: ½+ ( ), 1 + ( ) , 2 + ( ) , 3+ ( ) , 4 + ( ). Negativa ( ). Número da lâmina na FMTAM:.......

2. Tratamento utilizado: ....................................................................................................................................................

3. Recaída: ( ) não , ( ) sim. 4.Reinfecção: ( ) não , ( ) sim.

5. Hematócrito: ...... % 6. Hemogl: ....... g/% 7. leucometria:..........mm3; plaquetas:..... ...mm3 (data: ......./......./.......)


12. Infecções maternas diagnosticadas durante a gestação como sífilis, rubéola, HIV, hepatites virais, toxoplasmose, citomegalovírus, ou qualquer outro tipo de infecção: ( ) sim, ( ) não.

199

13. Usa cloroquina semanalmente (quimioprofilaxia): ( ) não , ( ) sim

14. Observações

.......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

15. Duração do episódio de infecção aguda: ....dias ( tempo entre o início dos sintomas e a negativação da lâmina).

B) DATA: ......./......./.......

1. Parasitemia: ½+ ( ), 1 + ( ) , 2 + ( ) , 3+ ( ) , 4 + ( ). Negativa ( ). Número da lâmina na FMTAM:.........



5. Hematócrito: ...... % 6. Hemoglob: ....... g/% 7. leucometria:.........mm3; plaquetas:...... mm3(data: ......./......./.......)




14. Observações

.............................................................................................................................................................................................

C) DATA: ......./......./.......

1. Parasitemia: ½+ ( ), 1 + ( ) , 2 + ( ) , 3+ ( ) , 4 + ( ). Negativa ( ). Número da lâmina na FMTAM:..........



5. Hematócrito: ...... % 6. Hemoglob: ....... g/% 7. leucometria:..........mm3; plaqueta....... mm3(data: ......./......./.......)




14. Observações

.............................................................................................................................................................................................

D) DATA: ......./......./.......

1. Parasitemia: ½+ ( ), 1 + ( ) , 2 + ( ) , 3+ ( ) , 4 + ( ). Negativa ( ). Número da lâmina na FMTAM:..........

2. Tratamento utilizado: ........................................................................................................................


5. Hematócrito: ...... % 6. Hemoglo: ....... g/% 7. leucometria:.........mm3; plaquetas:....... mm3(data: ......./......./.......)



200


14. Observações

.............................................................................................................................................................................................

VIII) EVOLUÇÃO DA GESTAÇÃO

1. Aborto: ( ) não, ( ) sim. IG:........ (semanas) Causa: .................................................DATA:..../......./.................

2. Óbito fetal intra-útero: ( ) não , ( ) sim. IG:......(sem). Causa:......................................... DATA:..../......./.................

3. Trabalho de parto prematuro(< 37 sem de IG): ( ) não, ( ) Sim. IG:........ (sem) Causa: ......DATA:..../......./.....

4. Alteração da FC intraparto (CTG): ( ) não, ( )sim. Tipo:....................................... (DIP II: ( ) não ; ( )sim;

Presença de desaceleração: DIP II( ), DIP umbilical ( ), desaceleração prolongada( ).desaceleração tardia ( ).

X - DADOS DO RECÉM-NASCIDO:

1. Obtidos: Prontuário médico ( ): Maternidade..................................(nr Prontuário:.................); Carteira de RN ( )

2. Tipo de parto: vaginal ( ); cesáreo ( ): indicação:.............................................................................................

3. Bolsa rota: ..............(horas antes do parto) 4. IG: ............(semanas).....................(Capurro)

5. Apgar: 1º minuto:........... 5º minuto:............. 6. Sexo: masculino ( ) ; feminino ( )

7. Peso ao nascer: __________ g 8. Estatura ao nascer: _________ cm

9. Óbito fetal: ( ) natimorto; ( ) óbito neonatal precoce(< ou = 7 dias) ( ) ; óbito neonatal tardio(> 7 dias) ( )

Causa da morte:............................................................................................Não é o caso ( )

10. Malária congênita ( ) não ; ( ) sim ; ( ) não realizou o teste

11. Necessidade de CTI: ( ) não; ( ) sim. Quantos dias?................ Ventilação mecânica: ( ) não; ( ) sim.

Oxigênio suplementar: ( ) não ; ( ) sim OUTRO:...................................................................................

12. Complicação neonatal: ( ) não ; ( ) sim. Especificar: ......................................................................

( ) doença da membrana hialina; ( ) hemorragia intracraniana; ( ) enterocolite necrotizante

( ) sepse neonatal precoce(< = 7 dias); ( ) sepse neonatal tardia( > 7 dias)

13. Exame físico do recém-nascido: Data: _____/_____/______

.................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

201

APÊNDICE C

FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DO AMAZONAS (FMTHVD)

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO (GRUPO CASO)

REGISTRO NO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA DA FMTHVD nr 0779-11

Investigador responsável: Dra Flor Ernestina Martinez-Espinosa

Instituição: Fundação de Medicina Tropical Dr Heitor Vieira Dourado

Título

DOPPLERVELOCIMETRIA DAS ARTÉRIAS UTERINAS MATERNAS, DAS ARTÉRIAS

UMBILICAIS, DAS ARTÉRIAS CEREBRAIS MÉDIAS E DO DUCTO VENOSO EM

GESTANTES COM MALÁRIA VIVAX

Descrição e objetivo do estudo

Procurei a FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR HEITOR VIEIRA DOURADO

(FMTHVD) para realizar exames de diagnóstico para a malária. Depois de confirmada essa

doença, tomei conhecimento de que ela pode afetar o meu bebê de diferentes maneiras,

mas que isto tem a possibilidade de ser evitado se eu receber tratamento adequado o mais

rapidamente possível durante minha gravidez.

Tomei conhecimento que está sendo realizado um estudo sobre malária em mulheres

grávidas. Como no momento apresento infecção por malária fui CONVIDADA a participar

do referido estudo, para constituir um grupo de mulheres gestantes que possa ser

comparado com um outro grupo de mulheres que não apresentam essa doença na

gravidez.

Fui informada de que precisarei ser submetida a retirada de amostra de sangue para a

realização dos exames de controle da malária, durante o tratamento. Essas coletas de

sangue serão realizadas em veias, podendo ocorrer uma pequena mancha arroxeada no

local da introdução da agulha.

Realizarei também exames de ultrassonografia durante o acompanhamento da doença

durante a gravidez. Fui informada que o exame de ULTRASSONOGRAFIA é simples e

indolor e não faz mal nem para mim e nem para o bebê. Fui informada, ainda, que

receberei tratamento para a malária no ambulatório de malária da FMTHVD. Quando entrar

em trabalho de parto, serei encaminhada para uma maternidade da rede pública de Manaus.

Recebi explicação que estes exames são importantes para o diagnóstico e prevenção da

doença no meu bebê e que não representará despesas para mim ou minha família.

Riscos associados ao estudo

Não há riscos extras ao se participar do estudo.

202

Benefícios

Participando desta pesquisa, eu terei o benefício de fazer exames, diagnosticar e tratar a

malária, diminuindo os riscos sobre o meu bebê. Além de estar colaborando para que um

estudo mais profundo na nossa população seja realizado, permitindo elaboração de

programas mais detalhados (protocolos) que possam diminuir o número de mortes de mães

e bebês.

Confidencialidade e avaliação dos registros

A minha participação neste estudo será confidencial e os registros ou resultados obtidos

durante a pesquisa, se prestarão apenas a atender os objetivos deste trabalho. A minha

identidade permanecerá sempre em confidencialidade.

Direito a retirada do estudo

Eu tenho o direito de fazer qualquer pergunta referente aos riscos potenciais ou conhecidos

para mim ou para o meu bebê durante o estudo, assim como sair do estudo a qualquer

momento.

Participação voluntária

A minha participação é voluntária. Se eu me recusar, não haverá nenhum tipo de prejuízo

ou perda de benefícios a que eu tenha direito nestas instituições.

Consentimento pós-informação

E por estar devidamente informada e esclarecida sobre o conteúdo deste termo, livremente

expresso meu consentimento para minha inclusão como sujeito do estudo.

________________________________________ ____________________

GESTANTE DATA

________________________________________ ___________________

PESQUISADOR RESPONSÁVEL DATA

203

APÊNDICE C

FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR HEITROR VIEIRA DOURADO (FMTHVD)

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO (GRUPO CONTROLE)

REGISTRO NO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA DA FMTHVD nr 0779-11

Investigador responsável: Dra Flor Ernestina Martinez-Espinosa

Instituição: Fundação de Medicina Tropical Dr Heitor Vieira Dourado

Título

DOPPLERVELOCIMETRIA DAS ARTÉRIAS UTERINAS MATERNAS, DAS ARTÉRIAS

UMBILICAIS, DAS ARTÉRIAS CEREBRAIS MÉDIAS E DO DUCTO VENOSO EM

GESTANTES COM MALÁRIA VIVAX

Descrição e objetivo do estudo

Tomei conhecimento que está sendo realizado um estudo sobre malária em mulheres

grávidas na FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR HEITOR VIEIRA DOURADO

(FMTHVD). Como no momento não apresento infecção por malária fui CONVIDADA a

participar do referido estudo, para constituir um grupo de mulheres gestantes que possa ser

comparado com um outro grupo de mulheres que apresentam essa doença na gravidez.

Fui informada de que precisarei ser submetida a retirada de amostra de sangue para a

realização dos exames, no momento da entrada no estudo e uma vez após uma semana.

Essas coletas de sangue serão realizadas em veias, podendo ocorrer uma pequena mancha

arroxeada no local da introdução da agulha.

Realizarei também exames de ultrassonografia durante a minha gravidez. Fui informada que

o exame de ULTRASSONOGRAFIA é simples e indolor e não faz mal nem para mim e nem

para o bebê. Fui informada, ainda que, quando entrar em trabalho de parto, serei

encaminhada para uma maternidade da rede pública de Manaus.

Recebi explicação que estes exames são importantes para o diagnóstico e prevenção de

doenças no meu bebê e que não representará despesas para mim ou minha família.

Riscos associados ao estudo

Não há riscos extras ao se participar do estudo.

Benefícios

Participando desta pesquisa, eu terei o benefício de fazer exames, diminuindo os riscos

sobre o meu bebê. Além de estar colaborando para que um estudo mais profundo na nossa

204

população seja realizado, permitindo elaboração de programas mais detalhados (protocolos)

que possam diminuir o número de mortes de mães e bebês.

Confidencialidade e avaliação dos registros

A minha participação neste estudo será confidencial e os registros ou resultados obtidos

durante a pesquisa, se prestarão apenas a atender os objetivos deste trabalho. A minha

identidade permanecerá sempre em confidencialidade.

Direito a retirada do estudo

Eu tenho o direito de fazer qualquer pergunta referente aos riscos potenciais ou conhecidos

para mim ou para o meu bebê durante o estudo, assim como sair do estudo a qualquer

momento.

Participação voluntária

A minha participação é voluntária. Se eu me recusar, não haverá nenhum tipo de prejuízo

ou perda de benefícios a que eu tenha direito nestas instituições.

Consentimento pós-informação

E por estar devidamente informada e esclarecida sobre o conteúdo deste termo, livremente

expresso meu consentimento para minha inclusão como sujeito do estudo.

________________________________________ ______________________

GESTANTE DATA

________________________________________ ______________________

PESQUISADOR RESPONSÁVEL DATA

205

APÊNDICE D

211

APÊNDICE E

Uterine artery Doppler velocimetry on pregnant women infected with

Plasmodium vivax

Amantino Camilo Machado Filho1

Email:[email protected]

Elenice Pontes da Costa1

[email protected]

Emely Pontes da Costa1

[email protected]

Elciete Vaz dos Santos2

[email protected]

Bernardo Vieira Paim2

[email protected]

Flor Ernestina Martinez-Espinosa1*

* Corresponding author

[email protected]

1 Fundação de Medicina Tropical do Amazonas, Manaus, Amazonas, Brasil

2 Secretaria Municipal de Saúde de Manaus, Amazonas, Brasil

mailto:[email protected]





212

Abstract

Background

Malarial infection in pregnancy may compromise placental circulation, especially if it

occurs during trophoblast invasion, therefore impairing full remodeling of maternal

spiral arteries, as it is the case in preeclampsia. It is well recognized that the mortality

and morbidity attributed to malaria differ in the two most prevalent species,

Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax. In Brazilian Amazonia Plasmodium

vivax infection accounts for 80% of all cases.

Methods

In this study we analyzed the existence of association between Plasmodium vivax

infection, uterine arteries Doppler velocimetry alterations and the occurrence of

hypertensive gestational syndrome (HGS). We evaluated the resistance index (RI),

pulsatility index (PI) and the frequency of protodiastolic notch (PDN) in the uterine

arteries of a group of 30 pregnant women with Plasmodium vivax infection, with less

than 20 weeks of pregnancy at the first assessment. Evaluations were made at the

time of diagnosis, on the 4th and 7th days thereafter and at 26 weeks of pregnancy. A

group of normal pregnant women has been used for comparison.

Results

Mean gestational age at first evaluation was 16.3 weeks. Primigravidae comprised

36.7% and 30% of patients, respectively, in malaria and control groups. There were

no significant differences when comparing the RI and PI and the frequency of PDN

between malaria and control groups. Only one patient (3.3%) in each group has

showed signs of HGS.

Conclusion

Our results suggest that infections caused by Plasmodium vivax prior to the 20th

week of pregnancy do not seem to interfere with trophoblastic invasion of uterine

arteries, so as not to significantly alter the Doppler indices in those vessels nor be

associated with increased occurrence of HGS.

213

Keywords

Malaria vivax, Doppler velocimetry, pregnancy, uterine artery, hypertension,

Amazonia

Background

Malaria and hypertension are the leading causes of maternal death in tropical

countries, although the relationship between these two syndromes remains

contradictory [1,2]. Placental malaria e preeclampsia frequently occur in women from

developing countries and constitute one of the main causes of fetal growth restriction,

anemia and prematurity. There is no clear line between the pathogenical

mechanisms related to both syndromes and a better understanding of this process

would benefit millions of women in developing countries [3]. Nonetheless, it is known

that the loss of placental integrity, endothelial dysfunction and a reduced placental

blood flow are common characteristics of both conditions and several common

factors may be implied as their cause, therefore leading to a cascade of events with

physiopathological implications [4]. In this context, systemic arterial hypertension may

result from a maternal-fetal conflict during placental inflammatory response and it

occurs, as a rule, in young primigravidae [5].

It is well recognized that the mortality and morbidity attributed to malaria differ in the

two most prevalent species, Plasmodium falciparum (P. falciparum) and Plasmodium

vivax (P. vivax) [6]. Several studies suggest that the different susceptibility between

pregnant and non-pregnant women arise from the infecting parasite’s cytoadherence

to chondroitin sulfate A, present at the syncytiotrophoblast [7]. It has been shown that

P. falciparum-infected erythrocytes migrate from peripheral circulation to internal

organs, a phenomenon called sequestration, which plays a key role in the pathogenic

event[6]. P. vivax infection may exert its adverse effects on the fetus via maternal

anemia or through the induction of a potent inflammatory response, with abundant

cytokine production, which will interfere with utero-placental hemodynamics [8,9]. It

has been demonstrated that cytokine production, such as tumor necrosis fator (TNF),

is more extensive during P. vivax infection in comparison to P. falciparum with similar

214

parasite loads [10] The release of TNF during malarial infection in pregnancy may

prevent an adequate trophoblastic transformation [11,12].

Diverse studies [4,13,14] have demonstrated a relationship between malaria and the

risk of both preeclampsia and gestational hypertension. In Senegal, an area of high

malarial transmission, a study has shown a higher incidence of preeclampsia during

the peak of malarial transmission [15]. Another study suggested that a maternal-fetal

conflict involving inflammatory mediators may be held responsible for the relationship

between chronic placental malaria and arterial hypertension in primigraviadae [1].

In normal pregnancy, placenta-mediated vascular adaptation takes place at two

different stages, one in first and the second one in the second trimester, during the

first and second waves of trophoblast migration respectively. The first wave begins

on the fifth week of pregnancy and the second one takes place from the 16 th to the

20th week [16]. These physiologic changes result on the conversion of small spiral

arteries into larger vessels unresponsive to maternal vasomotor activity. This

vascular transformation is required to provide an important increase in intervillous

space blood flow [17]. Uterine arteries Doppler velocimetry shows progressive

changes during this process, such as increased maximum speed and volume flows,

therefore expressing a reduced vascular resistance. A protodiastolic notch remains

detectable up to the 18th to the 20th weeks, disappearing in an otherwise normal

scenario between 20 to 24 weeks of pregnancy. Inadequate trophoblast invasion

impairs full remodeling of maternal spiral arteries, characterizing the persistence of a

high resistance on uterine artery [18] and it has been extensively demonstrated that a

protodiastolic notch that persists after the 26th week is associated with further

occurrence of preeclampsia, fetal growth restriction and perinatal death [17].

Malarial infection in pregnancy may compromise placental circulation, especially if it

occurs during trophoblast invasion, therefore impairing full remodeling of maternal

spiral arteries, as it is the case in preeclampsia [19]. Uteroplacental hemodynamics is

modified in the presence of P. falciparum infection, which interferes with trophoblast

invasion and its normal transformation within maternal vasculature, prompting

placental development and function restriction, reflected in an abnormal uterine

artery blood flow detectable by antenatal Doppler velocimetry [20].

215

In the context of malaria transmission in Brazilian occidental Amazonia, the city of

Manaus faces a situation of unstable transmission where P. vivax infection accounts

for 80% of all cases. In this region the association between malaria and pregnancy is

frequent and may result in a wide range of complications, including miscarriage,

premature delivery or low-birth weight infants [21]. Usually the prediction of

preeclampsia has been based on detecting risk factors on pregnant women and

evaluating for proteinuria, edema as well as blood pressure measurement [22].

Nevertheless, several pregnant women who do not present such risk factors do also

develop preeclampsia. It is therefore clearly necessary to be able to predict which

pregnant women might present preeclampsia in the sense that it could drive special

medical care and preventive measures that could prolong pregnancy and diminish

maternal and fetal risks [23].

The main objective of this article is to verify the existence of an association between

P. vivax malaria, uterine artery Doppler velocimetry alterations and the occurrence of

gestational hypertensive syndromes.

Methods

Study population

The present study was undertaken at the Fundação de Medicina Tropical do

Amazonas (FMTAM), a reference center for infectious diseases in the city of Manaus.

Although there are several other places for collecting blood samples to diagnose

malaria in the city, the FMTAM is a reference center for the diagnosis and treatment

of malaria patients, assisting pregnant women from urban and rural areas in Manaus

metropolitan region.

We conducted a longitudinal study, encompassing a group of pregnant women

diagnosed with P. vivax infection and a group of otherwise normal pregnant women,

serving as a control group. Sample size was estimated using Epi Info 7.0 (Centers of

Disease Control and Prevention, EUA). Alpha-error was fixed on 5%, beta-error on 20%

and assuming an expected frequency of 35% altered Doppler velocimetry indices on

malaria group [24] and 3.5% on control group [25], a sample size of 25 patients was

determined (n=25). This value was increased to a rate of 35% due to presumable

216

losses and a final number of 34 patients in each group was established. Sample

recruitment was consecutively held among pregnant women who spontaneously

sought FMTAM and had a positive test for P. vivax from June 2011 to July 2012, up

to the established sample size had been reached (n=34). As a control group, 34

pregnant women were enrolled among those who sought FMTAM for prenatal blood

testing purposes and inclusion criteria comprehended negative malaria tests and a

similar gestational age to that of malaria group.

Malaria group inclusion criteria were the following: P. vivax infection diagnosed at

FMTAM; gestational age ranging from 14 to 20 weeks as determined by obstetric

ultrasound evaluation; single gestation; absence of any known illnesses prior to the

pregnancy, such as cardiopathies or even hypertension. Patients who did not

attended further evaluations, those who presented infections such as syphilis, rubella

or HIV and those whose fetuses presented cardiac arrhythmias, were all excluded

from the study. Control group patients were recruited following the same inclusion

and exclusion criteria, except for a positive malaria test.

Clinical, laboratory, and ultrasound procedures

A single venous blood sample of 10 milliliters was obtained from each patient, stored

in a vacuum blood tube with no anticoagulant and evaluated for hematocrit and

hemoglobin levels on an automated counter. Maternal parasite load was estimated

using a semi-quantitative method as prescribed by Brazilian ministry of health [26].

A Xario Ultrasound (Toshiba Medical System Corporation, 2006) convex transducer

with frequency ranging from 3.5–5.0 MHz and equipped with color Doppler was used

for ultrasound scanning. Filter settings were fixed between 50-100 Hz, the size of

Doppler sample window was adjusted between 1 and 2 mm and the angle of

insonation was always lower than 60o. Placenta location was determined before

evaluating uterine artery for FVW. Three possible placenta locations were defined:

central, right lateral and left lateral. Placenta was classified as lateral whenever more

than 75% of it was located laterally to maternal median line. In order to perform

Doppler velocimetry analysis of the uterine artery, an ultrasound transducer was

placed in the patient´s inguinal region and the paracervical vascular plexus was

217

recognized. Color Doppler imaging was used to identify the uterine artery as it runs

through the parametrium crossing homolateral external iliac vessels. The probe was

placed at the level of internal cervical os, the image was freezed and measurements

were taken. The vessels were categorized as right uterine artery (RUA) and left

uterine artery (LUE). At least five similar consecutive waveforms were required in

order to the sonogram be considered adequate. A waveform corresponding to a

complete cardiac cycle was automatically determined and its indices were calculated

by the ultrasound machine. Each index was measured three times and its mean was

obtained and used for statistical purposes. Every obstetric evaluation, including blood

pressure measurement, ultrasound and Doppler scanning were performed by a

single operator. Each Doppler velocimetry index was taken three times in a sequence

of 10 patients, in order to determine intraobserver variability and results were

expressed in percentiles. Periodic Doppler velocimetry scans were performed on

each patient at the time of diagnosis (study entry date) on the 4th and 7th day

thereafter and finally at the 26th weeks of pregnancy. Patients diagnosed with malaria

were evaluated and treated with chloroquine, and follow up procedures were taken

monthly throughout the pregnancy. Every patient attended prenatal care

consultations monthly and was sent to Manaus public maternity hospitals at the time

of delivery.

Variable definitions

An acute malaria episode was defined as the length of time ranging from early

symptoms to the first negative thick blood smear. Maternal anemia was defined as

hemoglobin values lower than 11 g/% or a hematocrit lower than 33%, detected at any

gestational age. A PDN was defined as the presence of an inflection point between late

systolic and early diastolic phases of cardiac cycle, detected at uterine artery sonogram

(Figure 1). Maternal uterine arteries (MUA) were evaluated for resistance index (RI) as

described by Pourcelot [27] and pulsatility index (PI) as described by Gosling & King

[28], as well as a qualitative evaluation for the presence/absence of a PDN in that

vessel. An abnormal flow velocity waveform (FVW) on uterine artery was defined as

the presence of a uni or bilateral PDN and/or a RI above 95th percentile, when

detected after 26 weeks of gestation [29]. Patients had their blood pressure

measured prior to the ultrasound evaluation. Gestational hypertensive syndrome was

218

defined as blood pressure values equal to or greater than 140 mmHg systolic and/or

90 mmHg diastolic [30].

Ethics

This study was approved by FMTAM research ethics committee under register No.

2047/2011. Every pregnant woman who agreed to take part of this study signed a

term of free and informed consent as prescribed by National Health Council

resolution No. 196.

Statistical analysis

Data obtained were stored and analyzed at Epi Info 7.0, as well as on Excel 7.0 e

Minitab 15. Student´s t-test, paired t-test and Mann-Whitney test were used for

means and ranks comparison respectively. Categorical data were compared using

chi-square test and Fisher´s exact test whenever appropriate. Accepting alternative

hypothesis considered a 95% confidence interval at a statistical significance level of

p < 0.05.

Results

Out of 34 Plasmodium vivax-infected patients, 4 were excluded from the study: three

who did not attended one of the consultations and one in whom we could not

determine pregnancy outcome. Out of the control group, four patients were also

excluded: one due to syphilis, one due to toxoplasmosis, one due to HIV infection

and one who did not attended one of the consultations. Mean gestational age was

16.3 weeks (± 1.9 SD). Primigravidae represented a total of 36.7% and 30% in

malaria and control groups respectively (p = 0.78). In terms of parasite load, 13.3%,

20%, 63.3% and 3.3% presented ½+, 1+, 2+ e 3+, respectively. No patient presented

a parasite load of 4+. Other clinical and laboratorial features are shown on Table I.

Placenta showed a central location on 30% and 36.7% (p = 0.59), right lateral on

43.3% e 33.3% (p = 0.43) and left lateral on 26.7% and 30% (p=0.78), respectively

219

on malaria and control groups. Intraobserver variability was 8.4% and 10.6% for RI

and 9.8% and 12.6% for PI, respectively on malaria and control groups. Both groups

showed statistical significance related to RI in RUA and LUA when placenta was

located unilaterally. When located centrally, the RI differences did not reach

statistical significance (Table II). A PDN was detectable in 33.3% and 16.6% of

patients in malaria group, prior to the 20th week and at the 26th week of pregnancy

respectively (p = 0.04). In control group, a PDN was observed on 37.7% and 11.1%,

respectively, prior to the 20th week and at the 26th week of pregnancy (p = 0.005).

Table III shows the frequency of PDN on both groups. Primigravidae in malaria group

showed a PDN frequency of 29.6% whereas multigravidae showed a frequency of

28.9% (p = 0.88). In control group those frequency values were of 36.4% and 27.6%

respectively (p = 0.54). The presence of a PDN did not correlate with the parasite

load (p = 0,10). There was a moderate linear correlation between mean uterine artery

RI and gestational age (r = -0.57 e r = -0.68, respectively, in malaria and control

groups). In malaria group, mean uterine artery RI was 0.59 ± 0.12 and 0.51 ± 0.07 (p

= 0.0004), respectively, on evaluations held prior to the 20th week and at the 26th

week of pregnancy. In control group, there was a mean uterine artery RI of 0.57 ±

0.07 and 0.52 ± 0.04 (p = 0.001), respectively, on evaluations held prior to the 20th

week and at the 26th week of pregnancy. Those differences did not show statistical

significance when comparing mean uterine artery RI between both groups (Table IV).

At the 26th week of pregnancy, 95th percentile RI was 0.62 and 0.58, respectively, in

malaria and control groups. Only a single pregnant woman of each group (3.3%)

showed a RI above those limits. Those two pregnant women were the same who

presented a bilateral PDN at the 26th week of pregnancy. An abnormal flow velocity

waveform on uterine artery at the 26th week of pregnancy was observed on 16.6%

and 10% (p = 0.45) of patients, respectively, in malaria and control groups.

Regarding PI, there was a moderate negative linear correlation with gestational age

(r = -0.52 e r = -0.59, respectively, in malaria and control group). In malaria group,

mean PI on uterine artery was 1.06 ± 0.39 and 0.82 ± 0.18 (p = 0.0003), respectively,

on evaluations held prior to the 20th week and at the 26th week of pregnancy. In

control group, mean uterine artery PI was 0.98 ± 0.21 and 0.81 ± 0.17 (p = 0.0008),

respectively, on evaluations held prior to the 20th week and at the 26th week of

pregnancy. Those differences did not show statistical significance when comparing

mean PI on uterine artery between malaria and control groups (Table IV). Mean

220

acute malaria episode length was 8.3 days (± 2.3 SD). Mean elapsed time between

first malaria thick blood test and test negativation was 4.1 days (± 1.3 SD). Only one

patient (3.3%) in malaria group developed preeclampsia. This patient, a

primigravidae, presented a cardiac arrest during cesarean section and was

adequately reanimated. In non-malaria group, one patient (3.3%), also a

primigravidae, developed gestational hypertension, remitting during late postpartum

period. In these patients, both RI and PI were within normal range and no PDN was

observed in none of the Doppler scans performed.

Discussion

Malaria-related anemia has a multifactorial etiology. Its different pathophysiological

mechanisms include: hemolysis, impaired erythropoiesis, inhibition of reticulocytes

release, premature destruction of red blood cells during maturation phase in the bone

marrow, as well as hypersplenism [31]. Several studies conducted on P. vivax-

infected pregnant women have demonstrated that these patients develop anemia

more frequently than non-infected pregnant women [32,33]. Our results are similar to

those described in medical literature, showing a significant difference between P.

vivax-infected patients and non-infected patients, regarding anemia.

The present study shows a significant relationship between placenta location and

uterine artery resistance as expressed through RI on this vessel´s FVW, both in

malaria and non-malaria groups. Ipsilateral uterine artery showed a RI lower then

contralateral artery, when the placenta was located unilaterally. In those cases that

presented a centrally located placenta, both arteries showed a similar RI. Our results

are compatible with those found by Kofinas et al. [34] in a study involving 154 normal

pregnant women. In that study, the authors observed that when the placenta is

located unilaterally, there is a statistically significant difference between RI of FVW of

placental and non-placental uterine arteries. On the other hand, when the placenta

presented a central location, RI of FVW of both arteries was not significantly different.

These findings are due to the fact that trophoblast invasion on uterine arteries walls

ends up raising compliance of these vessels.

221

PDN incidence varies among different studies. Liao et al. [35] found 9% of unilateral

and 4.3% of bilateral PDN when studying uncomplicated pregnancies with

gestational age ranging from 20-24 weeks. Gadelha et al. [36] found that a PDN

occurs in 44.8% of cases at the 22nd week of gestation (27.6% unilateral and 17.2%

bilateral), in a study comprising 44 normal pregnant women. There is no paper in

medical literature studying a PDN in pregnant women infected with P. vivax. Dorman

et al. [20] found 12.8% of bilateral PDN after 24 weeks of gestational age in pregnant

women infected with P. falciparum. In our study, the prevalence of a bilateral PDN in

P. vivax infection, as well as in normal pregnant women, was significantly lower on

the 26th week in comparison with evaluations held prior to 20 weeks of gestational

age. Our results can be explained by a reduction on arterial resistance within uterine

artery blood supply territory as pregnancy evolves, resulting in a lower impedance

antegrade blood flow from left ventricle, thus leading to the disappearance of the

inflection seen on FVW between late systole and early diastole during cardiac cycle.

Several studies indicate that parity has a significant effect on decreasing PDN

incidence. In a case series involving a great number of cases of single gestations

uncomplicated by preeclampsia, Prefumo et al. [37] observed that multiparae had a

lower incidence of PDN in comparison with nulliparous. According to the authors,

those findings may be explained by trophoblast invasion on uterine artery. It is

possible that some permanent change persists on maternal uterine vessels, altering

their compliance on subsequent pregnancies. In our study, evidence shows the

opposite, we could not find any statistically significant difference on PDN incidence

between primigravidae and multiparae in both malaria and control group.

Medical literature has shown a negative linear trend between RI and PI on uterine

artery and gestational age until the end of second trimester in normal pregnancies

whereas no significant changes have been reported until the end of pregnancy

[29,34]. We had similar findings in the present study, either in malaria or control

groups and we also observed a progressive lowering of Doppler velocimetry indices

as gestation progressed. These findings may be explained by the transformation of

uterine arteries into larger caliber vessels through trophoblast invasion, which takes

place as a rule until the 20th week of pregnancy.

222

Some studies have shown Doppler velocimetry alterations in pregnant women during

an acute episode of malaria infection by P. falciparum. Carles et al. [24], studying 46

pregnant women with malaria falciparum in French Guiana, observed alterations in

RI from uterine arteries in 41% of patients during an acute episode. Dorman et

al.[20], in a study undertaken in Kenya comprising 841 pregnant women, managed to

show statistically significant differences in RI from uterine arteries in patients with a

positive parasite load of P. falciparum infection, when compared with normal

pregnant women. In a recent study conducted in Congo [38], the authors observed a

significant raise in RI from uterine arteries in patients with a positive parasite load of

P. falciparum, detected prior to 20 weeks of gestational age. The authors of those

three studies attributed this increase in uterine arteries resistance levels to a possible

disruption in trophoblast invasion on those vessels, induced by P. falciparum

infection. On the other hand, Dent et al. [39] did not manage to find any significant

differences on Doppler velocimetry of uterine arteries in P. falciparum-infected versus

non-infected pregnant women.

We could not find any study aimed at evaluating uterine arteries during pregnancy in

malaria vivax patients, using Doppler velocimetry analysis. In our study we observed

that even during an acute episode of malaria, there were no significant changes on

Doppler velocimetry parameters on uterine arteries. It is likely that P.vivax infection

has little or no effect on trophoblast invasion of uterine arteries, unlike what has been

shown to occur with P. falciparum.

In normal pregnant women, Kofinas et al. [34] found a mean RI on uterine arteries of

0.50 at the 24th week of gestational age. Gadelha et al. [36], studying normal

pregnant women, observed a RI of 0.59 and 0.44, respectively, on FVW of uterine

arteries with and without PDN, assessed at the 22th week of gestation. Ertan et al.

[29], also studying normal pregnant women, found a mean RI in uterine arteries of

0.48 at the 28th week of gestation. Our findings were consistent with those found by

such authors, in both malaria and control group.

Gestational hypertensive syndrome is considered one of the most important

complications of gravid puerperal cycle, with its incidence ranging from 6% to 30%

and resulting in high risk of morbidity, maternal and perinatal mortality [40]. According

to the World Health Organization, among pregnancy-related hypertensive

223

syndromes, preeclampsia affects 2% to 3% of all pregnancies worldwide, and

eclampsia less than 1% of all cases [41]. In our study we did not observe any

significant difference in blood pressure levels between both groups. Our results were

similar to those found in general pregnant women population, with only one patient in

each group presenting HGS, a preeclampsia case in malaria group and a gestational

hypertension case in control group. Both patients were primigravidae and did not

exhibit an altered Doppler velocimetry in any evaluation. On the other hand, no

patient either from malaria or non-malaria group that showed an abnormal FVW on

the 26th week of gestational age developed HGS. These findings support the idea

that an abnormal FVW on uterine artery does not predict, with any degree of

certainty, an unfavorable outcome in pregnancy, particularly when it comes to the

development of intrauterine growth restriction and HGS. It must primarily be seen as

an alert to a possible occurrence of those syndromes along pregnancy.

Conclusions

Our results suggest that a P. vivax infection prior to the 20th week of gestational age

does not seem to interfere with trophoblast invasion on uterine arteries, in order not

to alter significantly Doppler velocimetry indices nor be associated with a higher

incidence of gestational hypertensive syndromes, as previously described in medical

literature for P. falciparum infections. Such findings must, however, be interpreted

cautiously, since there are limitations in this study, including, among others, the type

of sample and its size.

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contributions

FEME and ACMF conceived and designed the study and analysed the data. ACMF

performed the study. EPC, EVS and BVP compiled the data. FEME critically

224

reviewed the manuscript. All authors contributed to the writing of the manuscript and

approved the final version.

References

1. Muehlenbachs A, Mutabingwa TK, Edmonds S, Fried M, Duffy PE:

Hypertension and maternal-fetal conflict during placental malaria. PLoS

Med 2006, 3:e446.

2. Conde-Agudelo A, Villar J, Lindheimer M: Maternal infection and risk of

preeclampsia: systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol

2008, 198:7-22.

3. Brabin BJ, Johnson PM: Placental malaria and pre-eclampsia through the

looking glass backwards? J Reprod Immunol 2005, 65:1-15.

4. Ndao CT, Dumont A, Fievet N, Doucoure S, Gaye A, Lehesran JY: Placental

malarial infection as a risk factor for hypertensive disorders during

pregnancy in Africa: a case-control study in an urban area of Senegal, West

Africa. Am J Epidemiol 2009, 170:847-853.

5. Duffy PE: Plasmodium in the placenta: parasites, parity, protection,

prevention and possibly preeclampsia. Parasitology 2007, 134:1877-1881.

6. Miller LH, Baruch DI, Marsh K, Doumbo OK: The pathogenic basis of malaria.

Nature 2002, 415:673-679.

7. Fried M, Duffy PE: Adherence of Plasmodium falciparum to chondroitin

sulfate A in the human placenta. Science 1996, 272:1502-1504.

8. Anstey NM, Russell B, Yeo TW, Price RN: The pathophysiology of vivax

malaria. Trends Parasitol 2009, 25:220-227.

9. Brabin BJ, Romagosa C, Abdelgalil S, Menendez C, Verhoeff FH, McGready R:

The sick placenta-the role of malaria. Placenta 2004, 25:359-378.

10. Price RN, Tjitra E, Guerra CA, Yeung S, White NJ, Anstey NM: Vivax malaria:

neglected and not benign. Am J Trop Med Hyg 2007, 77:79-87.

11. Lala PK, Chakraborty C: Factors regulating trophoblast migration and

invasiveness: possible derangements contributing to pre-eclampsia and

fetal injury. Placenta 2003, 24:575-587.

12. Bauer S, Pollheimer J, Hartmann J, Husslein P, Aplin JD, Knofler M: Tumor

necrosis factor-alpha inhibits trophoblast migration through elevation of

225

plasminogen activator inhibitor in first-trimester villous explant culture. J

Clin Endocrinol Metab 2004, 89:812-822.

13. Sartelet H, Rogier C, Milko-Sartelet I, Angel G, Michel G: Malaria associated

pre-eclampsia in Senegal. Lancet 1996, 347:1121.

14. Adam I, Elhassan EM, Mohmmed AA, Salih MM, Elbashir MI: Malaria and pre-

eclampsia in an area with unstable malaria transmission in Central Sudan.

Malar J 2011, 10:258.

15. Etard JF, Kodio B, Ronsmans C: Seasonal variation in direct obstetric

mortality in rural Senegal: role of malaria? Am J Trop Med Hyg 2003, 68:503-

4.

16. Pijnenborg R, Dixon G, Robertson WB, Brosens I: Trophoblastic invasion of

human decidua from 8 to 18 weeks of pregnancy. Placenta 1980, 1:3-19.

17. Papageorghiou AT, Yu CK, Cicero S, Bower S, Nicolaides KH: Second-

trimester uterine artery Doppler screening in unselected populations: a

review. J Matern Fetal Neonatal Med 2002, 12:78-88.

18. Baschat AA, Hecher K: Fetal growth restriction due to placental disease.

Semin Perinatol 2004, 28:67-80.

19. Redman CW, Sargent IL: Latest advances in understanding preeclampsia.

Science 2005, 308:1592-1594.

20. Dorman EK, Shulman CE, Kingdom J, Bulmer JN, Mwendwa J, Peshu N:

Impaired uteroplacental blood flow in pregnancies complicated by

falciparum malaria. Ultrasound Obstet Gynecol 2002, 19:165-170.

21. Martinez-Espinosa FE, Daniel-Ribeiro CT, Alecrim WD: Malaria during

pregnancy in a reference centre from the Brazilian Amazon: unexpected

increase in the frequency of Plasmodium falciparum infections. Mem Inst

Oswaldo Cruz 2004, 99:19-21.

22. Gaio DS, Schmidt MI, Duncan BB, Nucci LB, Matos MC, Branchtein L:

Hypertensive disorders in pregnancy: frequency and associated factors in

a cohort of Brazilian women. Hypertens Pregnancy 2001, 20:269-281.

23. Cavalli RC, Sandrim VC, Santos JET, Duarte G: Predição de pré-eclâmpsia.

Rev Bras Ginecol Obstet 2012, 31:1-4.

24. Carles G, Tobal N, Marret H, Arbeille P: Acute reversible placental

dysfunction and abnormal fetal heart rate at delivery. Eur J Obstet Gynecol

Reprod Biol 2003, 110:136-142.

226

25. Schulman H, Winter D, Farmakides G, Ducey J, Guzman E, Coury A: Pregnancy

surveillance with Doppler velocimetry of uterine and umbilical arteries. Am

J Obstet Gynecol 1989, 160:192-196.

26. Brazilian ministry of health. Manual de Diagnóstico Laboratorial da Malária, 2ª

ed, Ministério da Saúde, Brasília, 2009,118 pp. [cited 2012 Nov 18]. Available

from: http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/manual_diagnostico_malaria

.pdf.

27. Pourcelot L: Indications of Doppler's ultrasonography in the study of

peripheral vessels. Rev Prat 1975, 25:4671-4680.

28. Gosling RG, King DH: Arterial assessment by Doppler-shift ultrasound. Proc

R Soc Med 1974, 67:447-449.

29. Ertan AK, Hendrik HJ, Tanriverdi HA, Bechtold M, Schmidt W: Fetomaternal

Doppler sonography nomograms. Clin Exp Obstet Gynecol 2003, 30:211-216.

30. Brazilian ministry of health: Gestação de Alto Risco: Manual Técnico, 5ª ed,

Ministério da Saúde, Brasília, 2010, 304 pp. [cited 2012 Nov 27]. Available from:

http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/gestacao_alto_risco.pdf.

31. Uneke CJ: Impact of placental Plasmodium falciparum malaria on

pregnancy and perinatal outcome in sub-Saharan Africa: I: introduction to

placental malaria. Yale J Biol Med 2007, 80:39-50.

32. Nayak KC, Khatri MP, Gupta BK, Sirohi P, Choudhary V, Verma SK, et al:

Spectrum of vivax malaria in pregnancy and its outcome: a hospital-based

study. J Vector Borne Dis 2009, 46:299-302.

33. Nosten F, McGready R, Simpson JA, Thwai KL, Balkan S, Cho T: Effects of

Plasmodium vivax malaria in pregnancy. Lancet 1999, 354:546-549.

34. Kofinas AD, Espeland MA, Penry M, Swain M, Hatjis CG: Uteroplacental

Doppler flow velocity waveform indices in normal pregnancy: a statistical

exercise and the development of appropriate reference values. Am J

Perinatol 1992, 9:94-101.

35. Liao AW, Toyama J, Costa V, Ramos C, Brizot M, Zugaib M: Correlation

between the Doppler velocimetry findings of the uterine arteries during the

first and second trimesters of pregnancy. Rev Assoc Med Bras 2009, 55:197-

200.

http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/

227

36. Gadelha-Costa A, Spara P, Costa TO, Tejo-Neto WR: Uterine arteries

resistance and pulsatility indices at the first and second trimesters of

normal pregnancies. Radiol Bras 2010, 43:161-165.

37. Prefumo F, Bhide A, Sairam S, Penna L, Hollis B, Thilaganathan B: Effect of

parity on second-trimester uterine artery Doppler flow velocity and

waveforms. Ultrasound Obstet Gynecol 2004, 23:46-49.

38. Griffin JB, Lokonba V, Landis SH, Thorp Jr JM, Herring AM, Tshefu AK:

Plasmodium falciparum parasitaemia in the first half of pregnancy, uterine

and umbilical artery blood flow, and foetal growth: a longitudinal Doppler

ultrasound study. Malaria J 2012,11:319.

39. Dent A, Lazebnik N, Gisemba E, Kalayjian B, Muchiri E, Bohinc L: Fetal

biometrics, umbilical and uterine artery Doppler studies among malaria

infected and not infected pregnant women. Ultrasound in Obstetrics &

Gynecology 2011, 38:56-167.

40. Assis TR, Viana FP, Rassi S: Estudo dos principais fatores de risco

maternos nas síndromes hipertensivas da gestação. Arq Bras Cardiol 2008,

91:11-17.

41. Bortolotto MRFL, Bortolotto LA, Zugaib M: Hipertensão e gravidez:

fisiopatologia. Hipertensão 2008, 11:9-13.

228

Figure1 Uterine artery insonation after crossing over iliac vessels. A sonogram of right uterine artery in a Plasmodium vivax-infected pregnant woman showing a protodiastolic notch is seen below (at 18

weeks of gestational age).

229

Table 1 Clinical and laboratorial features

Feature P. vivax-infected

(n=30) Control group

(n=30) p

Maternal age (years) 25.7 ± 7.5 25.0 ± 4.6 0.34

Teenagers 9(30.0) 6(20.0) 0.55

Previous gestations 1 [1- 4] 1 [1- 5] 0.92

Parity 1 [0- 4] 1 [0- 4] 0.65

Primigravidae 11(36.6) 10(30.0) 0.94

SAP (mmHg)* 120.7 ± 5.9 121.9 ± 6.8 0.14

DAP (mmHg)* 77.6 ± 5.0 78.7 ± 5.0 0.10

Hematocrit (%)* 31,8 ± 3.6 35.2 ± 2.7 <0.001

Hemoglobin (g%)* 10.5 ± 1.3 11.9 ± 2.4 <0.001

HGS 1(3.3) 1(3.3) 1.00

Data are shown as ranks, mean ± SD or n(%). SD: standard deviation; SAP: systolic arterial pressure; DAP: diastolic arterial pressure; n: number of patients; HGS: hypertensive gestational syndrome; GA: gestational age; * 120 measures.

Table 2 Uterine arteries resistance index according to placenta location

Placenta P. vivax-infected Control group

ne RI RUA RI LUA p ne RI RUA RI LUA p

Central 36 0.52±0.08 0.54±0.08 0.30 44 0.55±0.10 0.56±0.08 0.70

Right 52 0.51±0.09 0.61±0.14 <0.001 40 0.48±0.07 0.57±0.08 <0.001

Left 32 0.60±0.11 0.52±0.11 0.004 36 0.56±0.08 0.47±0.07 <0.001

Data are shown as mean ± SD. SD: standard deviation; ne: number of evaluations; RI: resistance index; RUA: right uterine artery; LUA: left uterine artery.

230

Table 3 Frequency of prodiastolic notch

PDN PVIP

(GA≤20) CG

(GA≤20) PVIP

(GA=26) CG

(GA=26)

ne % ne % p ne % ne % p

Absent 60 66.7 56 62.2 0.64 25 83.4 27 90 0.70

Unilateral 24 26.6 22 24.5 0.86 4 13.3 2 6.7 0.67

Bilateral 6 6.7 12 13.3 0.21 1 3.3 1 3.3 1.00

Total 90 100 90 100 30 100 30 100

PDN: protodiastolic notch; PVIP: Plasmodium vivax-infected pregnant women; CG: control group; GA:

gestational age; ne: number of evaluations.

Table 4 Uterine arteries mean resistance and pulsatility indices

P. vivax-infected (n=30)

Control group (n=30)

Indices GA Mean SD Mean SD p

UAMRI

D1 16.3* 0.59 0.12 0.57 0.07 0.55

D2 17.0* 0.56 0.09 0.54 0.07 0.27

D3 17.7* 0.54 0.09 0.53 0.07 0.69

D4 26.0 0.51 0.07 0.52 0.04 0.80

UAMPI

D1 16.3* 1.06 0.39 0.98 0.21 0.67

D2 17.0* 0.99 0.30 0.89 0.20 0.16

D3 17.7* 0.94 0.29 0.84 0.19 0.20

D4 26.0 0.82 0.19 0.81 0.17 0.97

GA: gestational age; n: number of patients; D: Doppler scan; UAMRI: uterine arteries mean resistance index; UAMPI: uterine arteries mean pulsatility index; SD: standard deviation; *mean GA.

231

APÊNDICE F

Dopplervelocimetria das artérias uterinas, das artérias umbilicais e das

artérias cerebrais médias em gestantes com malária vivax e resultados

perinatais

Amantino Camilo Machado Filho1, Elenice Pontes da Costa1, Elciete Vaz dos

Santos2, Emanoela Andrade Carvalho Fernandes2, Bernardo Vieira Paim2, Flor

Ernestina Martinez Espinoza1,3/+

1Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado; 2 Secretaria Municipal

de Saúde de Manaus; 3Fundação Oswaldo Cruz

+Correspondência:

Programa de Pós-graduação em Medicina Tropical

Avenida Pedro Teixeira 25 – Dom Pedro

CEP 69040-000 – Manaus (AM), Brasil

E-mail:[email protected]

Resumo

Objetivo: Estudar a dopplervelocimetria das artérias uterinas (AUT) maternas, das

artérias umbilicais (AUMB) e das artérias cerebrais médias (ACM) em gestantes

com malária vivax. Métodos: foi desenvolvido um estudo longitudinal, incluindo 104

gestantes, sendo 52 com malária vivax, da demanda espontânea da Fundação de

Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMTHVD), no período de junho de 2011

a julho de 2012, e 52 gestantes sem malária, para constituírem um grupo de

comparação, no mesmo período já mencionado, obedecendo-se os critérios de

semelhança de idade gestacional com as pacientes com malária vivax. As gestantes

foram avaliadas no dia do diagnóstico de malária e no quarto e sétimo dias, bem

como pelo menos uma vez fora do período de crise de malária. Foram avaliados:

pressão arterial, dosagem de hematócrito (Ht) e hemoglobina (Hb) maternas,

mensuração da espessura placentária (EP), biometria fetal (BF), frequência cardíaca

fetal (FCF), dopplevelocimetria das AUT maternas, das AUMB e das ACM. Teste “t” de

Student e ANOVA foram usados para a comparação de médias. Teste de Mann-


232

A Odds Ratio foi utilizada para estimar a força de associação entre variáveis. Dados


quando apropriado. Para a aceitação das hipóteses alternativas foi considerado um

intervalo de confiança de 95% com nível de significância estatística de p<0,05.

Resultados: gestantes com malária vivax apresentaram maiores médias de EP e

FCF e menores médias de Ht e Hb (p<0,05). Não se evidenciou diferenças

estatisticamente significantes nos índices de dopplervelocimetria de todos os

vasos estudados. A BF foi menor no grupo com malária vivax (p<0,05). O aumento

da EP e a diminuição da BF não foram associados à anemia materna. Não se

observou aumento de ocorrência de síndromes hipertensivas gestacionais.

Conclusões: o estudo sugere que a infecção causada por Plasmodium vivax em

gestantes não afeta de forma significativa a dopplervelocimetria das circulações

uteroplacentária, fetoplacentária e fetal, mas aumenta a EP, provoca anemia

materna e reduz a BF ao nascimento.

Palavras-chave׃ Gestação, ultrassonografia, doppervelocimetria, circulação fetal,

malária.

Abstract

Purpose: to study the dopplervelocimetry of the maternal uterine arteries (MUTA),

umbilical arteries (UmbA) and middle cerebral arteries (MCA) in pregnant women

with vivax malaria. Methods: a longitudinal study was designed, including 104

pregnant women, being 52 with vivax malaria, of the spontaneous demand of the

Tropical Medicine Foundation Dr. Heitor Vieira Dourado (FMTHVD), from June 2011

to July 2012, and 52 pregnant women without malaria, to constitute a comparison

group in the same period mentioned above, according to the criteria of similarity of

gestational age with the patients with vivax malaria. The pregnant women were

evaluated on the day of diagnosis of malaria and in the fourth and seventh days, and

at least once out of the crisis period of malaria. Were evaluated: blood pressure,

hematocrit (Ht) and hemoglobin (Hb) serum, placental thickness (PT), fetal biometry

(FB) and fetal heart rate (FHR) measurement, MUTA, UmbA and MCA Doppler

velocimetry. Student "t" test e ANOVA were used to compare means. Mann-Whitney

and Kruskal-Wallis tests were used to compare medians. The odds ratio was used to

233

estimate the strength of association between variables. Categorical data were

compared using the x2 test and Fisher's exact test, as appropriate. For acceptance of

alternative hypotheses was considered a confidence interval of 95 % with a

significance level of p < 0.05. Results: pregnant women with vivax malaria had higher

average PT and FHR and lower mean Ht and Hb (p<0,05). We did not observe

statistically significant differences in the Doppler indices of all vessels studied. The

FB was lower in the group with vivax malaria (p<0,05 ). The increase in the PT and

decrease in the FB were not associated with maternal anemia. There was no

increased incidence of hypertensive disorders of pregnancy. Conclusions: this study

suggests that the infection caused by Plasmodium vivax during pregnancy does not

affect significantly the dopplervelocimetry of uteroplacental, placental and fetal

circulation, but increases the PT, causes maternal anemia and reduces FB at birth.

Keywords: Pregnancy, ultrasonography, Doppler velocimetry, fetal circulation,

malaria.

Introdução

Na gestação normal a adaptação vascular mediada pela placenta converte

pequenas artérias espirais em vasos de maior calibre, que não respondem a

atividade vasomotora materna. Essa transformação vascular é necessária para

garantir um aumento importante de suprimento sanguíneo no espaço interviloso(1).

A invasão trofoblástica inadequada, impedindo o pleno remodelamento das artérias

espiraladas maternas, caracteriza a persistência da resistência elevada na artéria

uterina(2), já estando bem estabelecido que a persistência de incisura

protodiastólica após a 26ª semana de gestação está associada à ocorrência

posterior de pré-eclampsia, restrição de crescimento fetal e óbito perinatal(1).

A hemodinâmica uteroplacentária é alterada na presença de infecção materna

por Plasmodium falciparum(P. falciparum) que interfere com a invasão e

transformação normal do trofoblasto na vasculatura materna, levando a restrição no

desenvolvimento e função placentária, que pode refletir um fluxo sanguíneo anormal

na artéria uterina, detectável pela dopplervelocimetria antenatal(3).

Na gestação normal o crescimento e desenvolvimento do feto está

associado com o crescimento paralelo e o progressivo aumento no fluxo sanguíneo

234

na circulação fetoplacentária(4), com maior número de vilosidades terciárias e

dilatação de seus capilares(5). Do ponto de vista hemodinâmico, a diminuição de

parênquima placentário funcionante restringe a malha de arteríolas levando a um

colapso no território vascular e aumento da resistência vascular placentária. Nessa

situação, ocorrem compensações hemodinâmicas e metabólicas fetais, entre as

quais se destaca a redistribuição do fluxo sanguíneo na circulação fetal(6). Esse

mecanismo de defesa fetal visa à perfusão preferencial de sangue bem oxigenado,

oriundo do ducto venoso, para o cérebro e outros órgãos vitais como coração e

suprarrenais, e recebe o nome de centralização de fluxo sanguíneo quando a

resistência da artéria umbilical supera a da artéria cerebral média(7).

Estudos prévios demonstraram que a lesão placentária provocada pelo P.

falciparum resulta numa diminuição temporária e reversível da troca

fetoplacentária(8-10). Nessas gestantes a monitorização adequada da circulação

fetal por Doppler durante a crise de malária permite mensurar a duração e a

amplitude dos distúrbios vasculares induzidos por malária, podendo predizer

consequências dessa doença sobre o desenvolvimento fetal e resultados

perinatais(10).

Há muito tempo se reconhece que a morbidade e a mortalidade atribuídas

à malária diferem para as duas mais prevalentes espécies, o P. falciparum e o

Plasmodium vivax (P. vivax)(11). Vários estudos sugerem que a diferença de

suscetibilidade ao P. falciparum entre gestantes e não gestantes decorre da

propriedade de citoaderência do parasito infectante ao sulfato de condroitina A

presente no sinciciotrofoblasto(12). Por outro lado, a infecção por P. vivax pode

exercer efeitos adversos sobre o feto através da anemia materna e da indução

de uma forte resposta inflamatória local, com abundante produção de citocinas,

as quais interferem na hemodinâmica uteroplacentária(13,14).

Na Amazônia ocidental brasileira, a cidade de Manaus se encontra numa

situação considerada de transmissão instável, sendo a infecção por P. vivax

responsável por cerca de 80% dos casos. Nessa região é frequente a associação

de malária com o período gestacional podendo cursar com amplo espectro de

complicações, incluindo abortamento, prematuridade ou recém-nascido de baixo

peso(15).

235

O objetivo deste estudo foi avaliar a dopplervelocimetria nas artérias

uterinas, umbilicais e cerebrais médias em gestantes com malária vivax e

correlacioná-la com os resultados perinatais.

Materiais e Métodos

População de estudo

Foi realizado um estudo longitudinal e prospectivo, envolvendo um grupo de

52 gestantes com malária vivax e um grupo de 52 gestantes normais,

obedecendo-se o critério de semelhança de idade gestacional entre os grupos, na

Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMTHVD), centro de

referência para doenças infecciosas no município de Manaus, estado do Amazonas,

Brasil, no período de junho de 2011 a julho de 2012. O tamanho da amostra foi

calculado fixando erro alfa de 5%, erro beta de 20% e considerando-se frequência

esperada de alteração dos índices dopplervelocimétricos em torno de 35% no

grupo de pacientes com malária(8,10) e de 3,5% para o grupo de gestantes

normais(16).

Os critérios de inclusão no grupo com malária foram: diagnóstico de

malária vivax realizado na FMTHVD; idade gestacional de 14 a 40

semanas(inclusive), confirmada por ultrassonografia obstétrica; gestação única;

ausência de doenças maternas conhecidas previamente à gestação, tais como

diabetes mellitus ou hipertensão arterial. Foram excluídas as pacientes que não

retornaram às avaliações subsequentes à primeira, bem como as pacientes que

apresentaram arritmias cardíacas fetais ou infecções durante a gestação como

sífilis, rubéola ou retrovirose. As pacientes do grupo sem malária foram

selecionadas conforme os mesmos critérios de inclusão e exclusão do grupo com

malária, a exceção do diagnóstico de malária.

Procedimentos clínicos, laboratoriais e de ultrassonografia

As gestantes foram entrevistadas objetivando a coleta de dados clínicos,

epidemiológicos e socioeconômicos e submetidas a exame clínico e obstétrico.

Foi coletada, de todas as gestantes, uma amostra de cerca de 10 mililitros de

sangue por punção venosa, em tubo de coleta a vácuo, sem anticoagulante, para a

236

realização dos exames de hematócrito e de hemoglobina, em equipamento

automatizado.

Foi utilizado o equipamento Xario (Toshiba Medical System Corporation,

2006), que dispõe de dispositivo Doppler com mapeamento colorido do fluxo

sanguíneo e de transdutor convexo de 3,5–5,0 MHz. O filtro do equipamento de

ultrassonografia foi fixado entre 50 e 100 Hz, o tamanho da janela da amostra do

Doppler pulsátil foi ajustado entre 2 e 10 mm, e o ângulo de insonação foi sempre

menor que 60º. A medida da espessura placentária foi realizada num plano

perpendicular ao eixo placentário, ao nível da inserção do cordão umbilical. Para a

dopplervelocimetria da artéria uterina(AUT), posicionou-se o transdutor na região

inguinal, na topografia de seu cruzamento aparente com os vasos ilíacos externos

homolaterais. Para a dopplervelocimetria das AUMB a amostra foi obtida próxima a

inserção placentária(17). A dopplervevelocimetria da ACM foi realizada através de

um corte axial do cérebro, abrangendo os tálamos e o cavo do septo pelúcido sendo

a amostra obtida da ACM localizada mais próxima do transdutor, na proximidade

da sua origem na artéria carótida interna(18). A variabilidade intraobservador foi

aferida pela realização de três medidas para cada índice dopplervelocimétrico

estudado em 10 pacientes consecutivas, sendo o resultado expresso em

percentual. As pacientes foram seguidas com exames dopplervelocimétricos

periódicos, sendo avaliadas no dia da entrada no estudo(data do diagnóstico

laboratorial da malária), no quarto e sétimo dias após o primeiro exame (datas

preconizadas pelo Ministério da Saúde do Brasil para realização de lâmina de

verificação de cura), e pelo menos uma vez após a fase aguda da malária. As

pacientes com diagnóstico de malária foram avaliadas e tratadas com cloroquina.

Todas as pacientes foram seguidas durante toda a gestação, mensalmente, até o

parto.

Definição de variáveis

Foram estudados o índice de resistência (IR), conforme descrito por

Pourcelot(19), o índice de pulsatilidade (IP), descrito por Gosling & King(20), das

artérias uterinas, das artérias umbilicais e das artérias cerebrais médias, a relação

cerebroplacentária (IRACM/IRAUMB e IPACM/IPAUMB), o tempo de centralização

do fluxo sanguíneo fetal, além da avaliação qualitativa da presença de incisura

protodiastólica (IPD) nas AUT, e de diástole zero (DZ) ou diástole reversa (DR) nas

237

artérias umbilicais. Foram estudados também a quantificação da carga parasitária,

a espessura placentária, a ocorrência de anemia materna, a alteração da

frequência cardíaca fetal (FCF) intraparto, a ocorrência de óbito fetal e de trabalho

de parto prematuro, a frequência de recém-nascido de baixo peso (RNBP) e de

recém-nascido de baixa estatura (RNBE) e a ocorrência de malária congênita.

Centralização do fluxo sanguíneo fetal foi definido quando o IRACM/IRAUMB

< 1 (21) ou quando o IPACM/IPAUMB < 1,08(22). Episódio agudo de malária foi

definido como o período transcorrido entre o início dos sintomas e a primeira lâmina de

controle negativa. A avaliação da parasitemia materna foi realizada de forma

semiquantitativa, utilizando-se o sistema de cruzes preconizado pelo Ministério da

Saúde do Brasil: ½+ (40 a 60 parasitos por 100 campos microscópicos); 1+ (1

parasito por campo microscópico); 2+ (2 a 20 parasitos por campo microscópico);

3+ (21 a 200 parasitos por campo microscópico); 4+ (mais de 200 parasitos por

campo microscópico)(23).

Foi utilizado como limite máximo de normalidade para a espessura placentária

até 10 mm além da idade gestacional em semanas. Anemia materna foi definida

como hemoglobina menor que 11 g/% ou hematócrito inferior a 33%, verificados

em qualquer fase da gestação. Foi considerada frequência cardíaca fetal anormal

no trabalho de parto quando <120 bpm ou >160 bpm, ou ainda se houve baixa

variabilidade persistente ou desacelerações tardias. Morte fetal foi definida como o

óbito ocorrido antes da expulsão ou extração completa do produto da concepção, após a

12ª semana de gravidez. Parto prematuro foi definido como aquele que ocorreu entre

23 e 37 semanas de gestação, exclusive. Recém-nascido de baixo peso foi definido

como aquele com menos de 2500g ao nascimento. Recém-nascido com baixa

estatura foi definido como aquele com menos de 48 cm ao nascimento. Malária

congênita foi definida como a presença de plasmódio no exame do sangue

periférico dos lactentes.

Considerações éticas

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da FMTHVD sob

número 2047/2011. Todas as gestantes que aceitaram participar do estudo

assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, conforme Resolução n°

196 do Conselho Nacional de Saúde.

238

Analise estatística

Os dados obtidos foram registrados num banco de dados no software Epi Info

7.0 (Centers of Disease Control and Prevention, EUA) e a análise estatística foi

realizada no mesmo programa e nos software Excel 7,0 e Minitab 15. Teste t de

Student e ANOVA foram utilizados para a compração de medis. Teste de Mann-


A Odds Ratio foi utilizada para estimar a força de associação entre variáveis. Dados


quando apropriado. Para a aceitação das hipóteses alternativas foi considerado um

intervalo de confiança de 95% com nível de significância estatística de p<0,05.

Resultados

Das 52 pacientes que apresentaram malária vivax, seis foram excluídas,

sendo cinco por não retornarem para as avaliações subsequentes e uma porque

não se obteve o resultado do parto. No grupo sem malária foram excluídas seis

pacientes, sendo uma porque apresentou sífilis, uma devido a toxoplasmose,

uma devido a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana e três porque não

retornaram para avaliações posteriores. A média de idade foi de 25,1 ± 7,2 e

de 25,0 ± 5,6, respectivamente, nos grupos com e sem malária (p= 0,94). A idade

gestacional média da primeira avaliação foi de 21,2 semanas, sendo que cerca

de dois terços das gestantes (30 pacientes em cada grupo) tinham IG ≤ 20 semanas

(16,6 ± 1,9). Características clínicas, laboratoriais, espessura placentária e

frequência cardíaca fetal estão dispostas na Tabela 1.

Em relação à parasitemia, 13,1%, 17,4% , 63,0% e 6,5% apresentaram ½+,

1+, 2+ e 3+, respectivamente. Nenhuma paciente apresentou 4+ de parasitemia. A

duração do episódio agudo de malária foi de 8,3 dias (± 2,3 DP). O tempo médio

decorrido entre a realização do primeiro exame e a negativação da lâmina foi

de 4,3 dias (± 1,4 DP). Não foi observada diferença estatisticamente significante

(p = 0,89) entre as faixas-etárias de ocorrência da doença, tendo-se observado

maior número de casos entre 20 e 29 anos, com 37% das gestantes. Em relação à

paridade, também não se observou diferença estatisticamente significante quando

se comparou primigestas e não primigestas (p = 0,29).

239

A anemia estava presente em 41,3% e 4,4% % (p<0,001) das pacientes,

durante a primeira avaliação, respectivamente, nos grupos com e sem malária. A

placenta com espessura superior a 10 mm da IG em semanas estava presente em

50,0% e 17,4% dos casos (p=0,002), durante a primeira avaliação, respectivamente,

nos grupos com e sem malária. Não foi observada associação entre anemia e

aumento da espessura placentária.

A variabilidade intraobservador foi de 8,4%, 8,4%, 9,5% e de 10,6%, 10,2%,

10,8% para o IR na AUT, AUMB e ACM, respectivamente, nos grupos com e sem

malária. Para o IP na AUT, AUMB e ACM a variação intraobservador foi de 9,8%,

11,9%, 10,5% e de para o 12,6%, 12,4%, 11,4%, respectivamente, nos grupos

com e sem a doença.

No grupo de gestantes com malária a IPD estava presente em 33,3 % e 9,5%,

respectivamente, nas avaliações realizadas até a 25ª semana de IG e após essa

idade gestacional (p < 0,001). No grupo sem malária a IPD foi observada em 37,8%

e 9,2%, respectivamente, nas avaliações realizadas até a 25ª semana de IG e após

essa idade gestacional (p < 0,001). Essas diferenças não foram significativas

quando comparou-se a frequência de IPD nas avaliações realizadas entre os

grupos com e sem malária até a 25ª semana de IG (p = 0,64) e após essa idade

gestacional (p = 0,88). Primigestas do grupo com malária apresentaram IPD em

16,1% dos casos, enquanto que não primigestas apresentaram 22,7% (p = 0,31). No

grupo de gestantes sem a doença esses valores corresponderam a 28,6% e 18,0%

dos casos, respectivamente (p = 0,11).

No grupo com malária, o IR médio nas AUT foi de 0,55 ± 0,11 e de 0,50

± 0,07 (p = 0,03), respectivamente, mensurados na 22ª e 31ª semanas de IG. No

grupo sem malária, obteve-se IR médio nas AUT de 0,54 ± 0,08 e de 0,48 ±

0,06 (p = 0,0001), respectivamente, mensurados na 22ª e 31ª semanas de IG.

Essas diferenças não foram significativas quando comparou-se o IR médio da

AUT nas avaliações sucessivas entre os grupos com e sem malária(Tabela 2). No

grupo com malária, o IP médio nas AUT foi de 0,97 ± 0,29 e de 0,80 ± 0,19 (p

= 0,04), respectivamente, mensurados na 22ª e 31ª semanas de IG. No grupo

sem malária, obteve-se IP médio nas AUT de 0,90 ± 0,23 e de 0,75 ± 0,18 (p =

0,009), respectivamente, mensurados na 22ª e 31ª semanas de IG. Essas

diferenças não foram significativas quando comparou-se o IP médio nas AUT

240

nas avaliações sucessivas entre os grupos com e sem malária(dados não

mostrados).

No grupo com malária, o IR da AUMB foi de 0,66 ± 0,07 e de 0,61 ±

0,06 ( p < 0,0001), respectivamente, mensurados na 22ª e 31ª semanas de IG.

No grupo sem malária, obteve-se IR na AUMB de 0,67 ± 0,07 e de 0,60 ± 0,06

(p < 0,0001), respectivamente, mensurados na 22ª e 31ª semanas de IG. Essas

diferenças não foram significativas quando comparou-se o IR médio da AUMB

nas avaliações sucessivas entre os grupos com e sem malária(Tabela 2). No

grupo com malária, o IP na AUMB foi de 1,09 ± 0,21 e de 0,94 ± 0,14 ( p =

0,0001), na 22ª e 31ª semanas de IG. No grupo sem malária, obteve-se IP na

AUMB de 1,10 ± 0,23 e de 0,89 ± 0,16 ( p < 0,0001), respectivamente, na 22ª e

31ª semanas de IG. Essas diferenças não foram significativas quando

comparou-se o IP da AUMB nas avaliações sucessivas entre os grupos com e

sem malária(dados não mostrados). Nenhuma paciente apresentou DZ ou DR, em

nenhuma avaliação, em nenhum dos grupos.

No grupo com malária, o IR na ACM foi de 0,81 ± 0,05 e de 0,84 ± 0,04

( p = 0,01), respectivamente, na 22ª e 31ª semanas de IG. No grupo sem

malária, obteve-se IR na ACM de 0,80 ± 0,05 e de 0,83 ± 0,04 (p = 0,006),

respectivamente, na 22ª e 31ª semanas de IG. Essas diferenças não foram

significativas quando comparou-se o IR da ACM nas avaliações sucessivas entre

os grupos com e sem malária(Tabela 2). No grupo com malária, o IP na ACM

foi de 1,74 ± 0,24 e de 1,76 ± 0,29 ( p = 0,08), na 22ª e 31ª semanas de IG. No

grupo sem malária, obteve-se IP na ACM de 1,72 ± 0,20 e de 1,80 ± 0,16 ( p =

0,01), respectivamente, na 22ª e 31ª semanas de IG. Essas diferenças não

foram significativas quando comparou-se o IP da ACM nas avaliações

sucessivas entre os grupos com e sem malária(dados não mostrados).

No grupo com malária, o IRACM/IRAUMB foi de 1,23 ± 0,15 e de 1,32 ±

0,14 ( p = 0,001), respectivamente, na 22ª e 31ª semanas de IG. No grupo sem

malária, obteve-se IRACM/IRAUMB de 1,21 ± 0,18 e de 1,35 ± 0,15 (p < 0,0001),

respectivamente, na 22ª e 31ª semanas de IG. Essas diferenças não foram

significativas quando comparou-se o IRACM/IRAUMB nas avaliações sucessivas

entre os grupos com e sem malária(dados não mostrados). No grupo com malária,

o IPACM/IPAUMB foi de 1,65 ± 0,37 e de 1,83 ± 0,34 ( p = 0,008), na 22ª e 31ª

semanas de IG. No grupo sem malária, obteve-se IPACM/IPAUMB de 1,62 ±

241

0,43 e de 1,93 ± 0,40 ( p = 0,0002), respectivamente, na 22ª e 31ª semanas de

IG. Essas diferenças não foram significativas quando comparou-se o

IPACM/IPAUMB nas avaliações sucessivas entre os grupos com e sem malária

(dados não mostrados). Três pacientes do grupo com malária apresentaram

IRACM/IRAUMB < 1. Dessas, duas tiveram também IPACM/IPAUMB < 1,08. Nessas

pacientes, o tempo médio de centralização foi de 4,8 ± 1,3 dias. Nenhuma paciente

no grupo sem malária apresentou centralização.

A Tabela 3 mostra os resultados perinatais em ambos os grupos. As

pacientes do grupo com malária apresentaram maior frequência de sofrimento

fetal intraparto, de alteração na frequência cardíaca fetal intraparto e de cesáreas,

embora sem significância estatística. O grupo com malária apresentou, ainda,

maior frequência de trabalho de parto prematuro e menor média de peso e de

estatura ao nascimento, bem como uma maior frequência de RN de baixo peso e

com baixa estatura(p<0,05).

No grupo de gestantes com malária não se observaram diferenças

estatisticamente significantes quando se comparou a paridade com os resultados

perinatais, embora as gestantes primigestas tenham tido menor média de peso e

de estatura ao nascimento, e maior frequência de sofrimento fetal agudo

intraparto, trabalho de parto prematuro, alteração no índice de Apgar, óbito fetal,

RNBP e RNBE. Quando se comparou o subgrupo de gestantes com malária

vivax que adquiriu a doença até a 20ª semana de IG com o outro infectado na

segunda metade da gestação, observou-se que as gestantes que se infectaram

na primeira metade da gravidez tiveram uma menor média de peso e de

estatura ao nascimento, embora sem significância estatística. No grupo com

malária as gestantes com anemia tiveram uma maior frequência RNBP e de RNBE,

embora sem significância estatística(dados não mostrados).

A pesquisa de plasmódio através da gota espessa foi realizada em 37 de

46 recém-nascidos (80,4%), tendo sido negativa em todos os casos. Não se

observou sintomatologia para a malária nos RN no primeiro mês pós-parto, período

em que foram acompanhados.

242

Discussão

Gestantes jovens parecem ser mais suscetíveis para a infecção malárica

em algumas regiões e isto pode refletir um desenvolvimento incompleto de

imunidade contra a malária no período pré-gestacional(24). Em nosso estudo

observamos resultados diferentes, não tendo sido observada diferença

estatisticamente significante entre gestantes com idade inferior a 20 anos e não

adolescentes. É possível que tal achado decorra da endemicidade existente em

nossa região, considerada área de transmissão instável, de modo a não permitir

o desenvolvimento de uma imunidade parcial mais duradoura em gestante de

qualquer faixa-etária.

A média de idade gestacional encontrada em nosso estudo no momento da

triagem foi 21,2 semanas, sendo que dois terços das gestantes tinham IG entre

14 e 20 semanas. Esses achados são discordantes dos encontrados por outros

autores em áreas de transmissão das Américas onde se observa maior

frequência no último trimestre da gestação(25,26). Por outro lado, são

semelhantes aos encontrados por outros autores, onde se observa um

predomínio da doença na primeira metade da gravidez(27), ou um risco maior de

infecção materna no segundo trimestre da gestação(28).

Vários estudos mostram uma maior incidência de malária gestacional

durante a primeira gravidez, reduzindo a suscetibilidade com a multiparidade(14).

Por outro lado, na Colômbia(29), não foram encontradas diferenças entre a

frequência de malária em primigestas e multigestas. Em nosso estudo também não

observamos diferenças de suscetibilidade entre primigestas e não primigestas,

que sugere que não há uma imunidade adquirida na população estudada. Esses

achados se explicam pelo fato da cidade de Manaus ser considerada uma

área de transmissão instável para a malária, condição que não permite a

aquisição de uma imunidade parcial mais duradoura.

A parasitemia de duas cruzes, considerada média foi a mais encontrada

nos resultados dos exames de gota espessa no primeiro episódio da doença. O P.

vivax infecta preferencialmente hemácia jovem com produção de merozoítos em

quantidade bastante inferior ao da espécie P. falciparum, razão pela qual deveria

se encontrar uma parasitemia mais baixa. Entretanto, nosso achado pode ser

explicado devido as pacientes residirem numa zona de transmissão instável, que

243

pode expressar uma reação antígeno-anticorpo menos intensa, de tal forma a

permitir uma densidade parasitária maior. Por outro lado, pode refletir uma

demora no diagnóstico dos casos de malária na região, que em nosso estudo foi

de 4 dias em média.

A anemia associada a malária tem uma fisiopatologia multifatorial. Os

diversos mecanismos incluem: hemólise ou destruição direta de eritrócitos

infectados, que ocorre tanto no espaço intravascular quanto na microcirculação

onde hemácias parasitadas estão sequestradas; produção diminuída em função da

depressão da eritropoiese; inibição da liberação de reticulócitos e destruição

prematura de células vermelhas durante a maturação na medula óssea;

hiperesplenia associada com a redução nas três séries de células sanguíneas,

causando não somente anemia, mas também trombocitopenia e leucopenia(30). Há

evidência de que infecções por P. vivax podem estar associadas a anemia

materna moderada. Em dois estudos realizados na Índia e na Tailandia gestantes

infectadas por P. vivax apresentaram maior frequência de anemia em relação a

gestantes não infectadas. Todavia, esses efeitos foram menos pronunciados

que aqueles associados às infecções de gestantes por P. falciparum(31). Noutro

estudo realizado no sudeste asiático, Rijken et al.(32) estudando 336 gestantes

com malária (71% vivax e 29% falciparum) encontrou uma diferença significativa

em relação ao hematócrito médio entre gestantes com e sem malária, de 28% e

30%, respectivamente. Em nosso país, num estudo realizado no Acre(25), os

autores observaram frequência de 23% de anemia entre gestantes infectadas

com malária vivax. Nossos achados são compatíveis com os dados da

literatura, tendo-se observado diferença significativa entre os grupos com malária

vivax e sem malária, em relação à anemia.

Malária aguda induz mudanças na hemodinâmica materna e fetal. Num

estudo realizado na África, comparando 38 gestantes com malária falciparum e

39 gestantes normais, os autores encontraram uma freqüência cardíaca fetal

mais levada em gestantes com a doença (p<0,05), a qual se normalizou após

72 horas do início do tratamento(33). Em nosso estudo observou-se diferença

estatisticamente significante, evidenciando uma maior FCF nas três avaliações

realizadas durante o episódio agudo da doença, não sendo observada diferença

no grupo sem malária. Na comparação entre os grupos, observou-se também que

houve diferença estatisticamente significante entre as três avaliações realizadas

244

durante a crise de malária, não sendo observada diferença nas avaliações

realizadas após esse período. É possível que nossos achados decorram de uma

resposta cardiovascular à hipóxia, que inclui modificação na frequência cardíaca

fetal, um aumento na pressão sanguínea e redistribuição do débito cardíaco para

órgãos vitais, que é, provavelmente, a mais importante reação adaptativa

responsável pela manutenção da homeostasia(34).

Estudo recente de análise histopatológica das lesões placentárias associadas

às infecções por P. vivax (35), concluiu que esse parasito pode induzir alterações

similares às alterações causadas por P. falciparum, porém com uma menor

intensidade. Nesse estudo foram observados a presença de nós sinciciais e

ruptura do sinciciotrofloblasto, além de depósito fibrinóide e infiltrado leucocitário

com predomínio de mononucleares, tendo sido encontrados eritrócitos

parasitados apenas nos casos de malária falciparum.

Estudo utilizando ecografia tridimensional (software VOCAL) demonstrou

que a infecção causada por P. falciparum antes de 24 semanas de IG parece

estar associada com a redução do volume da placenta(36). Por outro lado, a

infecção com P. vivax parece não estar relacionada com alteração de volume

placentário(31).

Embora exista pouca evidência que o P. vivax possa contribuir para o

processo inflamatório no espaço interviloso(35) é possível que o aumento da

espessura placentária observada em nosso estudo tenha ocorrido devido ao

processo inflamatório naquele órgão. Essa possibilidade poderia explicar, ao

menos em parte, algumas mudanças no curso da gestação que ocorrem durante

a crise aguda de malária vivax, tais como a ocorrência de sangramento vaginal,

contração uterina, perda de líquido amniótico e aborto, que podem ocorrer em

cerca de 25% das gestantes com malária na região amazônica(26).

Por outro lado, o aumento da espessura placentária pode refletir um

mecanismo compensatório devido a presença de anemia materna(37), que

estava presente em 41% das gestantes com malária vivax de nossa casuística.

Entretanto, nossos achados não evidenciaram associação estatisticamente

significante entre a ocorrência de anemia e o aumento da espessura placentária.

Esses achados reforçam a idéia de que o aumento da espessura placentária

observada em nosso estudo pode estar associada com processo inflamatório

da placenta. Adicionalmente, diabetes mellitus e outras doenças são associadas

245

com aumento compensatório da espessura placentária. Em nosso estudo,

todavia, gestantes com diabetes mellitus, sífilis, toxoplasmose, infecção pelo HIV,

entre outras, foram excluídas. Estudos posteriores são necessários para melhor

entender a ocorrência do aumento do espessamento placentário em pacientes

com malária vivax.

A incidência de IPD varia nos diversos estudos. Liao et al.(38) estudando

gestações não complicadas entre a 20ª e a 24ª semana de IG, encontraram 9% e

4,3%, respectivamente, de IPD unilateral e bilateral. Da Costa et al. (39) num

estudo envolvendo 44 gestantes normais, observaram IPD em 44,8% (27,6%

unilateral e 17,2% bilateral) dos casos na 22ª semana de gestação. Nossos

dados foram semelhantes aos encontrados por este último autor, sendo

observada uma redução significativa na incidência de IPD unilateral e bilateral,

entre as mensurações ocorridas até a 25ª semana de IG e após esse período, em

ambos os grupos.

Não existe na literatura nenhum estudo sobre incidência de IPD em

gestantes com malária vivax. Em pacientes com malária falciparum, Dorman et

al.(3) encontraram 12,8% de IPD bilateral após 24ª semana de gravidez. Em

nosso estudo a prevalência de IPD bilateral em gestações com malária vivax,

bem como em gestantes normais, foi significativamente menor após a 25ª semana,

quando comparada com as aferições realizadas até aquela semana de IG.

Nossos achados são explicados pela redução da resistência observada no território

de irrigação das artérias uterinas, com o evoluir da gestação, que implica em

menor impedância ao fluxo anterógrado proveniente do ventrículo esquerdo, o

que resulta no desaparecimento da inflexão na OVF entre o final da sístole e o

início da fase diastólica do ciclo cardíaco.


uterinas durante o episódio agudo de malária em gestantes infectadas por P.

falciparum. Carles et al.(10), estudando 46 gestantes com malária falciparum na

Guiana Francesa, observaram alteração no IR das artérias uterinas em 41% dos

casos durante a crise de malária. Dorman et al.(3), num estudo realizado no

Quênia envolvendo 841 gestantes, encontraram diferenças significativas no IR das

artérias uterinas nas pacientes com parasitemia positiva para malária falciparum

quando comparadas com gestantes sem malária. Num recente estudo realizado no

Congo os autores observaram um aumento significativo no IR das artérias uterinas

246

nas gestantes com parasitemia positiva para P. falciparum detectada antes da 20ª

semana de idade gestacional. Nesses três estudos os autores atribuíram o aumento

da resistência nas artérias uterinas a uma possível desregulação da invasão

trofoblástica sobre aqueles vasos induzida pela infecção por P. falciparum. Por

outro lado, Dent et al. (40) não encontrou diferenças significativas na

dopplervelocimetria das artérias uterinas em gestantes infectadas e não infectadas

por malária falciparum.


artérias uterinas durante a gestação em pacientes com malária vivax. Em nosso

estudo observamos que, mesmo durante a crise de malária, não ocorreram

mudanças significativas nos parâmetros dopplervelocimétricos daquele vaso. É

possível que a infecção por P.vivax tenha pouco ou nenhum efeito sobre a invasão

do trofoblasto nas artérias uterinas, de forma diversa do que parece ser observado

com o P. falciparum.


umbilicais durante o episódio agudo de malária em gestantes infectadas por P.

falciparum. Num estudo realizado na Guiana Francesa(8) envolvendo 23 gestantes

com malária falciparum, os autores concluíram que a infecção malárica induz uma

perturbação hemodinâmica transitória ao nível da circulação placentária, tendo-se

observado em todos os casos um aumento da resistência placentária devido à

degradação do leito vascular por degeneração das vilosidades. Carles et al.(9),

estudando 55 gestantes hospitalizadas por malária falciparum encontraram alteração

na dopplervelocimetria da artéria umbilical durante a crise de malária em 57,1% dos

casos. Noutro estudo, incluindo 46 gestantes com diagnóstico de malária

falciparum, os autores encontraram 24% de anormalidade na dopplervelocimetria

da artéria umbilical, durante a crise da doença, sendo o IR médio nesse vaso

de 0,67, na 31ª semana de IG(10). Não encontramos na literatura nenhum estudo

sobre dopplervelocimetria das artérias umbilicais durante a gestação em pacientes

com malária vivax. Em nosso estudo observamos que a média do IRAUMB na 31ª

semana de IG foi 0,61, portanto, valor menor do que o descrito na literatura(10)

para infecções por P. falciparum, na mesma idade gestacional, não tendo sido

observada diferenças significativas entre as gestantes com malária vivax e sem

malária. Nossos dados demonstram que mesmo durante a crise de malária não


247

vaso. Nossos resultados sugerem que a infecção causada por P.vivax na gestação

cause pouca ou nenhuma degradação do leito vascular por degeneração das

vilosidades. Essa explicação está de acordo com achados de modelos

experimentais onde foi verificado que quando a obliteração do leito vascular atinge

aproximadamente 30% do território placentário há aumento da relação

sístole/diástole na artéria umbilical, e quando 60 a 70% da vascularização está

comprometida ocorre a diástole zero ou fluxo reverso(41). É pouco provável que

tenha ocorrido uma ramificação e capilarização vilosa adaptativa, como observado

em pacientes com anemia(37), condição esta observada em 41 % das pacientes

com malária vivax de nossa casuística,pois não encontramos associação entre

anemia e espessamento placentário. É possível que seja decorrente do aumento do

débito cardíaco, haja vista que os fetos com malária vivax tiveram frequência

cardíaca significativamente maior que os fetos de gestantes sem malária. Por fim,

pode ser o resultado de combinação de alguns ou de todos esses fatores.

Os parâmetros de fluxo nas artérias umbilicais refletem a resistência

placentária que pode estar aumentada devido à ocorrência de placentação

inadequada e/ou infartos e/ou tromboses no leito placentário(42,43). Essas

alterações podem ser dimensionadas pelos altos valores nos seus índices

dopplervelocimétricos usuais, como a pulsatilidade e a relação S/D e, ainda, em

análise qualitativa do sonograma, pela diminuição ou ausência de fluxo diastólico

final ou até mesmo fluxo reverso nas artérias umbilicais. A incidência de diástole

zero ou de diástole reversa em gestações normais é extremamente baixa.

Johnstone et al. avaliando 160 gestações sem complicações não observaram

nenhum caso(44). Noutro estudo, encontrou-se frequência de diástole zero ou

reversa na artéria umbilical de 2% em gestações de alto risco, e de 0,3% nas

gestações em geral(45). Em nosso estudo observamos que, mesmo durante a crise

de malária, não ocorreram mudanças significativas nos parâmetros

dopplervelocimétricos daquele vaso, não tendo sido encontrado nenhum caso

de DZ ou DR. Nossos achados sugerem que a infecção causada por P.vivax na

gestação cause pouca ou nenhuma degradação do leito vascular placentário.

Em gestantes com malária falciparum, a lesão placentária resulta numa

diminuição temporária e reversível da troca fetoplacentária. Nessas pacientes, a

monitorização adequada da circulação fetal com Doppler durante a crise de


248


desenvolvimento fetal e resultados perinatais(10). Num estudo realizado na

Guiana francesa(8), envolvendo 23 gestantes com malária falciparum, os autores

encontraram anormalidade nas resistências cerebrais em 52% das pacientes. Num

outro estudo incluindo gestantes com diagnóstico de malária falciparum, os

autores encontraram 52% de anormalidade na dopplervelocimetria das artérias

cerebrais médias, durante a crise da doença, sendo o IR médio nesse vaso de

0,75, na 31ª semana de IG(10). Não encontramos na literatura nenhum estudo

sobre dopplervelocimetria das artérias cerebrais médias durante a gestação em

pacientes com malária vivax. Em nosso estudo observamos que a média do

IRACM na 31ª semana de IG foi 0,84, portanto, mais elevado do que o descrito

na literatura(10) para infecções por P. falciparum, na mesma idade gestacional,

não tendo sido observada diferenças significativas entre os grupos com malária

vivax e sem malária. Nossos dados demonstram que mesmo durante a crise de

malária não ocorreram mudanças significativas nos parâmetros

dopplervelocimétricos das artérias cerebrais médias. Esses achados são

compatíveis com a idéia de que a malária vivax provoca nenhuma ou mínima

degradação do leito vascular placentário, não induzindo à hipoxia fetal e,

consequentemente, não desencadeia vasodilatação que, em última análise,

reduziria a resistência nesses vasos.


detectada e quantificada através da relação cerebroplacentária(46). Carles et al.

(9), estudando 55 gestantes hospitalizadas por malária falciparum, realizou a

dopplervelocimetria das artérias cerebral e umbilical do feto durante a crise de

malária. Os autores encontraram 57,1% de alteração nos parâmetros Doppler.

Destes, 40,8% consistiram em alterações transitórias e 16,3% alterações

persistentes e progressivas no índice cerebroplacentário.

Num estudo(47) envolvendo 23 gestantes complicadas com malária

falciparum, os autores observaram que os sonogramas do Doppler fetal obtidos

durante a crise de malária mostraram que a infecção malárica induz uma

variação hemodinâmica transitória ao nível das artérias cerebral e umbilical.

Houve uma diminuição entre 10% a 35% dos valores da relação entre os índices

da artéria cerebral e umbilical, indicando uma redistribuição do fluxo sanguíneo

através do cérebro. Noutro estudo(10), incluindo gestantes infectadas com

249

malária falciparum, Carles et al. encontraram alterações hemodinâmicas

transitórias nas circulações placentária e cerebral, observando um período de

centralização de 8 dias. Nesse estudo os autores encontraram 65% de

anormalidade na relação cerebroplacentária, durante a crise da doença, sendo o

índice cerebroplacentário de 1,13, na 31ª semana de IG.

Não encontramos na literatura nenhum estudo sobre dopplervelocimetria

enfocando a relação cerebroplacentária em pacientes com malária vivax. Em nosso

estudo observamos que o valor médio da relação entre o índice de resistência

na artéria cerebral média e o índice de resistência na artéria umbilical na 31ª

semana de IG foi 1,37, portanto, valor superior ao descrito na literatura(10) para

infecções por P. falciparum, na mesma idade gestacional, não tendo sido

observada diferença significativa entre as gestantes com malária vivax e sem

malária.

De forma diversa do que parece ocorrer com as circulações umbilical e

cerebral de fetos cujas mães estão infectadas por P. falciparum, em nosso

estudo observamos que apenas três pacientes (6,5%) apresentaram relação

cerebroplacentária alterada durante a crise de malária vivax. Nesses fetos as

mudanças hemodinâmicas foram transitórias e tiveram um tempo médio de

centralização de 4,8 ± 1,3 dias. Esses achados decorrem, provavelmente, da

pouca ou nenhuma alteração que a malária vivax provoca ao nível da

circulação fetoplacentária, sugerindo que nenhuma ou mínima degradação do leito

vascular ocorre na placenta dessas gestantes, de tal forma que o mecanismo

compensatório da centralização não é desencadeado.

O feto de uma mulher com malária sintomática durante a gravidez pode ter

alterações no ritmo cardíaco como taquicardia e perda da variabilidade basal ou

desacelerações, sugerindo sofrimento fetal agudo(48). A lesão placentária que

ocorre na malária pode resultar numa diminuição temporária e reversível das

trocas maternofetais, podendo ocasionar freqüência cardíaca fetal anormal

durante o trabalho de parto(10). Num estudo incluindo gestantes com malária

falciparum que tiveram a crise de malária com 31 semanas de IG, em média, os

autores encontraram alteração na freqüência cardíaca fetal durante o parto em

23% das pacientes(49). Noutro estudo, incluindo 46 gestantes infectadas com

malária falciparum durante o terceiro trimestre, os autores encontraram 30% de

alteração da frequência cardíaca fetal durante o trabalho de parto(10). Em nosso

250

estudo, no qual a IG média durante o episódio agudo foi de 22 semanas,

encontramos 15,2% e 6,5% (p = 0,31) de alteração da freqüência cardíaca fetal

intraparto, respectivamente, nos grupos com malária vivax e sem a doença.

Nossos resultados sugerem que infecção por P. vivax, que ocorreu, na maioria

dos casos, no segundo trimestre gestacional, parece não afetar de forma

significativa a freqüência cardíaca fetal durante o trabalho de parto, semanas

mais tarde. Nossos achados divergem do que parece ocorrer com as infecções

causadas com o P. falciparum, que se constitui num parâmetro de predição de

frequência cardíaca fetal anormal durante o parto.

Ainda que a malária grave esteja mais associada à infecção por P. falciparum,

os efeitos nocivos sobre a gestação são comuns também à infecção por P. vivax.

Entre estes efeitos, existe a ameaça a evolução da gestação que pode levar ao

aborto ou ao parto prematuro, conforme a idade gestacional e o momento da

infecção(50). Num estudo realizado na Colômbia(29) incluindo 394 gestantes

com malária, mais que dois terços causados por P. vivax, os autores

encontraram 11,5% de prematuridade. Em nosso país, num estudo(35) incluindo

162 gestantes com malária, a autora encontrou 8,8% de prematuridade, não

observando diferenças significativas entre as espécies de plasmódio. De forma

diversa desses autores, em nosso estudo encontramos uma freqüência mais

elevada (23,9%) de prematuridade entre as gestantes com malária vivax e

apenas 4,4% entre grávidas sem a doença(p<0,05).

Nas gestantes com malária, não raramente ocorre a morte fetal(50). Na

Guiana Francesa, Arbeille et al.(49) estudando gestantes com malária falciparum,

encontraram 4,4% de óbito fetal. Num estudo realizado no Brasil(35) incluindo

gestantes com malária (73% de P. vivax e 27% de P. falciparum), a autora

encontrou 1,3% de mortalidade fetal, não tendo observada diferença entre as

espécies de plasmódio. Em nosso estudo encontramos achado semelhante (2,2%)

de óbito fetal entre as gestantes com malária vivax, não tendo sido observada a

ocorrência de morte fetal entre as gestantes sem a doença.

Há algumas evidências indiretas que admitem a interação entre antígenos

do P. vivax com o tecido placentário (51-53). Esses dados sugerem que

mecanismos patogênicos independentes da malária placentária podem ser os

responsáveis pelos pobres resultados do parto associados com infecção por P.

vivax(53).

251

O impacto da malária vivax sobre a gravidez é menos claro no Brasil e

na América Latina como um todo. Dados do Brasil confirmam que a anemia

causada pela malária vivax é a mais comum complicação entre as gestantes

infectadas pelo plasmódio, com poucos relatos de baixo peso ao nascimento(54).

Num estudo realizado no Acre(55), a autora encontrou 8,2% de baixo peso

ao nascimento, não havendo diferença significativa entre as espécies de

plasmódio. Nesse estudo foi observada uma tendência ao baixo peso ao

nascimento entre gestantes com malária, quando comparadas com gestantes

sem a doença, embora não tenha havido significância estatística.

Nossos achados demonstram um elevada frequência de anemia e uma

média de peso ao nascimento significativamente menor no grupo com malária,

também com poucos casos de RNBP. Entretanto, não encontramos associação

entre anemia e RNBP. É improvável que a anemia tenha contribuído de forma

independente para a ocorrência de baixo peso ao nascimento. Esses achados

reforçam a ideia de que os mecanismos pelos quais o P. vivax provoca efeitos

adversos na gestação não são completamente entendidos. Mecanismos sistêmicos

ou hormonais podem ter alguma influência na restrição do crescimento

intrauterino relacionado à infecção por P. vivax, pois há pouca evidência que o

P. vivax sequestra na placenta, como o P. falciparum faz (56).

Por outro lado, a não associação entre anemia e RNBP pode ser devido

ao pequeno tamanho da amostra ou a ausência de comorbidades que podem

levar à anemia, tais como infecção pelo HIV, ausentes em nosso estudo. Ainda,

é possível que nossos resultados decorram do fato de que as gestantes eram

oriundas de uma área de baixa transmissão de malária, que pode ter

contribuído para as diferenças entre os nossos achados e aqueles descritos em

estudos realizados no Sudeste Asiático, regiões consideradas de moderada a

elevada transmissão da malária. Finalmente, é possível que nossos achados

resultem de uma maior prevalência de P. vivax na região amazônica, em

detrimento de infecções causadas por P. falciparum, as quais causam mais

anemia crônica como resultado de sucessivas infecções.

Malária congênita é um evento pouco frequente, em decorrência da

barreira oferecida pela placenta, transferência de anticorpos da mãe para o

bebê, que pode protegê-lo até seis meses de vida, além da proteção efetiva da

hemoglobina fetal(57).

252

Num estudo desenvolvido na Colômbia (58), Carmona-Fonseca et al.

encontrou uma incidência de 1,7%, enquanto que num estudo realizado Brasil, a

autora não encontrou nenhum recém-nascido com parasitemia positiva no sangue

periférico (35). Em nosso estudo o exame parasitológico do sangue periférico dos

lactentes foram negativos em todos os casos em que foram realizados, não

tendo sido observada sintomatologia para a malária no primeiro mês pós-parto,

período em que foram acompanhados.

Em nosso estudo não se observou correlação estatisticamente significante

entre os índices dopplervelocimétricos estudados, em todas avaliações, com

resultados perinatais adversos. Nossos resultados sugerem que a infecção

causada por P. vivax em gestantes, de uma maneira geral, tem pouco ou

nenhum efeito sobre a dopplervelocimetria das circulações uteroplacentária,

fetoplacentária e fetal. Os resultados perinatais estatisticamente significantes

encontrados em gestantes com malária vivax de nosso estudo devem ter

mecanismos patogênicos explicativos distintos daqueles que o atual conhecimento

da literaratura atribui ao P. falciparum.

Nossos resultados sugerem, também, que a infecção causada por P.

vivax antes da 20ª semana de gestação não interfere com a invasão trofoblástica

sobre as artérias uterinas, de forma a não alterar significativamente os índices

dopplervelocimétricos naqueles vasos e nem estar associada com aumento de

ocorrência de síndromes hipertensivas gestacionais, como descrito na literatura

para infecções causadas por P. falciparum.

Nossos resultados sugerem, ainda, que a infecção causada por P. vivax não

afeta de forma significativa o fluxo sanguíneo nas artérias umbilicais, talvez devido a

ausência ou pequena degeneração do vilo coriônico provocado por essa espécie

de parasito, mas afeta a biometria fetal no nascimento.

Nossos resultados sugerem, por fim, que a infecção causada por P. vivax

não afeta de forma significativa o fluxo sanguíneo nas artérias cerebrais médias,

sendo o fenômeno da centralização evento pouco freqüente nessas gestantes

e, quando ele ocorre, o faz deforma transitória, sendo o tempo de redistribuição

de fluxo sanguíneo através do encéfalo menor do que o descrito na literatura

para as infecções causadas por P. falciparum.

Nossos achados devem ser interpretados com reserva, haja vista a existência

de limitações nesta pesquisa que incluem, entre outros, o tamanho e o tipo amostral.

253

Referências

(1) Papageorghiou AT, Yu CK, Cicero S, Bower S, Nicolaides KH. Second-trimester

uterine artery Doppler screening in unselected populations: a review. J Matern

Fetal Neonatal Med 2002 Aug;12(2):78-88.

(2) Baschat AA, Hecher K. Fetal growth restriction due to placental disease. Semin

Perinatol 2004 Feb;28(1):67-80.

(3) Dorman EK, Shulman CE, Kingdom J, Bulmer JN, Mwendwa J, Peshu N, et al.

Impaired uteroplacental blood flow in pregnancies complicated by falciparum

malaria. Ultrasound Obstet Gynecol 2002 Feb;19(2):165-70.

(4) Trudinger BJ, Cook CM. Umbilical and uterine artery flow velocity waveforms in

pregnancy associated with major fetal abnormality. Br J Obstet Gynaecol 1985

Jul;92(7):666-70.

(5) Trudinger BJ, Giles WB, Cook CM. Flow velocity waveforms in the maternal

uteroplacental and fetal umbilical placental circulations. Am J Obstet Gynecol

1985 May 15;152(2):155-63.

(6) Maeda MdF, Nomura RM, Niigaki JI, Miyadahira S, Zugaib M. Cerebroplacental

ratio and acidemia to the birth in placental insufficiency detected before 34th

week's gestation. Rev Bras Ginecol Obstet 2010 Oct;32(10):510-5.

(7) Wladimiroff JW, vd Wijngaard JA, Degani S, Noordam MJ, van EJ, Tonge HM.

Cerebral and umbilical arterial blood flow velocity waveforms in normal and

growth-retarded pregnancies. Obstet Gynecol 1987 May;69(5):705-9.

(8) Arbeille P, Carles G, Bousquet F, Frigue V. Fetal circulation and malaria. J

Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1997;26(7):697-703.

(9) Carles G, Bousquet F, Raynal P, Peneau C, Mignot V, Arbeille P. Pregnancy

and malaria. Study of 143 cases in French Guyana. J Gynecol Obstet Biol

Reprod (Paris) 1998 Dec;27(8):798-805.

(10) Carles G, Tobal N, Marret H, Arbeille P. Acute reversible placental dysfunction

and abnormal fetal heart rate at delivery. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol

2003 Oct 10;110(2):136-42.

(11) Miller LH, Baruch DI, Marsh K, Doumbo OK. The pathogenic basis of malaria.

Nature 2002 Feb 7;415(6872):673-9.

254

(12) Fried M, Duffy PE. Adherence of Plasmodium falciparum to chondroitin sulfate

A in the human placenta. Science 1996 Jun 7;272(5267):1502-4.

(13) Anstey NM, Russell B, Yeo TW, Price RN. The pathophysiology of vivax

malaria. Trends Parasitol 2009 May;25(5):220-7.

(14) Brabin BJ, Romagosa C, Abdelgalil S, Menendez C, Verhoeff FH, McGready R,

et al. The sick placenta-the role of malaria. Placenta 2004 May;25(5):359-78.

(15) Martinez-Espinosa FE, niel-Ribeiro CT, Alecrim WD. Malaria during pregnancy

in a reference centre from the Brazilian Amazon: unexpected increase in the

frequency of Plasmodium falciparum infections. Mem Inst Oswaldo Cruz 2004

Feb;99(1):19-21.

(16) Ferrazzi E, Gementi P, Bellotti M, Rodolfi M, Della PS, Barbera A, et al. Doppler

velocimetry: critical analysis of umbilical, cerebral and aortic reference values.

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1991 Feb 25;38(3):189-96.

(17) Acharya G, Wilsgaard T, Berntsen GK, Maltau JM, Kiserud T. Reference ranges

for serial measurements of blood velocity and pulsatility index at the intra-

abdominal portion, and fetal and placental ends of the umbilical artery.

Ultrasound Obstet Gynecol 2005 Aug;26(2):162-9.

(18) Vyas S, Nicolaides KH, Bower S, Campbell S. Middle cerebral artery flow

velocity waveforms in fetal hypoxaemia. Br J Obstet Gynaecol 1990

Sep;97(9):797-803.

(19) Pourcelot L. Indications of Doppler's ultrasonography in the study of peripheral

vessels. Rev Prat 1975 Dec 21;25(59):4671-80.

(20) Gosling RG, King DH. Arterial assessment by Doppler-shift ultrasound. Proc R

Soc Med 1974 Jun;67(6 Pt 1):447-9.

(21) Baschat AA, Gembruch U. The cerebroplacental Doppler ratio revisited.

Ultrasound Obstet Gynecol 2003 Feb;21(2):124-7.

(22) Gramellini D, Folli MC, Raboni S, Vadora E, Merialdi A. Cerebral-umbilical

Doppler ratio as a predictor of adverse perinatal outcome. Obstet Gynecol 1992

Mar;79(3):416-20.

(23) Ministério da Saúde.Secretaria de Vigilância em Saúde.Departamento de

Vigilância Epidemiológica e Diretoria Técnica de Gestão. Manual de

Diagnóstico Laboratorial da Malária. 2 ed. Brasilia: 2009.

255

(24) Rogerson SJ, van den Broek NR, Chaluluka E, Qongwane C, Mhango CG,

Molyneux ME. Malaria and anemia in antenatal women in Blantyre, Malawi: a

twelve-month survey. Am J Trop Med Hyg 2000 Mar;62(3):335-40.

(25) Jarude R, Trindade R, Tavares-Neto J. Malária em Grávidas de uma

Maternidade Públicade Rio Branco, Acre, Brasil. Rev Bras Ginecol Obst

2003;25(3):149-54.

(26) Chagas EC, do Nascimento CT, de Santana Filho FS, Botto-Menezes CH,

Martinez-Espinosa FE. Impact of malaria during pregnancy in the Amazon

region. Rev Panam Salud Publica 2009 Sep;26(3):203-8.

(27) Nosten F, Rogerson SJ, Beeson JG, McGready R, Mutabingwa TK, Brabin B.

Malaria in pregnancy and the endemicity spectrum: what can we learn? Trends

Parasitol 2004 Sep;20(9):425-32.

(28) Desai M, ter Kuile FO, Nosten F, McGready R, Asamoa K, Brabin B, et al.

Epidemiology and burden of malaria in pregnancy. Lancet Infect Dis 2007

Feb;7(2):93-104.

(29) Tobon-Castano A, Solano MA, Sanchez LG, Trujillo SB. Intrauterine growth

retardation, low birth weight and prematurity in neonates of pregnant women

with malaria in Colombia. Rev Soc Bras Med Trop 2011 May;44(3):364-70.

(30) Uneke CJ. Impact of placental Plasmodium falciparum malaria on pregnancy

and perinatal outcome in sub-Saharan Africa: I: introduction to placental

malaria. Yale J Biol Med 2007 Jun;80(2):39-50.

(31) Nosten F, McGready R, Simpson JA, Thwai KL, Balkan S, Cho T, et al. Effects

of Plasmodium vivax malaria in pregnancy. Lancet 1999 Aug 14;354(9178):546-

9.

(32) Rijken MJ, Papageorghiou AT, Thiptharakun S, Kiricharoen S, Dwell SL,

Wiladphaingern J, et al. Ultrasound evidence of early fetal growth restriction

after maternal malaria infection. PLoS One 2012;7(2):e31411.

(33) Rulisa S, Kaligirwa N, Agaba S, Karangayire P, Mens PF, de Vries PJ. Fetal and

maternal hemodynamics in acute malaria during pregnancy. Int J Gynaecol

Obstet 2012 Oct;119(1):66-9.

(34) Arbeille P, Maulik D, Fignon A, Stale H, Berson M, Bodard S, et al. Assessment

of the fetal PO2 changes by cerebral and umbilical Doppler on lamb fetuses

during acute hypoxia. Ultrasound Med Biol 1995;21(7):861-70.

256

(35) Souza RM, Ataide R, Dombrowski JG, Ippolito V, Aitken EH, Valle SN, et al.

Placental histopathological changes associated with Plasmodium vivax infection

during pregnancy. PLoS Negl Trop Dis 2013;7(2):e2071.

(36) Rijken MJ, Moroski WE, Kiricharoen S, Karunkonkowit N, Stevenson G, Ohuma

EO, et al. Effect of malaria on placental volume measured using three-

dimensional ultrasound: a pilot study. Malar J 2012;11:5.

(37) Kadyrov M, Kosanke G, Kingdom J, Kaufmann P. Increased fetoplacental

angiogenesis during first trimester in anaemic women. Lancet 1998 Nov

28;352(9142):1747-9.

(38) Liao AW, Toyama J, Costa V, Ramos C, Brizot M, Zugaib M. Correlation

between the Doppler velocimetry findings of the uterine arteries during the first

and second trimesters of pregnancy. Rev Assoc Med Bras 2009 Mar;55(2):197-

200.

(39) da Costa AG, Spara P, Costa TO, Neto WRT. Índices de resistência e

pulsatilidade das artérias uterinas no primeiro e segundo trimestres de

gestações normais. Radiol Bras 2010;43(3):161-5.

(40) Dent A, Lazebnik N, Gisemba E, Kalayjian B, Muchiri E, Bohinc L. Fetal

biometrics, umbilical and uterine artery Doppler studies among malaria infected

and not infected pregnant women. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology

2011;38(Suppl. 1):56-167.

(41) Morrow RJ, Adamson SL, Bull SB, Ritchie JW. Effect of placental embolization

on the umbilical arterial velocity waveform in fetal sheep. Am J Obstet Gynecol

1989 Oct;161(4):1055-60.

(42) Kingdom J, Huppertz B, Seaward G, Kaufmann P. Development of the placental

villous tree and its consequences for fetal growth. Eur J Obstet Gynecol Reprod

Biol 2000 Sep;92(1):35-43.

(43) Krebs C, Macara LM, Leiser R, Bowman AW, Greer IA, Kingdom JC.

Intrauterine growth restriction with absent end-diastolic flow velocity in the

umbilical artery is associated with maldevelopment of the placental terminal

villous tree. Am J Obstet Gynecol 1996 Dec;175(6):1534-42.

(44) Johnstone FD, Haddad NG, Hoskins P, McDicken W, Chambers S, Muir B.

Umbilical artery Doppler flow velocity waveform: the outcome of pregnancies

with absent end diastolic flow. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1988

Jul;28(3):171-8.

257

(45) Nomura RM, Miyadahira S, Zugaib M. Antenatal fetal surveillance. Rev Bras

Ginecol Obstet 2009 Oct;31(10):513-26.

(46) Baschat AA, Harman CR. Antenatal assessment of the growth restricted fetus.

Curr Opin Obstet Gynecol 2001 Apr;13(2):161-8.

(47) Arbeille P, Carles G, Bousquet F, Body G, Lansac J. Fetal cerebral and

umbilical artery blood flow changes during pregnancy complicated by malaria. J

Ultrasound Med 1998 Apr;17(4):223-9.

(48) Dorman E, Shulman C. Malaria in pregnancy. Curr Obstet Gynecol

2000;10:183-9.

(49) Arbeille P, Caries G, Tobal N, Herault S, Georgescus M, Bousquet F, et al.

Fetal flow redistribution to the brain in response to malaria infection: does

protection of the fetus against malaria develop over time? J Ultrasound Med

2002 Jul;21(7):739-46.

(50) Ministério da Saúde.Secretaria de Atenção à Saúde.Departamento de Ações

Programáticas Estratégicas. Gestação de Alto Risco: Manual Técnico. 5 ed.

Brasília: 2010.

(51) Carvalho BO, Lopes SC, Nogueira PA, Orlandi PP, Bargieri DY, Blanco YC, et

al. On the cytoadhesion of Plasmodium vivax-infected erythrocytes. J Infect Dis

2010 Aug 15;202(4):638-47.

(52) Chotivanich K, Udomsangpetch R, Suwanarusk R, Pukrittayakamee S,

Wilairatana P, Beeson JG, et al. Plasmodium vivax adherence to placental

glycosaminoglycans. PLoS One 2012;7(4):e34509.

(53) Mayor A, Bardaji A, Felger I, King CL, Cistero P, Dobano C, et al. Placental

infection with Plasmodium vivax: a histopathological and molecular study. J

Infect Dis 2012 Dec 15;206(12):1904-10.

(54) Lacerda MV, Mourao MP, Alexandre MA, Siqueira AM, Magalhaes BM,

Martinez-Espinosa FE, et al. Understanding the clinical spectrum of complicated

Plasmodium vivax malaria: a systematic review on the contributions of the

Brazilian literature. Malar J 2012;11:12.

(55) do Valle SCN. Malária em gestantes no município de Cruzeiro do Sul

pertencente à região Amazônia brasileira [Tese]. São Paulo: Universidade de

São Paulo; 2011.

258

(56) Umbers AJ, Boeuf P, Clapham C, Stanisic DI, Baiwog F, Mueller I, et al.

Placental malaria-associated inflammation disturbs the insulin-like growth factor

axis of fetal growth regulation. J Infect Dis 2011 Feb 15;203(4):561-9.

(57) Brabin BJ. Congenital malaria--a recurrent problem. Ann Trop Paediatr 2007

Jun;27(2):95-8.

(58) Carmona-Fonseca J, Maestre A. Incidencia de las malarias gestacional,

congénita y placentaria en Urabá (Antioquia, Colombia), 2005-2007. Rev

Colomb Obstet Ginecol 2009;60(1):19-33.

259

Tabela 1 – Características clínicas e laboratoriais em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Característica Gestantes com malária vivax (n=46)

Gestantes sem malária (n=46)

p

Idade materna(anos) 25,7 ± 7,5 25,0 ± 4,6 0,94

Adolescentes 15(32,6) 11(23,9) 0,48

Gestação prévia 1 [1- 4] 1 [1- 3] 0,92

Paridade 1 [0- 4] 1 [0- 4] 0,65

Primigesta 20(43,5) 17(17,0) 0,67

Historia de RNBP 4(8,7) 8(17,4) 0,35

Hematócrito (%) 32,3 ± 3,6* 33,5 ± 1,7**

36,1 ± 2,6** 34,3 ± 1,0**

<0,001* 0,003**

Hemoglobina (g%) 10,7 ± 1,2* 10,9 ± 0,6**

12,0 ± 0,9* 11,2 ± 0,4**

0,003* 0,04**

Espessamento placentário (cm)

3,2 ± 0,8* 4,0 ± 0,6**

2,8 ± 0,8* 3,4 ± 0,7**

0,01* <0,001**

Frequência cardíaca fetal (bpm)

149[138-160]* 143[127-160]**

144[127-160]* 142[131-158]**

0,008* 0,79**

Dados são mostrados como mediana, média ± SD ou n(%). DP: desvio padrão; n: número de pacientes; IG: idade gestacional; RNBP: recém-nascido de baixo peso; *IG média durante o primeiro exame(n=46); **IG média durante após o episódio agudo de malaria(n=68, grupo com malária vivax, e n=61, grupo sem malária).

260

Tabela 2 – Índice de resistência nas artérias uterinas, artéria umbilical e artéria cerebral média em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

ÍNDICE DE RESISTÊNCIA


n *IG na média DP *IG na média DP p

AUTM E1 46 21,8 46 0,56 0,12 21,8 46 0,54 0,08 0,89 E2 46 22,5 46 0,54 0,09 22,5 46 0,52 0,08 0,45 E3 46 22,8 46 0,52 0,09 22,8 46 0,51 0,08 0,77 E4+E5 46 30,8 68 0,50 0,07 30,3 61 0,48 0,06 0,10 AUMB E1 46 21,8 46 0,66 0,07 21,8 46 0,67 0,07 0,91 E2 46 22,5 46 0,64 0,08 22,5 46 0,65 0,06 0,83 E3 46 22,8 46 0,63 0,06 22,8 46 0,64 0,06 0,57 E4+E5 46 30,8 68 0,61 0,06 30,3 61 0,60 0,06 0,56 ACM E1 46 21,8 46 0,81 0,05 21,8 46 0,80 0,05 0,29 E2 46 22,5 46 0,79 0,05 22,5 46 0,80 0,04 0,73 E3 46 22,8 46 0,80 0,04 22,8 46 0,79 0,03 0,88 E4+E5 46 30,8 68 0,84 0,04 30,3 61 0,83 0,04 0,12 *IG: idade gestacional média; n: número de pacientes; na: número de avaliações; DP: desvio padrão; E: exame; AUTM: média das artérias uterinas; AUMB: artéria umbilical; ACM: artéria cerebral média.

261

Tabela 3 – Resultados perinatais em gestantes com malária vivax e sem malária, numa unidade terciária para atendimento de doenças infecciosas na Amazônia ocidental brasileira, Manaus-AM, no período de junho de 2011 a julho de 2012.

Característica Gestantes com

malária vivax (n=46) Gestantes sem malária (n=46)

P

IG no parto (semanas) 37 [25- 41] 39 [36- 42] 0,11 Parto cesáreo 18(39,1) 12(26,1) 0,26 Alteração FCFIP 7(15,6) 3(6,5) 0,19 Ocorrência SFAIP 5(11,1) 1(2,2) 0,11 Ocorrência TPP 11(24,4) 2(4,4) 0,007 Apgar < 7 no 1º minuto 7(15,6) 3(6,5) 0,19 Apgar < 7 no 5º minuto 4(8,9) 1(2,2) 0,20 Sexo M ∕ F 22(47,8) ∕ 24(52,2) 25(54,4) ∕ 23(45,6) 0,67 Óbito 1(2,2) - - Peso (g) 3016,6 ± 707,0 3387,8 ± 213,7 0,0004 RNBP (< 2500 g) 8(17,8) 1(2,4) 0,04 Estatura (cm) 46,8 ± 5,3 49,4 ± 1,3 <0,0001 RNBE (< 48 cm) 14(31,1) 3(6,5) 0,003

Dados são apresentados como mediana [ranks], média ± DP ou n(%). DP: desvio padrão; IG: idade gestacional; FCFIP: frequência cardíaca fetal intraparto; SFAIP: sofrimento fetal agudo intraparto; TPP: trabalho de parto prematuro; M: masculino; F: feminino; RN: recém-nascido; n: número de pacientes; RNBP: recém-nascido de baixo peso; RNBE: recém-nascido de baixa estatura.

amantino camilo machado filhocom malária vivax, numa unidade terciária para atendimento de...

Documents