alÉm da clÍnica e da...

Maria Almerinda Vieira Fernandes Ribeiro Alves

Disciplina de Nefrologia – DCM- FCM – UNICAMP

22 de abril 2019

ALÉM DA CLÍNICA E DA MORFOLOGIA

A CLÍNICA

Em março/2017, LFM, então com 28 anos, iniciou quadro de oligúria, edema facial

e náuseas com evolução rápida, em torno de 48 horas. Havia feito uso de AINE por

um dia por conta de infecção de vias aéreas superiores. Necessitou de

hemodiálise para controle volêmico e metabólico. Fez pulsoterapia com

metilprednisolona 1g/kg/dia e biopsia renal em 16/03/17.

De antecedente relevante, há relato de síndrome nefrótica na infância tratada com

corticoide, sem necessidade de biopsia renal e aparente remissão completa, visto

que passou toda a infância, adolescência e vida adulta hígida até abertura do

quadro atual.

USG RD 11,3cm, RE 11,2cm

Sumário de urina = proteínas 4+, 1 a 2 hemácias/c, leucócitos 5-10/c

Relação proteína/creatinina = 7,72

A CLÍNICA

13-15 março/2017 – pulsoterapia com metilprednisolona;

16 março/2017 – biopsia renal / início de prednisona 1mg/kg/d;

Março a agosto/2017 – mantida com prednisona 1mg/kg/d – queda inicial de

proteinúria de 7,3g para em torno de 3,5g. Necessidade de doses maiores

de furosemida para controle volêmico;

Agosto/2017 – início de ciclosporina 200mg/d (≈ 3,3mg/kg/d). Melhora inicial

de proteinúria e aumento de albumina, assim como importante redução de

edema (peso máximo 67,1kg). Piorou bastante dislipidemia, conduzida

inicialmente com pravastatina, conversão para rosuvastatina com melhora

parcial;

SÍNDROME NEFRÓTICA “PRIMÁRIA” CORTICORRESISTENTE

A CLÍNICA

PROTEINÚRIA GLOMERULAR(“fenótipo” clínico laboratorial)

COM SÍNDROME NEFRÓTICA SEM SÍNDROME NEFRÓTICA

CORTICOSSENSÍVEL CORTICORRESISTENTE

INDIVÍDUOS <18a INDIVÍDUOS >18a

(15% em crianças) (40% em adultos)

A CLÍNICA

SÍNDROME NEFRÓTICA “PRIMARIA” EM CRIANÇAS

CORTICOSSENSÍVEL CORTICORRESISTENTE

<5% evolui para DRC

(enquanto sensível a CT)

A maioria progride para DRC

em 5 anos

GENÉTICA

International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC) , 1970

A CLÍNICA

QUANDO, EM CRIANÇAS, PENSAR EM FORMAS MONOGÊNICAS DE

SÍNDROME NEFRÓTICA?

Apresentação de síndrome nefrótica com <3meses de idade (SN

congênita)

História familiar de síndrome nefrótica

Consangüinidade

Biópsia renal revelando glomerulosclerose segmentar e focal ou

esclerose mesangial difusa

Expressões clínicas extrarrenais

Resistência à corticoterapia

Ausência de recorrência no transplante renal

Watanabe A, Feltran LS, Sampson MG. Am J Kidney Dis apr 4. pii: S0272-6386(19)30165- s


A single-gene cause in 29.5% of cases of

steroid-resistant nephrotic syndrome

J Am Soc Nephrol. 2015 Jun;26(6):1279-89

Análise de1783 famílias com síndrome

nefrótica corticorresistente antes dos

25 anos


A corticossensibilidade

e a possibilidade de

caráter genético

Pediatr Nephrol. 2017 September ; 32(9): 1481–1488

Biopsia renal – 16/03/17

•MO = 15 glomérulos, celularidade conservada, congestão moderada, alças

capilares periféricas de contornos regulares. Tubulos com alteraçãoes

epiteliais

degenerativas, alguns com cilindros hialinos, focos esparsos de atrofia e

fibrose

intersticial mínima;

•IF = ausência de depósitos de imunoglobulinas, frações de complemento ou

fibrinogênio;

Caso ClínicoA VISÃO DO FENÓTIPO MORFOLÓGICO

Glomerulopatia de “Lesões Mínimas”(“fenótipo” morfológico)

A representatividade da amostra

pode comprometer o diagnóstico

A MORFOLOGIA

Biopsia renal – 16/03/17

• MO = 15 glomérulos, celularidade conservada, congestão moderada, alças

capilares periféricas de contornos regulares. Tubulos com alteraçãoes

epiteliais

degenerativas, alguns com cilindros hialinos, focos esparsos de atrofia e

fibrose

intersticial mínima;

• IF = ausência de depósitos de imunoglobulinas, frações de complemento ou

fibrinogênio;

• ME = depósitos lamelares em citoplasmas de endotélio e podócitos,

alterações degenerativas podocitárias com retração de pedicelos.


Doença de Fabry?

(pouco provável pela apresentação clínica de síndrome nefrótica na infância e atual)

Caso Clínico


NÃO É DOENÇA DE FABRY

Atividade alfa-galactosidade (novembro de 2017) = normal(é mulher e a atividade da alfagalactosidade pode ser normal)

Brazil (Dr Pesquero), 2017: No pathogenic mutations found

Comuns variants (5’UTR: c.-10C>T in heterozygosis;Intron 2: c.370-77_370-81delCAGCC* in heterozygosis;Intron 4: c.640-16A>G in heterozygosis;Intron 6:

c.1000-22C>T in heterozygosis)

GL-3 (globotriaosilceramida) normal

Novo estudo genético (fevereiro/2018) = enviado para Centogene –

negativo para mutações


2º OLHAR

Biopsia renal – Janeiro 2018

MO = 26 glomérulos, 1 globalmente esclerosado, 1

com área segmentar de esclerose e sinéquia, fibrose

intersticial e discreta difusa, hiperplasia discreta da

íntima;

IF = ausência de depósitos de imunoglobulinas,

frações de complemento ou fibrinogênio;

ME = pendente resultado ?

Glomerulosclerose Focal e Segmentar (GESF)(“fenótipo” morfológico)

Alguns glomérulos.

Parte dos glomérulos.

A representatividade da amostra pode comprometer o diagnóstico

A MORFOLOGIA

A MORFOLOGIA

Glomerulosclerose Focal e Segmentar (GESF)(“fenótipo” morfológico)

Glomerulosclerose primária Glomerulosclerose secundária Glomerulosclerose genética

Síndrome Nefrótica Proteinúria Glomerular Fenótipo clínico diversificado

“FUSÃO”

PODOCITÁRIA

X

PROTEINÚRIA

http://medcell.med.yale.edu

A MORFOLOGIA

Peter W. MATHIESON Clin. Sci. 2004;107:533-538

A MORFOLOGIA

Comprehensive Clinical Nephrology (Elsevier, 2015)


ESTRUTURA PODOCITÁRIA(“fenótipo” estrutural)

Proteínas localizadas no diafragma de fenda

Proteínas do citoesqueleto

Proteínas de adesão

Proteínas da membrana basal glomerular

Fatores de transcrição nuclear

Proteínas do poro nuclear

Outras

ESTRUTURA PODOCITÁRIA(“fenótipo” estrutural)


Proteína Gene Herança Idade

NEFRINA NPHS1 AR congênita, GESF criança

PODOCINA NPHS2 AR crianças, adolescentes e

ADULTOS

PROTEÍNA ASSOCIADA

AO CD2

CD2AP AD Crianças ou ADULTOS

“CRUMBS HOMOLOG 2” CRB2 AR GESF criança

FOSFOLIPASE C e PLCE1 AR criança (precoce)

RECEPTOR

TRANSITÓRIO DO

CANAL CATIÔNICO 6

TRPC6 AD ADULTO

MUTAÇÕES MONOGÊMICAS DE PROTEÍNAS DO DIAFRAGMA DE FENDA

ENVOLVIDAS EM SÍNDROME NEFRÓTICA RESISTENTE A

CORTICÓIDE/GLOMERULOSCLEROSE FOCAL E SEGMENTAR

Lepori N et al Clinical Kidney Journal 11;2, 179-190, 2018

Proteína Gene Herança Estigma

sindrômico

Idade

INTEGRINA ALFA 3 ITGA3 AR sim Criança (precoce)

INTEGRINA BETA 4 ITGB4 AR sim Criança (precoce)

LAMININA BETA 2 LAMB2 AR sim Criança (precoce)

MUTAÇÕES MONOGÊMICAS DE PROTEÍNAS DE ADESÃO ENVOLVIDAS

EM SÍNDROME NEFRÓTICA RESISTENTE A



Proteína Gene Herança Estigma sindrômico Idade

ALFA ACTININA 4 ACTN4 AD não ADULTO

MIOSINA 1E NÃO MUSCULAR MYO1E AR não criança

MIOSINA 9 CADEIA PESADA MYH9 AD sim criança

“INVERTED FORMIN 2” INF2 AD sim ADULTO

Rho GDP dissociation inhibitor alfa ARHGDIA AR não SN congênita/precoce

Rho GDP activing protein 24 ARHGAP24 AD não Criança (precoce)

Kidney ankyrin repeat containing

protein 1 (tb 2 e 4)

KANK1

KANK2 E 4

AR não Criança (precoce)

ANILINA ANLN AD não ADULTO

MUTAÇÕES MONOGÊMICAS DE PROTEÍNAS REGULATÓRIAS E DE CITOESQUELETO

SÍNDROME NEFRÓTICA RESISTENTE A CORTICÓIDE/GLOMERULOSCLEROSE FOCAL E

SEGMENTAR



sindrômico

Idade

COLÁGENO IV

CADEIA ALFA3

COL4A3 AR Alport ou GESF familiar ou

esporádicaCriança, adulto

COLÁGENO IV

CADEIA ALFA4

COL4A4 AR Alport ou GESF familiar ou


COLÁGENO IV

CADEIA ALFA5

COL4A5 LIGADO

AO X

Alport ou GESF familiar ou


LAMININA ALFA5 LAMA5 AR sim ADULTO

MUTAÇÕES MONOGÊMICAS DE PROTEÍNAS DA MEMBRANA BASAL

GLOMERULAR ENVOLVIDAS EM SÍNDROME NEFRÓTICA RESISTENTE A




sindrômico

Idade

Nucleoporina 93kDa NUP93 AR não Criança


Exportina 5 XPO5 AR não Criança


MUTAÇÕES MONOGÊMICAS DE PROTEÍNAS DO PORO NUCLEAR

ENVOLVIDAS EM SÍNDROME NEFRÓTICA RESISTENTE A



Setembro/2018 – decidido fazer painel de síndrome nefrótica. Achados

de mutações:

o NPHS1: (NM_004646) c.515_517delCCA p.(Thr172del)

o FN1: (NM_212476) c.3661T>C p.(Leu1221=)


PRECISION MEDICINE is the application of modern genetic technology,

taking the living environment along with the clinical data of patients

into context as well as molecular imaging techniques and bioinformatics

technology to achieve accurate diagnoses and treatments and to establish

individualized disease prevention and treatment programs

Clin Genet. 2019 Jan 17


Tecnologia Genética Tecnologia de bioinformática

Dados clínicos e morfológicosMeio ambiente

Prevenção e tratamento individualizado

MEDICINA DE PRECISÃO


Genoma Transcriptoma

ProteomaMetaboloma

Expressão fenotípica (saúde/doença)

MEDICINA DE PRECISÃO


INVESTIGAÇÃO MOLECULAR

Tecnologia diagnóstica

1. Genômica

(objetivo avaliar a expressão gênica na saúde e na doença)

2. Transcriptômica

(avaliar a expressão de RNA – mensageiros, transportadores e ribossomais )

3. Proteômica

(avaliar a produção de proteínas advinda do estímulo gênico)

4. Metabolômica

(avaliar os metabólitos resultantes

sugars, amino acids, organic acids, nucleotides, acylcarnitines, lipids)

Map of Currently Active Government-Funded National Genomic-Medicine Initiatives

Am J Hum Genet 2019 Jan 3;104(1):13-20

INICIATIVA BRASILEIRA EM MEDICINA DE

PRECISÃO

Criada em 13 de novembro de 2015

Banco público de dados genômicos

Originariamente USP- SP e RP

FAPESP

DOENÇAS RENAIS MONOGÊNICAS

Fenótipo

Cístico Glomerular Tubulointersticial Anormalidades

do trato urinário

Policístico dominante

Policístico recessivo

Alport e MF

Fabry

Podocitopatias

SHUa

Autossômica dominante

Nefronoftise

CAKUT(congenital anomalies

of the kidney and urinary

Tract)

Cerca de 500 causas monogênicas identificadas (em particular em população pediátrica)

Tony Yao et al. CJASN 2019;14:213-223


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