Leucemia Mielóide Crônica: Prognóstico

Alunas: Jésssica Pâmella Dias Moreira ; Priscila de Castro David; Rayane Luzia Viegas da Silva;Rayane Nogueira dos Santos; Rebeca Naoum Lorga

Prof: Rinaldo Wellerson Pereira.

9 de Junho de 2011

Leucemias

• O termo Leucemia, vem de origem grega Leukos “branco ”

e aima “sangue”

• É uma doença maligna dos leucócitos.

• Então como ocorre?

▫ Há um acúmulo de células jovens anormais na medula óssea ou

então uma proliferação neoplasia generalizada.

▫ Muitas vezes ocorre o extravasamento para o sangue circulante.

Classificação

• De acordo com a evolução, as leucemias podem ser divididas

em:

▫ Agudas

▫ Crônicas

Aguda

• As células leucemias não conseguem fazer nenhum trabalho

das células sanguíneas normais.

• O número de células crescem rapidamente.

• O agravamento é de um intervalo muito curto.

• Onde a medula fica recoberta de células primitivas.

Crônica

• No inicio da doença as células leucêmicas conseguem fazer algum trabalho dos

glóbulos brancos normais.

• Sua gravidade ocorre de forma lenta.

• Conforme o numero de células leucêmicas aumenta:

▫ Inchaço nos linfonodos

▫ Infecções

• O tipo de celulariedade é bem mista:

▫ Células maturas

▫ Células imaturas

▫ Blasto

Tipos de leucemias

• Leucemia linfóide crônica:

▫ Afeta células linfóides

▫ Desenvolve devagar

▫ Pessoas diagnosticadas 55 anos de idade

• Leucemia linfóide aguda:

▫ Afeta células linfóides

▫ Desenvolve rapidamente

▫ Mais comum em crianças mas também ocorre em adultos.

Tipos de leucemia

• Leucemia mielóide crônica:

▫ Afeta células mielóides

▫ Desenvolve vagarosamente

▫ Acomete mais adultos

• Leucemia mielóide aguda:

▫ Afeta células mielóides

▫ Desenvolvimento rápido

▫ Afeta tanto adulto quanto crianças.

Sintomas

• Gânglios linfáticos inchados

• Febre

• Sudorese noturna

• Perda de peso

• Desconforto de peso

• Dores nos ossos e nas articulações

Leucemia Mielóide Crônica (LMC)

• Proliferação excessiva de um clone de células malignas

progenitora hematopoiética da linhagem mielóide aumento

dessas células no organismo sendo encontrada em todos os

estágios de maturação.

• Acomete mais homens

• Sua incidência é de 1 a 2 por 100.000 adultos

Leucemia Mielóide Crônica (LMC)

• Doença clonal maligna caracterizada por:

▫ excessiva proliferação da linhagem mielóide (Fase Crônica - FC)

▫ seguida por uma perda progressiva da diferenciação celular (Fase

Acelerada - FA)

▫ e terminando num quadro de leucemia aguda (Fase Blástica -

FB).

Fases evolutivas

• Fase Crônica (FC):

▫ É benigna

▫ É caracterizada por marcada hiperplasia medular e capacidade de

maturação das células mielóides

▫ Tem suas manifestações no sangue periférico facilmente

controladas pela terapia medicamentosa convencional.

Fases evolutivas

• Fase Acelerada ou de Transformação (FA):

▫ Ela é resistente à terapia medicamentosa

▫ Tendo por características a evolução clonal e, no sangue

periférico, ≥ 15% de blastos, ≥ 30% de blastos e pró-mielócitos, ≥

20% de basófilos.

Fases evolutivas

• Fase Blástica ou Aguda (FB):

▫ Resistente à terapia convencional.

▫ É agressiva, com quadro clínico da leucemia aguda e permitindo

ao doente uma sobrevida muito curta.

▫ Essa fase se caracteriza seja por ≥ 30% de blastos no sangue

periférico ou na medula óssea, seja por infiltrado extramedular de

células blásticas.

Citogenética

• Análise citogenética:

▫ Método de monitoramento do tratamento quimioterápico

• Com o avanço da citogenética:

▫ Alterações genéticas

Microscópicas

Submicroscópicas

Cromossomo Philadelphia

• Primeiro cromossomo anormal.

• Presente em cerca de 90% a 95% dos pacientes.

• Translocação recíproca:

▫ Cromossomo 9 e 22

▫ Gene hibrido BCR/ABL

http://www.genesisdbm.com.br/descricao_bcr_abl.shtml

Figura 2: Representação esquemática dos genes ABL1 e BCR e da BCR-ABL1 kinase.

Cromossomo Philadelphia

• Com a translocação:

▫ Aumento da enzima tirosina quinase

• Proteína BCR/ABL:

▫ Interfere na apoptose

• Apoptose vai estar inibida acúmulo de células em diferentes

órgãos e tecidos.

Anomalias

• Anomalias mais comum:

▫ Trissomia 19

▫ Trissomia 21

▫ Trissomia 17

▫ Deleção do cromossomo 7

Analise microscópica de alterações na LMC

•Métodos citogenéticos:

▫FISH

▫Bandeamento cromossômico

Visualização do cromossomo Ph

Cellula metafásica positiva pel reordenamiento bcr/abl en usant la tecnica FISH http://oc.encydia.com/es/Citogen%C3%A9tica

Analise microscópica de alterações na LMC

• LMC é uma doença clonal

• Alterações cromossômicas secúndarias níveis subclonais

• Então possui uma dificuldade detectar por CGH.

▫ Uma pequena região cromossômica é altamente amplificada de

ser bem estabelecida para esta dentro da resolução do método

CGH.

▫ A sensibilidade do CGH revela baixo numero de copias, ganhos

de uma região cromossômica

Analise microscópica de alterações na LMC

•Método FISH

•Cariotipagem espectral (SKY)

▫Translocações complexas

▫Cromossomo marcados

23 pares de cromossomos em diferentes cores

Marcados por sondas

Analise submicróscopica •Análises citogenéticas: Identificar a sensibilidade e a

resistência.

SNP arrays

Translocação entre os cromossomos 9 e 22, que resultam na expressão da proteína de fusão BCR-ABL.

Essencial para a sua atividade transformadora.

Imatinib é uma molécula inibidora da atividade de tirosina quinase da proteína de fusão BCR-ABL.

Mutação ou a superexpressão da proteína de fusão BCR-ABL1

SNP arrays + SNP arrays =

Detecção robusta e detalhada.

• micro-deleções ;• micro-amplificação;• perdas de heterozigosidade (LOH).

Prognóstico

• Correlação entre as alterações cromossômicas e a leucemia:

• Presença do cromossomo Ph melhor prognóstico.

• Presença de deleções de cromossomo 9 mau prognóstico.

• Evolução clonal como critério da fase acelerada melhor

prognóstico.

• Metáfases superior a 16% pior prognóstico.

Comparação de metodologias para a detecção de mutações dentro do domínio da quinase do BCR-ABL1

Technique Sensitivity (%)* Biased** Quantitative Availability

Direct sequencing 15–25 No No +++

Subcloning and sequencing 5–10 No Yes +

D-HPLC 0.1–10 No No ++

Pyrosequencing 5 No Semi-quantitative ++

Double-gradient denaturing

electrophoresis5 No No +

SNP and mass spectrometry 1.5–3 No Yes +

Fluorescence PCR and PNA

clamping0.2 Yes Semi-quantitative +

TaqMan-based RQ-PCR 0.1 Yes Yes +

Polymerase colony assay 0.01 No Yes +

Allele-specific oligonucleotide PCR 0.001 Yes No ++

* Sensitivity refers to the smallest size of subclones carrying mutations each test can detect.

** Biased denotes that the technique was designed to detect specific mutations. D-HPLC = denaturing high-performance

liquid chromatography, SNP = single nucleotide polymorphism, PNA = peptide nucleic acid, PCR = polymerase chain

reaction, RQ-PCR = real-time quantitative PCR. Adapted from Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al. Monitoring CML

patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current

methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood. 2006;

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