acta reumatológica portuguesa · história natural e diagnóstico precoce apesar de ser uma...

Publicação Trimestral • ISS

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Acta

Reumatológica

Portuguesa

Vol 33 • Nº 4Outubro/Dezembro 2008

Acta Reumatológica Portuguesa

C O N S E L H O E D I T O R I A L

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C O N S E L H O E D I T O R I A L I N T E R N A C I O N A L

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E D I T O R T É C N I C O

J. Cavaleiro

Presidente Dr. Rui André Santos

Vice-Presidente Dr.ª Viviana Tavares

Vice-Presidente Dr. Rui Leitão da Silva

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Sec. Geral Adjunto Prof.ª Dr.ª Helena Canhão

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Vogal Região Norte Dr. Armando Filipe Brandão

Vogal Região Centro Dr.ª Margarida Oliveira

Vogal Região Sul Dr.ª Graça Sequeira Munoz

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D I R E C Ç A O

Ó R G Ã O S S O C I A I S D A S P R

B I É N I O 2 0 0 9 - 2 0 1 0

Presidente Dr. Augusto Faustino

Secretário Dr.Walter Castelão

Secretário Dr. José Saraiva Ribeiro

M E S A D A A S S E M B L E I A G E R A L

Presidente Dr. José Vaz Patto

Relator Dr. José Miguel Bernardes

Vogal Dr.ª Maria Manuela Parente

C O N S E L H O F I S C A L

Dr. Luís Maurício Santos

P R E S I D E N T E E L E I T O

A Acta Reumatológica Portuguesa é o órgão oficial da Sociedade Portuguesa de Reumatologia

ÓRGÃO OF IC IAL DA SOC IEDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGIA

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Vol 33 • Nº4 Outubro/Dezembro 2008

S U M Á R I O / C O N T E N T S

E D I T O R I A I S / E D I T O R I A L S

Sjögren’s Syndrome and its unrevealed secrets 389Sindroma de Sjögren com os seus segredos por desvendarJosé Vaz Patto

A R T I G O S D E R E V I S Ã O / R E V I E W S

Nailfold capillaroscopy in children and adolescents with rheumatic diseases 395Capilaroscopia periungueal em crianças e adolescentes com doenças reumáticasDaniela G Petry, Maria T Terreri, Cláudio A Len, Maria O Hilário

Rheumatic manifestations in leprosy 407Manifestações reumáticas da hanseníaseHelena L Alves Pereira, Sandra L Euzébio Ribeiro, Emilia I Sato

The clinical importance of lymphadenopathy in systemic lupus erythematosus 402A importância clínica da linfadenopatia no lúpus eritematoso sistémicoMeltem Alkan Melıkoglu, Mehmet Melıkoglu

A R T I G O S O R I G I N A I S / O R I G I N A L PA P E R S

Screening of family members of children with Familial Mediterranean Fever: 415true-autosomal and pseudo-autosomal inheritanceRastreio dos membros da família de crianças com Febre Mediterrânica Familiar:transmissão autossómica verdadeira e pseudo-autossómicaMusa Kazım Çaglar, Fatma S,emsa Altugan, Hüseyin Özyurt, Halil I

•brahim Atasoy

Salivary gland scintigraphy in the evaluation of patients with sicca complaints 422Cintigrafia das glândulas salivares major na avaliação de doentes com queixas secasFilipe Vinagre,Ana Isabel Santos, Maria José Santos,Ana Prata,Ana Oliveira, J Canas da Silva

Is the response to anti-TNFαα treatment influenced by the presence of IgM rheumatoid factor, 430in Rheumatoid Arthritis patients?Associação entre presença de factores reumatóides IgM no soro e resposta à terapêutica com agentes inibidores do TNFαα em doentes com Artrite ReumatóideAna Filipa Mourão, FM Pimentel dos Santos, Sandra Falcão, Rita Barros,Teresa Laura Pinto,Alexandra Mendes,WalterCastelão, Patrícia Nero, João Eurico Fonseca,António Alves de Matos, Jaime C. Branco

I M A G E N S E M R E U M AT O L O G I A / I M A G E S I N R H E U M AT O L O G Y

Multiple enchondromatosis: Ollier's disease 473Encondromatose Múltipla:Doença de OllierJ Costa, M. Bogas,A Ribeiro, S Alcino, D Araújo

Lymphoedema in systemic juvenile arthritis: a rare extraarticular feature 457Linfedema na artrite idiopática juvenil: uma manifestação extra-articular rara C.Ambrósio, P.Abreu, M.Alexandre,A. Malcata

SAPHO syndrome: misdiagnosed and operated 460Sindrome de SAPHO: mal diagnosticado e operadoEvrim Karadag-Saygi, O. Hakan Gunduz, Gulistan Gumrukcu, Gulseren Akyuz

Arthritis and X-linked agammaglobulinemia 464Artrite e agamaglobulinémia ligada ao XPedro Machado,Alexandra Santos, Emília Faria, Jorge Silva,Armando Malcata, Celso Chieira


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Non-steroidal anti-inflammatory drugs prescription in General Practice setting: 435does informatics have any influence? Prescrição de anti-inflamatórios não esteróides no ambiente de Medicina Geral e Familiar:a informática influencia?Luiz Miguel Santiago, Margarida Marques, Dina Martins, Inês Rosendo, Gonçalo Pimenta,Tiago Santos,Liliana Constantino, Glória Neto, Maria dos Prazeres Francisco

Back school for patients with non-specific chronic low-back pain: benefits from the association 443of an exercise program with patient’s educationEscola de coluna para pacientes com lombalgia crônica inespecífica: benefícios da associação de exercícios e educação ao pacienteSandra C de Andrade,Aurelan G Ribeiro de Araújo, Maria José Vilar

C A S O S C L Í N I C O S / C L I N I C A L C A S E S

Hemorrhagic vesicle-bullous lesions in Henoch-Schönlein purpura and review of literature 452Lesões vésico-bolhosas hemorrágicas na púrpura de Henoch-Schönlein e revisão da literaturaCarlos R Júnior, Renata Yamaguti,Aline M Ribeiro, Bárbara A Melo, Lúcia A Campos, Clovis A da Silva


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C A R TA S A O E D I T O R / L E T T E R S T O T H E E D I T O R

Structural lesion and disability – not only rheumatoid arthritis but also osteoarthritis 475Lesão estrutural e incapacidade – nem só da artrite, também da artroseMargarida Cruz

A G E N D A


Fibromyalgia in between:Where do the musculoskeletal physicians and psychiatrists stand? 477A fibromialgia pelo meio: onde se posicionam os médicos do aparelho locomotor e os psiquiatras?Ayhan Algül, Cengiz Bas,oglu, Mehmet Z Kıralp, Levent Özçakar

N O R M A S D E P U B L I C A Ç Ã O / I N S T R U C T I O N S T O A U T H O R S

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C O L A B O R A D O R E S N O B I É N I O 2007-2008

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ÓRGÃO OF IC IAL DA SOC IEDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGIA - ACTA REUMATOL PORT. 2008;33:389-92

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E D I T O R I A L

S I N D R O M A D E S J Ö G R E N C O M O S

S E U S S E G R E D O S P O R D E S V E N D A R

José Vaz Patto*

A Sindroma de Sjögren (SS) continua a ser umadoença fascinante em diferentes aspectos e a de-safiar todos os investigadores que se interessampor esta doença. Desde a descrição inicial de Hen-rik Sjögren em 1933, passaram 75 anos sem quemuitos dos seus aspectos epidemiológicos, etiopa-togénicos e clínicos estejam esclarecidos.

História natural e diagnóstico precoce

Apesar de ser uma doença relativamente frequentena população, a sua história natural não está com-pletamente esclarecida. Não apresenta propria-mente uma fase inicial de doença, e a evolução parauma fase estabelecida leva provavelmente, namaioria dos doentes, mais de uma década. O nos-so grupo, que tem procurado efectuar diagnósticoem fases precoces da doença,1,2 acompanha desdehá anos vários doentes que não registam qualqueragravamento funcional, mesmo quando a biopsiainicial das glândulas salivares (GS) mostrou um for-te infiltrado inflamatório. A evolução das queixassecas não é em crescendo contínuo pois, à seme-lhança da nossa experiência, estudos prospectivosmostraram poder haver estabilização ou mesmomelhoria espontânea dos parâmetros funcionaisao fim de alguns anos, apesar de manifestações se-cas intensas prévias.3 Deve, no entanto, salientar--se que muitos doentes têm índices de qualidadede vida péssimos, que se assemelham a outrasdoenças reumáticas (ex. LES e AR). É frustrante paraos Reumatologistas não terem possibilidade deefectuar uma terapêutica agressiva, no sentido daremissão da doença. Não deixa de ser interessanteque os corticóides, eficazes na maioria das doen-ças auto-imunes, aqui não demonstrem quaisquervantagens, exceptuando nalgumas complicaçõessistémicas,4 apesar de estar demonstrado que, talcomo o tabaco, podem diminuir significativamen-te o infiltrado linfocitário glandular5,6 (factos estes

que devem sempre ser tidos em consideraçãoquando se realiza uma biopsia das GS).

Numa minoria dos doentes podem ocorrer ma-nifestações extra-glandulares graves com envolvi-mento do sistema nervoso central ou periférico, rim,pulmão, fígado ou vasculite cutânea. Em menos de5% dos casos ocorre linfoma, habitualmente de cé-lulas B. Os factores considerados preditivos para estacomplicação são a presença de púrpura palpável,C4 baixo e crioglobulinemia mista monoclonal.7

Se a SS fosse semelhante a outras doenças imu-nológicas, seria razoável pensar que um tratamen-to agressivo numa fase inicial ou sub-clínica seriafundamental para a cura/remissão da doença; noentanto, não está descrito que as terapêuticas re-centes e mais agressivas da AR e LES tenham con-tribuído para uma redução do aparecimento doSindroma de Sjögren secundário.

O diagnóstico da SS

Independentemente de todas estas vicissitudes, odiagnóstico deverá ser efectuado o mais cedo pos-sível, pois as terapêuticas disponíveis (substitutosalivares e lacrimais, medidas de higiene e pilocar-pina ou cevimelina)4 podem minorar as complica-ções locais e melhorar a qualidade de vida e o prog-nóstico. Dado existirem múltiplas causas de sin-droma seca, não é fácil efectuar um diagnóstico deSS numa fase inicial. Esquecendo a controvérsiados múltiplos critérios que foram aparecendo, oscritérios EU/USA8 são os que recolhem maior acei-tação no momento actual.

Embora a biopsia das glândulas salivares seja ométodo diagnóstico mais importante, na prática, acintigrafia das GS passa por ser um dos mais utili-zados, dado a sua acessibilidade e por não sercruento. A cintigrafia das GS é um método que con-firma uma suspeita forte com imunologia positiva,mas pouco discriminatório nas fases iniciais dedoença. A RMN (Sialoressonância) e a ecografia dasGS também têm sido aperfeiçoadas para o diag-*Instituto Português de Reumatologia


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nóstico da SS e foram apresentados recentementeresultados muito promissores.9 Devem, no entan-to, ser validados com cuidado, usando grupos decontrolo com outras causas de sindromas secas.10

Alguns tem procurado melhorar a especificida-de da cintigrafia das GS11,12 e neste número da Actapodemos apreciar um estudo no qual os autoresprocuram trazer um valor acrescentado, tanto napadronização dos achados cintigráficos das GScomo no poder discriminatório da cintigrafiaquantitativa das GS no diagnóstico diferencial comoutras sindromas secas.13 Este artigo deverá ser lidocom atenção e é desejável no futuro confirmar es-tes resultados com uma série maior.

Será que num futuro próximo poderão estes no-vos métodos de diagnóstico alcançar uma especi-ficidade e sensibilidade tais que dispensarão abiopsia das GS?

O epitélio e o seu papel fulcral

Embora a quantificação da proliferação celular(«focus score») nas biopsias das GS seja o critérioutilizado para o diagnóstico da SS, será talvez oepitélio das glândulas o «primo movens» da doen-ça. A importância do epitélio é tal que levou a quealguns propusessem a mudança de nome de Sin-droma de Sjögren para «Epitelite Autoimune».14,15 ASS é caracterizada por uma agressão autoimunecontra os epitélios dos órgãos envolvidos que setraduz numa infiltração linfocitária dos tecidos.No início, o infiltrado é constituído principalmen-te por células T activadas, enquanto que nas le-sões crónicas tardias predominam as células B. Osmacrófagos e as células dendríticas aparecem sónas lesões acentuadas com formação de centrogerminal. É interessante salientar que os infiltra-dos linfocitários se formam à volta das estruturasepiteliais em todos os tecidos afectados. As célu-las epiteliais não são apenas o alvo do sistema imu-ne mas parecem ser os principais condutores detodo o processo imunológico nesta doença. Estascélulas são activadas e funcionam como célulasapresentadoras de autoantigénios às células T,produzem citoquinas e quimoquinas necessáriasao recrutamento dos linfocitos T e B, organizando--os em centros germinativos, perpetuando e au-mentando a lesão.16 Como veremos mais à frenteautoantigénios habitualmente «escondidos» sãoapresentados às células T após mecanismosapoptóticos.

Auto-antigénios e auto-anticorpos SS-A/Ro e SS-B/La

Os anticorpos anti-SS-A (Ro) e anti-SS-B (La) en-contram-se em 70-90% dos doentes com SS primá-ria e associam-se a uma maior gravidade das lesõesdas GS,17 aumento da frequência de púrpura pal-pável, leucopenia, linfopenia e hipergamaglobuli-nemia.18 A importância etiopatogénica destes an-tigénios e anticorpos parece ser grande. Sabe-seque os antigénios Ro/La estão localizados no cito-plasma ou núcleo das células epiteliais e questio-na-se como é que o sistema imunológico tem«acesso» a estas proteínas para produzir anticor-pos contra elas. Uma das hipóteses é por mecanis-mo de apoptose, outra através dos exosomas nascélulas epiteliais das GS.19

A nível experimental, com células A-253, pro-vou-se que estes anticorpos activavam a caspase--3 e induzem apoptose.20 Constatou-se que o auto-antigénio Ro52 associado ao SS é uma «E3 ligase»que regula a proliferação e a morte celular.21 Foiainda demonstrado que o interferão α induz esti-mulação da proteína Ro52 que é translocada docitoplasma para o núcleo, ao qual se segue a apop-tose das células expostas ao interferão.22

Os anti-Ro/La por alguns motivos, nomeada-mente efeito inibidor da clearence das célulasapoptóticas, levam a uma acumulação intensa dascélulas apoptóticas no septo cardíaco em casos debloqueio cardíaco congénito.23

Apoptose, autoimunidade e Sindroma de Sjögren

A importância da apoptose como um dos mecanis-mos envolvidos nalgumas doenças auto-imunes élargamente conhecida e tem sido estudada desdehá mais de uma década na SS24 assim como emmodelos animais de SS.25 Alguns estudos animaismostram o papel fulcral da deficiência de estrogé-nios na clivagem de auto-antigénios (120-kd α-fo-drin), aumento da apoptose das células epiteliais,causando, pelo menos em parte, uma exocrinopa-tia autoimune.26

A discussão resultante do trabalho apresentadorecentemente no número anterior da Acta Reuma-tológica Portuguesa por Herrera-Esparza e col.27

vem claramente demonstrar a existência de doislocais distintos no que se refere aos achadosapoptóticos, estando os epitélios claramente sepa-


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rados dos processos inflamatórios/proliferativos.De acordo com este estudo, os alvos apoptóticossão as células epiteliais ductais e células dos áci-nos ao contrário do que ocorre nos linfócitos infil-trantes onde não é demonstrado qualquer grau deapoptose. Estes e outros estudos vêm trazer pistaspara a compreensão dos aspectos fisiopatológicose etiopatogénicos da doença, assim como contri-buir para o desenvolvimento de estratégias e des-coberta de medicamentos eficazes nesta doença.28

A título de exemplo podemos referir que em mo-delos murinos os inibidores da caspase reduzem alesão nos tecidos podendo por isso vir a constitu-ir uma nova opção terapêutica no futuro.29

Para terminar não quero deixar de salientar aimportância para a Acta Reumatológica e para aReumatologia Portuguesa da publicação em nú-meros consecutivos de dois interessantes artigosacerca da Sindroma de Sjögren, doença muitas ve-zes esquecida pelos nossos Reumatologistas. Pres-to ainda uma homenagem ao Dr. João Figueirinhasmeu tutor, que considero um pioneiro da investi-gação da Sindroma de Sjögren em Portugal.30-33

Correspondência paraJosé Vaz PattoInstituto Português de ReumatologiaRua da Beneficência, nº71050-034 LisboaE-mail: [email protected]

Referências1. Vaz Patto J, Figueirinhas J. Diagnóstico precoce do

Sindroma de Sjögren. Jornal do IPR 2000;1:14-162. Barcelos F, Vaz Patto J. Sobreposições entre Sindroma

Seco e Sindroma de Sjögren. XII Congresso Portu-guês de Reumatologia. Acta Reumatol Port 2004;20:Supl:43

3. Kelly CA, Foster H, Pal B. Primary Sjögren’s syndromein northeast England: a longitudinal study. Br J Rheu-matol 1991;30:437-442

4. Mavragani CP, Moutsopoulos HM. Conventional the-rapy of Sjögren’s syndrome. Clin Rev Allergy Immu-nol 2007;32:284-291

5. Zandbelt MM et al. Reversibility of histological andimmunohistological abnormalities in sublabial sali-vary gland biopies following treatment with corticos-teroids in Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis2001;82:511-513

6. Manthorpe R, Benoni C, Jacobsson L et al. Lower fre-quency of focal lip sialadenitis (focus score) in smok-ing patients. Can tobacco diminish the salivary glandinvolvement as judged by histological examinationand anti-SSA/Ro and anti-SSB/La antibodies in Sjö-gren’s syndrome? Ann Rheum Dis 2000;59:54-60

7. Tzioufas AG, Voulgarelis M. Update on Sjögren’s

syndrome autoimmune epithelitis: from classificati-on to increased neoplasias. Best Pract Res Clin Rheu-matol 2007;21:989-1010

8. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R et al. Classificationcriteria for Sjögren’s syndrome: a revised version ofthe European criteria proposed by the American-Eu-ropean Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002;61:554-558

9. Salaffi F, Carotti M, Iagnocco A et al. Ultrasonographyof salivary glands in primary Sjögren’s syndrome: acomparison with contrast sialography and scinti-graphy. Rheumatology (Oxford) 2008;47:1244-1249

10. Tzioufas AG, Moutsopoulos HM. Ultrasonography ofsalivary glands: an evolving approach for the diagno-sis of Sjögren’s syndrome. Nat Clin Pract Rheumatol2008;4:454-455

11. Loutfi I, Nair MK, Ebrahim AK. Salivary gland scinti-graphy: the use of semiquantitative analysis for up-take and clearance. J Nucl Med Technol 2003;31:81--85

12. Henriksen AM, Nossent HC. Quantitative salivarygland scintigraphy can distinguish patients with pri-mary Sjøgren’s syndrome during the evaluation ofsicca symptoms. Clin Rheumatol 2007;26:1837-1841

13. Vinagre F, Santos AI, Santos MJ, Prata A, Oliveira A,Canas da Silva J. Cintigrafia das glândulas salivaresmajor na avaliação de doentes com queixas secas.Acta Reumatol Port 2008;33...

14. Mitsias DI, Kapsogeorgou EK, Moutsopoulos HM.Sjögren’s syndrome: why autoimmune epithelitis?Oral Dis 2006;12:523-532

15. Manoussakis MN, Moutsopoulos HM. Sjögren’ssyndrome: autoimmune epithelitis. Baillieres BestPract Res Clin Rheumatol 2000;14:73-95

16. Mitsias DI, Kapsogeorgou EK, Moutsopoulos HM.The role of epithelial cells in the initiation and perpe-tuation of autoimmune lesions: lessons from Sjö-gren’s syndrome (autoimmune epithelitis). Lupus2006;15:255-261

17. Silva MM, Madeira H, Parente M et al. Salivary biopsyof lower lip: association of histopathology and auto-antibodies. Rheumatol in Europe 1996;25:93

18. Atkinson JC, Travis WD, Slocum L et al. Serum anti-SS-B/La and IgA rheumatoid factor are markers ofsalivary gland disease activity in primary Sjögren’ssyndrome. Arthritis Rheum 1992;35:1368-1372

19. Kapsogeorgou EK, Abu-Helu RF, Moutsopoulos HM,Manoussakis MN. Salivary gland epithelial cell exo-somes: a source of autoantigenic ribonucleoproteins.Arthritis Rheum 2005;52:1517-1521

20. Sisto M, Lisi S, Lofrumento D et al. Autoantibodiesfrom Sjögren’s syndrome trigger apoptosis in salivarygland cell line. Ann N Y Acad Sci 2007;1108:418-425

21. Espinosa A, Zhou W, Ek M et al. The Sjogren’s syndro-me-associated autoantigen Ro52 is an E3 ligase thatregulates proliferation and cell death. J Immunol2006;176:6277-6285

22. Strandberg L, Ambrosi A, Espinosa A et al. Interferon-alpha induces up-regulation and nuclear translocati-


392

on of the Ro52 autoantigen as detected by a panel ofnovel Ro52-specific monoclonal antibodies. J ClinImmunol 2008;28:220-231

23. Reed JH, Neufing PJ, Jackson MW et al. Differenttemporal expression of immunodominant Ro60/60kDa-SSA and La/SSB apotopes. Clin Exp Immunol2007 148:153-160

24. Polihronis M, Tapinos NI, Theocharis E et al. Modesof epithelial cell death and repair in Sjögren’s syndro-me. Clin Exp Immunol 1998;114:485-490

25. Kong L, Robinson CP, Peck AB et al. Inappropiateapoptosis of salivary and lacrimal gland epitheliumof immunodeficient NOD-scid mice. Clin Exp Rheu-matol 1998;16:675-681

26. Ishimaru N, Arakaki R, Watanabe M et al. Develop-ment of autoimmune exocrinopathy resembling Sjö-gren’s Syndrome in estrogen-deficient mice of he-althy background. Am J Pathol 2003;163:1481-1490

27. Herrera-Esparza R, Bolain-y-Goya J, Ruvalcaba C,Ruvalcaba MG, Pacheco-Trovar D, Avalos-Diaz E.Apoptosis and cell proliferation: the paradox of sali-vary glands in Sjögren’s Disease. Acta Reumatol Port2008;33:299-303

28. Manganelli P, Fieta P. Apotosis and Sjögren’s syndro-me. Semin Arthritis Rheum 2003;33:49-65

29. Saegusa K, Ishimaru N, Yanagi K et al. Prevention andinduction of autoimmune exocrinopathy is depen-dent on pathogenic autoantigen cleavage in murineSjögren’s Syndrome. J Immunol 2002;169:1050-1057

30. Brito A, Figueirinhas J, Ramos M et al. Sindroma deSjögren. Acta Med Por 1994;7:565-576

31. Figueirinhas J, Magalhães EM. Estudos Cintigráficosdo Complexo Salivar na Artrite Reumatóide. Arq Reu-matol 1980;1:104

32. Figueirinhas J, Vaz Patto J, Cruz Martins J, Benevenu-ta Esquível M, Silva MM. Salivary Glands and ThyroidUltrasonography in Sjögren's Syndrome. The 100-ye-ar anniversary of Henrik Sjögren, State of the art lec-tures on Sjögren's Syndrome and perspectives,Jönköping, Sweden, September, 1999. Congress bo-ok: 100

33. Brito A, Figuerinhas J. Síndrome de Sjögren e sialo-grafia. Jornal IPR 2001;3:85-91

E R R ATA

C O R R E C Ç Ã O D O E D I T O R I A L « D E X A R »* O U

N Ã O « D E X A R »* ? – E I S A Q U E S T Ã O

A C T A R E U M AT O L P O R T 2 0 0 8 ; 3 3 : 2 6 1 - 2 6 4

Estas questões, no que se refere à relação entre a DMO e o risco de fractura, são ainda mais pertinentesdado o risco de fractura aumentar de uma forma não linear com a diminuição da DMO, não havendo umcut-off de DMO que separe distintamente quem com risco de fractura daqueles sem esse risco, e pelo fac-to de, porque também em maior número absoluto, a maioria das fracturas osteoporóticas ocorrerem emindivíduos classificados pela sua DMO como não osteoporóticos (score T > -2,5).


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A R T I G O D E R E V I S Ã O

C A P I L A R O S C O P I A P E R I U N G U E A L E M

C R I A N Ç A S E A D O L E S C E N T E S C O M D O E N Ç A S

R E U M ÁT I C A S : U M A R E V I S Ã O D E L I T E R AT U R A

Daniela G Petry,* Maria T Terreri,** Cláudio A Len,** Maria O Hilário**

dermatomyositis, and to distinguish between pri-mary and secondary Raynaud’s phenomenon. Mostreports of nailfold capillaroscopy are qualitativeand semi-quantitative. Manuscripts describingquantitative methods (video-capillaroscopy) arescarce, particularly in childhood. The authors dida literature review based on Medline, Lilacs andPubmed data using the keywords: nailfold capilla-roscopy, colagenosis, Raynaud, children and ado-lescents.

Keywords: Capillaroscopy; Raynaud’s Phenome-non; Colagenosis; Children; Adolescents.

Introdução

A capilaroscopia periungueal (CPU) é um métododiagnóstico simples, não invasivo e de baixo custo,que permite o estudo in vivo do estado funcional emorfológico da rede capilar através da visualiza-ção direta da fileira distal de capilares da região pe-riungueal dos dedos das mãos. Tem um papel im-portante como método diagnóstico nas doençasdo tecido conjuntivo (colagenoses) que apresen-tam alterações estruturais vasculares. A sua fácilexecução e aplicabilidade, o fato de não ser trau-mática e o baixo custo fazem deste método umaopção no auxílio diagnóstico e acompanhamentodestas doenças. A CPU também é usada para dis-tinguir o fenômeno de Raynaud (FR) primário dosecundário, como preditor de prognóstico para ascolagenoses [principalmente para a esclerose sis-têmica (ES)] e para diferenciar doença ativa e ina-tiva [como na dermatomiosite (DM)].1,2

Metodologia

Este trabalho foi elaborado a partir de uma revisãoda literatura dos últimos 30 anos utilizando as ba-

*Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP.**Departamento de Pediatria, UNIFESP, São Paulo, SP.

Resumo

A capilaroscopia periungueal (CPU) é um métododiagnóstico simples, não invasivo e de baixo custo,que permite o estudo in vivo do estado funcional emorfológico da rede capilar através da visualiza-ção direta da fileira distal de capilares da região pe-riungueal dos dedos das mãos. Tem sido usada paraauxílio diagnóstico em doenças como escleroder-mia, dermatomiosite, lupus eritematoso sistêmicoe doença mista do tecido conjuntivo, para diferen-ciar doença ativa e inativa, principalmente na der-matomiosite, e para distinguir o fenômeno deRaynaud primário do secundário. A maioria dos re-latos de CPU tem sido qualitativa e semi-quantita-tiva. Trabalhos com métodos quantitativos (video-capilaroscopia ) são raros na infância. Os autoresfizeram uma revisão de literatura utilizando as ba-ses de dados Medline, Lilacs e Pubmed, usando aspalavras-chaves: capilaroscopia periungueal, co-lagenoses, Raynaud, crianças e adolescentes.

Palavras-chave: Capilaroscopia Periungueal; Ray-naud; Crianças; Adolescentes; Doenças Reumáticas.

Abstract

Nailfold capillaroscopy is a simple, noninvasive andinexpensive method which allows a functional andmorphological study of the capillary networkthrough direct visualization of the distal row of pe-riungueal capillaries of the fingers. This methodhas been used as a diagnostic auxiliary in diseasessuch as scleroderma, dermatomyositis, systemiclupus erythematosus and mixed connective tissuedisease. It has also been used to differentiate be-tween active and non active diseases, especially


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CAPILAROSCOPIA PERIUNGUEAL NA INFÂNCIA

ses de dados Medline, Lilacs e Pubmed. As palavras--chave utilizadas foram capilaroscopia periungueal(nailfold capillaroscopy), colagenoses (colageno-sis), Raynaud, crianças (children) e adolescentes(adolescents). Utilizaram-se como estratégia debusca no período de 1978 a 2008 as seguintes pa-lavras: CPU × colagenoses × crianças e adolescen-tes (41 artigos), CPU × Raynaud × crianças e ado-lescentes (12 artigos), CPU × Lupus EritematosoSistêmico (LES) x crianças e adolescentes (6 arti-gos), CPU × AIJ × crianças e adolescentes (nenhumartigo), CPU × DM × crianças e adolescentes (21 ar-tigos), CPU × ES × crianças e adolescentes (9 arti-gos) e CPU × Doença Mista do Tecido Conjuntivo ×crianças e adolescentes (nenhum artigo). Foramexcluídos os artigos que incluíam amostra apenasde população adulta, dermatomiosite amiopática,LES cutâneo, e artigos repetidos, sendo seleciona-dos 45 artigos para esta revisão. Publicações reali-zadas em população adulta foram referidas quan-do havia escassez de trabalhos na infância e ado-lescência.

Capilaroscopia periungueal em crianças e adolescentes saudáveis

A padronização de CPU em crianças e adolescen-tes saudáveis foi realizada por alguns autores.1,2 Noestudo de Terreri e col. com 329 crianças e adoles-centes saudáveis de 2,1 a 16,7 anos de idade de am-bos os sexos, foi observado que o número de capi-lares por milímetro variou de 5 a 9 e que a dismor-fia capilar ocorreu em 36% dos casos, sendo que amaioria constou de capilares bizarros.2 Ectasia ca-pilar foi observada em apenas 9% dos casos e áre-as de deleção foram detectadas em apenas 2% comgrau de deleção de até 0,3. Além disso, criançasmais jovens apresentaram maior score de plexo ve-noso subpapilar e menor número de capilares pormilímetro. Estas informações sobre a normalidadeda CPU são importantes para a avaliação diagnós-tica de doentes com doenças reumáticas auto-imu-nes.2 A Figura 1 mostra uma CPU normal.

Capilaroscopia periungueal em crianças e adolescentes com doenças reumáticas

A CPU tem seu papel no diagnóstico de doençascom envolvimento capilar. O comprometimentomicrovascular representa uma das primeiras alte-

rações em várias doenças auto-imunes. A CPUtem-se mostrado muito útil no diagnóstico dedoenças do espectro da esclerodermia, que apre-sentam alterações microvasculares caracterizadaspor desorganização da rede capilar distal, repre-sentada por desvascularização, resultando em di-minuição da densidade capilar e alargamento ca-pilar (ectasia). O padrão de esclerodermia (SD),caracterizado por ectasia de alças capilares e re-giões avasculares (deleção vascular), resultandoem diminuição do número de capilares, é encon-trado em cerca de 80% dos doentes com ES, mastambém pode ser visto em doentes com DM edoença mista do tecido conjuntivo3 (Figura 2).Num estudo prospectivo que envolveu 41 criançascom colagenoses, as maiores alterações na CPUforam observadas nos doentes com DM juvenil,ES e doença indiferenciada do tecido conjuntivo econstaram de densidade capilar diminuída e au-mento da largura da alça capilar.4

Além de sua utilidade no diagnóstico das doen-ças reumáticas, a CPU também é útil para diferen-ciar doença ativa e inativa (principalmente na DM),para distinguir o FR primário do secundário e comopreditor de prognóstico para as colagenoses (ES).5,6

Dermatomiosite juvenilA DM é caracterizada por uma inflamação

vascular de pequenos vasos da pele, do músculo eeventualmente de órgãos internos, como o intes-tino.7 Nestes doentes a CPU geralmente revela di-minuição da densidade capilar, ectasia capilar epresença de capilares em «arbustos» (Figura 3). Opadrão SD está presente em cerca de 60% dos ca-sos.8 Embora geralmente indistinguível das altera-ções encontradas na esclerodermia, a microangio-

Figura 1. Capilaroscopia periungueal normal.Observam-se capilares dispostos paralelamente sem dismorfias capilares ou ausência de áreas de deleção.


397

DANIELA G PETRY E COL.

patia da DM apresenta maior freqüência de capi-lares em «arbusto», com ramificações exuberantes.Além disso, as alterações vistas na DM costumamter um caráter mais dinâmico que na escleroder-mia, podendo regredir rapidamente com o con-trole da doença. A polimiosite, pelo contrário, nãocostuma apresentar alterações na CPU.

Em um estudo com 9 doentes com DM juvenil,Silver e Maricq observaram que o grau de altera-ções morfológicas na CPU se correlacionou com ocurso clínico da doença.9 Spencer-Green e col. re-lataram alterações na CPU em 11 de 19 criançascom DM juvenil e correlacionaram as alteraçõescapilares com as formas mais graves da doença.10

Complicações ulcerativas, calcinose e evoluçãomais grave se correlacionaram com as alteraçõescapilares.9,11 A perda de capilares em fileira termi-nal e a formação de capilares em «arbusto» foramassociadas com as manifestações cutâneas e coma maior duração dos sintomas até o início do tra-tamento, em um estudo com 60 doentes com DMjuvenil.12 Nascif e col. observaram uma correlaçãoentre a atividade da doença e as alterações capila-

roscópicas, indicando que este método é adequa-do para monitorar a evolução da doença.13 Adicio-nalmente, alterações na CPU têm sido correlacio-nadas com achados histopatológicos de biópsiamuscular.14 A CPU poderá ser, portanto, uma alter-nativa não invasiva para a biópsia, tanto para odiagnóstico como para a evolução do grau de vas-culopatia da DM juvenil. No entanto, um estudopublicado em 2008 mostrou que a persistência dealterações na CPU se relaciona com a presença demanifestações cutâneas em doentes não tratados,mas não tem relação com a atividade muscular.Estes achados sugerem que as vasculopatias cutâ-nea e muscular têm diferentes mecanismos fisio-patológicos.15

Esclerodermia

A ES é caracterizada por alterações auto-imunes,anormalidades microvasculares e fibrose da pelee dos órgãos internos. São descritos dois subtipos:a limitada (síndrome CREST – com anticorpo anti-centrômero) e a difusa (frequentemente associa-da ao anticorpo anti-topoisomerase/Scl-70). Odiagnóstico precoce e a distinção de manifesta-ções que traduzam atividade de doença nem sem-pre são fáceis de obter e a CPU representa um mé-todo que possibilita detectar precocemente as al-terações microvasculares.16-19

Em 5 de 8 crianças com ES foi observado o pa-drão SD com densidade capilar diminuída, alçascapilares com comprimento irregular, capilares em«arbustos» e megacapilares, hemorragias patológi-cas e áreas avasculares.17 Estas alterações se mos-traram progressivas em todos os doentes.17

A combinação de alterações da CPU quantitati-va e positividade de anticorpo anti-nuclear apre-senta uma grande sensibilidade e especificidade

Figura 2. Capilaroscopia periungueal mostrando padrãoesclerodérmico com deleção (A) e ectasia capilares (B).Aumento de 16x.

Figura 3. Capilares em «arbustos», sugestivos de dermatomiosite.


398

para predizer o desenvolvimento de ES.18,19

A CPU possibilita a monitorização da progres-são da doença microvascular e a avaliação da gra-vidade da doença. Alterações capilaroscópicas re-lacionam-se com aumento da resistência da arté-ria pulmonar e com hipertensão arterial pulmonar,assim como com FR, úlceras digitais, hipomotili-dade esofágica e baixa temperatura dos dedos.20-23

A esclerodermia localizada (cutânea) não cos-tuma acarretar alterações na CPU.20,24 Em 27 adul-tos com esclerodermia localizada os únicos 2doentes que apresentaram alterações na CPU tipopadrão SD, evoluíram para ES.20, 24

Doença mista do tecido conjuntivo

É uma doença heterogênea caracterizada por FR,edema de dedos, artrite, auto-anticorpo específi-co (anti-RNP) e sinais e sintomas de outras cola-genoses como miosite, envolvimento pulmonar eesclerodactilia. A CPU mostra o padrão SD em cer-ca de 60% dos casos.25,26 Não foram encontrados es-tudos em crianças.

Lupus Eritematoso Sistêmico

As lesões vasculares são o marcador patológico doLES desta doença e podem ser caracterizadas porhemorragias, infartos digitais e lesões cutâneas.Alterações como alças alongadas, tortuosas e eno-veladas, são descritas em cerca de 30% dos casose são independentes da presença de FR.26,27 Densi-dade capilar diminuída e maior diâmetro de alçacapilar ocorrem mais frequentemente nos indiví-duos com FR.28 O padrão SD é raro e em um terçodos casos não se observam alterações.28

Alguns estudos têm demonstrado que cerca de36% dos doentes adultos e adolescentes com LESpodem ter uma grande variedade de anormalida-des capilares na CPU, porém sem apresentaremum padrão específico.29 Entretanto, ainda não estáclaro se estas alterações são precoces. A lesão emjanela, visível na superfície extensora das falanges,que se caracteriza por desvascularização circuns-crita de capilares das papilas dérmicas e extensa vi-sibilidade do plexo venoso subpapilar subjacente,é uma alteração característica. Em um estudo comcrianças e adultos o índice de atividade de doen-ça (SLEDAI) e a presença de anticorpos anti-RNPforam associados a alterações na CPU.17,30

Artrite idiopática juvenil

Não há descrição de padrão SD e a rede capilar pe-riungueal apresenta configuração normal na artri-te idiopática juvenil.17 Apenas alterações não espe-cíficas como tortuosidade e alongamento capilar,aumento da visibilidade do plexo venoso subpapi-lar e micropetéquias podem ser encontradas. Estasalterações são observadas mais frequentemente emdoentes com o subtipo poliarticular com fator reu-matóide e anticorpo anti-nuclear positivos.17, 30

Fenômeno de Raynaud

O FR é um distúrbio vascular caracterizado porataques episódicos e reversíveis de vasoespasmocom palidez de extremidades seguido por cianosee hiperemia, desencadeados pela exposição ao frioou por estresse emocional. O FR pode ser classifi-cado como primário ou idiopático, ou secundário.O FR primário ou idiopático constitui até cerca de90% dos casos e caracteriza-se por ataques simé-tricos, ausência de necrose tecidual, ulceração ougangrena, ausência de causa secundária (avaliadapela anamnese e exame físico), de anticorpos anti--nucleares, provas de fase aguda normais e presen-ça de CPU sem alterações.31

Excluindo o FR de causa ocupacional, a princi-pal causa de Raynaud secundário são as colageno-ses (ES, doença mista do tecido conjuntivo, entreoutras). Este sinal/sintoma pode ser a manifesta-ção inicial em um número grande de doentes. Afreqüência de doentes adultos com FR que de-senvolveram colagenose pode variar entre 4 e60%.27,32-36 Em nosso meio Higashi e col. estudaram19 adultos com FR e encontraram alterações capi-laroscópicas e evolução para esclerodermia em 3.37

Duffy e col. estudaram 27 crianças com FR (67%com FR secundário) e concluíram que a CPU podedistinguir entre o fenômeno de Raynaud primárioe o secundário a colagenoses.38 Navon e col. ava-liaram 11 crianças com FR, sendo que as 2 queapresentaram padrão SD na CPU desenvolveramposteriormente manifestações de ES.39 Capilaresgigantes, áreas avasculares e arquitetura irregularforam observados em adultos com FR que desen-volveram doenças do tecido conectivo durante umseguimento de 6,5 anos.40 Cerca de 15 a 20% dosdoentes com FR que têm auto-anticorpos e/ou al-terações na CPU e porém não preenchem critériospara uma colagenose, desenvolverão a doença



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dentro de 2 anos.41 Estes fatores preditivos não fo-ram estudados em crianças.

Em um estudo prospectivo com tempo de segui-mento médio de 2 anos foram avaliados 250 crian-ças e adolescentes até 20 anos de idade com FR. Amaioria apresentou CPU normal ou achados ines-pecíficos (apenas 4% com padrão SD). Cerca de13% preencheram critérios para colagenose (es-clerodermia em 5,2% dos doentes, LES em 3,6%,artrite idiopática juvenil em 2,4 % e artrite reuma-tóide em 1,6%). Cerca de 60% das crianças e dosadolescentes que desenvolveram doenças do gru-po da esclerodermia apresentavam padrão SD 6meses antes do início da doença mostrando o va-lor prognóstico das alterações na CPU para o de-senvolvimento de colagenoses.30

Métodos quantitativos (videocapilaroscopia-VCP)

Trabalhos com métodos quantitativos, baseadosem contagens manuais e análise por computadortêm sido publicados.21,42,43 A VCP é consideradauma extensão da CPU tradicional e permite o ar-mazenamento de dados mais acurados, bem comoanálise e quantificação das alterações capilares. Agrande vantagem consiste no fato de ser um mé-todo de boa sensibilidade e por ter um possível va-lor preditivo para a extensão, gravidade e evoluçãoda doença. Por outro lado, a VCP tem algumas li-mitações como a baixa especificidade, a variaçãointer-observador do padrão microvascular con-siderado normal e o tempo maior para execu-ção.17,18,21,29,42-44 Trabalhos de VCP em crianças eadolescentes ainda são escassos e com casuísticaspequenas.29,45

A VCP é a evolução mais recente da CPU para oestudo dinâmico e para a aquisição instantâneadas imagens observadas (pela fotografia eletrôni-ca), e apesar do seu custo mais elevado é provávelque traga novos subsídios para o diagnóstico e evo-lução das doenças reumáticas.42

Conclusão

A CPU é um método útil para diagnóstico e evoluçãodas doenças reumáticas e fenômeno de Raynaudna faixa etária pediátrica. A VCP é um exame queestá sendo utilizado esporadicamente ainda compoucos trabalhos na infância e adolescência.

Correspondência paraMaria TeresaTerreriRua Loefgreen, 2381/141, Vila ClementinoCEP 04040-004 . São Paulo, SP – BrasilE-mail: [email protected]

Referências1. Martino F, Agolini D, Aprigliano D, Guido F, Placanica

G, Giardini O. Nailfold capillaroscopy in normal chil-dren between 0 and 16 years of age. Minerva Pediatr1997;49:197-201

2. Terreri MT, Andrade LE, Puccinelli ML, Hilario MO,Goldenberg J. Nail fold capillaroscopy: normal findingsin children and adolescents. Semin Arthritis Rheum1999;29:36-42

3. von Bierbrauer AF, Mennel HD, Schmidt JA, von Wi-chert P. Intravital microscopy and capillaroscopicallyguided nail fold biopsy in scleroderma. Ann RheumDis 1996;55:305-310

4. Dolezalova P YSP, Bacon PA, Southwood T R. Nailfoldcapillary microscopy in healthy children and in child-hood rheumatic diseases: a prospective single blindobservational study. Ann Rheum Dis 2003;62:444-449

5. Joyal F, Choquette D, Roussin A, Levington C, SenecalJL. Evaluation of the severity of systemic sclerosis bynailfold capillary microscopy in 112 patients. Angiology1992;43:203-210

6. Lovy M MD, Steigerwald JC. Relationship between nail-fold capillary abnormalities and organ involvement insystemic sclerosis. Arthritis Rheum 1986;28:496-501

7. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis(first of two parts). N Engl J Med 1975;292:344-347

8. Carpentier P, Jeannoel P, Bost M, Franco A. Peri-ungualcapillaroscopy in pediatric practice. Pediatrie1988;43:165-169

9. Silver RM, Maricq HR. Childhood dermatomyositis: se-rial microvascular studies. Pediatrics 1989;83:278-283

10. Spencer-Green G, Crowe WE, Levinson JE. Nailfold ca-pillary abnormalities and clinical outcome in childhooddermatomyositis. Arthritis Rheum 1982;25:954-958

11. Ramanan AV, Feldman BM. Clinical outcomes in juve-nile dermatomyositis. Curr Opin Rheumatol 2002;14:658-662

12. Smith RL, Sundberg J, Shamiyah E, Dyer A, PachmanLM. Skin involvement in juvenile dermatomyositis isassociated with loss of end row nailfold capillary loops.J Rheumatol 2004;31:1644-1649

13. Nascif AK, Terreri MT, Len CA, Andrade LE, Hilario MO.Inflammatory myopathies in childhood: correlationbetween nailfold capillaroscopy findings and clinicaland laboratory data. J Pediatr (Rio J) 2006;82:40-45

14. Spencer-Green GCW, Bove K, Levinson J. Correlation ofmuscle angiopathy with nailfold capillary abnormali-ties in childhood dermatomyositis.11th European Con-ference. In: Proceedings of the 11th European Conferen-ce on Microcirculation. Biblio Anat 1981;20:702-707

15. Christen-Zaech SSR, Sundberg J, Paller AS, PachmanLM. Persistent association of nailfold capillaroscopy

DANIELA G PETRY E COL.


400

changes and skin involvement over thirty-six monthswith duration of untreated disease in patients with juve-nile dermatomyositis. Arthritis Rheum 2008;58:571-576

16. Russo RA, Katsicas MM. Clinical characteristics of chil-dren with Juvenile Systemic Sclerosis: follow-up of 23patients in a single tertiary center. Pediatr RheumatolOnline J 2007;5:6

17. Ingegnoli F, Zeni S, Gerloni V, Fantini F. Capillaroscopicobservations in childhood rheumatic diseases and he-althy controls. Clin Exp Rheumatol 2005;23:905-911

18. Luggen M, Belhorn L, Evans T, Fitzgerald O, Spencer-Gre-en G. The evolution of Raynaud’s phenomenon: a long-term prospective study. J Rheumatol 1995;22:2226-2232

19. Weiner ES, Hildebrandt S, Senecal JL et al. Prognosticsignificance of anticentromere antibodies and anti-to-poisomerase I antibodies in Raynaud’s disease. A pros-pective study. Arthritis Rheum 1991;34:68-77

20. Bredemeier M, Xavier RM, Capobianco KG et al. Nailfoldcapillary microscopy can suggest pulmonary disease ac-tivity in systemic sclerosis. J Rheumatol 2004;31:286-294

21. Ohtsuka T. Quantitative analysis of nailfold capillaryabnormalities in patients with connective tissue disea-ses. Int J Dermatol 1999;38:757-764

22. Ohtsuka T, Tamura T, Yamakage A, Yamazaki S. The pre-dictive value of quantitative nailfold capillary micros-copy in patients with undifferentiated connective tis-sue disease. Br J Dermatol 1998;139:622-629

23. Ohtsuka T, Ishikawa H. Statistical definition of nail foldcapillary pattern in patients with systemic sclerosis.Dermatology 1994;188:286-289

24. Maricq HR. Capillary abnormalities, Raynaud’s phe-nomenon, and systemic sclerosis in patients with lo-calized scleroderma. Arch Dermatol 1992;128:630-632

25. Weinrich MC, Maricq HR, Keil JE, McGregor AR, DiatF. Prevalence of Raynaud phenomenon in the adult po-pulation of South Carolina. J Clin Epidemiol 1990;43:1343-1349

26. Wigley FM. When is scleroderma really scleroderma? JRheumatol 2001;28:1471-1473

27. Priollet P, Vayssairat M, Housset E. How to classify Ray-naud’s phenomenon. Long-term follow-up study of 73cases. Am J Med 1987;83:494-498

28. Caspary L, Schmees C, Schoetensack I et al. Alterationsof the nailfold capillary morphology associated withRaynaud phenomenon in patients with systemic lupuserythematosus. J Rheumatol 1991;18:559-566

29. Ingegnoli F, Zeni S, Meani L, Soldi A, Lurati A, FantiniF. Evaluation of nailfold videocapillaroscopic abnor-malities in patients with systemic lupus erythemato-sus. J Clin Rheumatol 2005;11:295-298

30. Pavlov-Dolijanovic S, Damjanov N, Ostojic P et al. Theprognostic value of nailfold capillary changes for thedevelopment of connective tissue disease in childrenand adolescents with primary Raynaud phenomenon:a follow-up study of 250 patients. Pediatr Dermatol2006;23:437-442

31. LeRoy EC, Medsger TA Jr. Raynaud’s phenomenon: aproposal for classification. Clin Exp Rheumatol

1992;10:485 - 48832. Harper FE, Maricq HR, Turner RE, Lidman RW, Leroy

EC. A prospective study of Raynaud phenomenon andearly connective tissue disease. A five-year report. AmJ Med 1982;72:883-888

33. Gerbracht DD, Steen VD, Ziegler GL, Medsger TA, Jr.,Rodnan GP. Evolution of primary Raynaud’s pheno-menon (Raynaud’s disease) to connective tissue dise-ase. Arthritis Rheum 1985;28:87-92

34. Kallenberg CG, Wouda AA, Hoet MH, van Venrooij WJ.Development of connective tissue disease in patientspresenting with Raynaud’s phenomenon: a six year fol-low up with emphasis on the predictive value of anti-nuclear antibodies as detected by immunoblotting.Ann Rheum Dis 1988;47:634-641

35. Wollersheim H, Thien T, Hoet MH, Van Venrooy WJ.The diagnostic value of several immunological testsfor anti-nuclear antibody in predicting the develop-ment of connective tissue disease in patients presen-ting with Raynaud’s phenomenon. Eur J Clin Invest1989;19:535-541

36. Gentric A, Blaschek MA, Le Noach JF et al. Serologicalarguments for classifying Raynaud’s phenomenon asidiopathic. J Rheumatol 1990;17:1177-1181

37. Higashi VS, Kayser C, Andrade LEC. Serial Nailfold Ca-pillaroscopy (NFC) as a Tool for Prospective Evaluati-on of Patients with initial Isolated Raynaud´s Pheno-menon (RP) or Undifferentiated Connective Tissue Di-sease (UCDT). Rev Bras Reumatol 2005;45:351-356

38. Duffy CM, Laxer RM, Lee P, Ramsay C, Fritzler M, Sil-verman ED. Raynaud syndrome in childhood. J Pediatr1989;114:73-78

39. Navon P, Yarom A, Davis E. Raynaud’s features in child-hood. Clinical, immunological and capillaroscopicstudy. J Mal Vasc 1992;17:273-276

40. Meli M, Gitzelmann G, Koppensteiner R, Amann-Ves-ti BR. Predictive value of nailfold capillaroscopy in pa-tients with Raynaud’s phenomenon. Clin Rheumatol2006;25:153-158

41. Zufferey P, Depairon M, Chamot AM, Monti M. Prog-nostic significance of nailfold capillary microscopy inpatients with Raynaud’s phenomenon and scleroder-ma-pattern abnormalities. A six-year follow-up study.Clin Rheumatol 1992;11:536-541

42. Pizzorni C, Sulli A, Craviotto C, Tuccio M, Seriolo B, Cu-tolo M. Diagnostic perspectives in the rheumatologicvasculitis: the role of video-capillaroscopy. Reumatis-mo 2002;54:99-104

43. Scheja A, Elborgh R, Wildt M. Decreased capillary den-sity in juvenile dermatomyositis and in mixed connec-tive tissue disease. J Rheumatol 1999;26:1377-1381

44. Anderson ME, Allen PD, Moore T, Hillier V, Taylor CJ,Herrick AL. Computerized nailfold video capillaros-copy: a new tool for assessment of Raynaud’s pheno-menon. J Rheumatol 2005;32:841-848

45. Atzeni F, Bardoni A, Cutolo M et al. Localized and syste-mic forms of scleroderma in adults and children. ClinExp Rheumatol 2006;24:36-45



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T H E C L I N I C A L I M P O R T A N C E O F

LY M P H A D E N O P AT H Y I N S Y S T E M I C

L U P U S E R Y T H E M AT O S U S

Meltem A Melıkoglu,*,** Mehmet Melıkoglu***

mico (LES). Apesar de frequentemente não repre-sentar nenhum risco para o doente, foi constatadoque os doentes com LES e LAP têm níveis de activi-dade da doença mais elevados. Para além da própriadoença, outras causas de LAP, como infecção, doen-ças imunológicas ou malignas, têm que ser tidas emconsideração no diagnóstico diferencial. Gângliosaumentados são típicos da doença de Kikuchi-Fuji-moto que se caracteriza por febre, artralgias e leu-copenia, achados também comuns no LES. Como oprognóstico e o tratamento de ambas as doenças édistinto, importa fazer um diagnóstico correcto des-tas entidades. Por outro lado, um risco aumentadode doenças linfoproliferativas nos doentes com LESfoi documentado em vários estudos. Como existeuma grande sobreposição entre os sintomas do LESe o linfoma, o diagnóstico desta condição pode es-tar dificultado. Recomenda-se uma vigilância redo-brada dos doentes com LES e LAP, sendo a avaliaçãoclínica, laboratorial e imagiológica cuidadas, impres-cindíveis para estabelecer um diagnóstico preciso.

Palavras-chave: Lúpus Eritematoso Sistémico; Lin-fadenopatia; Kikuchi-Fujimoto; Linfoma.

Systemic lupus erythematosus (SLE) is an immunecomplex disease with several clinical manifesta-tions. Lymphadenopathy (LAP) is generally consi-dered as a frequent and a nonspecific feature inSLE. This review is aimed to draw attention to theclinical importance of LAP in patients with SLE.

LAP as a Manifestation of SLE

LAP has been reported in 23-34% of patients withSLE and the cummulative incidence of LAP in mostseries, ranges from one-third to one-half of the pa-tients.1 Nodes are usually smaller and more genera-lized in SLE than in rheumatoid arthritis.2 In general,

*Department of Rheumatology, Physical Medicine and Rehabilitation, School of Medicine,Akdeniz University,Antalya,Turkey **Department of Physical Medicine and Rehabilitation,School of Medicine,Ataturk University, Erzurum,Turkey***Department of Dermatology, School of Medicine,Ataturk University, Erzurum,Turkey

Abstract

Lymphadenopathy (LAP) is a frequent and usuallynonspecific feature of Systemic Lupus Erythema-tosus (SLE). In spite of the fact that LAP usually car-ries no risk to the patient, SLE patients with LAPwere found to have higher disease activity levels.Besides the disease itself, other causes of LAP suchas infections, immunological or malignant diseasesmust be considered in the differential diagnosis.LAP is a prominent clinical characteristic of Kiku-chi-Fujimoto’s disease which is associated with fe-ver, arthralgia, and leukopenia, features also foundin SLE. As the prognosis and treatment of KFD andSLE are different, it is important to differentiatethese two entities. On the other hand, the increa-sed risk of lymphoproliferative diseases in SLE wasreported in several studies. Since there is a consi-derable overlap between the features of SLE andlymphoma, there can be a difficulty in diagnosinglymphoma in lupus patients. An increased aware-ness is recommended in dealing with SLE patientswith LAP and careful clinical, laboratory and patho-logical evaluation are often needed in order to es-tablish an accurate diagnosis.

Keywords: Systemic Lupus Erythematosus; Lympha-denopathy; Kikuchi-Fujimoto’s Disease; Lymphoma.

Resumo

A linfadenopatia (LAP) é um achado comum e ge-ralmente inespecífico do Lúpus Eritematoso Sisté-


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MELTEM A MELıKOGLU E COL.

the nodes are soft, nontender and vary in size. Theremay be fluctuation of the LAP with SLE disease exa-cerbations. In spite of the fact that LAP is a nonspe-cific sign, usually not troublesome, and without riskfor the patient, the relation between disease activityand LAP has been reported by some authors.3,4 SLEpatients with LAP show significantly more constitu-tional symptoms such as fatigue, fever and weightloss, more cutaneous and mucosal signs (malar rash,vasculitis, skin ulcers, mouth ulcers, discoid lesions,alopecia and subcutaneous lupus erythematosus),higher rate of hepatomegaly and splenomegaly, in-creased anti-dsDNA antibodies titers and decreasedcomplement levels.1 Also disease activity measuredusing the British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) index has been found to be higher amongpatients with LAP, as well as the intake of steroids andantimalarials.1 Some authors recommend that LAPshould be included among the clinical findings indi-cating disease activity in SLE patients.1 Generalizedor peripheral LAP as the first clinical manifestationof the disease has also been reported.5-8

The morphologic changes of lymph nodes havebeen shown as extremely variable, reflecting thevariability of clinical manifestations and the dise-ase course in individual patients with SLE. Exceptfor lymph node necrosis, the histological findingsare usually nonspecific and consist of moderate fol-licular hyperplasia associated with increased vas-cularity and scattered immunoblasts and plasmacells.9 The most characteristic lymph node lesion inSLE is characterized by several degrees of coagula-tive necrosis with hematoxylin bodies or reactivefollicular hyperplasia. The former histology is uni-que to SLE, but rarely seen in specimens.10 Lymphnode lesions of SLE patients may also be similar tothose of hyaline-vascular or intermediate types ofCastleman’s disease or T zone dysplasia with hyper-plastic follicles.10,11 Lymphoplasmocytic infiltrationwith immunoblasts, namely, atypical lymphoplas-macytic and immunoblastic proliferation, has alsobeen reported in SLE.10 The nonspecifity andmorphological variability of lymph node histologyin SLE patients results in the need of increased at-tention to the clinical and laboratory findings aswell as to the morphological features to avoid over-diagnosis and overtreatment.

Differential Diagnosis

LAP may be a primary or secondary manifestation

of several diseases. In addition to the nonspecificcauses, infections, immunological or malignant di-seases and infrequent causes must be consideredin the differential diagnosis of LAP. Viral infections(such as infectious mononucleosis, hepatitis, her-pes and varicella-zoster virus), bacterial infections(such as streptococci, staphylococci, brucellosis,primary or secondary syphilis, tuberculosis andatypical mycobacterial infections), fungal infecti-ons (such as histoplasmosis, coccidioidomycosisand paracoccidioidomycosis), parasitic infecitons(such as toxoplasmosis, leishmaniasis, trypanoso-miasis) and rickettsial infections may account forthe observed LAP. The patient’s symptoms and theclinical characteristics of LAP may be helpfull inthe differential diagnosis.

Kikuchi-Fujimoto’s disease (KFD) may have animportant place in the differential diagnosis due tothe similarity between SLE and this condition. KFDor histiocytic necrotizing lymphadenitis which isoften associated with fever, arthralgia, and leuko-penia, features also found in SLE, is a rare and self--limiting lymphadenitis, particularly affecting yo-ung women.12 KFD was first described in Japaneseliterature independently by Kikuchi and Fujimotoet al in 1972.13 In spite of the higher incidence observed among oriental people, over the last de-cade an increasing number of cases has also beenreported in Western countries.14 However, these re-ports have been predominantly published in thepathology literature and the disease may be some-times difficult to recognize for clinicians not fami-liar with this condition. The etiology of KFD re-mains unclear although various infections havebeen postulated to be the cause.13,15,16 It has beenhypothesized that KFD may be the result of a localhyperimmune stimulation after infection, wheregenetic predisposition or autoimmune origin mayalso play important roles.14,15 The clinical charac-teristics are LAP, leukopenia, raised erythrocyte se-dimentation rate (ESR), fever, skin eruptions, anderythematous or ulcerated oropharynx whichheals spontaneously over several months.16 Besidesthese similar findings, SLE and KFD also share cli-nical characteristics such as the age of onset andthe female predominance.14,15 The most commonpresentation of KFD is localized LAP, although itmay also be generalized.13 The affected lymph no-des are commonly localized in the posterior cervi-cal triangle, jugular carotid chain and rarely pre-sent diffuse distribution. Although there is no de-finite laboratory test available for the diagnosis of


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THE CLINICAL IMPORTANCE OF LYMPHADENOPATHY IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS

KFD, the absence of autoantibodies may be helpfulto exclude other disorders. White blood cell countsin the normal range are common, but the presen-ce of leukopenia and atypical lymphocytes can bealso seen frequently. The definite diagnosis of KFDcan be made only through histopathologic evalua-tion of the affected lymph node which reveals ne-crotizing lymphadenitis restricted to the corticaland paracortical areas, with partial or completeloss of follicular architecture, associated withmarked karyorrhexis. Sometimes the histologicalcharacteristics of KFD are indistinguishable fromthose found in patients with SLE.15 It has been re-commended that the possibility of SLE shouldalways be considered if a lymph node looks likeKFD, so that the diagnosis of the underlying SLEwill not be neglected.17 In addition, KFD has beenrarely reported in association with SLE, and its diagnosis can precede, follow or coincide with thediagnosis of SLE.15 Whether the reported cases ofKFD associated with SLE were genuine KFD or lu-pus lymphadenitis simulating KFD is not clear.17

Moreover, such observations indicate that patientwith KFD should be assessed for SLE and followedup for a possible lupus development.13,14 So, an in-creased clinical suspicion and strict collaborationbetween the clinician and the pathologist may bethe key for an accurate diagnosis. Despite somerare fatal cases, KFD has a benign course and usu-ally, a special treatment for KFD is not recommen-ded except for complicated cases or in coinciden-ce with SLE.13 As the prognosis and treatment ofKFD and SLE are different, it is important to diffe-rentiate these two entities to avoid laborious inves-tigation of infectious and lymphoproliferative di-seases.12,14,15,18

On the other hand malignant conditions such asHodgkin’s or non-Hodgkin’s lymphomas, acute orchronic lymphocytic leukemia, hairy cell leuke-mia, malignant histiocytosis and metastasis fromnumerous primary sites may also cause lypmhnode enlargement. The increased risk of malignan-cies in autoimmune conditions such as SLE hasbeen reported in several studies since 1970s andthe most dramatic increased risk has been shownfor haematological malignancies.19,20 Although the-re has been an accumulation of well-documenteddata about the increased risk of non-Hodgkin’slymphoma (NHL) in SLE patients, the results of re-cent studies have indicated that the risk is increa-sed not only for NHL, but also for other malignan-cies arising from B-lymphocytes, including

Hodgkin’s lymphoma (HL).10,21,24 In a study evalua-ting 9,547 SLE patients from 23 centers for a totalof 76,948 patient-years, standardized incidencerate for all hematologic malignancies was 2.75 and3.64 for NHL.25

The data about the etiology and the pathogene-sis of lymphoma development in SLE is still limi-ted. Similarities between immunological distur-bances that characterize both rheumatic condi-tions and lymphomas can suggest a linkage con-necting these conditions.26 In addition, side effectsof immunosuppression or viral infection causedby Epstein Barr, herpes simplex, herpes zoster andpolyoma viruses, which are potentially oncogenic,may be another possibility.20-22 Despite the increa-sing number of studies investigating the relation-ship between rheumatic diseases and lymphopro-liferative disorders, whether these malignanciesare due to immunologic derangements, geneticfactors, viruses, or medication remains unknown.23

Although the presence of certain clinical SLE phe-notypes including haematological manifestations(autoimmune haemolytic anaemia and leucope-nia), sicca symptoms, salivary gland swellings andpulmonary infiltrates has been reported to be as-sociated with increased risk of lymphoma, no re-lation between malignancies and treatment withthe traditional antirheumatic cytotoxic drugs, suchas azathioprine and cyclophosphamide, could bedepicted.20,21 In another study, it was found that theaverage age at diagnosis of SLE was relatively low,end-stage organ damage was severe and the disea-se duration was fairly long in those patients withNHL, which may reflect moderately high SLE acti-vity over the years preceding the diagnosis ofNHL.23 Malignant lymphomas were found at nodalsites in most patients with systemic rheumatic di-seases and LAP was shown as one of the more fre-quent clinical signs of lymphoma in SLE pati-ents.21,27 Fever, weight loss, LAP, splenomegaly andhepatomegaly are common both in lymphoma andSLE. The considerable overlap between features ofboth diseases, can make lymphoma diagnosis dif-ficult in the presence of SLE.28 Persistent LAP in apatient with SLE not responding to treatment maybe indicative of lymphoma.28 It is also recommen-ded to search for NHL in cases with prominent LAPand massive splenomegaly.9 Patient’s age, physicalfindings, and serologic studies can be helpful10, butlymph node biopsy may be needed in such pa-tients.29

The indications for lymph node biopsy are im-

precise, although this may be an important diag-nostic tool. Biopsy may be suggested if the patient’shistory and physical findings are suspicious. It is re-commended that in the case of LAP onset in a pa-tient with a previously established diagnosis ofSLE, fine needle biopsy may be sufficient as diag-nostic, but in uncertain clinical situations diffe-rential diagnosis requires the evaluation of lymphnode biopsy by an experienced pathologist.14 Sin-ce lymphoma cannot be excluded by clinical diag-nosis, the frequency of lymph node biopsy in SLEpatients exhibiting LAP seems to be increasing.10

Because there is considerable overlap betweenthe features of SLE and lymphoma, the importan-ce of a careful clinical and laboratory evaluation isnecessary for correct diagnosis and clinicians ca-ring for SLE patients should keep the lymphomarisk in mind and regularly check for LAP.20,21

Approach to the patient

It is known that most of the information necessaryfor the approach to a patient with LAP comes fromthe medical history and a physical examination.Patient’s age, gender, use of drugs may be impor-tant points. LAP in a child or young adult is usuallyrelated to benign conditions such as infections,but after the age of 50, the incidence of malignantdisorders increases.30 Symptoms of infection suchas cough, fever and night sweats, or symptoms sug-gesting malignancy such as fatigue and weight lossmay contribute to the approach. The characteris-tics of the lymph node on physical examination,the extent, the size, the anatomical localization andtenderness can provide useful clues. In patientswith SLE, atypical LAP locations and unusually lar-ge lymph nodes should raise clinical suspicion ofanother underlying disease.

Generalized LAP, defined as involvement ofthree or more noncontiguous lymph node areas,has been reported to be frequently associated withnon-malignant disorders such as infections, SLE orother inflammatory diseases.30 So the appearanceof a generalized LAP may orient the physician moredirectly toward serological and hematologic tes-ting. However, localized LAP first requires a care-full clinical examination of all the zones that areanatomically afferent to the enlarged lymph no-des.31 The anatomical region of the LAP is also im-portant in the evaluation of patients. The most fre-quent site of regional LAP is the neck and its most

common causes are upper respiratory infections.The enlargement of supraclavicular and scalen no-des should be considered as abnormal.30 Exceptfor infancy, and in the inguinal area at any age, thepresence of one or more lymph nodes larger than1 cm in diameter needs further investigation if adefinite cause cannot be identified.31 In adition,the tenderness is usually secondary to inflamma-tory process and nodes involved by lymphomatend to be nontender, large, mobile and rubbery.30

Conclusion

SLE is a condition with very heterogeneous mani-festations one of which is lymph node enlarge-ment. Although LAP is commonly considered a fre-quent and nonspecific feature of SLE, it requirescarefull assessment since disease activity wasfound to be higher among these patients. This mayalso be the first clinical manifestation of SLE. Thedifferential diagnosis of LAP is crucial becauselymph node enlargement may be a sign of otherbenign or malignant disorders. Patient’s medicalhistory, physical examination, selected laboratorytests and lymph node biopsy may be helpful in theapproach to the patient. The lymph node charac-teristics, the extent, the size, the anatomical loca-lization and tenderness can provide useful clues.An increased clinical awareness can be the key forthe accurate diagnosis in dealing with SLE patientswith LAP.

Correspondence toMeltem Alkan Melikoglu Physical Medicine and RehabilitationSchool of Medicine, Ataturk University, Erzurum TurkeyE-mail: [email protected]

References1. Shapira Y, Weıinberger A, Wysenbeek AJ. Lymphade-

nopathy in systemic lupus erythematosus. Prevalen-ce and relation to disease manifestations. Clin Rheu-matol 1996;15:335-338

2. Calgüneri M, Ozturk MA, Ozbalkan Z et al. Frequencyof lymphadenopathy in rheumatoid arthritis andsystemic lupus erythematosus. J Int Med Res2003;31:345-349

3. Schur, EH. Clinical features of SLE. In: Textbook ofRheumatology. Eds.: Kelly, W.N., Harris, E.D., Jr, Ruddy,S., Sledge, C.B. Philadelphia, WB Saunders, 1989, 1111

4. Rothfield, N.E Systemic lupus erythematosus: clinicalaspects and treatment. In: Arthritis and Allied Condi-


405

MELTEM A MELıKOGLU E COL.


406

THE CLINICAL IMPORTANCE OF LYMPHADENOPATHY IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS

tions. Ed.: McCartey, D.J., Philadelphia, Lea & Febiger.1989, 1038

5. Hrycek A, Olszanecka-Glinianowicz M, Wanat-Wi_niewska M. Case report of patient with systemiclupus erythematosus proceed with lymphadeno-pathy. Pol Arch Med Wewn 2006;116:771-776

6. Kitsanou M, Andreopoulou E, Bai MK et al. Extensivelymphadenopathy as the first clinical manifestationin systemic lupus erythematosus. Lupus 2000;9:140--143

7. Biner B, Acuna_ B, Karasaliho_lu S et al. Systemic lu-pus erythematosus presenting with generalizedlymphadenopathy: a case report. Turk J Pediatr2001;43:94-96

8. Bukiej A, Undas A, Pituch-Noworolska A et al. Asso-ciation of peripheral lymphadenopathy with anti-Roand anti-La antibodies in a family with systemic lu-pus erythematosus. Scand J Rheumatol 2003;32:52-54

9. Papadaki HA, Xylouri I, Katrinakis G et al. Non-Hodgkin's lymphoma in patients with systemic lupuserythematosus. Leuk Lymphoma 2003;44:275-279

10. Kojima M, Motoori T, Asano S et al. Histological di-versity of reactive and atypical proliferative lymphnode lesions in systemic lupus erythematosus pati-ents. Pathol Res Pract 2007;203:423-431

11. Kojima M, Nakamura S, Oyama T et al. Autoimmunedisease-associated lymphadenopathy with histologi-cal appearance of T-zone dysplasia with hyperplasticfollicles. A clinicopathological analysis of nine cases.Pathol Res Pract 2001;197:237-244

12. Okuzawa C, Kuroiwa T, Kaneko Y et al. Kikuchi's di-sease accompanied by lupus-like butterfly rash. JRheumatol 2003;30:857-859

13. Lin HC, Su CY, Huang CC et al. Kikuchi's disease: areview and analysis of 61 cases. Otolaryngol HeadNeck Surg 2003;128:650-653

14. Komócsi A, Tóvari E, Pajor L et al. Histiocytic necroti-zing lymphadenitis preceding systemic lupus erythe-matosus. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001;15:476--480

15. Santana A, Lessa B, Galrão L et al. Kikuchi-Fujimoto'sdisease associated with systemic lupus erythemato-sus: case report and review of the literature. ClinRheumatol 2005;24:60-63

16. Rao GS, Vohra D, Kuruvilla M. Is Kikuchi-Fujimotodisease a manifestation of systemic lupus erythema-tosus? Int J Dermatol 2006;45:454-456

17. Hu S, Kuo TT, Hong HS. Lupus lymphadenitis simu-lating Kikuchi's lymphadenitis in patients with syste-mic lupus erythematosus: a clinicopathological ana-lysis of six cases and review of the literature. PatholInt 2003;53:221-226

18. Mootsikapun P, Sirijerachai J, Nanagara R. Kikuchi-Fujimoto's disease, histiocytic necrotizing lympha-denitis, mimicking systemic lupus erythematosus. JMed Assoc Thai 2002;85:1037-1041

19. Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, Isenberg D et al.Hodgkin's lymphoma in systemic lupus erythemato-sus Rheumatology (Oxford) 2007;46:830-832

20. Sultan SM, Ioannou Y, Isenberg DA. Is there an asso-ciation of malignancy with systemic lupus erythema-tosus? An analysis of 276 patients under long-termreview. Rheumatology (Oxford) 2000;39:1147-1152

21. Löfström B, Backlin C, Sundström C et al. A closer lo-ok at non-Hodgkin's lymphoma cases in a nationalSwedish systemic lupus erythematosus cohort: anested case-control study. Ann Rheum Dis2007;66:1627-1632

22. Cibere J, Sibley J, Haga M. Systemic lupus erythema-tosus and the risk of malignancy. Lupus 2001;10:394--400

23. King JK, Costenbader KH. Characteristics of patientswith systemic lupus erythematosus (SLE) and non-Hodgkin's lymphoma (NHL). Clin Rheumatol2007;26:1491-1494

24. Hansen A, Lipsky PE, Dörner T. B-cell lymphoprolife-ration in chronic inflammatory rheumatic diseases.Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3:561-569

25. Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L et al. An internationalcohort study of cancer in systemic lupus erythema-tosus. Arthritis Rheum 2005;52:1481-1490

26. Backlin C, Sundström C, Ekbom A et al. A closer lookat non-Hodgkin's lymphoma cases in a nationalSwedish systemic lupus erythematosus cohort: anested case-control study. Ann Rheum Dis 2007;66:1627-1632

27. Kojima M, Itoh H, Shimizu K et al. Malignantlymphoma in patients with systemic rheumatic dise-ase (rheumatoid arthritis, systemic lupus erythema-tosus, systemic sclerosis, and dermatomyositis): a cli-nicopathologic study of 24 Japanese cases. Int J SurgPathol 2006;4:43-48

28. Bhalla R, Ajmani HS, Kim WW et al. Systemic lupuserythematosus and Hodgkin's lymphoma. J Rheu-matol 1993;20:1316-1320

29. Kojima M, Motoori T, Itoh H et al. Distribution of Ep-stein-Barr virus in systemic rheumatic disease (rheu-matoid arthritis, systemic lupus erythematosus, der-matomyositis) with associated lymphadenopathy: astudy of 49 cases. Int J Surg Pathol 2005;13:273-278

30. Henry PH, Longo DL. Enlargement of lymph nodesand spleen. In: Fauci AS, Braunwald E, IsselbacherKJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL et al, eds. Harri-son's Principles of Internal Medicine. 14th ed. NewYork: McGraw-Hill; 1998; 345-351

31. Ghirardelli ML, Jemos V, Gobbi PG. Diagnostic ap-proach to lymph node enlargement. Haematologica1999;84:242-247


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M A N I F E S T A Ç Õ E S R E U M ÁT I C A S D A H A N S E N Í A S E

Helena L Alves Pereira,* Sandra L Euzébio Ribeiro,** Emilia I Sato***

amplo espectro de manifestações clinicas, depen-dendo da resposta imune do hospedeiro. Na pre-sença de uma resposta imunológica competente, oportador evolui para a forma clínica localizada enão-contagiosa da doença (forma tuberculóide).Porém, se a resposta imunológica não for efetiva, omesmo apresentará a forma difusa e contagiosa(forma virchowiana). Entre estes dois extremos, en-contram-se as formas intermediárias (borderline)que refletem graduais variações da resistência aobacilo.1 (Figuras 1a, 1b e 1c)

A hanseníase ainda representa um problema desaúde pública em muitos países; a incidência globalem 2006 foi de 206.826 novos casos. A introduçãoda poliquimioterapia (PQT) em 1982 propiciou àmaioria dos paises endêmicos alcançar a meta deeliminação, definida como a redução na prevalên-cia de pacientes com hanseníase em regime de tra-tamento específico para menos de 1/10.000 habi-tante; entretanto, focos de alta endemicidade per-manecem em algumas áreas da Índia, Brasil, Ango-la, República da África Central, Congo e Tanzânia.2-4

Nos primórdios da epidemia da Síndrome da Imu-nodeficiência Adquirida (SIDA), houve receio deque, a doença pudesse interferir no controle dahanseníase, a exemplo da tuberculose e outras mi-cobacterioses. Contudo, a maioria dos estudos epi-demiológicos não demonstrou aumento da soro-prevalência de SIDA entre os pacientes de hanse-níase, como também não evidenciou alteração naevolução da hanseníase nos indivíduos co-infec-tados.5

Embora tenha uma evolução crônica, a hanse-níase pode apresentar episódios inflamatórios agu-dos denominados estados reacionais. Os episódiosreacionais são classificados em dois tipos.6 Na rea-ção tipo 1 ou reação reversa (RR) há exacerbaçãoda imunidade mediada por células direcionada aosantígenos do Mycobacterium leprae, sendo consi-derada uma reação de hipersensibilidade do tipotardio (DTH) e está associada a mudanças clínicase histopatológicas em direção ao pólo tuberculói-de da doença. É comumente observada em pacien-tes borderline, após o início da terapêutica especí-

*Reumatologista Assistente do Hospital Universitário Getúlio Vargas, Universidade Federal do Amazonas (UFAM), mestre emReumatologia-Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP **Professora do Departamento de Clínica Medica, Disciplina deReumatologia da Faculdade de Ciências da Saúde, UniversidadeFederal do Amazonas (UFAM), pós-graduada da Disciplina deReumatologia da UNIFESP***Professora Livre docente da Disciplina de Reumatologia doDepartamento de Medicina da UNIFESP

Resumo

Classicamente a hanseníase apresenta envolvi-mento cutâneo e neurológico. Entretanto, as ma-nifestações reumáticas são relativamente comunsdurante o curso da doença e em algumas ocasiõespodem ser a manifestação inicial. Este artigo revi-sa as manifestações articulares e sistêmicas da han-seníase, em particular as que se podem confundircom doenças reumáticas.

Palavras-chave: Hanseníase; Artrite; Reação Tipo 1;Reação Tipo 2.

Abstract

The classical manifestations of leprosy are cuta-neous and neurological involvement; however,rheumatic manifestations are relatively commonduring the course of the disease and can be the ini-tial manifestation. Herein are reviewed the clinicalfeatures of leprosy, particularly those that may mi-mic rheumatic diseases.

Keywords: Leprosy; Arthritis; Type 1 Reaction; Type 2Reaction.

Introdução

A hanseníase é uma doença infecto-contagiosa crô-nica causada pelo Mycobacterium leprae, organis-mo intracelular obrigatório que tem predileçãopela pele e nervos periféricos. Caracteriza-se por


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MANIFESTAÇÕES REUMÁTICAS DA HANSENÍASE RHEUMATIC MANIFESTATIONS IN LEPROSY

fica.7 A reação tipo 2 ou eritema nodoso hansênico(ENH), classicamente ocorre em pacientes vir-chowianos e borderline virchowianos e é caracteri-zada por reação inflamatória sistêmica mediadapor imunocomplexos circulantes (ICC), como oque ocorre no fenômeno de Arthus. Esta hipóteseé sustentada pela presença de depósito granularde C3 e imunoglobulina a nível tecidual,8,9 pelosICC detectados durante o surto reacional,10 além deprodutos da degradação do complemento encon-trados no soro.11 Em estudo mais recente, Sarno etal. observaram aumento dos níveis séricos do fa-tor de necrose tumoral alfa (TNF-α) em pacientescom hanseníase durante os surtos de ENH, suge-rindo a participação desta citocina na patogêneseda reação.12

As primeiras observações do comprometimen-

to osteoarticular na hanseníase foram citadas naliteratura chinesa em 600 a.C. São manifestaçõesclássicas as osteítes e periostites específicas cau-sadas pelo bacilo e a osteoartropatia neuropática,secundária ao envolvimento neurológico13 (Figu-ra 2). Na década de 60 alguns autores destacaramsimilaridades clínicas e sorológicas da hanseníasevirchowiana e borderline com as doenças do colá-geno.14,15 Estas manifestações não são incomuns, e,quando surgem como primeiro sintoma da hanse-níase, podem se confundir com algumas doençasreumáticas, retardando seu diagnóstico. Na litera-tura, a freqüência das manifestações articulares nahanseníase varia de 1 a 77%. Esta variabilidadedeve-se possivelmente a diferenças na seleção dospacientes.16,17 Em pacientes hospitalizados a fre-qüência é elevada (57 a 77%), provavelmente porse encontrarem em estado reacional, razão primá-ria das admissões hospitalares.17,18 Em dois estudosde grandes dimensões, incluindo todas as formasclínicas da hanseníase, a freqüência de artrite foi1,06 e 4,4%, respectivamente.16,19

O comprometimento articular ocorre principal-mente no curso das reações hansênicas observa-das no pólo virchowiano (ENH) e nas formas ins-táveis (borderline) da hanseníase (RR).20-23 Envolvi-mento articular fora do contexto reacional, abran-gendo todas as formas clínicas da hanseníase,também foi descrito.24-27

O mecanismo patogênico do envolvimento ar-ticular na hanseníase ainda não está completa-mente elucidado. Postula-se que a liberação de an-tígenos pelos bacilos mortos poderá levar à produ-ção de ICC com consumo de complemento, resul-

Figura 1a. Hanseníase tuberculóide: lesão em placa eritematosa com bordos bem delimitados por micro-pápulas.

Figura 1c. Hanseníase virchowiana: infiltração do pavilhão auricular, hansenoma da face e rarefação da cauda da sobrancelha.

Figura 1b. Hanseníase borderline: Múltiplas lesões em placas eritêmato-infiltrativas com bordos mal definidos.


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HELENA L ALVES PEREIRA E COL.

tando em vasculite e inflamação. Outros possíveismecanismos patogênicos seriam a invasão damembrana sinovial pelo bacilo28 ou reação a antí-genos bacterianos, à semelhança das artrites rea-tivas.27

Manifestações articulares associadas ao eritema nodoso hansênico (ENH)

O eritema nodoso hansênico caracteriza-se pelosurgimento súbito de pápulas, nódulos e placasdolorosas de coloração eritemato-violáceas quepodem tornar-se hemorrágicas e vésico bolhosas,podendo formar úlceras. Acomete face, tronco eáreas extensoras de membros, em surtos que du-ram dias a semanas, com recorrência por semanas,meses ou anos.29,30 A pele não é o único órgão en-volvido durante os episódios reacionais. Estas al-terações também podem ocorrer noutros órgãos eregiões onde haja infiltração do bacilo.30 O envol-vimento sistêmico se manifesta com sintomas ge-rais como febre, astenia, anorexia, prostração emanifestações extra-cutâneas que incluem, irite,iridociclite, artralgia, artrite, rinite, miosite, orqui-epididimite, glomerulonefrite, neurite, adenome-galia e hepatoesplenomegalia.31 O quadro reacio-nal pode apresentar apenas alterações sistêmicas,sem o quadro cutâneo clássico de eritema nodo-so32 (Figura 3).

Um dos primeiros autores a descrever artrite as-sociada ao ENH na hanseníase foi Karat et al.20 queem 1967 relatou 10 pacientes virchowianos compoliartrite exsudativa aguda, dolorosa, com apre-

sentação similar à da artrite reumatóide surgindono curso do eritema nodoso. A poliartrite regrediucompletamente sem deixar seqüelas clínicas ouradiológicas quando o eritema nodoso desapare-ceu. A biópsia da sinóvia e estudo do líquido sino-vial evidenciaram reação inflamatória aguda. To-dos os pacientes tinham hanseníase virchowianade longa duração, com episódios recorrentes deENH. Posteriormente, foram publicados vários re-latos e série de casos enfatizando a artropatia re-lacionada ao ENH na hanseníase.16,21,23 Esta podeter várias apresentações, sendo a mais caracterís-tica a poliartrite de pequenas e grandes articula-ções, similar à apresentação aguda de artrite reu-matóide (Figura 4).20,33-35 Oligo ou monoartrites sãomenos freqüentes.36 Na maioria dos casos a artri-te surge concomitantemente às lesões cutâneas,porém pode preceder ou suceder o quadro cutâ-neo. A instalação da artrite pode ser precedida depoliartralgias ou mialgias difusas.

Com a terapêutica adequada para a reação, comtalidomida e corticosteróide, há remissão do qua-dro cutâneo e articular em uma a duas semanas,porém, freqüentemente ocorrem recidivas apósperíodo de tempo variável. Em muitos pacientes,os episódios de ENH são subentrantes e as mani-festações articulares podem acompanhar o quadrocutâneo, mas, raramente, o quadro articular podepermanecer por longos períodos, independente

Figura 2. Radiografia dos pés:Alterações clássicas dahanseníase. Reabsorção das falanges distais, algumas com aspecto licked candy stick (a), osteólise do 5ºmetatarsiano esquerdo, afilamento do 4º metatarsiano direito e amputação do 5º. Erosão do osso cubóide (b).

Figura 3. ENH: lesões eritematosas em placas e nódulos,algumas com evolução para pústulas.


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das manifestações cutâneas. Geralmente ocorrecura completa sem seqüelas. Entretanto Ramu eCarayon23,37 relataram deformidades como dedosem pescoço de cisne, em botoeira e desvio cubital.

O líquido sinovial apresenta celularidade variá-vel, podendo ser do tipo inflamatório com predo-mínio de polimorfonucleares, com ausência 20,38 oupresença de bacilos de Hansen,36,39 ou do tipo nãoinflamatório, com predominância linfo-histiocitá-ria, com ou sem bacilos.33,40 O exame histopatoló-gico da sinóvia mostrou espessamento e congestãosinovial, exsudato intracavitário com infiltrado depolimorfonucleares, hiperplasia dos sinoviócitos einfiltrados focais de células mononucleares.20 Emalguns casos foram encontrados bacilos fragmen-tados no endotélio vascular.28 O quadro histológi-co articular é semelhante ao do eritema nodoso.20

Manifestações articulares associadas à reação reversa (RR)

Nos episódios de reação reversa, em geral, não hácomprometimento sistêmico e as manifestaçõessão predominantemente localizadas; o processoinflamatório envolve principalmente a pele e ner-vos invadidos pelo bacilo. Do ponto de vista clíni-co há uma mudança rápida no aspecto das lesõespré-existentes, que se tornam eritematosas, bri-lhantes e edemaciadas, com formação de placas,que ocasionalmente ulceram (Figura 5). Novas le-sões podem surgir em regiões previamente não en-volvidas. O comprometimento neural é comum,

podendo ser acentuado e grave, resultando ocasio-nalmente em marcante perda funcional.41 Nos qua-dros mais graves, há tendência à ulceração das le-sões cutâneas, febre, anorexia e edema difuso demãos e pés.

O processo inflamatório pode comprometer asarticulações ocasionando edema articular, parti-cularmente se as lesões cutâneas forem próximasàs articulações.36 Nessa forma clinica há exacerba-ção da imunidade celular e a artrite é mediada porcélulas T.27

Artropatia associada à reação reversa na formaborderline (BB), borderline virchowiana e borderli-ne tuberculóide (BT) foi relatada por vários auto-res22,42-44 (Figura 6).

Nos 10 pacientes relatados por Pernambuco,42 aartrite teve início agudo ou subagudo, com com-prometimento poliarticular acometendo punhos,metacarpofalangeanas (MCFs) e interfalangeanasproximais (IFPs). Os sintomas articulares, de in-tensidade variável, surgiram concomitantementecom as lesões cutâneas reacionais e remitiram como tratamento poliquimioterápico, não deixandoseqüelas clinicas. Gibson et al, em 1994,22 descre-veram 12 pacientes com artrite em associação comRR. Observaram que o acometimento foi poliarti-cular e simétrico semelhante ao dos pacientes comreação tipo ENH, acometendo principalmente ar-ticulações MCFs, IFPs e punhos. A artrite surgiu an-


Figura 4. Edema simétrico de MCFs e IFPs, mais evidenteà direita, em uma paciente com hanseníase e eritema nodoso hansênico.

Figura 5. Reação reversa: múltiplas lesões eritêmato--edematosas com bordos bem delimitados.


411

tes ou concomitante com as outras manifestaçõesclínicas da hanseníase, e, em muitos casos, foi re-corrente. As radiografias de mãos evidenciarampequenas erosões das articulações IFPs e MCPsem três pacientes. Singh et al.44 acompanharamevolutivamente 60 pacientes com hanseníase eminício de tratamento específico; destes, 11 desen-volveram RR com poliartrite de grandes e peque-nas articulações que desapareceu sem seqüelasapós um ano de tratamento específico.

A artrite é rara na hanseníase tuberculóide rea-cional. Pernambuco42 descreveu comprometimen-to articular em dois pacientes que apresentavamlesões cutâneas reacionais exuberantes e artritemonoarticular discreta.

Manifestações articulares não associadas aos estados reacionais

A artrite relatada em pacientes sem reação tem iní-cio insidioso e evolução crônica, podendo ocorrerem todas as formas clínicas da hanseníase, embo-ra seja mais freqüente na forma virchowiana. Al-cocer et al., em 1979,24 descreveram 18 pacientes,14 dos quais com artrite e somente em 4 a artritefoi coincidente com eritema nodoso. Nos 10 pa-cientes não reacionais, a artrite apresentou-se deforma crônica, acometendo grandes e pequenasarticulações, com edema recorrente e prejuízo dafunção articular. Foram observadas alterações ero-sivas e císticas na radiografia em 27% dos casos. Abiópsia sinovial mostrou edema e infiltração linfo-cítica, não sendo encontrados bacilos.

Atkins et al., em duas séries,25,26 descreveram 51

pacientes com diferentes formas clínicas da doen-ça que apresentavam poliartrite simétrica de gran-des e pequenas articulações, crônica, de início in-sidioso, com períodos de exacerbação e remissão,havendo gradual resolução dos sintomas em al-guns pacientes após o início da terapia específicada doença. Comprometimentos oligoarticulares,monoarticulares ou unilaterais também foramobservados. As manifestações articulares surgiramalguns meses a anos após a manifestação cutânea.Radiograficamente foram evidenciadas alteraçõeserosivas, com pequenas erosões justapostas nosossos do carpo, metacarpos ou falanges. Osteopo-rose justa-articular ou difusa dos ossos da mão epinçamento da interlinha articular também foramfrequentemente observadas.

A micobactéria tem sido identificado na sinóviade pacientes com hanseníase, geralmente comquadro mono ou oligoarticular.28,36,45,46 Missi et al.45

identificaram bacilos álcool ácido resistentes(BAAR) na membrana sinovial em 3 pacientes vir-chowianos não reacionais com artrite de joelho.Holla et al.28 realizaram biópsia sinovial em 36 pa-cientes com hanseníase virchowiana e artrite emjoelhos não associada a estados reacionais. O re-vestimento sinovial mostrou hiperplasia e hiper-trofia vilosa, congestão, formação de pannus e gra-nulomas contendo macrófagos. Em 9 pacientes fo-ram isolados bacilos intactos. Cossermelli-Messi-na et al.27 descreveram poliartrite de carátercrônico em 39 pacientes com hanseníase de longaduração, considerados curados e com baciloscopianegativa. Na maioria dos casos as manifestaçõesarticulares foram caracterizadas como crônicas,com 11 anos de duração média; os sintomas arti-culares eram leves a moderados e remissão dossintomas foi obtida em alguns pacientes com a in-trodução de antiinflamatórios não hormonais, di-fosfato de cloroquina ou sulfassalazina.

O comprometimento articular nos pacientessem reação pode ser conseqüente à presença dobacilo intra-articular na doença ativa (artrite infec-ciosa), enquanto a artrite crônica em pacientesconsiderados curados poderia ser devida à respos-ta imune desencadeada por antígenos do M. le-prae (artrite reativa).

Manifestações extra-articulares

Os pacientes com hanseníase multibacilar, princi-palmente nas fases reacionais, podem apresentar


Figura 6. Oligoartrite de tornozelos em paciente dosexo masculino com hanseníase e reação reversa.


412

manifestações cutâneas, neurológicas, miopáticase viscerais que se assemelham às doenças do co-lágeno. As manifestações incluem eritema malar,nódulos subcutâneos, ulcerações, púrpuras, ne-crose isquêmica, fenômeno de Raynaud, polineu-ropatia, mononeurite múltipla, fraqueza muscular,linfadenopatia generalizada, hepato-esplenome-galia e glomerulonefrite.14

O mecanismo patogênico não está totalmenteesclarecido, porém a demonstração de imunocom-plexos depositados no glomérulo renal, junçãodermo-epidérmica e vasos, associada à diminui-ção dos níveis de complemento sérico, sugeremlesão mediada por imunocomplexos.8,47,48 O retar-do no diagnóstico da hanseníase e a subseqüenteestimulação antigênica crônica favoreceriam osurgimento de quadros graves multissistêmicos,como os relatados na literatura.49 Iveson et al.50

descreveram um caso com poliartrite, dor intensaem membros inferiores e glomerunefrite que evo-luiu com uremia. A biópsia renal demonstrou glo-merunefrite proliferativa com depósitos linearesde IgG, IgM e granulares de C3. O diagnóstico ini-cial foi de poliarterite nodosa (PAN), no entanto, abiópsia muscular e cutânea evidenciou alteraçõestípicas da hanseníase virchowiana. Na literaturahá relatos de casos de hanseníase mimetizandoclinica e laboratorialmente o lúpus eritematososistêmico (LES),50-52 com manifestações que in-cluem eritema malar, fotossensibilidade, livedo re-ticular, úlcera oral, púrpuras e glomerulonefrite.Entre as alterações laboratoriais são descritas apresença do fator anti-núcleo (FAN), fator reuma-tóide (FR), anticardiolipina (aCL) e, mais raramen-te, o anti-DNA de dupla hélice.52 Em alguns casosos pacientes preenchiam critérios para LES; no en-tanto, a baciloscopia ou a histopatologia revela-ram BAAR, sendo observada resolução completado quadro após a poliquimioterapia específica.52

A associação de LES com hanseníase foi relata-da em três pacientes. As manifestações clínicas dahanseníase precederam vários anos o diagnósticode LES em dois deles. No terceiro caso, a pacientecom diagnóstico de lúpus evoluiu com vasculitecutânea necrosante e lesões hipoestésicas, inicial-mente atribuídas à vasculite relacionada ao lúpus.Entretanto, a biópsia de pele foi compatível comhanseníase virchowiana reacional associado comfenômeno de Lucius.53

Albert et al.49 descreveram dois casos de hanse-níase com manifestações multissistêmicas graves.Um com vasculite necrotizante disseminada, glo-

merulonefrite, hipocomplementemia e crioglobu-linemia, com hipótese diagnóstica inicial de crio-globulinemia mista. O segundo, com lesão cutâ-nea, fraqueza muscular e elevação da creatinofos-foquinase sugerindo diagnóstico diferencial comdermatomiosite. Em ambos, o achado de bacilosna biópsia de pele, medula óssea, fígado e de ner-vo sural confirmou o diagnóstico de hanseníase.Sintomas constitucionais associados à mononeu-rite múltipla, polineuropatia, artralgias/artrite elesões cutâneo-mucosas ulceradas podem confun-dir com o quadro clínico das vasculites sistêmi-cas.50,52 Danda et al.52 relataram dois casos de han-seníase multibacilar cuja sintomatologia confun-diu o diagnóstico com PAN e doença de Behçet.

Em até 10% dos pacientes, a hanseníase pode semanifestar apenas com comprometimento dosnervos periféricos, sem lesões cutâneas, sendo de-nominada de forma neural pura. Nestes casos, odiagnóstico é particularmente difícil. Ribeiro et al.54

relataram uma paciente com neurite grave demembros inferiores, poliartrite e necrose de extre-midades. As hipóteses diagnósticas iniciais foramLES e PAN e, embora a biópsia de nervo sural nãotivesse evidenciado BAAR, a presença de granulo-mas foi sugestiva de hanseníase. Após tratamentocom poliquimioterapia, houve resolução total dasintomatologia. Recentemente, Haroon et al.55 des-creveram cinco pacientes com parestesias emmãos e pés associada à poliartrite simétrica e te-nossinovite. A eletroneuromiografia revelou mo-noneurite múltipla em três deles e polineuropatiaem membros inferiores em dois. A baciloscopia,FAN, FR e anticorpo anticitoplasma de neutrófilosforam negativos; porém, a biópsia do nervo suralrevelou bacilos de Hansen em quatro e granulomasepitelióides em dois pacientes.

Considerações finais

O diagnóstico da hanseníase pode ser difícil, espe-cialmente em regiões não endêmicas ou de preva-lência muito baixa. Além do mais, as similaridadesclínicas e laboratoriais entre hanseníase e doençasreumáticas auto-imunes podem confundir odiagnóstico, retardando o reconhecimento dadoença. Características que fazem suspeitar dehanseníase incluem antecedente de imigração ouviagens a áreas endêmicas, lesões cutâneas, neuro-patias periférica e, possivelmente, manifestaçõesarticulares. O diagnóstico e tratamento precoces



413

da hanseníase reduzem o ciclo de transmissão dadoença, além de prevenir o surgimento de incapa-cidades físicas irreversíveis.

Correspondência paraHelena Lúcia Alves PereiraRua Apurinã, 4 Praça 14 de Janeiro, ManausCEP 69020-170, AM – BrasilE-mail: [email protected]

Referências 1. Ridley, DS; Jopling, WH. Classification of leprosy ac-

cording to immunity: a five group system. Int J Lepr1966;4:255-273

2. World Health Organization. Chemotherapy of lep-rosy for control programmes. World Health OrganTech Rep Ser;675:1-33,1982

3. World Health Organization. Leprosy resolution. 449.Forty-four World Health Assembly, May, 1991

4. World Health Organization (WHO). Weekly epidemi-ological record. Genebra, 2006;13:118-124

5. Ustianowski AP, Lawn SD, Lockwood DN. Interac-tions between HIV infection and leprosy: a paradox.Lancet Infec Dis 2006;6:350-360.

6. Jopling WH. Classification of reactions in leprosy.[letter] Lepr Rev 1970; 41:62-63

7. Godal T. Mechanism of reactions in borderline tuber-culoide (BT) leprosy. Acta Path Microbiol Scand 1973;236:45-53

8. Wemambu SNC, Turk JL, Waters MFR, Rees RJW. Ery-thema nodosum leprosum: a clinical manifestationthe Arthus phenomen. Lancet 1969;25:933-935

9. Ridley M, Ridley DS. The immunophatology of ery-thema nodosum leprosum: the role of extravascularcomplexes. Lepr Rev 1983;54:95-107

10. Saha K, Chakrabarty AK. Serum complement profilesin human leprosy and this comparison with immunecomplex diseases. Int J Leprol 1977;5:327-337

11. Bjorvath B, Barnetson FS, Kronvall GK. Immunecomplexes and complement hypercatabolism in pa-tients with leprosy. Clin Exp Immunol 1976;26:388--396

12. Sarno EN, Grau GE, Vieira LM, Nery JAC. Serum le-vels of tumour necrosis factor alpha and interleukin1 beta during leprosy reactional states. Clin Exp Im-munol 1991;84:103-108

13. Mesner RP. Arthritis due mycobacterial and fungi. In:Mc Carthy, D. Lea Febiger eds. Arthritis and AlliedConditions. Philadelphia PA;1984:1380

14. Mathews LJ, Trautman JR. Clinical and serologicalprofiles in leprosy. Lancet 1965; 7469:915-918

15. Bonomo L, Tursi A, Trimigliozzi G, Dammaco F. LEcells and antinuclear factors in leprosy. Br Med J1965;2:689-690.

16. Modi TH, Lele RD. Acute joint manifestations in lep-rosy. J Assoc Phys India 1968;17:247-54

17. Chavez-Legaspi M, Gomez Vasquez A, Garcia-de LaTorre I. Study of rheumatic manifestations and sero-logic abnormalities in patients with lepromatous lep-rosy. J Rheumatol 1985;12:738-741

18. Vengadakrishnan K, Saraswat PK, Mathur PC. A studyof rheumatologic manifestations of leprosy. Indian JDermatol Venereol Leprol 2004;70:76-78

19. Pereira HLA. Estudo das manifestações articularesrelacionadas à hanseníase. Dissertação de MestradoUniversidade Federal de São Paulo, 2008

20. Karat ABA, Karat S, Job CK, Furness MA: Acute Exu-dative Arthritis leprosy-rheumatoid-arthritis like inAssociation with Erythema Nodosum Leprosum. BrMed J 1967;3:770-772

21. Furness MA. Deformity in the reactive phases in lep-rosy. Lepr Rev 1968;39:235-241

22. Gibson T, Ahsan Q, Hussein K. Arthritis of leprosy. BrMed J 1994;33:963-966

23. Ramu G, Balakrishnan S. Arthritis in lepromatousleprosy: clinical features and biochemical findings.Lepr India 1968;40:62-69

24. Alcocer JV, Herrera R, Lavalle C, Gudino J, Fraga A. In-flammatory arthropathy in leprosy [abstract]. Arthri-tis Rheum 1979;22:587

25. Atkin SL, Welbury RR, Stanfield E, Beavis D, Iwais I,Dick WC. Clinical and laboratories studies in patientswith leprosy in Papua New Guinea. Ann Rheum Dis1987;46:688-690

26. Atkin SL, El-Ghobarey A, Kamel M, Owen JP, DickWC. Clinical and laboratory studies of arthritis in lep-rosy. Br Med J 1989;298:1423-1425

27. Cossermelli-Messina W, Neto CF, Cossermelli W. Ar-ticular Inflammatory Manifestations in Patients withDifferent Forms of Leprosy. J Rheumatol 1988;25:111-119

28. Holla VV, Kenetker MV, Kolhatkar MK, Kulkarin CN.Leprous Synovitis. A study of fifty cases. Int J Lepr1983;51:29-32

29. Naafs B. Current Views on reactions in leprosy. IndianJ Lepr 2000;72:99-121

30. Kumar B, Dogra S, Kaur I. Epidemiological characte-ristics of leprosy reactions: 15 years experience fromNorth India. Int J Lepr 2004;72:124-132

31. Pfaltzgraff RE, Bryceson A. Clinical leprosy. In: Has-tings RC, ed. Leprosy Edinburgh: Churchill Living-stone, 1985: 168-176

32. Guerra G, Penna GO, Castro LCM, Martelli CMT, Ste-fani MMA. Eritema nodoso hansênico: atualizaçãoclínica e terapêutica. An Bras Dermatol 2002;77:389--410

33. Lele RD, Sainani GS, Sharma KD. Leprosy Presentingas Rheumatoid Arthritis. J Assoc Phys India1965;13:275-277

34. Berman L. Exudative arthritis in leprosy [abstract]Arthritis Rheum 1979;20:593

35. Bonvoison B, Martin JM, Bouvier M, Bocquet M,Boulliat J, Duivon JP. Les manifestations articulaire



414

de la lepre. Sem Hop Paris 1983;59:29-3236. Pernambuco JCA, Opromolla DVA, Tolentino MM,

Fleury RN. Arthritis in lepromatous Hansen's di-sease. Int J Lepr 1979;47:353-54

37. Carayon A, Biot J. Manifestations articulaires, muscu-laires et cutannes des états réactionnels au niveau dela main du lepre. Méd Trop 1973;33:25-41

38. Bank I. Arthritis in leprosy. Arch Int Med 1984;144:421

39. Louie JS, Glovsky M. Complement determinations inthe synovial fluid and serum of a patient with erythe-ma nodosum leprosum. Int J Lepr 1975;43:252-255

40. Kuntz JL, Meyer R, Vautravers PH, Kieffer D, Asch L.Polyartrhites au cours de la lepre. Sem Hop Paris1979;55:1889-1892

41. Lienhardt C, Fine PEM. Type 1 reactions, neuritis anddisability in leprosy. What is the current epidemio-logical situation? Lepr Rev 1994;65:9-33

42. Pernambuco JCA. Artropatia inflamatória hansênicaEstudo clínico-evolutivo, laboratorial e radiográfico.Dissertação de Mestrado Escola Paulista de Medici-na, 1988

43. Morley KD, Vickers HR, Hughes GRV. An unusualcause of arthritis. Pos Med J 1983;59:522-524

44. Singh I, Kaur S. Arthritis in Leprosy: Clinical, Labora-tory and Radiological assessment. Int J lepr1994;2:428-32

45. Missi SM, Almeida Neto E, Schaf S, Gonçalves CR,Rodrigues CJ, Margarido LC. Contribuição ao estudodas artrites específicas em pacientes hansenianos.Rev Hosp Clin Fac Med São Paulo 1985;40:22-26

46. Hayata ALS, Gonçalves CR, Souza APTC, Abreu AC,Dulcine M, Gelbert C. Artrite causada pelo “My-

cobacterium leprae”: causa rara de envolvimento ar-ticular na hanseníase? Rev Bras Reumatol 1999;39:245-247

47. Bullock WE, Callerame ML, Panner BJ. Immunohis-tologic alteration of skin and ultrastructural changesof basement membrane in leprosy. Am J Trop MedHyg 1974;23:81-86

48. Shwe T. Immune complexes in glomeruli of patientswith leprosy. Lepr Rev 1972; 42:282-289

49. Albert D, Weisman MH, Kaplan R. The rheumaticmanifestations of leprosy. Medicine;1982;59:442-448

50. Iveson JMI, Mc Dougall AC, Leatherm AJ. Leproma-tous leprosy presenting with polyarthritis, myositisand immune complexes glomerunonephritis. BrMed J 1975; 3:619-621

51. Freire M, Carneiro HE, Teodoro RB, Cecin HA. Mani-festações Reumáticas na hanseníase dificuldades nodiagnóstico precoce. Rev Bras Reumatol 1998;38:210--214

52. Danda D. Rheumatological manifestations of leprosyand leprosy reaction. Indian J Lepr 2001;73:58-60

53. Ferro RC, Fernandes SRM, Costallat LTL, AdilmuhibS. Lúpus Eritematoso Sistêmico associado à moléstiade Hansen. Relato de três casos. Rev Bras Reumatol1991;31:31-35

54. Ribeiro SLE, Erilane, Pereira HLA, Sales LS. Vasculitena hanseníase mimetizando doenças reumáticas.Rev Bras Reumatol 2007;47:140-144

55. Haroon N, Agarwal V, Aggarwal N, Kumari N, Misra R.Arthritis as presenting manifestation of pure neuriticleprosy a rheumatologists dilemma. Rheumatology2007;46:653-656


XVI Jornadas Internacionais do Instituto Português de Reumatologia

Centro de Congressos de Lisboa11-12 de Dezembro de 2008


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A R T I G O O R I G I N A L

S C R E E N I N G O F F A M I LY M E M B E R S O F

C H I L D R E N W I T H F A M I L I A L M E D I T E R R A N E A N

F E V E R : T R U E - A U T O S O M A L A N D

P S E U D O - A U T O S O M A L I N H E R I T A N C E

Musa Kazım Çaglar,* Fatma S,emsa Altugan,** Hüseyin Özyurt,*** Halil I•brahim Atasoy*

para além da autossómica recessiva.Métodos: A análise do gene que codifica a Mare-nostrina (MEFV) foi realizada em 83 indivíduos –19 crianças com FMF diagnosticada de novo e seusfamiliares.Resultados: Foram identificados catorze novos ca-sos de FMF entre os familiares assintomáticos.Duas famílias apresentavam transmissão pseudo--dominante e dominante, respectivamente. Nasrestantes registou-se a forma habitual de transmis-são autossómica recessiva da doença.Conclusão: O rastreio de familiares assintomáticosde novos doentes com FMF é uma oportunidadepara revelar casos ainda não diagnosticados e paracompreender a forma de transmissão da doença.

Palavras-chave: Febre Mediterrânica Familiar; He-reditariedade; Rastreio; Mutação; Marenostrin En-coding Fever Gene.

Introduction

Familial Mediterranean fever (FMF), an autosomalrecessive disease affecting mainly Mediterraneanpopulations (Jews, Armenians, Arabs, Turks), is themost frequent periodic syndrome.1 It is characteri-sed by recurrent crises of fever and serosal inflam-mation, leading to abdominal, thoracic or articu-lar pain. Erysipela-like erythema affecting mainlyfeet and legs and effort-induced myalgia are lessfrequently found symptoms. The major complica-tion of FMF is the development of renal amyloido-sis. Recent studies documented amyloidosis in7%–13% of the Turkish patients with FMF.2 Due towidespread use of colchicine, only a minority ofFMF patients now presents with amyloidosis. The-refore, early diagnosis and daily colchicine treat-ment have a key role in preventing FMF attacks andthe development of amyloidosis.3

*Department of Pediatrics, Faculty of Medicine,Abant I•zzet Baysal

University, Bolu,Turkey**Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Gaziosmanpa?aUniversity,Tokat,Turkey***Department of Biochemistry and Molecular Biology, Faculty ofMedicine, Gaziosmanpa?a University,Tokat,Turkey

Abstract

Objectives: Screening of family members of chil-dren with Familial Mediterranean Fever (FMF) hasbeen carried out to detect new potential patientsand to analyze the type of inheritance other thanautosomal recessive. Methods: Marenostrin encoding fever gene muta-tional analysis has been performed in 83 subjects– including 19 newly diagnosed children with FMFand their family members. Results: Fourteen additional patients with FMFwere diagnosed by screening family members.Pseudo-dominant and true dominant inheritanceswere detected in two families respectively, whilethe rest of the patients exhibited autosomal reces-sive mode of inheritance.Conclusion: Screening the family members of new-ly diagnosed FMF patients provides the opportu-nity to reveal undiagnosed new cases and to un-derstand the mode of inheritance.

Keywords: Familial Mediterranean Fever; Inheri-tance; Screening; Mutation; Marenostrin EncodingFever Gene.

Resumo

Objectivos: Foi efectuado o rastreio dos membrosda família de crianças com Febre Mediterrânica Fa-miliar (FMF) para detectar novos doentes poten-ciais e para verificar outras formas de transmissão,


416

SCREENING OF FAMILY MEMBERS OF CHILDREN WITH FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER

The disease is caused by mutations affectingboth alleles of marenostrin encoding fever gene(MEFV),4,5 which is apparently expressed only inneutrophils and encodes a protein called pyrin ormarenostrin.

There are more than 50 mutations in MEFV,6 repor-ted in the vast majority of patients with FMF.1,7-9 Thefindings are consistent with the autosomal reces-sive mode of inheritance which has been definedin large population studies.10-12 There have been oc-casionalreports suggesting that FMF can also be in-herited dominantly.13-17 The occurrence of FMF inmore than one generation has been mostly due toa high gene frequency and consanguinity amongparents of the affected patients and this situa-tion has been called as pseudo-dominant inheri-tance.14-17 By the contrary, true dominant inheritan-ce of FMF is rather rare13,15,17 and there are few fa-mily studies with true autosomal-dominant inhe-ritance proved by MEFV genotyping.

It is our clinical policy to screen all parents andsiblings of newly diagnosed children with FMF pro-ved by mutational analysis given that the disease isquite frequent in Turkey.10,11,18

Our aim was to find out new patients of newlydiagnosed children with FMF and to check if thereare different types of inheritance, other than auto-somal recessive.

Patients and Methods

Nineteen children were newly diagnosed as havingFMF between September 2004 and January 2007.MEFV mutational analysis was performed ineighty-three subjects including patients and theirfirst degree relatives and other relatives of index ca-ses 7 and 12.

Polymorphism parameters were measured (FMFstrip assay kits) by polymerase chain reaction (PCR)according to the instructions on the manufacturer(ViennaLab Labordiagnosyika GmbH, Vienna, Aus-tria). The assay for idendification of MEFV genemutations is based on PCR and reverse-hybridiza-tion.19 The procedure includes three steps: (1) DNAisolation, (2) hybridization of amplification pro-ducts to a test strip containing allele-specific oligo-nucleotide probes immobilized as an array of pa-ralel lines. (3) Bound biotinylated sequences aredetected using streptavidin-alkaline phosphataseand color substrates. All samples were tested for 12mutations in the MEFV gene, which are responsi-

ble for approximately 75-80% of all mutations:A761H, A744S, V726A, K695R, M694V, M694I,M694del, M6801 (G —> C), M680I (G —> A) in exon10; F479L in exon 5; P369S in exon 3, and E148Q inexon 2.

All patients were evaluated according to the TelHashomercriteria20,21 for clinical diagnosis of FMF.

Results

Results of mutation analysis are shown in Table I.Of the 19 children having FMF, nine (47.3%) werecompound heterozygotes and six (31.5%) were ho-mozygotes while four (21.2%) have been diagno-sed clinically, according to Tel Hashomer criteria.Ten additional patients were identified among pa-rents and siblings of the newly diagnosed childrenwith our clinical policy. Nine of them were com-pound heterozygotes while only one homozygositywas identified.

Cases 7 and 12 exhibited an autosomal-domi-nant inheritance (Figure 1 and 2). Pseudo-domi-nant inheritance has been detected in Cases 6 and18 (Figure 3 and 4).

Mutations in autosomal-dominant inheritanceof Cases 7 and 12 were the same in both families(E148Q/P369S), despite absence of consanguinity.

After a comprehensive analysis of MEFV in the-se two families, four new patients were added tothe additional cluster, which raised the number ofadditional cases from ten to fourteen. In total, the-re were 33 patients (25 children and 8 adults) diag-nosed with FMF among 83 screened subjects. Twochildren with FMF had no symptoms and all adultpatients had symptoms at the time of diagnosis.None of the heterozygote adults exhibited symp-toms.

Discussion

The identification of the FMF gene and its differentmutations has led to the application of a noninva-siveand sensitive molecular genetic test for an ac-curate diagnosisof this disease. General approachis that in patients presenting with typical clinicalfeatures and with an appropriate ethnic origin, thediagnosis can be made without genetic confirma-tion.1,20-22 In patients who are unaware of theirillnesses and in the ones who exhibit a silent cour-se, FMF cannot be diagnosed unless MEFV ge-


417

MUSA KAZıM ÇAG LAR E COL.

notyping has been performed. There are about 50 mutations

of the MEFV6, and in the majorityof centers, patients are screenedonly for the most common mu-tations. Therefore, the patientmay still be diagnosed with FMFeven if genetic analysis revealsno mutations or just a single mu-tation (heterozygous). In thiscase, if clinical manifestationsare compatible with FMF, the pa-tient is put on a trial of colchici-ne.20,21 If there is a positive res-ponse to the colchicine trial, andsymptoms return after cessationof colchicine, it is assumed thatthere are mutations in otherparts of the gene. Since clinicalmanifestations of cases 4, 5, 8,and 15 were convincing, theyhave been accepted as FMF pa-tients even though genetic ana-lysis revealed heterozygosity.

Familial Mediterranean feveris an ethnically related disease,with an autosomal recessive in-heritance, and an affected popu-lation estimated as reaching ap-proximately 120 000 individualsworldwide.23 It is inherited by aMEFV located on the short armof chromosome 16.24 The genewas cloned and the first 4 muta-tions were reported in 1997.4,5

Since then, about 50 mutationshave been identified so far.6 Al-though the common mode of in-heritance is autosomal recessi-ve, there are few reports sugges-ting that FMF can also be inhe-rited dominantly.13-17 Tel-Hasho-mer criteria were used for diag-nosis of FMF.20,21 Tel-Hashomercriteria, with major and minorcriteria, have been described asa diagnostic criterion of FMF. It isalso very valuable in the areaswhere FMF is common. Majorcriteria include 1) Recurrent fe-ver together with serositis, 2)Amyloid A (AA) amyloidosis wi-

Table I. Mutations in MEFV gene determined in patients and theirfamily members.

Cases Mutations Features1 M680I (G/C) / M694V SP1-Sibling M680I (G/C) / M694V SP1-Father M680I (G/C) / - SN1-Mother M694V / - SN2 M694V / M694V SP2-Sibling M694V / - SN2-Sibling - / - SN2-Father M694V / - SN2-Mother M694V / - SN3 M694V / M694V SP3-Sibling - / - SN3-Father M694V / - SN3-Mother M694V / - SN4 E148Q / - Clinical diagnosis, SP4-Sibling - / - SN4-Father E148Q / - SN4-Mother - / - SN5 M694V / - Clinical diagnosis, SP5-Sibling M694V / - SN5-Father - / - SN5-Mother M694V / - SN6 M694V / V726A Pseudo-dominant inheritance, SP6-Sibling E148Q / V726A SN6-Sibling M694V / V726A SP6-Sibling M694V / - SN6-Father E148Q / M694V SP6-Mother V726A / - SN7 E148Q / P369S Dominant inheritance, SP7-Sibling E148Q / P369S SP7-Father - / - SN7-Mother E148Q / P369S SP7-Grandfather E148Q / P369S SP8 P369S / - Clinical diagnosis, SP8-Sibling P369S / - SN8-Father - / - SN8-Mother P369S / - SN9 E148Q / R761H SP9-Sibling - / - SN9-Father R761H / - SN9-Mother E148Q / - SN10 R761H / V726A SP10-Father R761H / - SN10-Mother V726A / - SN11 M694V / M694V SP11-Sibling M694V / - SN11-Sibling M694V / - SN

(continue)


418

diagnosis of disease. Additionaly,one major criterion with one mi-nor indicates probable diagno-sis of disease.

In thirteen children, it isobvious that mode of inheritan-ce is autosomal recessive sinceall parents are heterozygote.Transmission in four childrenhas been proved to be pseudo-dominantin our two families (in-dex cases 6 and 18 and 2 relativesof case 6). In a recent study, it hasbeen reported that the carrierrate in Turkey is 1 in 5.18 Therefo-re, it is not surprising that eitherthe mother or the father carriestwo mutations while the otherparent is simple an heterozygo-te. In such a case, each of twomutations must have been inhe-rited separately from each pa-rent and this situation is called as pseudo-dominant inheritan-ce.13-16 This type of transmissionis due to a high gene frequencyand consanguinity among pa-rents of the patients. A reportfrom Israel found that, among 3 000 patients, the occurrence ofFMF in more than one genera-tion was consistent with a reces-sive mode of inheritance in 75 fa-milies.15.

True dominant inheritance ofFMF has been reported very ra-rely.13,15,17 The first observation in1995 preceded the molecular di-agnosis era of FMF15. The authorsfound 2 families (one of Ashke-nazi and the other of GeorgianIraqi origin), in which FMF oc-curred in 4 consecutive genera-tions and explained the mode ofinheritance only by autosomal- -dominant inheritance. In 2000,

the first true dominant inheritance of FMF in threefamilies, proved by MEFV gene analysis, has beenreported.13 The results of MEFV analysis in this stu-dy provided compelling evidence for autosomal--dominant inheritance. Dominant FMF was asso-ciated with E148Q/M694I encoded on a single al-


Table I. continuation

Cases Mutations Features11-Father M694V / - SN11-Mother M694V / - SN12 E148Q / P369S Dominant inheritance, SP12-Sibling E148Q / P369S SP12-Sibling - / - SN12-Father - / - SN12-Mother E148Q / P369S SP12-Maternal E148Q / P369S SPuncle12-Maternal E148Q / P369S SPuncle's daughter12-Grand- E148Q / P369S SPmother13 M694V / M694V SP13-Sibling M694V / M694V SN13-Father M694V / - SN13-Mother M694V / - SN14 M694V / M694V SP14-Sibling M694V / - SN14-Sibling M694V / - SN14-Sibling M694V / - SN14-Father M694V / - SN14-Mother M694V / - SN15 V726A/ - Clinical diagnosis, SP15-Father V726A/ - SN15-Mother - / - SN16 E148Q / M680I (G/C) SP16-Father E148Q / - SN16-Mother M680I (G/C) / - SN17 M694V / R761H SP17-Sibling - / - SN17-Father M694V / - SN17-Mother R761H / - SN18 P369S / M694V Pseudo-dominant inheritance, SP18-Father P369S / - SN18-Mother E148Q / M694V SP19 M694V / M694V SP19-Sibling M694V / - SN19-Father M694V / - SN19-Mother M694V / - SN

thout any other susceptible agent, and 3) Good res-ponse to continual treatment with colchicine. Mi-nor criteria also include 1) Recurrent fever, 2) Erysi-pelas-like erythema, and 3) Positive familial back-ground. Two major criteria or two minor criteriaalong with one major criterion indicate definite


419

lele. Sequencing of the complete coding region fai-led to detect anyabnormality in the second MEFVallele in any of the three families (Indian, Turkishand British origin). Another report came fromSpain.17 The authors described a three-generationSpanish kindred with five family members affectedby a severe periodic inflammatory disorder asso-ciated with renal AA amyloidosis unresponsive tocolchicine. However, the diagnosis of FMF in tho-se patients is doubtful. The long fever episodeswith a predominant joint involvement and the re-sistance to colchicine raised the question of whe-ther the periodic syndrome seen in this kindred isa true FMF with unusual manifestations or ratheranother MEFV-associated periodic syndrome.

Here we described four Turkish children in twofamilies presenting three-generation with true au-tosomal inheritance associated with E148Q/P369Sencoded on a single allele. There was no consan-guinity between these two families. The report byBooth et al 13 in 2000 also described a Turkish family

with E148Q/M694I mutation. Despite the fact thatthe frequency of E148Q (less than 3.55%) is ratherlow in Turkey,10,11,18 the existence of compound he-terozygosity with E148Q in three Turkish familieswithout consanguinity is really interesting. Besi-des, P369S frequency10,11,18 is even much lower thanE148Q. The occurrence of E148Q/P369S is expec-ted to be quite rare under normal conditions. Tounderstand the occurrence of E148Q/P369S in fa-milies with true autosomal inheritance, the exis-tence of complex alleles, modifier loci, genetic he-terogeneity and possible epigenetic factors shouldbe studied extensively.

Conclusion

Screening the family members of newly diagno-sed FMF patients provides the opportunity to re-veal undiagnosed new cases and to understand the

MUSA KAZıM ÇAG LAR E COL.

Autosomal-dominant inheritance

Case 7

1st generation

2nd generation

3rd generation

- / - - / -

E148Q/P369S

E148Q/P369S

Figure 1. Autosomal-dominant inheritance in family ofcase 7

Autosomal-dominant inheritance

Case 12

1st generation

2nd generation

3rd generation

- / - - / -

E148Q/P369S

E148Q/P369S

Figure 2. Autosomal-dominant inheritance in family ofcase 12

E148Q/M694V

M694V/

V726A/-

E148Q/V726A

V726A/M694V

V726A/M694V

Pseudo-autosomal-dominant inheritance

Case 6

Figure 3. Pseudo-autosomal-dominant inheritance in family of case 6

Pseudo-autosomal-dominant inheritance

Case 18

P369S/-E148Q/M694V

V726A/M694V

Figure 4. Pseudo-autosomal-dominant inheritance in family of case 18


420

mode of inheritance. Newborn screening programmight be carried out in Turkey and in other appro-priate ethnic origins because of the fact that earlydiagnosis and daily colchicine treatment have akey role in preventing FMF attacks and the deve-lopment of amyloidosis.

Correspondence toProf. Dr. Musa Kazım ÇaglarSizinevler Sitesi 1. Cadde No: 1Alacaatlı Mahallesi, Yenimahalle, 06810Ankara, TurkeyE-mail: [email protected]

References1. Bakkaloglu A. Familial Mediterranean fever. Pediatr

Nephrol 2003;18:853-8592. Saatci U, Ozen S, Ozdemir S et al. Familial Mediter-

ranean fever in children: report of a large series anddiscussion of the risk and prognostic factors of amy-loidosis. Eur J Pediatr 1997;156:619-623

3. Zemer D, Revach M, Pras M et al. A controlled trial ofcolchicine in preventing attacks of familial Mediter-ranean fever. N Eng J Med 1974;291:932-934

4. The French FMF Consortium. A candidate gene forfamilial Mediterranean fever. Nat Genet 1997;17:25--31

5. The International FMF Consortium. Ancient mis-sense mutations in a new member of the RoRet genefamily are likely to cause familial Mediterraneanfever. Cell 1997;90:797-807

6. Zaks N, Shinar Y, Padeh S et al. Analysis of the threemost common MEFV mutations in 412 patients withfamilial Mediterranean fever. Isr Med Assoc J 2003;5:585-588

7. Booth DR, Gillmore JD, Booth SE et al. Py-rin/marenostrin mutations in familial Mediterra-nean fever. Q J Med 1998;91:603-606

8. Livneh A, Langevitz P, Shinar Y et al. MEFV mutationanalysis in patients suffering from amyloidosis of fa-milial Mediterranean fever. Amyloid 1999;6:1-6

9. Medlej-Hashim M, Loiselet J, Lefranc G et al. FamilialMediterranean Fever (FMF). from diagnosis to treat-ment. Sante 2004;14:261-266

10. Turkish FMF Study Group. Familial MediterraneanFever (FMF) in Turkey: Results of a Nationwide Multi-center Study. Medicine 2005;84:1-11

11. Akar N, Misirlioglu M, Yalcinkaya F et al. MEFV muta-tions in Turkish patients suffering from familialmediterranean fever. Hum Mutat 2000;15:118-119

12. Ben-Chetrit E, Urieli-Shoval S, Calko S et al. Molecu-lar diagnosis of FMF: lessons from a study of 446 un-related individuals. Clin Exp Rheumatol 2002;20:25--29

13. Booth DR, Gillmore JD, Lachmann HJ et al. The ge-netic basis of autosomal-dominant familial Mediter-ranean fever. Q J Med 2000;93:217-221

14. Tarp BD, Obel N. Familial Mediterranean fever withpseudodominant inheritance. Ugeskr Laeger2000;162:6261-6262

15. Yuval Y, Hemo-Zisser M, Zemer D et al. Dominant in-heritance in two families with familial Mediterraneanfever (FMF). Am J Med Genet 1995;57:455-457

16. Timmann C, Mersinli O, Kuhne K et al. FamilialMediterranean fever with amyloidosis associatedwith novel exon 2 mutation (S1791) of the MEFVgene. Blood Cells Mol Dis 2003;31:320-323

17. Aldea A, Campistol JM, Arostegui JI et al. A severe au-tosomal-dominant periodic inflammatory disorderwith renal AA amyloidosis and colchicine resistanceassociated to the MEFV H478Y variant in a Spanishkindred: an unusual familial Mediterranean feverphenotype or another MEFV-associated periodic in-flammatory disorder? Am J Med Genet 2004;124:67--73

18. Yilmaz E, Ozen S, Balci B et al. Mutation frequency ofFamilial Mediterranean Fever and evidence for ahigh carrier rate in the Turkish population. Eur JHum Genet 2001;9:553-555

19. Delague V, Kriegshauser G, Oberkanins C, Megar-bane A. Reverse hybridization vs. DNA sequencing inthe molecular diagnosis of familial Mediterraneanfever. Genet Test 2004;8:65-68

20. Pras M. Familial Mediterranean fever: from the clini-cal syndrome to the cloning of the pyrin gene. ScandJ Rheumatol 1998;27:92-97

21. Pras M, Kastner D. Juvenile chronic arthritis: familialMediterranean fever. In: Klippel JH, Dieppe PA (eds).Textbook of Rheumatology, Vol 1 (2nd ed). London:Mosby; 1999: 23.1-4

22. Livneh A, Langevitz P, Zemer D et al. Criteria for thediagnosis of familial Mediterranean fever. ArthritisRheum 1997;40:1879-1885

23. Mor A, Shinar Y, Zaks N et al. Evaluation of diseaseseverity in Familial Mediterranean fever. SeminArthritis Rheum 2005;35:57-64

24. Pras E, Aksentijevich I, Gruberg L et al. Mapping of agene causing familial Mediterranean fever to theshort arm of chromosome 16. N Engl J Med 1992;326:1509-1513



422


C I N T I G R A F I A D A S G L Â N D U L A S S A L I VA R E S M A J O R

N A AVA L I A Ç Ã O D E D O E N T E S C O M Q U E I X A S S E C A S

F.Vinagre,* AI Santos,** MJ Santos,* A Prata,** A Oliveira,*** J Canas da Silva*

Os parâmetros semi-quantitativos apresentam va-lores significativamente mais baixos na Síndromede Sjögren primária, o que pode representar umamais-valia na interpretação da cintigrafia das glân-dulas salivares major.

Palavras Chave: Síndrome de Sjögren; Cintigrafiadas Glândulas Salivares; Classificação de Schall; Pa-râmetros Semi-Quantitativos

Abstract

Salivary gland scintigraphy is a non invasive me-thod widely accepted as an objective assessment ofsalivary gland function and a diagnostic criterionof primary Sjögren’s Syndrome. In this study weevaluated the performance of qualitative and semi--qualitative salivary gland scintigraphy in primarySjögren’s Syndrome. Additionally we aimed to iden-tify the scintigraphic patterns of salivary gland in-volvement in this condition. Patients and Methods: Observational study of fifty--six women with suspected primary Sjögren’s Syn-drome (pSS). Investigation included clinical his-tory and observation, ophtalmologic examination,autoantibodies (SSA and SSB) determination, mi-nor salivary gland biopsy and salivary gland scinti-graphy interpreted according to Schall classifica-tion, visual quality of radioactivity uptake, morpho-logy of time-activity curves and semi-quantitativeparameters of uptake and excretion.Results: Twenty patients fulfilled diagnostic criteriafor pSS. Submandibular glands showed more pro-nounced functional impairment. In pSS patients,all scintigraphic parameters were significantly lo-wer on these glands: a) qualitative evaluation – vi-sual quality of uptake (p=0,003), morphology of ti-me-activity curves (p=0,001) and Schall classifica-tion (p<0,001); b) semi-quantitative parameters –maximum counts (p=0,005), maximum counts/se-cond/MBq administered (p=0,01), index of maxi-mum counts versus counts at first minute (p=0,002)

*Serviço de Reumatologia, Hospital Garcia de Orta – EPE, Almada**Serviço de Medicina Nuclear, Hospital Garcia de Orta – EPE,Almada***Serviço de Anatomia Patológica, Hospital Garcia de Orta –EPE, Almada

Resumo

A cintigrafia das glândulas salivares é um métodonão invasivo de avaliação funcional das glândulassalivares aceite como critério de diagnóstico da Sín-drome de Sjögren primária (SSp). Pretendeu-seavaliar o desempenho de parâmetros qualitativose semi-quantitativos de captação do radiofármacoe de resposta a estímulo excretor. Adicionalmente,procurou-se identificar os dados cintigráficos maiscaracterísticos da SSp. Material e métodos: Estudo observacional de 56mulheres com suspeita clínica de SSp. Realizaramexame oftalmológico, pesquisa de anticorpos anti--SSA e SSB, biopsia das glândulas salivares minor ecintigrafia das glândulas salivares, a qual foi inter-pretada através da classificação de Schall, do grauvisual de captação do radiofármaco em ambas asparótidas e submaxilares, da morfologia das curvasactividade-tempo e de índices semi-quantitativosde captação e de excreção. Resultados: Vinte doentes preenchiam critériospara diagnóstico de SSp. Os parâmetros cintigráfi-cos foram significativamente inferiores no grupo dedoentes com SSp, ao nível das glândulas submaxi-lares e em todos os parâmetros avaliados: a) parâ-metros qualitativos – grau de captação visual doradiofármaco (p=0,003), morfologia das curvas ac-tividade-tempo (p=0,001) e classificação de Schall(p<0,001); b) índices semi-quantitativos – conta-gens máximas (p=0,005), contagens máximas/se-gundo/MBq administrado (p=0,01), relação entrecontagens máximas e ao 1º minuto (p=0,002) e res-posta excretora (p=0,006). Conclusões: A classificação de Schall, apesar dequalitativa e dependente de observador, tem valorno diagnóstico da Síndrome de Sjögren primária.


423

FILIPE VINAGRE E COL.

and excretion index (p=0,006).Conclusions: Despite being qualitative and obser-ver-dependent, Schall classification is valuable forthe diagnosis of primary Sjögren’s Syndrome. Ne-vertheless, semi-quantitative evaluation of salivarygland scintigraphy reveals significant differencesin pSS patients and may have incremental valuefor the interpretation of salivary gland scintigraphyresults.

Keywords: Sjögren´s Syndrome; Salivary GlandScintigraphy; Schall Classification; Semi-Quantita-tive Parameters.

Introdução

A Síndrome de Sjogrën primária (SSp) é uma doen-ça inflamatória auto-imune de etiologia desconhe-cida, caracterizada pela infiltração linfocítica focaldas glândulas exócrinas. O envolvimento dasglândulas lacrimais e salivares é quase universal, re-sultando nas queixas típicas de xeroftalmia e xeros-tomia.

A cintigrafia das glândulas salivares (CGS) é ummétodo não invasivo de avaliação funcional dasglândulas salivares major aceite pelo American-Eu-ropean Consensus Group for Sjögren Syndrome (A-ECGSS) como medida objectiva de avaliação doenvolvimento das glândulas salivares.1 A CGS per-mite avaliar a morfologia glandular, a actividadefuncional através de curvas actividade-tempo e aresposta a um estímulo excretor. A interpertaçãodos resultados da CGS é feita com base na classifi-cação de Schall, que é um método qualitativo e de-pendente do observador, que avalia visualmente acaptação e excreção glandular, pontuando indivi-dualmente as glândulas numa gradação de 1 (nor-mal) a 4 (compromisso severo).2

Recentemente tem surgido um interesse cres-cente nos parâmetros semi-quantitativos, obtidosa partir das curvas actividade-tempo, no valor dis-criminativo da cintigrafia no diagnóstico da SSp.Estas medidas quantitativas avaliam as fases decaptação e de secreção glandular e reflectem commaior acuidade a função glandular. No entanto,não existe consenso relativamente aos parâmetrosmais sensíveis ou mais específicos e a ausência devalores de referência tem limitado o seu uso na prá-tica clínica.3–8 Neste estudo pretendeu-se avaliar odesempenho da CGS, quer da classificação deSchall, quer dos parâmetros semi-quantitativos na

avaliação de doentes com queixas secas e no diag-nóstico da SSp. Adicionalmente, procurou-se iden-tificar os dados cintigráficos mais característicosda SSp.

Doentes e métodos

Estudo observacional, que incluiu doentes refe-renciados à consulta de reumatologia com suspei-ta clínica de Síndrome de Sjögren. Todos os doen-tes foram submetidos a investigação diagnósticadetalhada, que incluiu história clínica e exameobjectivo, exame oftalmológico, detecção de an-ticorpos anti-SSA/anti-Ro e anti-SSB/anti-La nosoro, CGS e biopsia das glandulas salivares minor,quando justificado. Foram excluídos doentes comoutras causas de queixas secas e doentes com SSsecundária.

Cintigrafia das glândulas salivaresTodos os doentes realizaram CGS na nossa institui-ção de acordo com protocolo padronizado. Apósadministração endovenosa de 99mTc-pertecnetatode sódio (actividade administrada proporcional aopeso corporal, igual a 185MBq para um adulto de70kg, e até um valor máximo de 370MBq), adqui-riu-se estudo dinâmico da cabeça, em projecçãoanterior, consistindo em 80 imagens sequenciaisnuma matriz de 128×128, cada uma com uma du-ração de 30 segundos (duração total do estudoigual a 40 minutos). A secreção salivar foi estimu-lada, aos 22 minutos do exame, com 5 ml de sumode limão. Os estudos foram realizados numa câma-ra gama Millennium MG® (GE Medical Systems),usando um colimador de furos paralelos, para bai-xa energia e de alta resolução. Numa estação de tra-balho Xeleris® (GE Medical Systems), após defini-ção manual das áreas de interesse corresponden-tes a cada glândula parótida e submaxilar, foramgeradas curvas de actividade-tempo para cadaglândula. Foram avaliados os seguintes parâme-tros qualitativos: classificação de Schall, morfolo-gia das curvas actividade-tempo (gradação de 0-4,correspondendo 0 à ausência de fases funcionais,3 à definição normal de fases de captação e excre-ção) e grau visual de captação do radiofármaco(gradação 0-3, correspondendo 0 à ausência totalde captação e 3 à captação normal). Para cada glân-dula salivar major foram calculados os seguintesparâmetros semi-quantitativos: contagem máxi-ma do radiofármaco, contagens máximas norma-


424

CINTIGRAFIA DAS GLÂNDULAS SALIVARES

lizadas para a actividade administrada (ou seja,contagens/segundo/ MBq administrado), relaçãocontagens máximas/contagens ao 1º minuto efracção de excreção glandular (contagens mínimasapós estimulação/contagens no momento da es-timulação × 100).

Exame oftalmológicoO exame oftalmológico foi realizado por um oftal-mologista experiente. O Teste de Schirmer foi con-siderado como positivo se menor que 5 milímetrosaos 5 minutos. Foi igualmente realizado o teste dafluoresceína e considerado como positivo ou ne-gativo de acordo com a presença ou ausência dequeratoconjuntivite seca.

Auto-anticorposA determinação de auto-anticorpos específicos(SSA/anti-Ro e SSB/anti-La) foi realizada no soropelo método de ELISA (ImmunoCAP 100, PhadiaAB; Suécia). O resultado é expresso em U/mL, sen-do o valor de cut-off 10 U/mL.

Biopsia das glândulas salivaresNos doentes com dúvidas no diagnóstico, foi rea-lizada biopsia das glândulas salivares minor. Estasforam extraídas do lábio inferior, fixadas em for-maldeído a 10 % e, após inclusão em parafina, sec-cionadas e coradas com hematoxilina-eosina eCD45-Leucocyte Common Antigen (Monoclonalmouse anti-human CD45 antibody, Clones 2B11 +PD7/26; DakoCytomation; Dinamarca). Esta últi-ma coloração permite a visualização das célulasde origem linfóide, realçando desta forma os focoslinfocitários. As lâminas foram observadas por umanatomo-patologista experiente e categorizadasde acordo com classificação de Chisholm e Mas-son.9

Análise EstatísticaOs valores são expressos em número absoluto ou percentagem e média ± desvio padrão. Paraavaliar a existência de diferenças nos parâmetroscintigráficos entre os doentes com e sem crité-rios para SSp, foram utilizados a regressão logísti-ca e o teste de Fisher na comparação de parâ-metros qualitativos e o teste t-Student para os ín-dices semi-quantitativos, após confirmada a dis-tribuição normal dos valores obtidos, através do teste de Kolmogorov-Smirnov. Foram conside-rados estatisticamente significativos valores de p < 0,05.

Resultados

Foram avaliados 56 doentes do sexo feminino, comidade média de 56 ± 12,9 anos, classificados comotendo SSp de acordo com os critérios de diagnós-tico do A-ECGSS ou queixas secas isoladas (QS). NoQuadro I estão representadas as características de-mográficas e clínicas das doentes.

Nenhum dos doentes com queixas secas isola-das apresentou sinais de queratoconjuntivite secano teste da fluoresceína nem biopsia de glândulassalivares minor positiva.

Relativamente à cintigrafia das glândulas saliva-res, interpretada de acordo com a classificação deSchall, 75% dos doentes com SSp apresentaramcompromisso funcional moderado a severo, en-quanto nos doentes com QS apenas 22% apresen-tavam compromisso moderado e nenhum doenteapresentou compromisso severo.

Quatro doentes com SSp e CGS classe IV quenão apresentavam qualquer captação do radiofár-maco e nos quais não foi possível definir as áreasglandulares, foram excluídos da análise estatísticapara não sobrestimar os resultados. Desta formaforam utilizados para análise apenas 52 doentes,16 do quais com SSp.

Na avaliação qualitativa da CGS, os doentes comSSp evidenciaram maior compromisso funcional

Quadro I. Características demográficas e clínicasdas doentes que preenchiam os critérios do ESG-SS para Síndrome de Sjogen Primária (SSp) e das que não preenchiam esses critérios, tendoqueixas secas isoladas (QS)

SSp (n=20) QS (n=36)Idade média ±DP 59,1 ± 13,5 55,7 ± 11,9Xerostomia (%) 20 (100%) 28 (77,7%)Xeroftalmia (%) 20 (100%) 27 (75%)Teste de Schirmer + (%) 17 (85%) 12 (33%)Teste de fluoresceína (%) 11 (55%) 0 (0%)Cintigrafia GS (Schall)

Classe I 0 5 (13,9%)Classe II 5 (25%) 23 (63,9%)Classe III 10 (50%) 8 (22,2%)Classe IV 5 (25%) 0

Biopsia das Glândulas Salivares Minor Positiva (%) 12/16 (75%) 0/24 (0%)SSA (%) 17/20 (85%) 6/36 (16,6%)SSB (%) 9/20 (45%) 2/36 (5,5%)


425


relativamente àqueles com queixas secas isoladas.No que diz respeito à classificação de Schall, a di-ferença entre os 2 grupos atingiu um nível de sig-nificância estatística de p<0,001. Nos restantes pa-râmetros qualitativos avaliados, foram encontra-das diferenças estatisticamente significativas,entre os 2 grupos, apenas nas glândulas submaxi-lares: grau visual de captação do radiofármaco(p=0,003) e morfologia das curvas actividade-tem-po (p=0,001).

Relativamente à classificação de Schall, e esta-belecendo a classe III (compromisso funcionalmoderado) como cut-off, a sensibilidade e especi-ficidade da CGS no diagnóstico de SSp, foram de75% e 78% respectivamente, o seu valor preditivopositivo foi de 65% e o valor preditivo negativo de85%.

No que respeita aos parâmetros semi-quantita-tivos, os doentes com SSp apresentaram valoresinferiores em todos os parâmetros avaliados, masapenas nas glândulas submaxilares essas diferen-ças atingiram significado estatístico (Quadro II).Nas parótidas, o ratio entre as contagens máximase as contagens ao 1º minuto, apresentou diferen-ça estatisticamente significativa na avaliação da

parótida direita.Nos doentes com queixas secas isoladas verifi-

cou-se maior tendência para a assimetria do envol-vimento glandular (p=0,004).

As Figuras 1-3 correspondem a exames cintigrá-ficos das glândulas salivares major realizados nes-te estudo e ilustram diferentes graus de compro-misso funcional, sendo possível observar as dife-renças de captação glandular, morfologia das cur-vas actividade-tempo e alguns parâmetrossemi-quantitativos avaliados (valor absoluto).

Discussão

A cintigrafia das glandulas salivares é um métodonão invasivo e reprodutível de avaliação funcionaldas glândulas salivares major em doentes comqueixas secas e aceite como critério diagnósticopara a SSp.1 A interpretação dos resultados combase na classificação de Schall é, no entanto,subjectiva, dependente de observador e com pou-ca capacidade para discriminação de valores limí-trofes.7 Neste estudo, e apesar da pequena dimen-são da amostra, a classificação de Schall apresen-

Quadro II. Comparação dos parâmetros semi-quantitativos da cintigrafia das glândulas salivares entre osdoentes que preenchiam critérios para Síndrome de Sjögren (SSp) e aqueles com queixas secas isoladas (QS).

Parâmetros SSp QS Valor pContagens máximas normalizadas

Parótida Direita 61,6±32,9 72,5±44,9 0,385Parótida Esquerda 54,4±33,3 68,9±35,7 0,175Submaxilar Dreita 22,4±16,0 42,3±27,5 0,01Submaxilar Esquerda 22,1±11,9 41,6±20,2 0,001

Contagens máximasParótida Direita 404,8±132,9 444,8±204,6 0,478Parótida Esquerda 362,0±133,6 466,3±191,3 0,054Submaxilar Direita 333,5±107,8 473,7±161,7 0,003Submaxilar Esquerda 348,0±133,4 500,7±185,7 0,005

Contagens Máximas / contagens ao 1º minutoParótida Direita 69,3±10,7 75,6±8,2 0,024Parótida Esquerda 71,0±17,3 77,8±8,2 0,155Submaxilar Direita 31,0±23,5 53,0±14,4 0,002Submaxilar Esquerda 33,7±19,3 55,4±12,3 <0,001

Excreção GlandularParótida Direita 60,0±25,3 58,6±21,6 0,844Parótida Esquerda 57,7±17,2 56,0±25,6 0,805Submaxilar Direita 29,4±24,1 53,7±11,6 0,001Submaxilar Esquerda 32,4±26,2 54,0±12,4 0,006


426


tou um elevado valor de significância estatística(<0,001), confirmando o seu valor na interpretaçãodeste exame. Relativamente à morfologia das cur-vas actividade-tempo e grau visual de captação doradiofármaco, observou-se diferença entre os doisgrupos traduzindo maior compromisso funcionalnos doentes com SSp, mas estes valores só atingi-ram significado estatístico nas glândulas subma-xilares.

Vitali et al estabeleceram a sensibilidade e espe-cificidade da CGS, interpretada de acordo com aclassificação de Schall, em 87,2% e 79% respecti-vamente.13 No nosso estudo, estabelecendo a clas-se III de Schall como cut-off, a sensibilidade e es-pecificidade da CGS foram de 75% e 78% respecti-vamente, mas ao contrário de Vitali et al, utilizá-mos como comparador indivíduos com queixassecas e com idade média sobreponível à dos doen-tes com SSp o que pode justificar as diferenças en-contradas.

Para poder fazer uma avaliação funcional maisobjectiva, têm sido testados parâmetros semi--quantitativos obtidos a partir das curvas activida-de-tempo. Estes parâmetros são medidas numéri-cas, contínuas e não dependentes do observador,que se espera reflictam de forma mais precisa afunção glandular, podendo assim ter um valor in-cremental na sensibilidade e especificidade daCGS no diagnóstico de SSp e, eventualmente, per-mitir o diagnóstico mais precoce desta condição.Como tal, na última década tem surgido um inte-resse crescente na avaliação quantitativa da CGSno diagnóstico de SSp, tendo sido propostas diver-sas medidas que refletem a captação e excreção

glandular.6-8 Contudo, a ausência de padronizaçãoda CGS, de valores de normalidade universalmen-te aceites e de parâmetros para definição da Sín-drome de Sjögren primária, limitam o seu uso naprática clínica. Nishyama et al observaram a ocor-rência de valores de captação máxima mais baixos,atraso na velocidade de captação e menor veloci-dade de excreção do rádiofármaco nos doentescom SSp, bem como correlação da captação má-xima do radiofármaco e da velocidade de excreçãocom as alterações histológicas, pelo que propuse-ram a utilização destas medidas como discrimina-tivas para o diagnóstico de SSp na avaliação cinti-

Figura 1. Cintigrafia de Glândulas Salivares (Classe I deSchall), com normal definição das fases de captação e excreção do radiofármaco.

Figura 2. Cintigrafia de Glândulas Salivares (Classe III deSchall) demonstrando compromisso funcional moderadocom diminuição franca da captação e excreção do radiofármaco em todas as glândulas.

Figura 3. Cintigrafia de Glândulas Salivares (Classe IV deSchall), evidenciando compromisso funcional marcado,com diminuição franca da captação e ausência de fase excretora do radiofármaco.


427


gráfica de doentes com queixas secas.7 Por outrolado, Henriksen et al, num estudo com 32 doentes(16 com SSp; 8 com QS e 8 controlos), constataram,nos doentes com SSp, a ocorrência de maior tem-po necessário para atingir a captação máxima euma percentagem de excreção do radiofármacomenor, propondo estas medidas como parâme-tros sensíveis para diagnóstico de SSp.8 Shizukuis-hi et al compararam a morfologia das curvas acti-vidade-tempo de 124 doentes com SSp e 11 con-trolos saudáveis, de acordo com um sistema declassificação qualitativa em função da percenta-gem de excreção e encontraram um compromissofuncional mais marcado nas glândulas submaxila-res dos doentes com SSp, bem como correlaçãocom o teste de Saxon, propondo este sistema comocomplementar da classificação de Shall na avalia-ção da CGS de doentes com SSp.14 Outros autorespropõem a associação dos parâmetros quantitati-vos de actividade glandular com a actividade do ra-diofármaco na cavidade oral como medida discri-minativa no diagnóstico de SSp.15,16

No nosso estudo, todos os parâmetros semi--quantitativos de captação do radiofármaco (con-tagens máximas, contagens máximas normaliza-das, ratio contagens máximas/contagens ao 1º mi-nuto) e da fase de excreção (ratio contagens nomomento do estímulo/contagens mínimas pós es-timulo excretor) foram inferiores nos doentes comSSp, traduzindo a ocorrência de inflamação, des-truição glandular e consequentemente maiorcompromisso da secreção salivar nos indivíduoscom esta condição, comparativamente àquelescom QS, o que está de acordo com a literatura pu-blicada. O facto de as diferenças terem sido esta-tisticamente significativas apenas em relação àsglândulas submaxilares também está em concor-dância com relatos anteriores 10-12 e poderá dever--se à diferente constituição histológica entre glân-dulas submaxilares e parótidas, em que as primei-ras são as principais responsáveis pela secreção desialomucinas que contribuem para a lubrificaçãoe protecção da cavidade oral e, consequentemen-te, a sua deficiência contribui para a xerostomia,enquanto que a secreção das parótidas tem umafunção essencialmente enzimática digestiva.17 Noentanto, não podemos excluir que a pequena di-mensão da amostra não tenha potência estatísti-ca suficiente para revelar diferenças significativasa nível das parótidas.

A tendência para o envolvimento glandular glo-bal e simétrico nos doentes com SSp, comparati-

vamente com a maior propensão para a assimetrianos indivíduos com queixas secas isoladas é pou-co referida na literatura e traduz-se pela ocorrên-cia de uma doença de natureza sistémica, caracte-rizada por uma “epitelite” imunomediada e pre-sença de um infiltrado inflamatório linfocítico cró-nico que conduz à destruição e disfunçãoglandular. Este processo não afecta exclusivamen-te as glândulas salivares mas todas as glândulasexócrinas.

Conclusão

Neste estudo exploratório, observámos que a ava-liação da CGS, de acordo com a classificação deSchall, proposta há 40 anos, mantém valor no diag-nóstico da SSp. A avaliação quantitativa da CGSparece ser uma mais-valia na diferenciação entredoentes com queixas secas isoladas e doentes comSSp uma vez que são medidas numéricas e contí-nuas e não dependentes do observador que reflec-tem com maior precisão a função glandular, neces-sitando contudo de validação para permitir o seuuso na prática clínica. Esperamos a curto prazoaumentar a dimensão da amostra de forma a po-der aferir e confirmar algumas questões, como oenvolvimento preferencial das glândulas subma-xilares, determinar o valor incremental dos parâ-metros semi-quantitativos em relação à classifica-ção de Schall na interpretação da CGS, bem comoo estabelecimento de valores normalidade e limiara utilizar na SSp e a determinação da sensibilida-de e especificidade desta técnica no diagnóstico daSíndrome de Sjögren primária.

Correspondência paraFilipe VinagreServiço de Reumatologia Hospital Garcia de Orta, EPEAvenida Torrado da Silva2801-951 Almada, PortugalE-mail: [email protected]

Referências1. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R et al. Classification

criteria for Sjögren’s syndrome: a revised version ofthe European criteria proposed by the American-Eu-ropean Consensus Group. Ann. Rheum Dis2002;61;554-558

2. Schall G, Anderson L, Wolf R. Xerostomia in Sjögren’ssyndrome. JAMA 1971; 216: 2109-2116

3. Fossaluzza V, De Vita S, Geatti O. Sequencial salivaryscintigraphy in Sjögren’s syndrome: proposal for a


428


new method of evaluation. Clin Exp Rheumatol1990;8:469-474

4. Bohuslavizki KH, Brenner H, Wolf H et al. value ofquantitative salivary gland scintigraphy in early sta-ges of Sjögren’s syndrome. Nuc Med Commun1995;16:917-922

5. Umehara I, Yamada I, Murata Y et al. Quantitativeevaluation of salivary gland scintigraphy in Sjögren’ssyndrome. J Med Nuc 1999;40:64-69

6. Adams BK, Al Attia HM, Parkar S. Salivary gland scin-tigraphy in Sjögren’s syndrome: are quatitative inde-ces the answer? Nuc Med Commun 2003;24:1011--1016

7. Nishiyama S, Miyawaki S, Yoshinaga Y. A study tostandardize quantitative evaluation of parotid glandscintigraphy in patients with Sjögren’s syndrome. JRheumatol 2006;33:2470-2474

8. Henriksen AM, Nossent HC. Quantitative salivarygland scintigraphy can distinguish patients with pri-mary Sjögren’s syndrome during evaluation of siccasymptoms. Clin Rheumatol 2007;26:1837-1841

9. Chisholm DM, Mason DK. Labial salivary glandbiopsy in Sjögren’s syndrome. J Clin Pathol 1968;21:656-660

10. Lindvall AM, Jonsson R. The salivary gland compo-nent of Sjögren’s syndrome. Oral Surg Med oral Pa-thol 1986;62:32-42

11. Daniels TE, Powell MR, Sylvester RA, Talal N. An eva-luation of salivary scintigraphy in Sjögren’s syndro-me. Arthritis Rheum 1979;22:809-814

12. Sughihara T, Yoshimura T. Scintigraphic evaluation ofthe salivary glands in patients with Sjögren’s syndro-me. Int J Oral Maxillofac Surg 1988;17:71-75

13. Vitali C, Moutsopoulos H, Bombardieri S et al. TheEuropean Community Study Group on diagnosticcriteria for Sjögren’s syndrome – Sensitivity and spe-cificity of tests for ocular and oral involvement in Sjö-gren’s syndrome. Ann Rheum Dis 1994;53:637-647

14. Shizukuishi K, Ngaoka S, Kinno Y et al. Scoring analy-sis of salivary gland scintigraphy in patients with Sjö-gren’s Syndrome. Annals of Nuclear Medicine2003;17:627-631

15. Hermann G, Vivino F, Shnier D, Krumm R, Mayrin V,Shore J. Variability of quantitative scintigraphyc sali-vary indices in normal subjects. The Journal of Nu-clear Medicine 1998;39:1260 -1263

16. Aung W, Murata Y Ishida R, Takahashi Y, Okada N,Shibuya H. Study of quantitative oral radioactivity insalivary gland scintigraphy and determination of cli-nical stage of Sjögren’s Syndrome. The Journal of Nu-clear Medicine 2001;42:38-43

17. Hermann GA, Vivino FB, Shnier D et al. Variability ofquantitative scintigraphic salivary indices in normalsubjects. J Nucl Med 1998;39:1260-1263

3rd EULAR/EUSTAR Course on Scleroderma

França, Paris22-25 de Janeiro de 2009

18th IOF Advanced Training Course on Osteoporosis

França, Lyon3-5 de Fevereiro de 2009


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A S S O C I A Ç Ã O E N T R E P R E S E N Ç A D E F A C T O R E S

R E U M AT Ó I D E S I G M N O S O R O E R E S P O S T A

À T E R A P Ê U T I C A C O M A G E N T E S I N I B I D O R E S D O

T N F α E M D O E N T E S C O M A R T R I T E R E U M AT Ó I D E

Ana Filipa Mourão,* FM Pimentel dos Santos,*,** Sandra Falcão,*,** Rita Barros,* Teresa Laura Pinto,*

Alexandra Mendes,*** Walter Castelão,* Patrícia Nero,*,** João Eurico Fonseca,****

António Alves de Matos,*,** Jaime C. Branco**,*

Conclusões: Os nossos resultados sugerem que apresença de FR IgM detectáveis no soro não in-terfere com a resposta à terapêutica com estesagentes.

Palavras-chave: Factor Reumatóide; Agentes Inibi-dores do TNFα; Disease Activity Score 28; ArtriteReumatóide.

Abstract

Aim: To verify if the response to TNFα inhibitors isinfluenced by the presence of IgM rheumatoid fac-tor (RF), in patients with RA.Material and Methods: In this study, the patientswith the diagnosis of RA treated with TNFα inhibi-tors followed in our hospital were recruited. A pro-tocol was applied including demographic, clinicaland laboratory data, in order to calculate DAS 28.The presence/absence of IgM RF and associatedtherapies were record.Results: Fifty-seven patients, 52 female, with amean duration of anti-TNFα treatment of 30,9±15,9months were studied. Twenty-four patients werebeing treated with infliximab, 17 with adalimumaband 16 with etanercept. Forty-one patients had IgMRF detectable in serum (RF positive group). In theRF positive group, the variation of DAS 28 was -1,75± 1,53 vs -1,04 ± 1,76 in the RF negative group(p=0,135). The mean duration of anti-TNFα treat-ment was similar in both groups (31,9±15,9 vs29,5±16,16 months). Patients who were treated withmethotrexate presented a higher variation of DAS28 (-1,87 ± 1,70 vs -0,80 ± 1,09; p=0,041) and this va-riation was dose dependent (p=0,056). Conclusions: Despite needing a replication in a lar-ger cohort, our results suggest that the presence of

*Serviço de Reumatologia do Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental (CHLO), EPE, Hospital Egas Moniz, Lisboa**Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa***Serviço de Patologia Clínica do Centro Hospitalar de LisboaOcidental (CHLO), EPE, Hospital Egas Moniz, Lisboa****Serviço de Reumatologia e de Doenças Ósseas Metabólicasdo Hospital de Santa Maria, EPE, Lisboa

Resumo

Introdução: O objectivo deste trabalho foi analisarem que medida a presença de factores reumatói-des (FR) IgM no soro dos doentes com AR influen-cia a resposta obtida com os diferentes agentes ini-bidores do TNFα.Material e Métodos: Recrutaram-se de forma con-secutiva os doentes seguidos na Consulta Externado nosso hospital, com o diagnóstico de AR, medi-cados com inibidores do TNFα. Foi aplicado, deforma transversal, um protocolo com a avaliação dedados demográficos, clínicos e laboratoriais, quepermitiam calcular o DAS28. Registaram-se aindaas terapêuticas concomitantes e a presença de FRIgM no soro.Resultados: 57 doentes avaliados, 52 do sexo femi-nino. O tempo médio de duração de terapêuticabiológica foi de 30,9 ± 15,9 meses. Vinte e quatrodoentes medicados com infliximab, 17 com adali-mumab e 16 com etanercept. Quarenta e um doen-tes tinham FR IgM detectáveis no soro (grupo FR+)e 16 não tinham (grupo FR-). No grupo FR +, a va-riação do DAS28 foi de -1,75 ± 1,53 vs -1,04 ± 1,76,no grupo FR - (p=0,135). O tempo médio de dura-ção de terapêutica foi semelhante nos dois grupos(31,9 ± 15,9 vs 29,5 ± 16,16 meses). Os doentes tra-tados concomitantemente com metotrexato apre-sentavam maior variação de DAS28 (-1,87 ± 1,70 vs-0,80 ± 1,09; p=0,041) e quanto maior a dose de me-totrexato maior a variação de DAS 28 (p=0,056).


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ANA FILIPA MOURÃO E COL.

IgM RF in the serum did not interfere with the res-ponse to treatment with TNFα inhibitors.

Keywords: Rheumatoid Factor; TNFalpha Inhibitors;Disease Activity Score 28; Rheumatoid Arthritis.

Introdução

A Artrite Reumatóide (AR) é uma doença inflama-tória sistémica de causa desconhecida que é carac-terizada por um curso variável, podendo resultarem destruição articular e incapacidade grave. Ocontrolo da doença requer um diagnóstico preco-ce e tratamento agressivo imediato.1 Este últimoaspecto torna-se actualmente muito importantedado que os novos tratamentos demonstraram re-duzir a progressão da doença.2,3

Actualmente estão disponíveis no mercado trêsagentes inibidores do factor de necrose tumoralalfa (TNFα) para o tratamento da AR activa, e to-dos reduzem eficazmente os sinais e sintomas dadoença, inibindo a progressão da lesão articular ra-diológica.4-7 Apesar de estes fármacos terem altera-do dramaticamente o tratamento da AR, cerca deum terço dos doentes permanecem maus-respon-dedores e ainda não foram identificados de formaconsistente factores serológicos predictivos de res-posta à terapêutica.8,9

Os custos destes agentes inibidores do TNFαsão elevados e só uma parte dos doentes tem o má-ximo benefício do tratamento. Assim, é fundamen-tal o desenvolvimento de métodos que identifi-quem eficazmente os doentes com rápida progres-são da doença e com potencial para uma melhorresposta à terapêutica instituída.

O clássico factor reumatóide (FR) IgM é facil-mente determinado na prática clínica e é detecta-do na maioria dos doentes com AR estabelecida,constituindo um dos critérios de classificação dadoença, definidos pelo Colégio Americano de Reu-matologia.10 Embora em alguns estudos a associa-ção entre a presença de factores reumatóides (FR)no soro dos doentes com AR e o desenvolvimentode lesão articular radiológica não tenha sido de-monstrado,11-15 outros estudos provam claramentea presença desta associação.16 Desde a sua introdu-ção, o FR é considerado um forte factor predictivode mau prognóstico.17 Alguns trabalhos demonstra-ram que o isotipo IgA pode estar fortemente asso-ciado a doença mais grave18-20 e a má resposta à te-rapêutica com fármacos inibidores do factor de ne-

crose tumoral alfa (TNFα).21

O objectivo deste estudo foi analisar em que me-dida a presença de FR IgM no soro dos doentescom AR influencia a resposta obtida com os dife-rentes agentes biotecnológicos inibidores doTNFα, nomeadamente infliximab, adalimumab eetanercept.

Material e Métodos

Foram avaliados retrospectivamente, de formaconsecutiva, doentes com o diagnóstico de AR se-guidos na Consulta Externa do Serviço de Reuma-tologia do Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental,EPE, Hospital Egas Moniz, medicados com agen-tes antagonistas do TNFα no período de Março de2001 a Novembro de 2005. Foi aplicado, de formatransversal, um protocolo que avaliava dados de-mográficos (idade e sexo), clínicos (contagem donúmero de articulações dolorosas e tumefactas,escala visual analógica da avaliação da actividadeda doença pelo doente) e laboratoriais (velocida-de de sedimentação) que permitiam calcular o Di-sease Activity Score 28 (DAS 28). Para cada doentefoi registada a terapêutica com agente biológico ecalculada a variação de DAS 28 (DAS 28 actual –DAS 28 inicial). Registaram-se ainda as terapêuti-cas concomitantes com metotrexato e prednisona,a presença de FR no soro e o tempo decorrido des-de o início da terapêutica biológica. Na avaliaçãoinicial foi ainda registada a terapêutica concomi-tante com outros fármacos modificadores dedoença reumática (DMARDs) clássicos.

A presença de FR no soro foi medida por nefe-lometria (Dade Behring®) para o isotipo IgM e umnível superior a 16 IU/mL foi considerado positi-vo. Os doentes foram divididos em 2 grupos (FR po-sitivos e FR negativos) de acordo com a presençaou ausência de FR detectáveis no soro, respectiva-mente.

Na análise estatística foram utilizados os testesT-student e Pearson Qui-quadrado, de acordo comas variáveis estudadas. O teste ANOVA foi utiliza-do para a análise de mais de 2 variáveis paramétri-cas. Resultados de p inferiores a 0,05 foram consi-derados estatisticamente significativos.

Resultados

Foram avaliados 57 doentes com AR, 52 do sexo fe-


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FACTOR REUMATÓIDE E RESPOSTA À TERAPÊUTICA COM AGENTES INIBIDORES DO TNFα.

minino, com idade média de 58,1 ± 13,0 anos. As ca-racterísticas demográficas e clínicas dos 2 gruposde doentes estão descritas no Quadro I. Trintadoentes (71,4%) no grupo FR positivo faziam me-dicação concomitante com metotrexato (dose mé-dia 14,7 ± 5,3 mg) e 10 doentes (62,5%) no grupo FRnegativo (dose média 13 ± 5,5 mg); 29 doentes (69%)estavam medicados com prednisona (dose média6,5 ± 2,4 mg) no grupo FR positivo e 15 (93,7%) (dosemédia 6,3 ± 1,9 mg) no grupo FR negativo.

Ao compararmos a redução do DAS28 entre ogrupo FR positivo e FR negativo verifica-se que nãoexistem diferenças estatisticamente significativas.Adicionalmente verificámos que os doentes trata-dos concomitantemente com metotrexato apre-sentavam maior variação de DAS28 comparativa-mente aos doentes que não estavam medicadoscom este fármaco (-1,87±1,70 vs -0,80±1,09), sen-do esta diferença estatisticamente significativa(p=0.041). Verificámos ainda que existiu associaçãopositiva entre a dose de metotrexato e a variaçãode DAS28, isto é, quanto maior a dose de metotre-xato a que os doentes estavam submetidos, maiora variação de DAS28 (p=0,056), sendo, deste modo,melhor a resposta clínica. Pelo contrário, a tera-pêutica concomitante com prednisona não inter-feriu com a variação de DAS28 (-1,41±1,47 vs-2,04±1,99, p=0,49).

Comparámos ainda a variação de DAS28 nosdoentes tratados com os 3 agentes inibidores doTNFα e verificámos que os doentes tratados com in-fliximab apresentavam maior variação de DAS28comparativamente com os doentes tratados com eta-nercept (-2,04±1,69 vs -0,64±1,35, p=0,02), sendo adiferença encontrada estatisticamente significativa.

Não foi detectada diferença significativa entre a

resposta à terapêutica com adalimumab e qual-quer um dos outros agentes biológicos (adalimu-mab vs infliximab, p=1,00; adalimumab vs etaner-cept, p=0,13).

Discussão

O objectivo do nosso trabalho foi analisar a possí-vel associação entre a presença de FR IgM detectá-vel no soro de doentes com AR e a resposta clínicaà terapêutica com agentes inibidores do TNFα,avaliada pelo DAS 28.

Os nossos resultados sugerem que a presença deFR IgM no soro dos doentes com AR não interferecom a resposta a estes agentes, traduzida pela va-riação de DAS28, dado que a diferença encontra-da entre os grupos não foi estatisticamente signi-ficativa (p=0,135).

Desde a introdução do teste do FR, este tem sidoconsiderado um factor predictivo de mau prog-nóstico na população em geral22 e nos doentes comAR17,23-25 devido, em parte, à forte associação commanifestações extra-articulares da doença25,26 e le-são radiológica.16 No nosso estudo, optámos pornão quantificar individualmente o FR porque nãopretendemos avaliar o seu perfil durante o trata-mento. Um estudo com doentes italianos publica-do recentemente21 demonstrou que a presença deFR no soro não se correlaciona com a resposta clí-nica, mas níveis elevados de FR IgA estão associa-dos a má resposta aos inibidores do TNFα. No es-tudo referido, verificou-se ainda uma tendênciapara os doentes não-respondedores apresentaremníveis mais elevados de FR IgG e IgM. O FR IgA temsido descrito como sendo mais específico para a AR

Quadro I. Características demográficas e clínicas dos dois grupos de doentes: FR positivos e FR negativos.

Grupo FR IgM Grupo FR IgM positivo negativo Valor p

Número de doentes (n) 41 16Idade (média ± dp) 59,37 ± 12,04 54,75 ±15,11 0,231Sexo (feminino/masculino) 36/5 16/0 0,548Tempo médio terap. biológica (meses)(média ± dp) 31,89 ± 15,88 29,50 ± 16,16 0,613Número doentes infliximab (%) 18 (43,9%) 6 (37,5%) 0,03Número doentes adalimumab (%) 10 (24,4%) 7 (43,7%)Número doentes etanercept (%) 13 (31,7%) 3 (18,8%) 0,605DAS28 inicial 5,29 ± 1,45 5,05 ± 1,80Variação DAS 28 -1,75 ± 1,53 -1,04 ± 1,76 0,135


433

ANA FILIPA MOURÃO E COL.

do que o clássico FR IgM e está associado a erosõesradiográficas na doença inicial.20,28-30

Não realizámos a medição dos anticorpos anti--péptidos citrulinados (Ac anti-CCP), uma vez queeste teste ainda não estava disponível no nossohospital no início do estudo. Contudo, estudos pu-blicados com séries pequenas, sugerem uma máresposta à terapêutica inibidora do TNFα nosdoentes com elevados níveis de Ac anti-CCP.31,32

São necessários mais estudos para se determinarem que medida os Ac anti-CCP e os FR IgG ou IgMpodem ser factores predictivos da resposta clínicaaos tratamentos com agentes inibidores do TNFα.

Os doentes tratados com infliximab apresenta-vam maior variação de DAS28 comparativamentecom os doentes tratados com etanercept (p=0,02).Este resultado não pode ser atribuído ao tempodecorrido desde o início do tratamento biológico,dado que foi semelhante nos 3 grupos de doentes(p=0,09). Contudo, a grande maioria dos doentestratados com infliximab, estava medicada conco-mitantemente com metotrexato (92%), quandocomparado com os doentes a fazer adalimumab(apenas 53% tratados com metotrexato) e etaner-cept (56% tratados com metotrexato), o que podeter constituído um viés importante a ter em contana interpretação dos resultados.

Foi ainda avaliado o potencial papel do trata-mento concomitante com metotrexato e predniso-na. No nosso estudo, os doentes tratados com me-totrexato apresentavam maior variação de DAS28comparativamente aos doentes não medicadoscom este fármaco, o que pode ser explicado, nãosó pela menor ocorrência de anticorpos anti-TNFnos doentes tratados com metotrexato, mas tam-bém pelas suas propriedades imunossupressorase anti-inflamatórias. O metotrexato inibe a proli-feração de linfócitos T e B, conduzindo à diminui-ção da produção de IL-1, INFγ, TNFα e outras cito-cinas que regulam a função dos neutrófilos. Adicio-nalmente, um trabalho publicado recentemente33

demonstrou que, em doentes com AR inicial, exis-te um atraso na apoptose dos neutrófilos, corrigi-do pela introdução do MTX. Esta perturbação daapoptose pode ser o resultado da acção das citoci-nas proinflamatórias, nomeadamente, o TNFα, cri-ando as condições adequadas para a ocorrênciade um ciclo vicioso inflamatório, e, contribuindo,deste modo, para a perpetuação da artrite. Assim,os fármacos antagonistas do TNFα, podem actuarde forma sinérgica com o metotrexato, de forma aanular este ciclo vicioso inflamatório, melhorando

a resposta clínica dos doentes, traduzida pelamaior variação de DAS28.

A terapêutica concomitante com prednisonanão interferiu com a variação de DAS28, o quepode ser explicado pelas baixas doses utilizadasnestes doentes e ainda pela maior eficácia dosagentes biológicos e do metotrexato. No estudo ci-tado previamente,33 a terapêutica com corticoste-róides em baixas doses, não demonstrou ter capa-cidade para induzir a apoptose dos neutrófilos cir-culantes, o que apoia os nossos resultados.

Não foi avaliada a terapêutica concomitantecom outros fármacos modificadores da doença(DMARDs), nomeadamente, leflunamida, hidro-xicloroquina e sulfassalazina, dado o número re-duzido de doentes tratados concomitantementecom estes fármacos (3 doentes tratados com leflu-namida, 3 doentes tratados com hidroxicloroqui-na e 1 doente medicado com hidroxicloroquinaem associação com sulfassalazina).

O número reduzido de doentes foi um dos fac-tores limitantes deste trabalho, o que restringiu apotência para detectar diferenças importantes en-tre os dois grupos avaliados. Torna-se, assim, ne-cessária a confirmação destes dados com umaamostra de maiores dimensões.

Correspondência paraAna Filipa MourãoServiço de ReumatologiaCentro Hospitalar de Lisboa Ocidental, EPE, Hospital Egas MonizRua da Junqueira, 1261349-019 LisboaE-mail: [email protected]

Referências1. American College of rheumatology ad hoc committee on

clinical guidelines. Guidelines for the management ofrheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996;39:713-722.

2. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL et al. Efficacy and safetyof leflunomide compared with placebo and sul-phasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicenter trial. Lancet 1999;353:259-266.

3. Maini R, St Clair EW, Breedveld F et al. Infliximab(chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonalantibody) versus placebo in rheumatoid arthritis pa-tients receiving concomitant methotrexate: a ran-domised phase III trial. Lancet 1999;354: 1932-1939.

4. Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW et al. Inflix-imab and methotrexate in the treatment of rheumatoidarthritis. N Engl J Med 2000;343:1594-1602.

5. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW et al. Etanerceptversus methotrexate in patients with early rheumatoid


434

FACTOR REUMATÓIDE E RESPOSTA À TERAPÊUTICA COM AGENTES INIBIDORES DO TNFα.

arthritis: two-year radiographic and clinical outcomes.Arthritis Rheum 2002;46:1443-1450.

6. Genovese MC, Bathon JM, Fleischmann RM et al.Longterm safety, efficacy and radiographic outcomewith etanercept treatment in patients with earlyrheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32:1232-1242.

7. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT et al. Radiograph-ic, clinical, and functional outcomes of treatment withadalimumab (a human anti-tumour necrosis factormonoclonal antibody) in patients with active rheuma-toid arthritis receiving concomitant methotrexate thera-py: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial.Arthritis Rheum 2004;50: 1400-1411.

8. Keystone EC. Tumour necrosis factor-alpha blockade inthe treatment of rheumatoid arthritis. Rheum Dis ClinNorth Am 2001;27:427-443.

9. Hyrich KL, Watson KD, Silman AJ, Symmons DP. Predic-tors of response to anti-TNFalpha therapy among pa-tients with rheumatoid arthritis: results from the BritishSociety for Rheumatology Biologics Register. Rheuma-tology 2006;45:1558-1565.

10. Arnett F C, Edworthy S M, Bloch DA et al. The AmericanRheumatism Association 1987 revised criteria for theclassification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum1988;31:315-324.

11. Hyrich KL, Watson KD, Silman AJ et al. Predictors of re-sponse to anti-TNF alpha therapy among patients withrheumatoid arthritis: results from the British Society forRheumatology Biologics Register. Rheumatol2006;45:1558-1565.

12. Fex E, Jonsson K, Johnson U, Eberhardt K. Develop-ment of radiographic damage during the first 5-6 yr ofrheumatoid arthritis. A prospective follow-up study of aSwedish cohort. Br J Rheumatol 1996; 35:1106-1115.

13. Amos RS, Constable TJ, Crockson RA, McConkey B.Rheumatoid arthritis: relation of serum C-reactive pro-tein and erythrocyte sedimentation rates to radio-graphic changes. BMJ 1977;1:195-197.

14. Dawes PT, Fowler PD, Jackson R et al. Prediction of pro-gressive joint damage in patients with rheumatoidarthritis receiving gold or d-penicillamine therapy. AnnRheum Dis 1986;45:945-949.

15. Westedt ML, Daha MR, Balwin WH, Stijnen T, Cats A.Serum immune complexes containing IgA appear to pre-dict erosive arthritis in a longitudinal study in rheuma-toid arthritis. Ann Rheum Dis 1986;45:809-815.

16. Bukhari M, Lunt M, Harrison BJ et al. Rheumatoid fac-tor is the major predictor of increasing severity of radio-graphic erosions in rheumatoid arthritis: results fromthe Norfolk Arthritis Register Study, a large inceptioncohort. Arthritis Rheum 2002;46:906-912.

17. van der Heijde DM, van Riel PL, van Rijswijk MH, vande Putte LB. Influence of prognostic features on the fi-nal outcome in rheumatoid arthritis: a review of the lit-erature. Semin Arthritis Rheum 1988;17:284-292.

18. Zlabinger GJ, Haberhauer G, Dax K, Menzel EJ, Broll H.Rheumatoid factor isotypes and circulating immunecomplexes in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol1990;8:113-119.

19. Jorgensen C, Legouffe MC, Bologna C, Brochier J, Sany J.IgA isotype rheumatoid factor in rheumatoid arthritis: clin-ical implications. Clin Exp Rheumatol 1996;14:301-304.

20. Berglin E, Johansson T, Sundin U et al. Radiological out-come in rheumatoid arthritis is predicted by presenceof antibodies against cyclic citrullinated peptide beforeand at disease onset, and by IgA-RF at disease onset.Ann Rheum Dis 2006;65:453-458.

21. Bobbio-Pallavicini F, Caporalli R, Alpini C et al. High IgArheumatoid factor levels are associated with poor clinicalresponse to tumour necrosis factor inhibitors in rheuma-toid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:302-307.

22. Heliovaara M, Aho K, Knekt P, Aromaa A, Maatela J, Re-unanen A. Rheumatoid factor, chronic arthritis andmortality. Ann Rheum Dis 1995; 54:811-814.

23. Jacobsson LT, Knowler WC, Pillemer S et al. Rheuma-toid arthritis and mortality. A longitudinal study in Pi-ma Indians. Arthritis Rheum 1993;36:1045-1053.

24. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT et al. The mortality ofrheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994; 37:481-494.

25. Sihvonen S, Korpela M, Mustila A, Mustonen J. The pre-dictive value of rheumatoid factor isotypes, anti-cycliccitrullinated peptide antibodies, and antineutrophil cy-toplasmic antibodies for mortality in patients withrheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32:2089-2094.

26. Turesson C, Jacobsson LTH, Sturfelt G et al. Rheumatoidfactor and antibodies to cyclic citrullinated peptides areassociated with severe extra-articular manifestations inrheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:59-64.

27. De Rycke L, Peene I, Hoffman IEA et al. Rheumatoidfactor and anticitrullinated protein antibodies inrheumatoid arthritis: diagnostic value, associationswith radiological progression rate, and extra-articularmanifestations. Ann Rheum Dis 2004;63:1587-1593.

28. Bas S, Perneger TV, Kunzle E, Vischer TL. Comparativestudy of different enzyme immunoassays for measure-ment of IgM and IgA rheumatoid factors. Ann RheumDis 2002;61:505-510.

29. Bas S, Genevay S, Meyer O, Gabay C. Anti-cyclic citrulli-nated peptide antibodies, IgM and IgA rheumatoid fac-tors in the diagnosis and prognosis of rheumatoidarthritis. Rheumatology 2003;42:677-680.

30. Combe B, Dougados M, Goupille P et al. Prognostic fac-tors for radiographic damage in early rheumatoidarthritis: a multiparameter prospective study. ArthritisRheum 2001;44:1736-1743.

31. Alessandri C, Bombardieri M, Papa N et al. Decrease ofanti-cyclic citrullinated peptide antibodies andrheumatoid factor following anti-TNF therapy (inflix-imab) in rheumatoid arthritis is associated with clinicalimprovement. Ann Rheum Dis 2004;63:1218-1221.

32. Braun-Moscovici Y, Markovits D et al. Anti-cyclic citrulli-nated protein antibodies as a predictor of response to an-ti-tumour necrosis factor-alpha therapy in patients withrheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006;33: 497-500.

33. Weinmann P, Moura R, Lopes J et al. Delayed neu-trophil apoptosis in very early rheumatoid arthritis pa-tients is abrogated by methotrexate therapy. Clin ExpRheumatol 2007;25:885-887.


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P R E S C R I Ç Ã O D E A N T I - I N F L A M AT Ó R I O S N Ã O

E S T E R Ó I D E S N O A M B I E N T E D E M E D I C I N A G E R A L

E F A M I L I A R : A I N F O R M ÁT I C A I N F L U E N C Í A ?

Luiz Miguel Santiago,* Margarida Marques,**,*** Dina Martins,* Inês Rosendo,* Gonçalo Pimenta,*

Tiago Santos,* Liliana Constantino,* Glória Neto,* Maria dos Prazeres Francisco*

redução na prescrição de DDDs por inscrito e dopreço por inscrito.

Palavras-chave: Medicamento; Prescrição; DoseDiária Definida; Médico de Família; Informáticaem Saúde.

Abstract

Aims: In the ambulatory setting of General Practi-ce/Family Medicine, a retrospective, observationalstudy was carried out to ascertain variation on non-steroidal anti-inflammatory drugs prescription, inan informatics environment where name (brandor chemical), size of package, price and the existen-ce of generic medicines is available. Methods: Observational transversal study conduc-ted in February 2008 with no prescription studywarning given to the doctors in the study period.The differences in volume prescription in Daily De-fined Dose (DDD) per registered patient in the mid-dle of 2006 and 2007 two semesters, as well as thevalue of prescription measured by the price per re-gistered patient were calculated and medicineswere studied by the third level of the Portuguesemedicines classification very similar to the ATC.The price per DDD was calculated as well.Results: DDD volume and value declined throug-hout the study comparing entire years or semestersbeing “Oxicans” the only exception. Even though,the net volume and value decreased between 2006and 2007 comparing both semesters of 2006 and of2007. Price per DDD decreased for all medicines ex-cept for oxicans with an increase from the first tothe second semesters of 2007.Conclusions: Informatics environment influencesthe prescription of non-steroidal anti-inflamma-tory drugs, reducing the number of DDD and theprice per registered patient.

*Centro de Saúde de Eiras,ARS do Centro**Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra ***Hospitais da Universidade de Coimbra

Resumo

A prescrição de medicamentos anti-inflamatóriosnão esteróides (AINEs) tem indicações precisas ecustos directos e indirectos. A prescrição informa-ticamente ajudada permite conhecer o perfil deprescrição e estudá-lo longitudinalmente em Me-dicina Geral e Familiar. Objectivos: Estudar a variação da prescrição de AI-NEs, nos dois semestres homólogos de 2006 e 2007,em volume e valor, utilização por inscrito e a evo-lução do preço por unidade de volume, após iníciode prescrição informaticamente assistida.Material e métodos: Estudo observacional e trans-versal, retrospectivo. Ficheiros electrónicos deprescrição num Centro de Saúde. População inscri-ta no ponto médio de cada semestre em estudo.Volume por Doses Diárias Definidas (DDDs) e va-lor pelo Preço em Euros. Medicamentos analisa-dos pelo nível III da Classificação Farmacoterapêu-tica Portuguesa. Resultados: População em 2006 de 16.174 e em2007 de 16.895 inscritos. Crescimento negativo daprescrição em volume e valor excepto para oxicansem preço por inscrito para os 1ºs semestres e DDDspor inscrito e preço por inscrito nos 2ºs semestres.Redução em volume e valor da prescrição entre se-mestres do mesmo ano. Variação negativa de Pre-ço de DDD para coxibes, derivados do ácido pro-piónico e derivados não acídicos, com diferençasignificativa entre primeiros semestres e, para o se-gundo semestre, entre coxibes, derivados do ácidopropiónico e oxicans. Conclusões: A prescrição informaticamente assis-tida num Centro de Saúde determinou, na compa-ração entre semestres homólogos entre 2006 e 2007,


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PRESCRIÇÃO DE ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES NO AMBIENTE DE MEDICINA GERAL E FAMILIAR

Keywords: Medicines; Prescription; Daily DefinedDose; General Practice; Health Informatics.

Introdução

A terapêutica da dor e da inflamação pode ser rea-lizada pela utilização de anti-inflamatórios não es-teróides, designados por AINEs. O seu mecanismode acção envolve, entre outros, a inibição da sínte-se de prostaglandinas.1 A recente identificação dasisoenzimas da cicloxigenase originou grandes ex-pectativas terapêuticas ainda não completamenteesclarecidas pela farmacovigilância,1,2 havendo evi-dência de preferencial inibição da cicloxigenasetipo 2, para o meloxicam, a nabumetona e a nime-sulida.1-4

No uso racional dos anti-inflamatórios deve es-tar presente que não há diferenças importantes naeficácia terapêutica, devendo a prescrição ser rea-lizada de acordo com o conhecimento da históriapregressa, tendo em conta o custo/benefício e de-vendo o médico avaliar periodicamente a eficáciae a tolerabilidade. A este propósito é norma ele-mentar valorizar o custo/dia de tratamento e nãosimplesmente o «preço por embalagem».1,3-5 Na uti-lização de AINEs deve então ser tida em conta apossibilidade e a frequência de reacções adversasa medicamentos que são fundamentalmente de ca-rácter digestivo, cardiovascular, renal, ósseo e pul-monar, bem como de contra-indicações quer rela-tivas, quer absolutas e as interacções sempre pos-síveis quer farmacodinâmicas quer farmacocinéti-cas. Neste aspecto é de particular importância oconhecimento do metabolismo hepático.6,7

Segundo o Prontuário Terapêutico1 pela classi-ficação farmacoterapêutica portuguesa, podemosdistinguir vários níveis na Classificação de medica-mentos desde o capítulo mais geral até à denomi-nação Comum Internacional mais específica.8 Talclassificação para Portugal é compatível com a clas-sificação da Organização Mundial de Saúde.9

A prescrição de medicamentos e a sua utilizaçãodeve ser estudada por meio de técnicas padroniza-das segundo o Euromed-stat, utilizando o sistemade Doses Diárias Definidas (DDD) em estudos debase populacional.10 Quanto à utilização de medi-camentos, conhecemos em Portugal os estudos doInstituto Nacional da Farmácia e do Medicamento(INFARMED).11-13 Estas publicações reflectem rea-lidades distintas como a das vendas de medica-mentos para o Serviço Nacional de Saúde, em fun-

ção do valor consolidado para os encargos do Es-tado e a do mercado nacional em volume de em-balagens e em valor, em função do consumido.Face a esta realidade de estudo do adquirido, inte-ressa realizar estudos populacionais de exposição,partindo da prescrição realizada pelos médicos,para todos os seus pacientes, não fazendo distin-ção de terceiro pagador, em função da populaçãoservida. Está publicado um estudo realizado se-gundo esta metodologia e que mostra com clare-za diferenças na realidade prescricional em funçãodo local de trabalho e da idade das populaçõesatendidas.14

A existência de mecanismos informáticos deapoio à prescrição farmacológica permite o conhe-cimento de perfil e obriga ao estudo do impactodeste importante factor de resultado de um con-tacto médico-doente ou do controlo de uma pato-logia. Na área do Centro de Saúde de Eiras, no Con-celho de Coimbra, a prescrição está informatiza-da para todos os médicos desde Novembro de 2005através do módulo de prescrição do Serviço deApoio ao Médico (SAM), sendo possível estudospara a realidade do Sistema Nacional de Saúde enão apenas para o Serviço Nacional de Saúde. Emtal ambiente e aquando da prescrição farmacoló-gica, há imediato conhecimento de nome comer-cial ou de nome químico, de tamanho de embala-gem, da existência de medicamento genérico, depreço e de custo, podendo o médico realizar a pres-crição que entenda mais adequada. Há igualmen-te acesso on-line ao Prontuário Terapêutico, bemcomo possibilidade de saber quais as terapêuticasfarmacológicas a serem realizadas pelo paciente eo seu histórico de seguimento. A análise da pres-crição de medicamentos pode ser feita pela medi-ção do volume, em DDDs, do valor pelo Preço porDDD e da utilização de medicamentos em DDDsna população a meio do período em estudo. O Pre-ço por paciente a meio do período é outra análiseque pode ser realizada. A patologia músculo-es-quelética tem marcada prevalência nas consultasde Medicina Geral e Familiar havendo já estudosem Portugal que reflectem sobre esta temática.14

De acordo com esta contextualização é impor-tante realizar estudos observacionais que possamdescrever e interpretar a prescrição nas suas ten-dências em função de novas realidades de funcio-namento, como a da prescrição informaticamen-te ajudada, que devem depois ser completadoscom outros quanto a resultados pela terapêutica.Foi nosso objectivo estudar a variação da prescri-


437

LUIZ MIGUEL SANTIAGO E COL.

ção de medicamentos anti-inflamatórios não es-teróides realizada em meio informático – DDDspor inscrito na população do ponto médio por se-mestre, preço por inscrito no ponto médio do se-mestre e preço de DDD – comparando semestreshomólogos de 2006 e 2007.

Material

Ficheiros electrónicos de prescrição gerados emlinguagem ORACLE e ferramentas específicas parasua análise. População de Centro de Saúde com 12especialistas em Medicina Geral e Familiar, abran-gendo quatro Freguesias Predominantemente Ur-banas, uma Mediamente Urbana e uma Predomi-nantemente Rural, nos primeiro e segundo semes-tres de 2006 e 2007.

Métodos

Estudo observacional, transversal retrospectivo.Análise de dados de prescrição em volume porDDDs e em valor pelo Preço em Euros. As DDDsforam calculadas utilizando ficheiro específico for-necido pelo Instituto Nacional da Farmácia e doMedicamento (INFARMED), após celebração deacordo em 2004 com a Sub-região de Saúde deCoimbra. A população média foi calculada consi-derando a do início e a do fim do período, segun-do dados fornecidos pelo Gabinete de Estatísticada Sub-região de Saúde de Coimbra, tendo comobase os inscritos em cada Centro de Saúde. Anali-sadas DDDs e Preço, para cada grupo farmacoló-gico, por mês, nos anos de 2006 e 2007. DDDs/ins-crito por mês e por utente, calculadas dividindo onúmero de DDDs de cada mês pelo nº de inscritosno ponto médio do respectivo semestre. Calcula-da a média de DDD/inscrito em cada semestrepara comparação entre semestres homólogos e se-mestres do mesmo ano. Preço/Inscrito por mês epor utente calculado dividindo o preço obtido decada mês pelo número de inscritos no ponto mé-dio do respectivo semestre. Calculada a média dePreço/inscrito em cada semestre para compara-ção entre semestres homólogos e semestres domesmo ano. Preço por DDD calculado dividindo opreço obtido nesse mês pelo respectivo númerode DDD, calculando a média por semestre.

Análise pelo nível III da Classificação Farmaco-terapêutica Portuguesa, para anti-inflamatórios

não esteróides, Capítulo 9.1. Tratamento de dados, resultantes de pesquisas

com a ferramenta DISCOVER em Base de DadosORACLE, em programa SPSS versão 15.0, utilizan-do a seguinte metodologia estatística: Teste t deStudent para grupos emparelhados e teste de Wil-coxon para comparar DDDs/inscrito, preço porinscrito e preço/DDD entre semestres homólogosde 2006 e 2007, em função da normalidade dos da-dos; Teste t de Student e teste de Mann-Whitneypara comparar DDD/inscrito, preço por inscritose preço/DDD entre semestres do mesmo ano, emfunção da normalidade dos dados.

Resultados

Para os semestres dos anos de 2006 e 2007 e segun-do SINUS do Centro de Saúde de Eiras, compulsan-do os dados relativos ao início e fim dos períodosem estudo encontrámos os resultados constantesdo Quadro I.

A população no ponto médio do estudo em 2006era de 16.174 e em 2007 de 16.895 inscritos, a quecorresponde uma dinâmica de crescimento de4,5%. Por semestres homólogos verifica-se uma di-nâmica de crescimento de 4,6% para o primeiro se-mestre (15.996 para 16.729) e de 4,4% para o se-gundo semestre (16.361 para 17.085) para a popu-lação a meio do semestre.

No Quadro I são fornecidos os resultados quan-to a DDDs por inscrito e e no Quadro II o Preço porinscrito para os primeiros semestres de 2006 e2007. No Quadro III são mostrados os resultadosquanto a Preço de DDD. Não foram encontradasDDDs para qualquer semestre na prescrição de de-rivados pirazolónicos, bem como de derivados nãoacídicos no segundo semestre de 2007. Para os de-rivados do ácido antranílico apenas verificamosprescrição de DDDs em um mês no primeirosemestre de 2006 e em dois meses do 1º semestrede 2007. Neste podemos verificar que os deriva-dos do indol e do indeno vêm o seu preço por DDD aumentar de 2006 para 2007 nos primeiro esegundo semestres, se bem que sem significadoestatístico.

Discussão

Este trabalho observacional ecológico é realizadona perspectiva pedagógica da análise da prescrição


438

formáticos de ajuda à prescrição, com a função defacilitação do trabalho e informação sobre variá-veis económicas do medicamento, não impunhaa obrigatoriedade de qualquer tipo de prescrição,pelo que devemos assumir os resultados como de-terminados por uma assumpção médica autóno-ma ao não ter havido política de formulário.

A metodologia que utilizámos permite verificarque, não havendo diferenças na prescrição entresemestres do mesmo ano, existem diferenças, al-gumas com significado, entre semestres homólo-gos. Na tentativa de discutir estes resultados veri-


efectuada. Nenhum dos médicos soube que tal tra-balho iria ser realizado e nenhumas instruções fo-ram dadas sobre terapêutica, apesar de terem sidorealizadas algumas acções de formação, em Feve-reiro e Março de 2006, sobre terapêutica anti-hi-pertensora nas quais foi demonstrada a importân-cia das interacções farmacodinâmicas e farmaco-cinéticas entre AINEs e anti-hipertensores. A pre-tensão de conhecer a prescrição de AINEs na suautilização temporal, assim como o interesse de sa-ber como evoluía o preço da terapêutica determi-naram este trabalho. A intervenção de suportes in-

Quadro I. Doses Diárias Definidas (DDD) por inscrito para semestres homólogos de 2006 e 2007

Classe farmacoterapêutica/ III nível Semestre Ano Média dp p

1º 2006 0,0002 0,0004 nsDerivados ácido antranílico 2007 0,0002 0,0004

2º 2006 0,0000 0,0000 ns2007 0,0000 0,0000

1º 2006 0,1704 0,0395 nsDerivados ácido acético 2007 0,1383 0,0334

2º 2006 0,1615 0,0248 ns2007 0,1338 0,0218

1º 2006 0,1851 0,0457 0,028**Derivados ácido propiónico 2007 0,1327 0,0140

2º 2006 0,1447 0,0307 ns2007 0,1405 0,0206

1º 2006 0,0225 0,0080 nsDerivados do indol e do indeno 2007 0,0161 0,0076

2º 2006 0,0212 0,0037 ns2007 0,0179 0,0065

1º 2006 0,1314 0,0342 0,011*Oxicans 2007 0,2027 0,0161

2º 2006 0,1223 0,0451 ns2007 0,1457 0,0410

1º 2006 0,1105 0,0238 0,020*Derivados sulfanilamídicos 2007 0,0733 0,0276

2º 2006 0,0865 0,0231 0,028**2007 0,0570 0,0152

1º 2006 0,0118 0,0076 nsCompostos não acídicos(§) 2007 0,0030 0,0017

2º 2006 – – –2007 – –

1º 2006 0,1470 0,023 0,027*Coxibes 2007 0,1177 0,0106

2º 2006 0,1146 0,0237 ns2007 0,1018 0,0177

Fonte: SAMESTAT, ex Sub-região de Saúde de Coimbra; (§) sem dados para o segundo semestre de 2007.*t de Student **Wilcoxon.


439

ficamos que o Observatório Português dos Siste-mas de Saúde15 encoraja fortemente esta metodo-logia que deve ser utilizada para todos os contex-tos de análise de terapêutica.10 O INFARMED temvindo, desde 2004, a publicar regularmente sobrea exposição de medicamentos no seu sítio electró-nico, mas sobre áreas da terapêutica que não a des-te trabalho.

A população do Centro de Saúde apresenta cres-cimento desde o início do estudo. A metodologiado estudo, homogeneizando pela média, permiteretirar factores confundentes, nomeadamente a

interferência de acréscimos populacionais súbi-tos ou a prescrição por surtos. O grupo farmacote-rapêutico dos anti-inflamatórios não esteróidestem múltiplas aplicações, quer em patologia oste-oartrósica, quer em patologia inflamatória osteo-articular, quer em outros departamentos do orga-nismo e outras patologias como a otorrinolaringo-lógica ou a pulmonar, entre outras.

Encontrámos resultados que permitem verifi-car:• Na comparação de DDDs por inscrito a ponto

médio do 1º semestre, há redução da prescrição


Quadro II. Preço em Euros/inscrito para semestres homólogos de 2006 e 2007.

Classe farmacoterapêutica/ III nivel Semestre Ano Média dp p

Derivados àcido antranílico1º 2006 0,0002 0,0004 ns

2007 0,0002 0,0004

2º 2006 0,0273 0,0069 ns2007 0,0261 0,0087

Derivados àcido acético1º 2006 0,0891 0,0180 0,022*

2007 0,0704 0,0119

2º 2006 0,0816 0,0118 0,009*2007 0,0636 0,0149

Derivados àcido propiónico1º 2006 0,0868 0,0198 0,016*

2007 0,0569 0,0064

2º 2006 0,0644 0,0126 ns2007 0,0597 0,0085

Derivados do indol e do indeno1º 2006 0,0290 0,0070 ns

2007 0,0250 0,0065

2º 2006 0,0276 0,0041 ns2007 0,0257 0,0059

Oxicans1º 2006 0,0685 0,0150 0,046**

2007 0,0898 0,0075

2º 2006 0,0624 0,0201 ns2007 0,0671 0,0179

Derivados sulfanilamídicos1º 2006 0,0657 0,0106 0,011*

2007 0,0408 0,0159

2º 2006 0,0503 0,0134 0,005*2007 0,0307 0,0073

Compostos não acídicos(§)1º 2006 0,0081 0,0052 ns

2007 0,0020 0,0014

2º 2006 – – –2007 – –

Coxibes1º 2006 0,1823 0,0277 0,009*

2007 0,1328 0,0148

2º 2006 0,1403 0,0312 0,046**2007 0,1142 0,0203

Fonte: SAMESTAT, ex Sub-região de Saúde de Coimbra; (§) sem dados para o segundo semestre de 2007.* t de Student **Wilcoxon.


440

apesar do aumento de população, excepto paraoxicans, embora sem significado estatístico. Se-gundo o Prontuário Terapêutico o piroxicam eo tenoxicam têm longa semivida plasmática edeterminam incidência apreciável de compli-cações digestivas e dermatológicas. O lornoxi-cam tem semivida mais curta e o meloxicam,inibindo preferencialmente a cicloxigenase detipo 2, pode ser uma boa alternativa para a te-rapêutica daqueles que sofrem de patologia ul-cerosa gastro-intestinal devendo, mesmo assim,a sua prescrição ser pensada, contra o custo de

um outro AINE em associação com gastro-pro-tector.1,2 Como principais reacções adversas en-contramos as cutâneas e as hemorrágicas gas-tro-intestinais.1-4 Devem todos eles, mesmo as-sim, ser usados com extremo cuidado em doen-tes hipo-coagulados, podendo aumentar alitemia e a digoxinemia e como todos os AI-NEs.1,2 Ainda verificámos que há reduções comsignificado estatístico para os derivados do áci-do propiónico, dos derivados sulfanilamídicose dos coxibes.

• Na comparação entre os mesmos semestres,


Quadro III. Preço de Dose Diária Definida no 1o semestre de 2006 e no 1o semestre de 2007.

Classe farmacoterapêutica/ III nivel Semestre Ano Média dp p

Derivados àcido antranílico (§)1º 2006 – – –

2007 – –

2º 2006 – – –2007 – –

Derivados àcido acético1º 2006 0,5259 0,0361 ns

2007 0,5176 0,0506

2º 2006 0,5223 0,0183 ns2007 0,4711 0,0493

Derivados àcido propiónico1º 2006 0,4709 0,0248 0,001*

2007 0,4289 0,0214

2º 2006 0,4467 0,0138 0,045*2007 0,4251 0,0132

Derivados do indol e do indeno1º 2006 1,474 0,6735 ns

2007 1,790 0,7198

2º 2006 1,334 0,2853 ns2007 1,584 0,6522

Oxicans1º 2006 0,5261 0,0289 0,028**

2007 0,4432 0,0135

2º 2006 0,5193 0,0404 0,028**2007 0,4630 0,0163

Derivados sulfanilamídicos1º 2006 0,6002 0,0368 ns

2007 0,5585 0,0397

2º 2006 0,5812 0,0229 ns2007 0,5448 0,0378

Compostos não acídicos (†)1º 2006 0,6284 0,0247 ns

2007 0,6492 0,0988

2º 2006 – – –2007 – –

Coxibes1º 2006 1,2413 0,0249 <0,001*

2007 1,1271 0,0349

2º 2006 1,222 0,0331 0,010*2007 1,122 0,0435

Fonte: SAMESTAT, ex Sub-região de Saúde de Coimbra; (§) sem dados para os dois semestres; (†) sem dados para o segundo semestre de 2007.* t de Student **Wilcoxon.


441

mas quanto a preço por inscrito, verificamosque os oxicans, tal como os derivados do indole do indeno têm um valor médio mais elevadoem 2007 que em 2006 mas sem significado, ha-vendo redução para os restantes, sendo signifi-cativa para derivados do ácido acético, deriva-dos do ácido propiónico, derivados sulfanilamí-dicos e dos coxibes.

• Na comparação de DDDs por inscrito para ossegundos semestres de 2006 e 2007, continua-mos a verificar crescimento para os oxicans ape-sar de não ter significado e uma mais marcadaredução de derivado sulfanilamídicos comp=0,028. Quanto ao preço por inscrito, verifica-mos reduções para todos, excepto para oxicans,que têm subida apesar de sem significado esta-tístico. Notam-se reduções de preço por inscri-to com significado para derivados do ácido acé-tico, para derivados sulfanilamídicos e dos co-xibes.

• No cômputo global, parece assim haver uma re-dução da prescrição de anti-inflamatórios nãoesteróides excepto para os oxicans e derivadosdo indol e do indeno para DDD/inscrito e depreço por inscrito para oxicans.

• A análise por preço de DDD, permite verificar re-dução desta razão na comparação entre semes-tres, com a única excepção dos derivados do in-dol e do indeno. Se fenómenos de marketing oude melhores estudos clínicos para a sua indi-cação podem estar em jogo é algo que deverá ser estudado, sendo certo que, para este grupoconstituído por indometacina, sulindac e ace-metacina, estão descritas acções farmacoló-gicas com pouca acção uricosúrica e pouca re-tenção de sódio e água.1,3 Estes resultados po-dem significar eventuais fenómenos de preçosa que os médicos podem ser alheios, mas sãocontrastantes com o declínio da prescrição emvolume.Estes resultados podem dever-se quer a conhe-

cimento da prescrição habitual dos pacientes porfacilidade do sistema, com redução da prescriçãoem particular em ambiente de consulta que não nopróprio ficheiro clínico, ou a factores ligados coma flutuação das patologias, não se tendo verifica-do grande surto de patologias infecciosas víricas noinício de ambos os anos, ou eventualmente a in-fluência das acções de formação sobre anti-hiper-tensores. Há ainda outros factores que podem in-fluenciar estes resultados, como a polémica sobrea nimesulida e alguns coxibes como o lumiracoxi-

be, comercializado em 2006 e retirado em 2007. Sea subida dos oxicans reflecte uma transferênciapor questões de duração de acção ou por causa dopreço por embalagem, verificável no ambiente in-formático, é algo que apenas estudos posteriorespoderão permitir conhecer.

Este estudo versa a prescrição de uma classe te-rapêutica em função da população. Não avalia mo-tivos da prescrição nem tão pouco registos de pa-tologia aguda ou crónica codificável informatica-mente segundo a ICPC-2. Tem apenas como inte-resse perceber temporalmente como evolui aprescrição quando ajudada por um sistema infor-mático e, nesse sentido, os resultados agora obti-dos estão de acordo com os já publicados em 2007e referentes à prescrição de antibióticos com iguaisresultados de menor prescrição.17 Ou seja, um am-biente como este influencía a prescrição, sendorealizada uma tarefa por mais baixo custo sem in-terferência com os conhecimentos científicos mé-dicos para a indicação, sendo que o primeiro fac-tor é de grande importância na melhor adesão econtinuação da terapêutica pelos doentes, particu-larmente em situações crónicas, reduzindo-se odesperdício.18,19

Parece assim que a ajuda informática à prescri-ção farmacológica, o conhecimento pelo médicoda terapêutica cronicamente realizada pelos pa-cientes – que o sistema permite obter - e a ciênciamédica são factores que podem reduzir a utiliza-ção de medicamentos, sendo um bom investimen-to para todas as partes.

Dados o contexto de actuação laboral e cientí-fica para a obtenção de resultados, que tem defi-nição no que deve ser a função de um Médico deMedicina Geral e Familiar,20 estes resultados pare-cem indicar uma racional evolução da decisãoprescricional farmacológica. E é neste rumo de uti-lização criteriosa e científica desta classe terapêu-tica que alguns artigos reflectem as indicações eproporcionam algoritmos para utilização de AI-NEs que, apesar dos resultados agora obtidos, de-vem ser conhecidos e utilizados pelos médicos es-pecialistas em Medicina Geral e Familiar.21

Não podemos apresentar discussão quanto aohistórico de prescrição deste Centro de Saúde pois,até ao ano de 2005, apenas a facturação para o Ser-viço Nacional de Saúde era obtida, sendo que as di-ferentes comparticipações aos cidadãos alvo de te-rapêutica, fazia variar os encargos, que era tudo oque era processado, para lá do número de emba-lagens prescritas.



442

Conclusões

Num estudo ecológico observacional, retrospecti-vo, estudou-se a variação da utilização de medica-mentos anti-inflamatórios não esteróides em am-biente de prescrição informaticamente assistidano ambulatório de um Centro de Saúde de caracte-rísticas populacionais mistas que revela, para acomparação entre semestres homólogos entre2006 e 2007, redução na prescrição de DDD porinscrito no ponto médio por semestre com a ex-cepção dos oxicans, mas sem significado. O preçopor inscrito revela também abaixamento entre se-mestres homólogos e também uma subida nos oxi-cans sem significado estatístico. O preço de DDDteve também redução na comparação, com a ex-cepção dos derivados do indol e do indeno, quemostram subida com significado.

Pode concluir-se que o ambiente informáticopropicia melhor conhecimento da realidade pres-cricional longitudinal de cada paciente e do preçoe dimensão de cada embalagem, o que pode in-fluenciar resultados como os agora conhecidos.

Correspondência paraLuiz Miguel SantiagoCentro de Saúde de EirasRua Dr. João Pinheiro, 3000 CoimbraE-mail: [email protected]@srscoimbra.min-saude.pt

Referências1. http://www.infarmed.pt/prontuario/index.php2. Burke A, Smyth E, Fitzgerald GA. Analgesics and an-

tipyretic agents; pharmacotherapy of gout. In Brun-ton LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman and Gilman’sthe Pharmacological Basis of therapeutics, 11th editi-on. McGraw Hill, 2006; 685:687.

3. Formulário Nacional Hospitalar de Medicamentoshttp://www.infarmed.pt/formulario/formulario.pdf

4. Bogas M, Afonso MC, Araújo D. Anti-inflamatórios

não Esteróides e Toxicidade Intestinal. Acta Reuma-tol Port 2006;31:227-235

5. http://www.apmcg.pt/document/71479/878527.pdf6. Santiago LM, Fernandes J, Francisco MP et al. Inte-

racções farmacocinéticas na prescrição: um estudoalargado no ambulatório de medicina geral e familiarna área da Sub-Região de Saúde de Coimbra. RevPort Clin Geral 2004;20:307-319.

7. ChavesC. Formação em geriatria.Geriatria 2002;15:19-33.

8. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFAR-MED/LEGISLACAO/LEGISLAC AO _FARMACEUTI-CA_COMPILADA/TITULO_IV/despacho_21884_2004.pdf

9. http://www.whocc.no/atcddd/atcsystem.html#610. http://www.euromedstat.cnr.it/pdf/EURO-MED-

STAT_executive_summary.pdf11. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFAR-

MED/MONITORIZACAO_DO_MERCADO/OBSER-VATORIO/ESTATISTICA_DO_MEDICAMENTO_2005

12. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFAR-MED/MONITORIZACAO_DO_MERCADO/OBSER-VATORIO/ANALISE_MENcSAL_MERCADO).

13. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFAR-MED/PUBLICACOES/TEMATICOS/ESTATISTI-CA_MEDICAMENTO/estatistia_2003_0.pdf

14. Santiago LM, Marques M. Non-steroidal anti-inflam-matory drug prescriptions in the ambulatory of ge-neral practice in the centre of Portugal. Acta Reuma-tol Port. 2007;32:263-269

15. http://www.observaport.org/NR16. http://www.who.int/classifications/icd/adapta-

tions/icpc2/en/17. Santiago LM, Marques M. Prescrição de antibióticos

informáticamente assistida, que resultados? Rev PortClin Geral 2007;23:474

18. http://es2005.fe.uc.pt/files/resumos/posters/pf14.pdf19. http://es2005.fe.uc.pt/files/resumos/posters/pf14.pdf20. A definição Europeia de Medicina Geral e Familiar.

Versão Reduzida – EURACT. Rev Port Clin Geral2005;21:511-516

21. Stillman MJ, Stillman MT. Como escolher entre os AI-NEs não selectivos e os inibidores da COX-2 selecti-vos nos idosos. Uma orientação para a sua utilizaçãona clínica. Geriatrics 2007;62;26-34


4th International Conference on NeuroEndocrineImmunology in Rheumatic Diseases:

Translation from Basics to Clinics

Itália, Santa Margherita Ligure, Génova8-10 de Maio de 2009


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E S C O L A D E C O L U N A P A R A P A C I E N T E S

C O M L O M B A L G I A C R Ô N I C A I N E S P E C Í F I C A : B E N E F Í C I O S D A A S S O C I A Ç Ã O D E

E X E R C Í C I O S E E D U C A Ç Ã O A O P A C I E N T E

Sandra C de Andrade,*,** Aurelan G Ribeiro de Araújo,** Maria José Vilar*,***

Foi observada diferença estatisticamente signifi-cante intra-grupo na segunda e terceira avaliaçõesnas variáveis capacidade funcional e mobilidadeda coluna lombar.Conclusão: O programa de «Escola de Coluna» pro-posto se mostrou eficaz para pacientes com lom-balgia crônica inespecífica.

Palavras-chave: Lombalgia Crônica; Escola de Co-luna; Reabilitação; Educação ao Paciente.

Abstract

Objective: «Back School» has been used as a way ofpreventing and treating back pain since 1969, butreports in the literature on its effectiveness remaincontroversial. The purpose of this trial was to eva-luate efficacy of a back school program for non--specific chronic low-back pain.Patients and Methods: Seventy patients were ran-domized into two groups: experimental group (34patients) and control group (36 patients). Experi-mental group patients participated in a theoreticaland practical back school program, which wascomposed of 4 weekly classes of 60 minutes. Con-trol group patients were allocated at a waiting list.Three evaluations took place (baseline, after 4 and16 weeks). The following variables were analyzed:pain intensity (visual numeric analogue scale),functional disability (Roland-Morris DisabilityQuestionnaire) and spinal mobility (Schöber in-dex). Statistical analysis for intra-group and inter-group used significance level of p < 0.05.Results: 57 patients were analyzed (29 in experi-mental group and 28 in control group). A statisti-cally significant improvement was observed only inthe experimental group, regarding pain intensity,functional disability and spine mobility. Such im-provements have persisted after 16 weeks in painintensity and functional disability variables. In the

*Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)**Universidade Potiguar (UnP), Natal/RN – Brasil.*** Disciplina de Reumatologia, Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal/RN – Brasil.

Resumo

Objetivos: A «Escola de Coluna» vem sendo utiliza-da como forma de prevenção e tratamento das al-gias da coluna desde 1969, porém, sua eficácia ain-da é relatada na literatura de forma controversa. Oobjetivo desse estudo foi avaliar a eficácia de umprograma de «Escola de Coluna», com conteúdoteórico-prático para pacientes com lombalgia crô-nica inespecífica. Material e Métodos: Setenta pacientes foram ran-domizados em dois grupos: experimental (34 pa-cientes) e controle (36 pacientes). Os pacientes dogrupo experimental participaram do programa de«Escola de Coluna» teórico prático, o qual consis-tiu de 4 aulas de 60 minutos com intervalo sema-nal entre as aulas. Os pacientes do grupo controleaguardaram em uma lista de espera. Três avalia-ções (inicial, às 4 e 16 semanas) foram realizadasem cada grupo. As variáveis analisadas foram: in-tensidade da dor (Escala Visual Analógica - EVA),capacidade funcional (Questionário de Incapacida-de Funcional de Roland-Morris) e mobilidade dacoluna lombar (índice de Schöber). Para análise es-tatística intra-grupos e inter-grupos foi usado nívelde significância p < 0,05.Resultados: 57 pacientes foram analisados (29 dogrupo experimental e 28 do grupo de controle).Uma melhora estatisticamente significante foiobservada somente no grupo experimental, em re-lação a intensidade da dor, capacidade funcional emobilidade da coluna lombar. Tais melhoras semantiveram após 16 semanas em relação às variá-veis de intensidade da dor e capacidade funcional.


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ESCOLA DE COLUNA PARA LOMBALGIA CRÔNICA INESPECÍFICA

inter-group analysis we observed a statistically sig-nificant difference in the second and third evalua-tions concerning the functional disability variablesand spinal mobility.Conclusion: The Back School program proposed inthis study seems to be effective for non-specificchronic low back pain.

Keywords: Chronic Low Back Pain; Back School;Rehabilitation; Patient Education.

Introdução

A dor lombar é uma das alterações músculo-esque-léticas mais comuns nas sociedades industrializa-das, afetando de 70 a 80% da população adulta emalgum momento da vida.1, 2 Adultos jovens, por seencontrarem na fase economicamente produtivada vida, são os mais susceptíveis, sendo uma das ra-zões mais comuns para aposentadoria precoce porincapacidade total ou parcial3 e uma das principaisentidades consumidoras de fundos de cuidadosmédicos, aposentadoria e pagamentos de compen-sação.4, 5 Estudos nos Estados Unidos e Canadá re-latam que a lombalgia é responsável por 15 a 25%das despesas com seguro de saúde.6,7 A dor lombaracarreta grandes repercussões socioeconômicaspor causar impacto significativo na capacidadefuncional dos seus portadores.8, 9

A postura inadequada é um dos fatores respon-sáveis pelas algias da coluna, onde ocorre um de-sequilíbrio entre a carga funcional (esforço reque-rido para o trabalho e para as atividades de vida diá-ria) e a capacidade funcional (potencial de execu-ção para o trabalho e atividades de vida diária).10

Devido à constatação do alto custo de tratamen-to da lombalgia e da falta de eficácia das práticasterapêuticas convencionais, foi criada a primeira«Escola de Coluna» em 1969 na Suécia, pela fisio-terapeuta Mariane Zachrisson-Forssell, um méto-do de treinamento postural composto de informa-ções teóricas juntamente com a prática de exercí-cios terapêuticos para a coluna. Desde o seu surgi-mento este método tem sido freqüentementeusado na prevenção e tratamento de pacientes comlombalgia, porém ao longo dos anos houve varia-ção do seu conteúdo, dependendo de onde temsido adotada. A «Escola de Coluna» tem como prin-cipal fundamento a compreensão da relação da dorcom o aumento de tensão mecânica na realizaçãodas atividades de vida diária.11, 12

Na última revisão Cochrane realizada para ava-liar a eficácia das «Escolas de Coluna» na lombal-gia inespecífica,13 os autores concluíram que fa-lhas metodológicas dos estudos (não descrição darandomização, não especificação do número depacientes em cada grupo ou pequeno número departicipantes), bem como a heterogeneidade des-tes (populações de estudo, conteúdo do programade «Escola de Coluna», tipos de intervenções decontrole e medidas de resultado) tornam conflitan-tes as evidências em relação a eficácia da «Escolade Coluna» para pacientes com lombalgia, sendoportanto necessário mais estudos controlados ran-dômicos para verificação da sua eficácia. O presen-te estudo tem como objetivo avaliar a eficácia deum programa teórico-prático de «Escola de Colu-na» para pacientes com lombalgia crônica ines-pecífica.

Material e Métodos

Foi realizado um estudo intervencional, randômi-co, controlado, único-cego em 70 pacientes adul-tos (18 a 60 anos), com diagnóstico de lombalgiacrônica inespecífica. Após consulta para diagnós-tico com médicos reumatologistas (anamnese,exame físico e exames complementares, quandonecessário), os pacientes com lombalgia crônicainespecífica foram encaminhados para a ClínicaEscola de Fisioterapia da Universidade Potiguar(UnP) – Natal – RN/Brasil. Os critérios de inclusãoforam: dor lombar por mais de três meses, presen-ça de dor no momento do estudo e capacidadecognitiva para assinar o Termo de ConsentimentoLivre e Esclarecido. Os critérios de exclusão foram:gravidez, hérnia de disco, espondilite infecciosaou inflamatória, tumores, fraturas, dor torácica, noombro ou no pescoço e fibromialgia.

Os pacientes foram randomizados por meio de um sistema desenvolvido em Visual Basic, emdois grupos: experimental (34 pacientes) e controle(36 pacientes), a distribuição randômica foi colo-cada em envelopes lacrados. Conforme iam sendoencaminhados e concordando com a participaçãono estudo, após assinar o Termo de Consentimen-to Livre e Esclarecido e realizarem a avaliação, oenvelope da ordem era aberto e o paciente era di-recionado para o grupo em que participaria. O gru-po experimental foi dividido em três subgrupos de6 pacientes e dois de 8 pacientes. Todos os subgru-pos participaram das mesmas lições.


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SANDRA C DE ANDRADE E COL.

O grupo experimental, supervisionado por umfisioterapeuta, recebeu 4 aulas de 60 minutos, umavez por semana, da «Escola de Coluna» baseado noprograma original de Forssell.11 Na primeira lição,usando recursos audiovisuais, foram abordadasnoções sobre anatomia e função da coluna verte-bral, sendo enfatizados fatores produtores de dorlombar e posicionamentos de proteção da colunatanto no repouso quanto nas atividades da vidadiária, além de ergonomia no trabalho. Para expli-cação dos fatores produtores de dor lombar foramdemonstradas posturas inadequadas durante ati-vidades diárias que utilizam forçadamente a colu-na como movimentos de torções e flexões. Após aparte teórica foi demonstrado e praticado o posi-cionamento de proteção da coluna durante o re-pouso (deitado em decúbito dorsal com quadril ejoelho fletidos e apoiados ou semi-Fowler), sendoos pacientes aconselhados a descansar nesta po-sição sempre que possível. Também foi ensinadaa forma correta de dormir (decúbito lateral com aspernas fletidas e travesseiro na cervical e outro en-tre as pernas). Para reduzir a tensão na lombar du-rante a execução de atividades diárias em casa e notrabalho foram ilustrados e treinados os posiciona-mentos adequados para as seguintes situações: a)posturas prolongadas em pé, b) posição sentada c)levantar e sentar d) levantar e carregar peso e) var-rer casa. Posteriormente os pacientes realizaram osseguintes exercícios que foram repetidos em to-das as lições: alongamento da musculatura para-vertebral (flexão de Williams), fortalecimento damusculatura extensora do quadril (exercício deponte), fortalecimento da musculatura flexora doquadril (levantamento de perna estendida) e for-talecimento da musculatura abdominal. Foramrealizadas 3 séries de 8 a 12 repetições para todosos exercícios de fortalecimento. Ao final da aulatodos os pacientes receberam uma cartilha infor-mativa elaborada pelos pesquisadores contendoilustrações, detalhamento dos exercícios e das pos-turas adequadas para todos os tipos de atividadesdiárias. Os pacientes foram orientados a praticaras posturas adequadas em suas casas e local detrabalho, bem como realizar os exercícios apren-didos duas vezes por dia, em casa. Na segundaaula, foram explicadas as doenças espinhais maisfreqüentes, sendo enfatizado que a postura inade-quada é um dos principais fatores responsáveispelas algias da coluna. Na terceira aula foi explica-da a importância do fortalecimento da muscula-tura abdominal e paravertebral para a conservação

de boa postura, sendo igualmente importante ofortalecimento dos músculos das pernas, que au-xiliam dobrar e estirar os joelhos durante o levan-tamento de pesos, reduzindo a carga sobre a colu-na. Na quarta e última aula foram recordadas epraticadas todas as lições prévias. Os pacientes fo-ram aconselhados a praticar regularmente ativi-dades físicas.

No grupo controle os pacientes foram informa-dos que nenhuma intervenção seria providencia-da para eles («lista de espera»). Entretanto, tambémforam informados que seriam chamados para ava-liações adicionais e avisados que seria dada prio-ridade para intervenção após o término do estu-do. Nenhum tratamento ativo adicional foi provi-denciado.

A avaliação inicial foi realizada através de umaficha contendo dados demográficos como idade eocupação (trabalho doméstico – do lar/ domésti-cas e trabalho não doméstico), e dados clínicos(tempo de doença, utilização ou não de medica-mentos para alívio da dor lombar). As variáveis:intensidade da dor, mobilidade da coluna lombare capacidade funcional foram avaliadas em trêsmomentos (inicial, após 4 e 16 semanas). A inten-sidade da dor avaliada foi referente à dor sentidano dia da avaliação, sendo mensurada pela escalavisual analógica (EVA),14,15 que varia de zero a dez.A mobilidade da coluna lombar, foi medida peloíndice de Schober,16 expresso em centímetros (cm).Para avaliação da capacidade funcional, foi aplica-do o questionário de Roland e Morris,17 específicopara coluna, traduzido e validado para a popula-ção brasileira.18 Este questionário foi utilizado paraavaliar a interferência da lombalgia na capacida-de funcional do paciente realizar as atividades davida diária e vida prática, seu escore varia de zeroa vinte e quatro, sendo que zero, não representa ne-nhum impacto da dor sobre a pessoa e o valor 24é indicativo de incapacidade funcional total. To-dos os pacientes foram avaliados pelo mesmo ava-liador, cego quanto ao grupo a que os pacientespertenciam.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética emPesquisa da Universidade Federal do Rio Grandedo Norte (UFRN).

A normalidade dos valores amostrais dos pa-cientes foi verificada através do teste de Kolmogo-rov-Smirnov. Como as variáveis apresentaram dis-tribuição normal, foi aplicado na avaliação inicialo teste t de student e o teste χ2 (qui-quadrado), a fimde verificar a homogenidade dos grupos. A análi-


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se de variância (ANOVA) foi realizada para cadagrupo estudado (experimental e controle) para ve-rificar se existia diferença entre os três períodosavaliados nas variáveis: intensidade de dor, flexi-bilidade e incapacidade funcional. O teste de com-parações múltiplas de Newman-Keuls foi realiza-do no grupo experimental para detectar entrequais dos períodos as médias foram diferentes. Fo-ram desconsiderados os dados dos pacientes quenão completaram as avaliações. Um nível de sig-nificância p <0,05 foi considerado. Todos os testesforam realizados usando SPSS versão 10.0.1.

Resultados

Dos 70 pacientes randomizados, 13 (18,6 %) nãocompletaram as avaliações (sendo 5 do grupo Ex-perimental e 8 do grupo Controle). As causas paraabandono foram: não dispensa do trabalho (4 pa-cientes), mudança de endereço e telefone (4 pa-cientes) e falta de interesse (5 pacientes). Um totalde 57 pacientes foi analisado. Os pacientes do gru-po experimental que terminaram o estudo compa-receram a todas as aulas. Foram registrados qua-tro eventos adversos entre os pacientes que com-pletaram o programa: 4 pacientes informaram dorna musculatura abdominal após a primeira aula.Eventos adversos não foram indicados como cau-sa de interrupção.

No Quadro I são apresentados os dados na ava-liação basal do grupo experimental e controle, nãohavendo diferença estatisticamente significante

entre os grupos, em relação à idade, ocupação, uti-lização de medicamentos para alívio da dor, inten-sidade da dor, capacidade funcional e mobilidadeda coluna lombar.

Verificamos, nas três avaliações dos grupos ex-perimental e controle, usando análise de variânciaANOVA, melhora estatisticamente significante so-mente no grupo experimental, nas variáveis: in-tensidade da dor (p<0,0001), capacidade funcional(p=0,0002) e flexibilidade da coluna (p=0,03). Naanálise inter-grupo foi observado diferença esta-tisticamente significante na segunda e terceira ava-liações para as variáveis capacidade funcional emobilidade da coluna lombar.

O grupo experimental apresentou diminuiçãode 46% na intensidade da dor (EVA) imediatamen-te após as aulas de escola de coluna (p< 0,0001), ovalor médio (±DP) da EVA foi 4,97 (±2,71), 3,22(±2,83) e 3,43 (±2,63) nas avaliações basal, semana4 e 16, respectivamente. O grupo controle expe-rimentou diminuição na intensidade da dor, po-rém sem diferença estatisticamente significante (p = 0,165), os valores médios (±DP) da EVA nas trêsavaliações foram 5,61 (±2,64), 4,86 (±1,90) e 4,89(±2,27). Foi observado melhora significante entrea primeira e segunda avaliações (p<0,001), assimcomo entre a primeira e terceira (p<0,001), masnão entre a segunda e terceira avaliações (p>0,05)(Figura 1).

Houve melhora estatisticamente significante dacapacidade funcional do grupo experimental(p=0,0002), observado-se redução de 2,34 pontosnos escores do questionário de Roland Morris ime-


Quadro I. Distribuição e análise dos dados demográficos e clínicos na avaliação inicial dos pacientes dosgrupos Experimental e Controle.

Característica demográficas e Grupo Grupoclínicas dos pacientes Experimental Controle χχ2 p-valorIdade (anos), média (±DP) 45,17 (±12,38) 44,92 (±14,14) 0,945Profissão, n (%) 2,97 p>0,05

Trabalho doméstico 9 (31%) 15 (54%)Trabalho não doméstico 20 (69%) 13 (46%)

Utilização de medicamento, n (%) 0,49 p>0,05Sim 16 (55%)Não 13 (46%)

Tempo de doença (anos), média (±DP) 6,10 (±7,26) 8,40 (±10,38) 0,334Intensidade da dor (EVA), média (±DP) 4,97 (±2,71) 5,61 (±2,64) 0,369Capacidade funcional (Roland Morris), média (±DP) 10,48 (±5,93) 11,00 (±4,72) 0,252Mobilidade lombar (Schober), média (±DP) 13,91 (±1,15) 14,23 (±0,91) 0,718


447

diatamente após as aulas de «Escola de Coluna».Os valores do Roland Morris passaram de 10,48(±5,93) na avaliação inicial para 8,13 (±6,14) na se-mana 4 e para 8,41 (±6,56) na semana 16. O grupocontrole experimentou diminuição nos escores dacapacidade funcional, porém sem diferença esta-tisticamente significante (p=0,51). Os valores dasmédias (±DP) do Roland Morris nas três avaliaçõesforam 11,0 (±4,72), 9,85 (±4,92) e 10,57 (±5,95). Foiverificado dentro do grupo experimental diferen-ça estatisticamente significante da capacidadefuncional entre a primeira e segunda avaliações(p<0,001), assim como entre a primeira e terceira(p<0,001), mas não entre a segunda e terceira ava-liações (p>0,05) (Figura 2).

Foi observado que ambos os grupos tiveram au-mento da flexibilidade da coluna, porém apenasno grupo experimental esta diferença foi estatisti-camente significante (p=0,03). Os resultados dasmédias (±DP) das três avaliações foram 13,91(±1,15), 14,31 (±0,84) e 14,09 (±0,96) para o grupoexperimental e 14,23 (±0,90), 14,32 (±0,89) e 14,18(±0,89) para o grupo controle. Na avaliação do gru-po experimental para detectar quais das avalia-ções apresentavam diferença estatisticamente sig-nificante, foi verificado diferença somente entre aprimeira e segunda avaliações (p<0,05). Estes da-dos são visualizados na Figura 3.


2

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a

p=0,165p<0,0001

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Inicial

Tempo de Seguimento

Inicial4 Sem 16 Sem 4 Sem 16 Sem

Grupo experimental

Grupo controle

Figura 1. Distribuição dos valores médios e das diferenças entre as avaliações no grupo experimental econtrole, na variável intensidade da dor (EVA).

Nota: letras iguais representam médias semelhantes de acordocom o teste Newman-Keuls

3

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Inicial

Tempo de Seguimento


Grupo experimental

Grupo controle

Figura 2. Distribuição dos valores médios e das diferenças entre as três avaliações realizadas, no grupoexperimental e controle da variável capacidade funcional(Roland Morris).


1

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2

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4

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Inicial

Tempo de Seguimento


Grupo experimental

Grupo controle

Figura 3. Distribuição dos valores médios e análise das diferenças entre as três avaliações, dos grupos experimental e controle na variável mobilidade da colunalombar (índice de Schöber).



448

Discussão

A intervenção educacional é uma ferramenta im-portante para melhora dos padrões de saúde deuma população. A «Escola de Coluna» para pacien-tes que sofrem de dor lombar crônica deveria serconsiderada seriamente como uma alternativa detratamento e prevenção secundária. Estudos con-trolados randômicos sobre a «Escola de Coluna»têm resultados contraditórios, levando a dúvidassobre sua eficácia.19-22 Observamos, porém, que osestudos que realizam em seus programas práticasde exercícios, grupos pequenos de pacientes e vá-rios encontros, apresentam bons resultados,22-24 oque evidencia que a falha pode não estar no mé-todo, e sim na forma de aplicação.

O programa de «Escola de Coluna» deste estu-do foi baseado na proposta de Forssel,11 sendo uti-lizado associação de conteúdo teórico-educativoe prática de exercícios específicos para coluna lom-bar. Nossos resultados mostraram diminuição daintensidade da dor, aumento da capacidade fun-cional e mobilidade da coluna lombar nos pacien-tes que participaram nas aulas propostas. Acredi-tamos que a combinação de teoria e prática emtodas as aulas, bem como a entrega de materialimpresso com o conteúdo das lições ajudou noaprendizado dos pacientes. Outra característica fa-vorável ao aprendizado do nosso programa foi aformação de grupos pequenos (6 a 8 pacientes).Knoplich observou um rendimento inferior dospacientes que participavam da «Escola de Colu-na» de férias, pois a mesma era oferecida a gran-des grupos (até 80 pessoas). Em sua proposta ini-cial, as aulas eram ministradas para 10 a 15 pa-cientes.25

É importante ressaltar que não houve nenhumefeito colateral sério da realização de exercíciosdomiciliar, confirmando que pacientes com lom-balgia crônica inespecífica devem ser instruídos eincentivados a realizar diariamente exercícios defortalecimento e alongamento específicos para acoluna em casa.

Neste estudo, os grupos foram similares nas va-riáveis: idade, tempo de doença e uso de medica-mentos, assim como nos parâmetros de intensida-de da dor, capacidade funcional e mobilidade dacoluna lombar, na avaliação inicial. Isto demons-tra uma randomização satisfatória e que os gruposeram homogêneos e adequados para comparação.A mensuração da quantidade e tipo de medica-mentos analgésicos e anti-inflamatórios utilizados

pelos pacientes, torna-se difícil neste tipo de estu-do, fato que se repete nos estudos com lombalgia.No entanto, na avaliação basal, observamos que osgrupos eram homogêneos quanto ao uso ou nãode medicamentos para alívio da dor lombar o quedemonstra que a melhora no grupo experimentalse deu pelas aulas de «Escola de Coluna».

Apesar da diferença estatisticamente significan-te ter sido encontrada apenas no grupo experi-mental, foi observado leve melhora (sem signifi-cância estatística), do grupo controle em todas asvariáveis analisadas. Acreditamos que esta melho-ra do grupo controle pode ter ocorrido devido a fa-tores como: melhora espontânea de alguns pacien-tes, efeitos dos medicamentos ou renovação dasexpectativas para cura, por estarem fazendo partede uma lista de espera para novo tratamento.

A dor é o principal sintoma relatado pelos pa-cientes com lombalgia, sendo importante na ava-liação após alguma intervenção. No nosso estudoos pacientes que participaram das aulas de «Esco-la de Coluna» experimentaram imediatamenteapós o término das aulas redução de 46% na inten-sidade da dor, com manutenção da melhora apóstrês meses de seguimento. Este efeito é compará-vel com o trabalho de Linton et al, no qual os pa-cientes que participaram do programa de «Escolade Coluna» mantiveram a melhora obtida seis me-ses após.23 Observamos que, assim como no nos-so estudo, este também realizou prática de exercí-cios no programa de «Escola de Coluna» e não so-mente informações sobre fatores produtores dedor lombar e posicionamentos de proteção da co-luna.

Em relação à variável capacidade funcional, amelhora encontrada em nosso estudo também érelatada por outros autores,22,26 no entanto utili-zando diferentes métodos de avaliação.27 Utiliza-mos o questionário de incapacidade de RolandMorris,17 pois provê avaliação específica da colu-na, é muito utilizado nos trabalhos científicos, ésensível a mudanças em pessoas com lombalgia,além de ser um instrumento traduzido, adaptadoe validado para a população brasileira.18 Foi rela-tado em estudo recente, utilizando o questionáriode Roland-Morris,17 melhora importante da capa-cidade funcional no grupo que participou do pro-grama de «Escola de Coluna».24 Este estudo, po-rém, foi realizado com apenas 24 pacientes. Váriosfatores como, diminuição da dor, aumento da mo-bilidade da coluna, postura adequada durante exe-cução de tarefas de vida diária, aumento da força



449

muscular, podem ter colaborado com melhora dacapacidade funcional dos pacientes, sendo difícila determinação isolada de um único fator.

A variação da flexibilidade da coluna lombar éum parâmetro bastante utilizado nos estudos querealizam alguma intervenção em pacientes comlombalgia, sendo avaliada de diversas maneiras(inclinômetro digital elétrico,28 distância dedochão,29 índice de Schöber16).Verificamos em nossoestudo, melhora na variável flexibilidade da colu-na lombar, no grupo experimental, apesar dessaresposta ter sido menor, quando comparada aosoutros parâmetros estudados. Verificamos ainda,que esta foi a única variável em que a melhora obti-da não foi mantida ao final do estudo. Apesar dapequena variação achada no índice do Schöber,nossos pacientes informaram melhora clínica damobilidade da coluna lombar. Esta variação pe-quena era esperada, principalmente pela poucavariabilidade do teste. Resultado semelhante foiencontrado por outros autores.22, 24 Lankhorst et al,no entanto, observaram em seu estudo um aumen-to leve, mas significante após um ano, na mobili-dade espinhal de pacientes com lombalgia crôni-ca que participaram de seu programa de «Escolade Coluna».26

Os resultados clínicos e estatísticos desta tenta-tiva ajudaram a reforçar a importância dos progra-mas de «Escola de Coluna» em transferir parte daresponsabilidade do tratamento para o paciente.Embora nosso estudo tenha acompanhado os pa-cientes durante 3 meses, é importante estudar osbenefícios a longo prazo de programas de «Escolade Coluna» com conteúdo teórico-prático. Sugeri-mos que este método de prevenção e tratamentoseja prescrito em associação com outras terapias.

As divergências encontradas nos estudos queavaliam programas de «Escola de Coluna» pare-cem estar relacionadas à falta de metodologia ade-quada e de padronização do método, o que tornanecessário a realização de outros estudos, para secertificar dos benefícios desse tipo de intervenção.

A principal limitação deste estudo foi não con-trolar o consumo de medicamentos utilizados pe-los pacientes, o que pode ter interferido nos resul-tados, tanto do grupo experimental como do con-trole.

Concluímos que o programa proposto de «Esco-la de Coluna» com conteúdo teórico-prático, in-fluencia na diminuição da intensidade da dor e au-mento da capacidade funcional e mobilidade dacoluna lombar, com preservação dos benefícios na

intensidade da dor e capacidade funcional por trêsmeses, sendo uma opção segura e de baixo custona prevenção secundária e tratamento de pacien-tes com lombalgia crônica inespecífica.

Correspondência paraSandra Cristina de AndradeRua São Cristovão 3831 – Apto 101 Lagoa Nova – CEP 59056-290 – Natal/RN – BrasilE-mail: [email protected]; [email protected]

Referências1. Deyo RA, Cherkin D, Conrad D, Volinn E. Cost, Con-

troversy, Crisis - Low-Back Pain and the Health of thePublic. Annu Rev Public Health 1991;12:141-156

2. Frymoyer JW, Catsbaril WL. An Overview of the Inci-dences and Costs of Low-Back-Pain. Orthop ClinNorth Am 1991;22:263-271

3. Nachemson A. Back pain: delimiting the problem inthe next millennium. Int J Law Psychiatry1999;22:473-490

4. Andersson GBJ. Epidemiologic Aspects on Low-Back-Pain in Industry. Spine 1981;6:53-60

5. Linton SJ. Chronic Pain - the Case for Prevention. Be-hav Res Ther 1987;25:313-317

6. Spengler DM, Bigos SJ, Martin NA, Zeh J, Fisher L,Nachemson A. Back Injuries in Industry - a Retros-pective Study .1. Overview and Cost-Analysis. Spine1986;11:241-245

7. Klein BP, Jensen RC, Sanderson LM. Assessment ofworkers' compensation claims for back strains/sprains. J Occup Med 1984;26:443-448

8. Deyo RA, Tsui-Wu YJ. Functional Disability Due toBack Pain. a Population-Based Study Indicating theImportance of Socioeconomic Factors. ArthritisRheum 1987;30:1247-1253

9. Webster BS, Snook SH. The Cost of 1989 WorkersCompensation Low-Back-Pain Claims. Spine1994;19:1111-1116

10. Deyo RA. Measuring the Functional Status of Patientswith Low-Back Pain. Arch Phys Med Rehabil1988;69:1044-1053

11. Forssell MZ. The Back School. Spine 1981;6:104-10612. Forssell MZ. The Swedish Back School. Physiothe-

rapy 1980;66:112-12113. Heymans MW, van Tulder MW, Esmail R, Bombardier

C, Koes BW. Back schools for nonspecific low backpain. (Cochrane Database Syst Rev). The CochraneLibrary 2006

14. Crichton N. Visual Analogue Scale (VAS). J Clin Nurs2001;10:706

15. Downie WW, Leatham PA, Rhind VM, Wright V, Bran-co JA, Anderson JA. Studies with Pain Rating-Scales.Ann Rheum Dis 1978;37:378-381

16. Thomas E, Silman AJ, Papageorgiou AC, MacfarlaneGJ, Croft PR. Association between measures of spinalmobility and low back pain - An analysis of new at-tenders in primary care. Spine 1998;23:343-347



450

17. Roland M, Morris R. A Study of the Natural-History ofBack Pain.1. Development of a Reliable and SensitiveMeasure of Disability in Low-Back-Pain. Spine1983;8:141-144

18. Nusbaum L, Natour J, Ferraz MB, Goldenberg J.Translation, adaptation and validation of the Roland-Morris questionnaire - Brazil Roland-Morris. Braz JMed Biol Res 2001;34:203-210

19. Donchin M, Woolf O, Kaplan L, Floman Y. SecondaryPrevention of Low-Back-Pain - a Clinical-Trial. Spi-ne1990;15:1317-1320

20. Lonn JH, Glomsrod B, Soukup MG, Bo K, Larsen S.Active back school: Prophylactic management forlow back pain - A randomized, controlled, 1-year fol-low-up study. Spine 1999;24:865-871

21. Hurri H. The Swedish Back School in Chronic Low-Back Pain.1. Benefits. Scand J Rehabil Med1989;21:33-40

22. Moffett JAK, Chase SM, Portek I, Ennis JR. A Control-led, Prospective-Study to Evaluate the Effectivenessof a Back School in the Relief of Chronic Low-Back-Pain. Spine 1986;11:120-122

23. Linton SJ, Bradley LA, Jensen I, Spangfort E, SundellL. The Secondary Prevention of Low-Back Pain - aControlled-Study with Follow-Up. Pain 1989;36:197--207

24 . Hodselmans AP, Jaegers SM, Goeken LN. Short-termoutcomes of a back school program for chronic lowback pain. Arch Phys Med Rehabil 2001;82:1099-1105

25. Knoplich J: Enfermidades da Coluna Vertebral: umavisão clínica e fisioterápica, 3 a ed, São Paulo, 2003

26. Lankhorst GJ, Van de Stadt RJ, Vogelaar TW, Van-derkorst JK, Prevo AJH. The Effect of the SwedishBack School in Chronic Idiopathic Low-Back-Pain - aProspective Controlled-Study. Scand J Rehabil Med1983;15:141-145

27. Fairbank JCT, Pynsent PB. The Oswestry Disability In-dex. Spine 2000;25: 2940-2952

28. Chiarello CM, Savidge R. Interrater Reliability of theCybex Edi-320 and Fluid Goniometer in Normals andPatients with Low-Back-Pain. Arch Phys Med Rehabil1993;74:32-37

29. Haywood KL, Garratt AM, Jordan K, Dziedzic K,Dawes PT. Spinal mobility in ankylosing spondylitis:reliability, validity and responsiveness. Rheumato-logy 2004;43:750-757


BSR (British Society of Rheumatology)BHPR Annual Conference

Reino Unido, Glasgow29 de Abril a 1 de Maio de 2009

36th European Symposium on Calcified Tissues

Austria, Viena23-27 de Maio de 2009

Data limite para envio de resumos:12 de Janeiro de 2009


452

C A S O C L Í N I C O

L E S Õ E S V É S I C O - B O L H O S A S H E M O R R Á G I C A S

N A P Ú R P U R A D E H E N O C H - S C H Ö N L E I N

E R E V I S Ã O D A L I T E R AT U R A

Carlos Rabelo Júnior,* Renata Yamaguti,** Aline Miranda Ribeiro,** Bárbara Araújo Melo,***

Lúcia Arruda Campos,****,***** Clovis Almeida da Silva****,*****

been rarely reported. Case reports: From January 1983 to December2007, 5079 patients were followed in our PediatricRheumatology Unit, 232 (4.6%) of them with thediagnosis of HSP. Three female patients (1.3%) pre-sented hemorrhagic vesicles and bullous lesionsassociated with palpable purpura. In one case thelesions were severe and widespread, and in anotherthey preceded the typical purpuric lesions. In bothcases, skin biopsy disclosed leukocytoclastic vascu-litis with IgA and C3 deposits. Two patients healedwith residual lesions: ulcers in one case and skinhyperpigmentation in two of them.Discussion: Hemorrhagic vesicle-bullous lesionsare rare in HSP. This manifestation may representa more severe and prolonged disease course withscars or may precede typical skin lesions.

Keywords: Henoch-Schönlein Purpura; Hemorrha-gic Vesicles; Bullae.

Introdução

A púrpura de Henoch-Schönlein (PHS) é a vasculi-te primária mais freqüente da faixa etária pediátri-ca. Caracteriza-se por envolvimento de vasos depequeno calibre com acometimento cutâneo, arti-cular, gastrintestinal e renal.1-3 A incidência anualda doença varia de 13,5 a 18 casos para cada 100.000crianças, dependendo da população avaliada.1

O diagnóstico de PHS é estabelecido de acordocom os critérios do Colégio Americano de Reuma-tologia (ACR).4 A manifestação clínica característi-ca, evidenciada em todos os pacientes, é a púrpu-ra palpável não trombocitopênica, de localizaçãosimétrica preferencial em membros inferiores e ná-degas.1-3 Além disto, em cerca de 12% dos casos, ou-tras lesões cutâneas associadas podem ocorrer, taiscomo nódulos, máculas, pápulas, hematomas e,mais excepcionalmente, urticária, eritema multi-

*Programa de Ciências Médicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).**Unidade de Reumatologia Pediátrica do Instituto da Criança(ICr) – Hospital das Clínicas (HC) – FMUSP.***Disciplina de Dermatologia do HC-FMUSP.****Departamento de Pediatria da FMUSP.*****Unidade de Reumatologia Pediátrica do ICr-HC-FMUSP.

Resumo

Introdução: A lesão característica da púrpura deHenoch-Schönlein (PHS) é a púrpura palpável, em-bora bolhas e vesículas hemorrágicas tenham sidoraramente descritas.Casos clínicos: No período entre Janeiro de 1983 eDezembro de 2007 foram atendidos 5.079 pacien-tes na nossa Unidade de Reumatologia Pediátrica,sendo que 232 (4,6%) tiveram o diagnóstico de PHS.Destes, 3 pacientes (1,3%) do sexo feminino apre-sentaram vesículas e bolhas de conteúdo hemor-rágico em associação com púrpura palpável, sen-do que em um caso as lesões bolhosas eram exu-berantes e difusas e em outro as bolhas precederamo aparecimento da púrpura. Nestes pacientes foirealizada biópsia cutânea que evidenciou vasculi-te leucocitoclástica com depósitos granulares deC3 e IgA. Dois casos evoluíram com lesões cicatri-ciais: úlceras em um e hipercromia em dois.Discussão: A presença de lesões vésico-bolhosashemorrágicas é rara na PHS, podendo ter um cursoexuberante com evolução prolongada e lesões cica-triciais ou ainda preceder o quadro cutâneo típico.

Palavras-chave: Púrpura de Henoch-Schönlein;Vesículas Hemorrágicas; Bolhas.

Abstract

Introduction: The characteristic feature of He-noch-Schönlein purpura (HSP) is palpable purpu-ra, however hemorrhagic vesicles and blisters have


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CARLOS RABELO JÚNIOR E COL.

forme e lesões vesiculares.2,5

A presença de vesículas e/ou bolhas hemorrági-cas na PHS é rara, tendo sido publicados escassosrelatos na literatura médica internacional6-16 e exis-tem poucos estudos focando a prevalência destaslesões cutâneas em populações pediátricas comPHS. A raridade desta manifestação estimulou arealização do presente estudo.

No período de Janeiro de 1983 a Dezembro de2007 (25 anos) foram atendidos consecutivamen-te 5.079 pacientes na Unidade de Reumatologia Pe-diátrica do Instituto da Criança (ICr) do Hospitaldas Clínicas (HC) da Faculdade de Medicina daUniversidade de São Paulo (FMUSP), sendo que232 (4,6%) tiveram o diagnóstico de PHS de acordocom os critérios do ACR de 1990. Destes, 3 pacien-tes (1,3%) apresentaram, no curso de sua doença,lesões vésico-bolhosas hemorrágicas (Quadro I).

Caso1

Paciente de nove anos, sexo feminino, iniciou, umasemana antes da admissão, lesões purpúricas pal-páveis nos membros inferiores, nádegas, regiãolombar, membros superiores e face, precedido porinfecção de orofaringe. Dois dias depois evoluiucom dor abdominal associada à piora da púrpurae aparecimento de várias vesículas e bolhas de con-teúdo hemorrágico, principalmente em face pré-ti-

bial e dorso dos pés, além de edema subcutâneo.Procurou a Unidade de Reumatologia Pediátricado ICr-HC-FMUSP em uso de prednisona e ome-prazol há três dias. Na avaliação inicial apresenta-va abdomen levemente doloroso à palpação pro-funda, sem visceromegalias; edema subcutâneo deextremidades; púrpura palpável em membros in-feriores e nádegas; lesões vasculíticas papulares emface, região lombar e superfície posterior de braços;vesículas e bolhas de conteúdo hemorrágico emmembros inferiores e mãos, dolorosas, com 3 a 20 mm de diâmetro, sem necrose ou sinais de infec-ção secundária (Figura 1). Os exames iniciaisrevelaram hemoglobina (Hb)=14g/dl, leucóci-tos=10.100/mm3 (65% de neutrófilos, 30% de linfó-citos, 4% de monócitos e 1% de eosinófilos), pla-quetas=346.000/mm3, velocidade de hemossedi-mentação (VHS)=28mm na 1a hora, proteína C rea-tiva (PCR)=8,4mg/L (normal<5mg/L), antiestrepto-lisina O (ASLO)=665UI/ml, sedimento uriná-rio= 45.000 leucócitos, 25.000 hemácias, cilindrosgranulosos 1+, proteinúria=0g/24h, sorologias vira-is (hepatites A, B e C, vírus da imunodeficiência hu-mana, mononucleose, citomegalovírus, herpessimples) negativas. Demais exames evidenciaram:fator anti-nuclear (FAN)/anticorpos antinucleares(ANA)=1/80 nuclear pontilhado; auto-anticorpos(anti-DNA de dupla hélice, anti-Sm, anti-RNP, anti--Ro, anti-La, anti-cardiolipina e anticoagulante lú-pico) negativos; biópsia de pele com vasculite leu-

Quadro I. Manifestações clínicas, histopatológicas e tratamento de três pacientes com púrpura de Henoch-Schönlein e lesões vésico-bolhosas hemorrágicas

Caso 1 Caso 2 Caso 3Idade de início (anos) 9 9 6Envolvimento gastrintestinal Sim Não NãoEnvolvimento renal Não Sim NãoCorticosteróides Sim Sim NãoDescrição das lesões Púrpura palpável; vasculite Púrpura palpável; Púrpura palpável (escassas);

papular em face, braços e vesículas e bolhas bolha hemorrágica central região lombar; vesículas e hemorrágicas em dorso em dorso do pé direito bolhas hemorrágicas difusas dos pés com várias vesículas e numerosas em pernas, ao redorpés e mãos

Biópsia cutânea Vasculite leucocitoclástica Não realizada Vasculite leucocitoclástica com depósitos de IgA e C3 com depósitos de IgA e C3

Duração das lesões, semanas 8 3 2Lesões cicatriciais Úlceras e hipercromia Não Hipercromia residual

residual


454

LESÕES VÉSICO-BOLHOSAS HEMORRÁGICAS NA PÚRPURA DE HENOCH-SCHÖNLEIN E REVISÃO DA LITERATURA

cocitoclástica e imunofluorescência direta mos-trando depósitos granulares de C3 e IgA nos vasosda derme papilar e média. Foi feito diagnóstico dePHS e mantido o uso de prednisona por 40 dias. Apaciente foi reavaliada após duas semanas quan-do retornou com melhora da dor abdominal, reso-lução parcial do quadro cutâneo (diminuição donúmero das lesões, mas com algumas úlceras nasbases das bolhas) e exame de urina dentro da nor-malidade. Houve melhora das lesões cutâneas emoito semanas, embora com algumas úlceras cica-triciais e hipercromia residual. Não houve recidi-vas do quadro durante 12 meses de seguimentoambulatorial.

Caso 2

Paciente de nove anos, sexo feminino, iniciou, 10dias antes da admissão, quadro súbito de lesõeseritematosas, violáceas, elevadas e indolores emmembros inferiores, com progressão para náde-gas. Após três dias houve aparecimento de vesícu-las centrais sobre as lesões do dorso dos pés, deconteúdo hemorrágico. Referia dor e edema emtornozelos e dor em cotovelo direito. Na avaliaçãoinicial apresentava artrite de tornozelos e lesõespurpúricas palpáveis e indolores em membros in-feriores e nádegas, algumas delas com vesículashemorrágicas dolorosas em região central, princi-palmente no dorso dos pés, variando de 5 a 10 mmde diâmetro, sem ruptura, sinais de infecção ou necrose. Os exames iniciais evidenciaram:

Hb=12,4 g/dl, leucócitos=10.100/mm3 (68% neu-trófilos, 26% linfócitos, 4% monócitos e 2% eosinó-filos), plaquetas= 256.000/mm3, PCR=9,2 mg/L, se-dimento urinário com 6.000 leucócitos, 420.000 he-mácias, proteína e cilindros ausentes; proteinú-ria=0,48 g/ 24 h; sorologias virais negativas;FAN/ANA =1:40 pontilhado fino denso, auto-anti-corpos negativos. Não foi realizada biópsia cu-tânea. Foi tratada com prednisona na dose de 2 mg/kg/dia, por piora do quadro renal, com pos-terior redução da dose. O quadro cutâneo persis-tiu por aproximadamente 20 dias, sem lesões cica-triciais. Não houve recidiva do acometimento cu-tâneo em 14 meses de seguimento ambulatorial.

Caso 3

Paciente de seis anos, sexo feminino, iniciou, trêsdias antes da admissão, dor e edema em dorso dopé esquerdo, com claudicação. Um dia depois evo-luiu com aparecimento de vesículas e bolhas he-morrágicas na mesma localização, seguidas de púr-puras palpáveis em ambos os pés. Ao exame físicoinicial a paciente apresentava máculas eritemato-sas em dorso dos pés em pequena quantidade, pal-páveis em sua maior parte, estendendo-se até osjoelhos. No membro inferior esquerdo apresenta-va artrite de tornozelo, uma única bolha de conteú-do hemorrágico (10x15mm), dolorosa, com algu-mas vesículas hemorrágicas ao redor (Figura 2). Osexames laboratoriais revelaram: Hb=12,1 g/dl, leu-cócitos=8.900/mm3 (41% neutrófilos, 51% linfóci-tos, 6% monócitos e 2% eosinófilos), plaque-tas=411.000/mm3, PCR=3,2 mg/L; sedimento uri-

Figura 1. Púrpura palpável, bolhas e vesículas hemorrágicasem membros inferiores.

Figura 2. Bolha hemorrágica central com vesículassatélite e púrpura palpável em membro inferior esquerdo.


455

CARLOS RABELO JÚNIOR E COL.

nário normal; proteinúria de 24h negativa; sorolo-gias virais negativas; FAN/ANA e demais auto-an-ticorpos negativos; biópsia de pele com vasculiteleucocitoclástica e imunofluorescência diretamostrando depósitos granulares de C3 e IgA nosvasos da derme papilar e média, sugerindo o diag-nóstico de PHS. O envolvimento cutâneo durouduas semanas, sem necessidade de medicações,mantendo apenas lesões hipercrômicas residuais.Não houve recidivas em 10 meses de seguimentoambulatorial.

Discussão

A PHS é uma vasculite primária que cursa com apúrpura típica em 88% dos casos e, em 12%, commanifestações cutâneas menos comuns.5 Destas,as vesículas e bolhas hemorrágicas foram eviden-ciadas em 1,3% dos casos em um serviço terciáriode Reumatologia Pediátrica no Brasil. Estas mani-festações têm sido raramente descritas na faixaetária pediátrica.6-16 A baixa prevalência encontra-da nesta série é semelhante à de outra publicaçãocom a inclusão de 52 casos pediátricos com PHS(1,9%)7 e 2% numa casuística de 100 casos.17 Por suavez, estas lesões são frequentes na PHS do adulto,

afectando 35%18 a 60%19 dos pacientes adultos. Lesões bolhosas precedendo o quadro típico da

PHS, como ocorreu no terceiro caso, ainda não ha-via sido relatado anteriormente, e tal achado devealertar para outras doenças bolhosas na infância,como impetigo bolhoso, lúpus bolhoso, eritemamultiforme, necrose epidérmica tóxica, epidermó-lise bolhosa, pênfigos, dermatite herpetiforme,penfigóide bolhoso, dentre outras.14 Em todos oscasos relatados na literatura, as lesões vesicularese bolhosas ocorreram simultaneamente ou evolu-tivamente durante o curso da doença.6-16 Nenhumdos pacientes teve infecção secundária nas lesõesbolhosas.

Um aspecto relevante evidenciado nos três ca-sos descritos foi a presença de dor especificamen-te nas bolhas e vesículas hemorrágicas, ainda nãoressaltado anteriormente. As lesões púrpuricas naPHS são tipicamente indolores e não pruriginosas.1

O envolvimento cutâneo extenso e grave do pri-meiro caso, habitualmente não observado na PHS,pode estar associado à vasculite intensa da dermesuperficial. Entretanto, nesta paciente, o acometi-mento sistêmico foi discreto, sugerindo que a gra-vidade do envolvimento cutâneo não se relacionacom a de outros órgãos internos. Existe uma des-crição semelhante duma paciente com acometi-

Quadro II. Lesões vésico-bolhosas hemorrágicas em crianças com púrpura de Henoch-Schönlein

Autores Sexo Idade (a) TGI Rim Articular Recidiva Duração (d) SequelasGarland (1985)6 M 5 Sim Sim Sim NR NR NRAbdel (1990)7 NR NR NR NR NR NR NR NRBari e Cohen (1990)8 F 7 Não Não Sim NR NR NRWananukul (1995)9 M 5 Sim Não Sim NR NR NRKobayashi (1998)10 M 8 Sim Não Sim Não 21 NãoSaulsbury (1998)11 F 7 Sim Não Não Não NR NR

F 3 Sim Sim Não Não NR NRLiu (2004)12 F 7 Não Não Sim Não 7 Não

M 6 Sim Não Sim Não 10 Cicatriz e hiperpigmentação

Ishii (2005)13 M 4 Sim Não Sim Não 12 NãoLeung (2006)14 M 8 Sim Não Sim Não 16 NãoAbdul-Ghaffar (2007)15 M 10 Sim Não Sim Não NR NãoAydinoz (2007)16 F 4 Não Não Sim Não 5 NãoRabelo et al F 9 Sim Não Não Não 56 Úlcera e (presente estudo) hiperpigmentção

F 9 Não Sim Sim Não 21 NãoF 6 Não Não Sim Não 14 Hiperpigmentação

a=anos, d=dias, NR=Não relatado,TGI=trato gastrintestinal.


456

LESÕES VÉSICO-BOLHOSAS HEMORRÁGICAS NA PÚRPURA DE HENOCH-SCHÖNLEIN E REVISÃO DA LITERATURA

mento cutâneo grave e inúmeras bolhas associa-do apenas a dor abdominal leve e artralgia.10

Os achados histopatológicos da biópsia cutânea,descritos nos critérios do ACR4, podem ser uma im-portante ferramenta para elucidação diagnósticanos casos com intenso predomínio de lesões atípi-cas, como bolhas. Vasculite leucocitoclástica comdepósitos granulares de IgA e C3 foi evidenciada emdois casos do presente estudo, sendo que o acha-do de IgA é bastante sugestivo de PHS.

Embora a PHS seja discretamente mais comumem meninos,1 os três casos descritos eram do sexofeminino e, apesar de duas delas serem pré-ado-lescentes com FAN em baixos títulos, nenhumapreencheu os critérios do ACR para lúpus eritema-toso sistêmico juvenil (LESJ). É importante a exclu-são desta patologia, uma vez que a PHS pode mi-metizar seu quadro inicial, conforme foi observa-do em 2% dos 221 pacientes com LESJ deste servi-ço, acompanhados entre 1983 e 2005.20

Os 16 casos descritos até o momento de PHS combolhas e vesículas hemorrágicas na infân-cia,6-16 incluindo os 3 casos acima, estão resumidosno Quadro II. Destes, 10 pacientes (63%) apresen-taram envolvimento abdominal, 3 (19%) apresenta-ram nefrite e 12 (75%) cursaram com acometimen-to articular. Dos pacientes descritos, 5 apresentaramlesões predominantemente bolhosas (>1cm), ne-nhum teve recorrência do quadro durante o segui-mento (entre seis e 14 meses) e apenas 3 deles evo-luíram com seqüelas das lesões cutâneas.

Em conclusão, a prevalência de lesões vésico--bolhosas hemorrágicas é rara na PHS, podendoter um curso exuberante com evolução prolonga-da e lesões cicatriciais ou ainda preceder o quadrocutâneo típico.

Correspondência para Clovis Artur Almeida SilvaRua Araioses, 152/81- Vila MadalenaSão Paulo – SP - BrasilCEP – 05442-010 E-mail: [email protected]

Referências1. Silva CA, Campos LM, Liphaus BL, Kiss MH. Púrpura

de Henoch-Schönlein na criança e adolescente. RevBras Reumatol 2000;40:128-136

2. Suehiro RM, Soares BS, Eisencraft AP, Campos LM, Sil-va CA. Acute hemorrhagic edema of childhood. Turk JPediatr 2007;49:189-192

3. de Almeida JL, Campos LM, Paim LB, Leone C, KochVH, Silva CA. Renal involvement in Henoch-Schönleinpurpura: a multivariate analysis of initial prognostic

factors. J Pediatr (Rio J) 2007;83:259-2664. Mills JA, Michel BA, Bloch DA et al. The American Col-

lege of Rheumatology1990 criteria for the classificationof Henoch-Schonlein purpura. Arthritis Rheum1990;33:1114-1121

5. Trapani S, Micheli A, Grisolia F et al. Henoch-SchönleinPurpura in childhood: Epidemiological and clinicalanalysis of 150 cases over a 5-year period and review ofliterature. Semin Arthritis Rheum 2005; 35:143-153

6. Garland JS, Chusid MJ. Henoch-Shönlein purpura: as-sociation with unusual vesicular lesions. Wis Med J1985;84:21-23

7. Abdel- Al YK, Hejazi Z, Majeed HA. Henoch-Schönleinpurpura in Arab children: analysis of 52 cases. Trop Ge-ogr Med1990;42:52-57

8. Bari M, Cohen BA. Purpuric vesicular eruption in a 7-year-old girl. Arch Dermatol 1990;126:1497-1500

9. Wananukul S, Pongprasit P, Korkij W. Henoch-Schön-lein purpura presenting as hemorrhagic vesicles andbullae: case report and literature review. Pediatr Der-matol 1995;12:314-331

10. Kobayashi T, Sakuraoka K, Iwamoto M et al. A case ofanaphylactoid purpura with multiple blister formati-on: possible patophysiological role of gelatinas (MMP-9). Dermatology 1998;197:62-64

11. Saulsbury FT. Hemorrhagic bullous lesions in Henoch-Schönlein purpura. Pediatr Dermatol 1998; 15:357-359

12. Liu PM, Bong CN, Chen HH et al. Henoch-Schönleinpurpura with hemorrhagic bullae in children: report oftwo cases. J Microbiol Immunol Infect 2004;37: 375-378

13. Ishii Y, Takizawa T, Arakawa H et al. Hemorrhagic bul-lous lesions in Henoch-Schönlein purpura. PediatricsInternational 2005;47:694-697

14. Leung AKC, Robson WLM. Hemorrhagic bullous le-sions in a child with Henoch-Schönlein purpura. Pedi-atr Dermatol 2006;23:139-141

15. Abdul-Ghafar S, Chan SK, Burrows NP. Poster 1: hae-morragic bullae in a child with Henoch-Schoenleinpurpura. Br J Dermatol 2007;156:1408

16. Aydinoz S, Karademir F, Suleymanoglu S, Ozkaya H, Er-sen A, Gocmen I. Medical images. An unusual mani-festation of Henoch-Schonlein purpura: haemorrhagicbullous lesions. N Z Med J 2007;120:1-2

17. Saulsbury FT. Henoch- Schonlein purpura in children.Report of 100 patients and review of literature. Medici-ne 1999;78:395-409

18. Pillebout E, Thervet E, Hill G, Alberti C, Vanhille P,Nochy D. Henoch-Schönlein Purpura in adults: outco-me and prognostic factors. J Am Soc Nephrol 2002;1:1271-1278

19. Tancrede-Bohin E, Ochonisky S, Vignon-PennamenMD, Flageul B, Morel P, Rybojad M. Schönlein-Henochpurpura in adult patients. Predictive factors for IgAglomerulonephritis in a retrospective study of 57 cases.Arch Dermatol 1997;133:438-442

20. Rabelo Júnior CN, Facó MM, Lotito AP, Silva CA. Púr-pura palpável como manifestação clínica inicial do lú-pus eritematoso sistêmico juvenil mimetizando púr-pura de Henoch-Schönlein. Rev Paul Pediatria2005;23:208-213


457


L I N F E D E M A N A A R T R I T E I D I O P ÁT I C A J U V E N I L : U M A M A N I F E S T A Ç Ã O E X T R A - A R T I C U L A R R A R A

C.Ambrósio,* P.Abreu,* M.Alexandre,** A. Malcata*

Introdução

O termo linfedema significa acumulação de liquidonos tecidos, por deficiente drenagem linfática.1 Ca-racteriza-se pela presença de edema das extremi-dades, sem godet, que alivia parcialmente com asua elevação.2 Pode classificar-se como primário ouhereditário e secundário. O primário resulta deaneuploidias (Síndrome de Turner, Síndrome deKlinefelter, trissomias 13, 18 e 21) ou distúrbios ge-néticos dismorfogénicos (Síndrome de Noonan,Linfedema de Meig, Doença de Milroy). O secun-dário, mais frequente, deve-se a um bloqueio nadrenagem linfática a nível dos nódulos linfáticos(por dissecção regional dos nódulos ou doençaneoplásica) ou a obliteração dos canais linfáticos(fibrose pós-radiação, trauma, infecções recorren-tes, filaríase, infiltração neoplásica).1,2

Trata-se de uma manifestação rara das doençasreumáticas, com 34 casos publicados em doentescom artrite reumatóide, 8 em doentes com artritepsoriática e 16 em doentes com Artrite IdiopáticaJuvenil (AIJ).1,2

Os autores apresentam um caso de linfedemanum doente de 25 anos de idade, com o diagnósti-co de AIJ sistémica com 13 anos de evolução.

Caso clínico

Homem, 25 anos de idade, com o diagnóstico de AIJsistémica, iniciada aos 12 anos, que vem à consul-ta com edema difuso do membro superior esquer-do com dois meses de evolução.

No início da doença apresentava febre, exante-ma macular evanescente nos picos febris e poliar-trite envolvendo as articulações interfalângicasproximais, punhos e tibiotársicas.

De realçar, do ponto de vista analítico, elevaçãoda velocidade de sedimentação (70 mm/1ªh) e pro-teína C reactiva (8 mg/dL), leucocitose com neutro-filia, provas de função renal normais, elevação dis-creta das transaminases, ANA negativo, fracções do

*Serviço de Reumatologia dos Hospitais da Universidade deCoimbra**Serviço de Reumatologia do Centro Hospitalar da Cova daBeira, EPE

Resumo

As doenças reumáticas apresentam, com frequên-cia, manifestações extra-articulares que podem, ounão, estar relacionadas com a actividade da doen-ça. O linfedema é uma dessas manifestações clíni-cas, e caracteriza-se pela acumulação de líquidonos tecidos e que, dada a sua raridade, tem torna-do difícil a compreensão do mecanismo fisiopato-lógico subjacente.

Os autores apresentam o caso clínico de umdoente com artrite idiopática juvenil sistémica, quesurge na consulta com edema unilateral do mem-bro superior esquerdo, sem factor desencadeanteaparente prévio e sem sinais ou sintomas locais ousistémicos associados.

Palavras-chave: Linfedema; Artrite Reumatóide;Artrite Idiopática Juvenil; Linfocintigrafia.

Abstract

Extraarticular features are usually found in rheu-matological diseases sometimes with no correla-tion with the disease’s activity in that moment.Lymphoedema is one of these manifestations andit’s defined as a tissue fluid accumulation with gra-dual onset of swelling of a limb. Because it is anunusual finding, the physiopatological explanationof this feature is still difficult to understand.

We describe a case report of lymphoedema onleft upper arm, in a patient with systemic juvenilearthritis, with no identified cause and with no as-sociated systemic signs or symptoms.

Keywords: Lymphoedema; Rheumatoid Arthritis;Juvenile Idiopathic Arthritis; Linfocintigraphy.


458

LINFEDEMA E ARTRITE IDIOPÁTICA JUVENIL

complemento normais e factor reumatóide <10UI/mL. Estabelecido o diagnóstico de AIJ sistémi-ca, foi medicado com glucocorticóides (actual-mente com 5mg id), AINEs e posteriormente me-totrexato (actualmente na dose de 25mg/semana).Ao longo dos anos ocorreram três recidivas doquadro clínico, estando desde há três anos assin-tomático.

Dois meses antes da consulta iniciou, de formainsidiosa, edema difuso do membro superior es-querdo, indolor.

Ao exame objectivo apresentava tumefacção di-fusa do antebraço esquerdo, sem sinais inflamató-rios, sem godet ou alterações cutâneas, com pulsosperiféricos presentes e simétricos. Sem adeno-patias periféricas palpáveis. No exame osteo-ar-

ticular não apresentava articulações tumefactas oudolorosas. Restante exame físico normal (Figura 1e 2).

Analiticamente apresentava VS de 3 mm/1ª h,proteína C reactiva 0,3 mg/dL, hemograma comleucograma e plaquetas, funções renal e hepática,ferritina e urina tipo II normais. Realizou ecografiados tecidos moles do antebraço que revelou espes-samento do tecido celular subcutâneo do antebra-ço (Figura 3) e linfocintigrafia que mostrou lentidãoda drenagem linfática do membro superior esquer-do (Figura 4). A TAC torácica foi normal. Iniciouprograma de medicina física e reabilitação, semqualquer resposta clínica após 2 meses.

Discussão

A primeira descrição de linfedema num doentecom artrite reumatóide data de 1968 por Kallio-maki e Vastamaki3, tendo posteriormente sido des-

Figura 1. Imagem mostrando edema unilateral do membro superior esquerdo

Figura 2. Imagem mostrando edema unilateral do membro superior esquerdo

Figura 3. Ecografia do membro superior esquerdo revelaespessamento do tecido celular subcutâneo

Figura 4. Linfocintigrafia mostra lentidão da drenagemlinfática do membro afectado


459

C. AMBRÓSIO E COL.

critos novos casos em diferentes doenças reumá-ticas. As teorias que procuram explicar a sua etio-patogenia são variadas, no entanto pouco consen-suais. Nos casos em que não existe uma obstruçãomecânica visível, alguns autores defendem que olinfedema poderá resultar de fenómenos de lin-fangiite, aumento da permeabilidade capilar ou fi-brinólise anormal dos tecidos afectados.4

Nos doentes com AIJ, o linfedema surge maisfrequentemente no sexo feminino (2:1). A forma deapresentação das AIJ não parece relacionar-se comuma maior incidência de linfedema e pode surgirquer em doentes com artrites activas, quer naque-les com a doença de base controlada.4,5 Afecta pre-ferencialmente os membros inferiores (em 13 dos16 casos publicados), contrariamente ao que ocor-re nos doentes com artrite reumatóide, em queexiste um claro predomínio do envolvimento dosmembros superiores, e ocorre mais frequentemen-te em doentes com poliartrite.5,6 Aliás, esta relaçãoentre a localização concomitante da sinovite e lin-fedema na AR foi defendida por Kiely, em 19947,tendo sido rebatida por vários autores que defen-dem independência entre os locais de presença deartrite, a sua duração e as características imunoló-gicas da mesma e a existência de linfedema.8

O diagnóstico de linfedema é essencialmenteclínico sendo suportado por exames complemen-tares dos quais há a destacar: ecografia, ressonân-cia magnética nuclear, tomografia axial computo-rizada, linfocintigrafia isotópica, linfografia direc-ta e indirecta e capilaroscopia linfática. De todasas apresentadas, são frequentemente usadas asprimeiras quatro, dada a sua facilidade de execu-ção e reprodutibilidade.

O tratamento assenta essencialmente em medi-das de compressão externa e pneumática, elevaçãodo membro e uso de roupa compressiva, poden-do, raramente, ser necessária cirurgia.1,4,10 No casodo linfedema ter origem numa obstrução mecâni-ca por sinovite/bursite, a resolução desta por optimização da terapêutica sistémica e/ou a suainfiltração com corticosteróides podem levar à re-solução do quadro por eliminação da causa da obstrução.4

Recentemente foram publicados três casos delinfedema em doentes com espondilite anquilo-sante e artrite reumatóide, que se mostravam re-sistentes às terapêuticas conservadoras conven-cionais e que apresentaram resolução completado quadro após terapêutica com infliximab e eta-nercept. 9-11

No caso clínico por nós descrito, sublinhamos ofacto de ter surgido linfedema unilateral do mem-bro superior, num doente uma AIJ sistémica, con-trolada sob o ponto de vista clínico e laboratorial.No entanto, num estudo multicêntrico de 12 casospublicado em 1997, apenas as formas de AIJ poli-articular e oligoarticular apresentavam linfedemacom atingimento dos membros superiores.

Os casos publicados em que parece existir umaboa resposta com o uso de agentes biológicos po-derão levar à necessidade de repensar as indicaçõesterapêuticas destes nas manifestações extra-arti-culares das doenças reumatológicas.9-11

Correspondência paraC. AmbrósioServiço de Reumatologia dos Hospitais da Universidade de CoimbraPraceta Mota Pinto, Coimbra E-mail: [email protected]

Referências1. Szuba A, Rockson S. Lymphedema: classification, di-

agnosis and therapy. Vasc Med 1998;3:145-1562. Athreya BH, Ostrov BE, Eichenfield AH, Goldsmith

DP. Lymphedema associated with juvenile rheuma-toid arthritis. J Rheumatol 1989;16:1338-1340

3. Kalliomaki JL, Vastamaki M. Chronic diffuse edema ofthe rheumatoid hand: a sign of local lymphatic invol-vement. Ann Rheum Dis 1968;27:167-169

4. Bardare M, Falcini F, Hertzberger-Ten Cate R et al.Idiopathic limb edema in children with chronicarthritis: a multicenter report of 12 cases. J Rheumatol1997;24:384-388

5. Schmit P, Prieur AM, Brunelle F. Juvenile rheumatoidarthritis and lymphedema: lymphangiographic as-pects. Pediatr Radiol 1999;29:364-366

6. Bamji A. Limb lymphoedema in rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis 1991; 50:407

7. Kiely PDW, Joseph AEA, Mortimer PS, Bourke BE. Up-per limb lymphedema associated with polyarthritis ofrheumatoid type. J. Rheumatol 1994;21:1043-1045

8. Sant SM, Tormey VJ, Freyne P, Casey EB. Lymphaticobstruction in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol1995;14:445-450

9. Almodôvar R, Zarco P, Quirós J, Mazzucchelli R. In-fliximab treatment efficacy in Lymphoedema associa-ted with ankylosing spondylitis. Rheumatology 2004;43:1456-1458

10. Ostrov BE. Beneficial effect of etanercept on rheuma-toid lymphedema. Arthritis Rheum 2001; 44: 240-241

11. Doffoëlhantz V et al. Lymphoedema: a rare complica-tion of inflammatory rheumatism. Successful treat-ment with etanercept. Eur J Dermatol 2007;17:337--338


460


S A P H O S Y N D R O M E :M I S D I A G N O S E D A N D O P E R AT E D

Evrim Karadag-Saygi,* O.Hakan Gunduz,* Gulistan Gumrukcu,** Gulseren Akyuz*

vitis, acne, pustulosis, hyperostosis and osteitis. Itwas first introduced by Chamot et al in 1987.1 Theexact prevalence is unknown, but it is probably notgreater than 1/10000.2 The development of sterileosteomyelitic lesions accompanied by dermatolo-gic manifestations is the denominator of thissyndrome. Patients with SAPHO syndrome typi-cally present with musculoskeletal complaints. Thecommon site of skeletal lesions is the chest wall(clavicle, sternum and strenoclavicular joints).3 En-largement and sclerosis of this region may be seenradiographically and osteolytic lesions may be vi-sible within sclerotic areas. When typical bone le-sions, with characteristic distribution, are associa-ted with cutaneous manifestations, the diagnosis isnot difficult.4 However, skin involvement does notalways occur simultaneously with bone or joint ma-nifestations.2,3 SAPHO syndrome may be misdiag-nosed if the clinical presentation and the localiza-tion of the lesions are atypical or if skin involve-ment is absent. We report a case in which a patientunderwent an operation due to a misdiagnosis andwho was later diagnosed with SAPHO syndrome.

Case report

A 53 year old female patient presented to our out-patient clinic with complaints of pain and stiffnessof the neck and shoulders and low back pain. Onphysical examination the patient’s Schober’s testwas 2.5 cm (normal ≥ 5.0 cm), chest expansion was1.5 cm (normal >2.5 cm) and the range of motionof the neck was severely limited. Bordered erythe-matous desquamated plaques psoriatic-like skinlesions were seen in the extensor regions of the el-bows and on the anterior chest wall (Figure 1). Thehistopathological examination revealed perivascu-lar and interstitial dermatitis, edema and markedleukocytoclasis, compatible with Sweet’s syndro-me (Figure 2). Laboratory examination revealed thefollowing: white blood cell count 11.600/mm2, C--reactive protein 37mg/L (normal: <5mg/L) and

*Department of Physical Medicine and Rehabilitation, MarmaraUniversity School of Medicine, Istanbul-TURKEY**Department of Pathology, Haydarpasa Numune Education andResearch Hospital, Haydarpasa, Istanbul-Turkey.

Abstract

SAPHO is a rare disorder that results in synovitis,acne, pustulosis, hyperostosis and osteitis. Patientswith this syndrome typically present with muscu-loskeletal complaints, frequently localized to theanterior chest wall. However, diagnosis can be dif-ficult in case of involvement of only one symptoma-tic bone without skin lesions. Awareness of SAPHOsyndrome is necessary for accurate diagnosis and toprevent inappropriate and unnecessary treatment.

Keywords: SAPHO Syndrome; Mediastinal Fibrosis;Sweet’s Syndrome.

Resumo

A síndrome de SAPHO é uma doença rara caracte-rizada por sinovite, acne, pustulose, hiperostose eosteite. Os doentes com esta síndrome apresentamtípicamente queixas músculo-esqueléticas, fre-quentemente localizadas na parede anterior do tó-rax. No entanto, o diagnóstico pode ser difícil nocaso de envolvimento sintomático de apenas umlocal e na ausência de lesões cutâneas. O conheci-mento desta síndrome é necessário para um diag-nóstico correcto e para evitar tratamentos desade-quados e desnecessários.

Palavras-chave: Síndrome SAPHO; Fibrose Me-diastínica; Síndroma de Sweet.

Introduction

SAPHO syndrome is an acronym for a conditionwhich is characterized by a combination of syno-


461

EVRIM KARADAG-SAYGI E COL.

erythrocyte sedimentation rate (ESR) 80mm/1hr.She also had thrombocytosis (562.000/mm2).Rheumatoid factor and HLA B27 were negative.Cervical spine radiograph showed a bridging fromC4-C7 (Figure 3). Magnetic resonance imaging stu-dies of the cervical region revealed ankylosis of thefacet joints.

In her medical history she reported an admissi-on to the Cardiology Center with a complaint ofchest pain in 1993. Echocardiography revealed car-diomegaly and pericardial effusion which was con-sistent with the diagnosis of pericarditis. She recei-ved antibiotic treatment for a month. However, herchest pain continued despite resolution of echo-cardiography findings. Six months later, she was re-

ferred to the Chest Diseases and Surgery Hospitaldue to high fever, elevated ESR and persistent an-terior chest pain. No skin lesion was present at thattime. Bone scintigraphy showed increased oste-oblastic activity in sternoclavicular and costoster-nal joints (Figure 4). Sternoclavicular hyperostosisin the presence of high fever and elevated sedimen-tation rate rendered a diagnosis of malignancy andthe lesion in question was surgically excised. Never-theless, pathological examination of the biopsy ma-terial revealed mediastinal fibrosis (Figure 5). In1995, neck and low back pain were added to the cli-nical picture. During the following four years, thepain gradually increased, becoming a real problemfor her.

Based on the patient’s medical history and theresult of the physical and radiographic examina-tions, diagnosis of SAPHO was made. The patientreceived physical therapy for cervical and low backpain, NSAID (indometacin followed by naproxen)and Sulfasalazine. Patient’s sternal and low backpain resolved but she continued to experience mildneck pain and stiffness.

Discussion

SAPHO is a seronegative syndrome of bone andjoints which is associated with variable dermatolo-

Figure 1. Mediastinosternotomy scar and skin lesion onthe anterior chest wall

Figure 2. Punch biopsy of the skin from the sternal region (Stain, hematoxylin and eosin; original magnification,100 x)

Figure 3. Lateral radiograph of cervical region


462

SAPHO SYNDROME: MISDIAGNOSED AND OPERATED

gical manifestations. It is observed mainly in youngand middle-aged adults. However, sternoclavicu-lar hyperostosis typically affects patients in thefourth to sixth decades of life.3 Anterior chest wallinvolvement is the most characteristic feature ofthe disease, but other sites in the axial and appen-dicular skeleton may also be involved.3,5 In most ca-ses, spine lesions involve several adjacent verte-bras, evolving with the years towards a vertebral fu-sion.6 Sacroilitis can also occur and unilateral in-volvement is frequently seen.7 Radiologicalfindings include hyperostosis and osteitis as ma-nifestations of a chronic inflammatory reaction,resulting in bone sclerosis or sclerotic lesions withareas of osteolysis within it. Bone scintigraphy de-monstrates greatly increased focal activity in af-fected areas, including clinically inapparent regi-ons.4 The diagnosis of SAPHO syndrome is basedon the presence of one of the criteria suggested byBenhamou et al, which include: (a) multifocal os-teitis without skin manifestations, (b) sterile jointinflammation associated with skin disease, (c) ste-rile osteitis in the presence of skin manifestationsand (d) a disease resembling chronic recurrent

multifocal osteomyelitic and exclusion of infectio-us osteomyelitic or arthritis, primary or metastatictumors and Paget’s disease.1

Skin involvement is variable and includes pus-tulosis, acne conglobata or fulminans, hidradeni-tis suppurativa, pustular psoriasis and Sweet’ssyndrome, all of these being pseudo abscesses withneutrophilic involvement on the skin.6 Pustulosis isa chronic eruption of yellowish, intradermal, steri-le pustule involving the palms and soles with pus-tular eruptions.9 This lesion may be misdiagnosedas an infection, so the patient may receive unneces-sary antibiotic therapy. Although skin lesions havebeen reported in 55% of patients with SAPHOsyndrome, osteoarticular abnormalities can occurwithout skin lesions. Davies et al reported a 20-yearinterval between the cutaneous and bone involve-ment.10 In spite of laboratory findings being usuallywithin normal ranges, erythrocyte sedimentationrate can be high and the patient may experience in-creased body temperature.4

Our patient presented with a primary complaintof pain in the anterior chest wall. Although this is atypical symptom in adult patients with SAPHOsyndrome, the absence of accompanying skin le-sions or other symptoms pertaining to musculoske-letal system led to a misdiagnosis and consequentmistreatment, including invasive procedures withpotential complications. High fever and elevatederythrocyte sedimentation rate complicated the cli-nical picture. The absence of manifest skin lesionsand the lack of information about SAPHO syndro-me in those years limited diagnostic elaboration

Figure 5. Dense fibrosis and chronic inflammation in adipose tissue (Stain, hematoxylin and eosin; original magnification, 40 x)

Figure 4. Bone scan showing increased uptake in thesternocostoclavicular regions


463

EVRIM KARADAG-SAYGI E COL.

and the patient underwent an unnecessary surgi-cal procedure. The diagnosis of SAPHO syndromecould be established 10 years after the surgery,when her skin lesions and osteitis were evaluatedaccording to diagnostic criteria of Benhamou et al.

Patients presenting with only one specific symp-tom, like chest pain, should be thoroughly evalua-ted and SAPHO syndrome should be included inthe differential diagnosis, taking into account thenatural course of the disease and gradual appea-rance of symptoms of other systems in the timecourse, in this case skin lesions. Thus, careful eva-luation and considering SAPHO syndrome in thedifferential diagnosis may prevent many unneces-sary examinations and invasive procedures.

Correspondence to Evrim Karadag-Saygi Marmara Universitesi Hastanesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Tophanelioglu cad. No: 13-15 Altunizade/Istanbul34662, TURKEYE-mail: [email protected]

References1. Chamot AM, Benhamou CL, Kahn MF et al. Acne-

pustulosis-hyperostosis-osteitis syndrome. Results ofa national survey. 85 cases. Rev Rhum Mal Osteoartic

1987;54:187-1962. Gilles Hayem. Valuable lessons from SAPHO syn-

drome. Joint Bone Spine 2007;74:123-1263. Franz T, Lehmann T, Eggli S. Aseptic femoral osteitis

and sternocostal hyperostosis from SAPHO syn-drome. Clin Orthop Relat Res 2005;438:277-281

4. Mylona E, Golfinopoulou S, Peppas C, Fanourgiakis P,Skoutelis A. Femoral and lower costosternal junc-tions' osteitis in an adult with SAPHO syndrome: Anunusual presentation Joint Bone Spine 2008;75:338--340

5. Cotten A, Flipo RM, Mentre A, Delaporte E, Duques-noy B, Chastanet P. SAPHO Syndrome. RadioGraph-ics 1995;15:1147-1154

6. Gmyrek R, Grossman ME, Rudin D, Scher R. SAPHOSyndrome: report of three cases and review of the lit-erature. Cutis 1999;64:253-258

7. Dumolard A, Gaudin Ph, Juvin R, Bost M, Peoc'f M,Phelip X. SAPHO syndrome or psoriatic arhritis? A fa-milial case study. Rheumatology 1999;38:463-467

8. Doornum SV, Barraclough D, McColl G, Wicks I.SAPHO: rare or just not recognized? Semin ArhritisRheum 2000;30:70-77

9. Hayem G, Bouchaud-Chabot A, Benali K et al.SAPHO Syndrome: a long-term follow-up study of120 cases. Semin Arhritis Rheum 1999;29:159-171

10. Davies AM, Marino AJ, Evans N, Grimer RJ, Desh-mukh N, Mangham DC. SAPHO syndrome: 20-yearfollow-up. Skeletal Radiol 1999;28:159-162

EULAR 2009

Dinamarca, Copenhaga10-13 de Junho de 2009


PRES Annual Meeting 2009

Dinamarca, Copenhaga10-13 de Junho de 2009



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A R T H R I T I S A N D X - L I N K E D

A G A M M A G L O B U L I N E M I A

Pedro Machado,*§ Alexandra Santos,**§ Emília Faria,** Jorge Silva,* Armando Malcata,* Celso Chieira**

defeitos quantitativos e/ou funcionais genetica-mente determinados, em um ou mais componen-tes do sistema imunitário. Imunodeficiência e ar-trite podem estar relacionadas, mas os mecanis-mos que as relacionam nem sempre são claros. Di-ferentes causas de imunodeficiência podem surgirsecundariamente em doentes com artrite; por ou-tro lado, a artrite pode ser uma manifestação deimunodeficiência primária. A artrite ocorre predo-minantemente em doentes com imunodeficiên-cias humorais, nomeadamente na agamaglobuli-némia ligada ao X e na imunodeficiência comumvariável, e pode ser um dos sinais de alarme paraimunodeficiência primária. Os autores apresentamum caso em que a artrite fez parte do quadro deapresentação da agamaglobulinémia ligada ao X.Nesta imunodeficiência, a artrite pode ser conse-quência de infecção, particularmente por Myco-plasma, ou da própria disfunção imunitária. Emcrianças e ocasionalmente em adultos jovens, aconjugação de artrite com hipogamaglobulinémiadeve sugerir imunodeficiência primária, sem des-curar a exclusão de outras causas de hipogamaglo-bulinémia. Os médicos envolvidos na avaliação dedoentes com artrite devem estar cientes desta pos-sibilidade, de modo a assegurarem um diagnósti-co precoce, um objectivo primordial para a optimi-zação terapêutica e prognóstico destes doentes.

Palavras-chave: Artrite; Agamaglobulinémia Liga-da ao X; Hipogamaglobulinémia; Imunodeficiênciaprimária; Imunoglobulina

Introduction

Primary immunodeficiencies (PIDs) are defined asgenetically determined functional and/or quanti-tative abnormalities in one or more of the immu-ne system components. Immunodeficiency andarthritis can be related, although the mechanismsare not always clear. Different causes for immuno-deficiency can secondarily be found in patients

*Rheumatology Department, Coimbra University Hospital,Coimbra, Portugal**Immunoallergology Department, Coimbra University Hospital,Coimbra, Portugal§P. Machado and A. Santos have equally contributed to this report

Abstract

Primary immunodeficiencies are defined as geneti-cally determined functional and/or quantitativeabnormalities in one or more of the components ofthe immune system. Immunodeficiency and arthri-tis can be related, although the mechanisms are notalways clear. Different causes for immunodeficiencycan secondarily be found in patients with arthritis;on the other hand, arthritis can be a manifestationof primary immunodeficiency. Arthritis occurschiefly in humoral primary immunodeficiencies, na-mely in X-linked agammaglobulinemia and com-mon variable immunodeficiency, and may be one ofthe warning signs for primary immunodeficiency.We report a case of arthritis as the presenting featu-re of X-linked agammaglobulinemia. In X-linkedagammaglobulinemia, arthritis may be a conse-quence of infection, most notably by Mycoplasma,or of immune dysfunction itself. In children, and oc-casionally in young adults, a combination of arthri-tis and hypogammaglobulinemia should suggestprimary immunodeficiency, although other causesof hypogammaglobulinemia must be excluded.Physicians evaluating patients with arthritis shouldbe aware of this fact so that an early diagnosis canbe pursued as it is of extreme importance in the opti-mal management and prognosis of these patients.

Keywords: Arthritis; X-linked Agammaglobuline-mia; Hypogammaglobulinemia; Primary Immuno-deficiency; Immunoglobulin

Resumo

As imunodeficiências primárias definem-se como


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PEDRO MACHADO E COL.

with arthritis; on the other hand, arthritis can be amanifestation of PID.

Arthritis occurs chiefly in humoral PID, namelyin X-linked agammaglobulinemia (XLA) and com-mon variable immunodeficiency, and may be oneof the warning signs for primary immunodefi-ciency. Indeed, Bruton1 first described XLA in a pa-tient with arthritis. In this paper, we report a caseof arthritis in a patient with XLA, and discuss it re-garding the literature about the relationship bet-ween arthritis and PIDs.

Case Report

A white male, currently 30 years old, presented atthe age of 3 years with arthritis of the right knee andleft ankle (Figures 1, 2 and 3). Right thigh and legwasting were already evident when the child wasobserved, 11 months after the first episode ofarthritis. He had a history of recurrent upper respi-ratory tract infections, conjunctivitis and gastro-enteritis (including Giardia lamblia and Salmonel-la), and bronchopneumonia requiring hospital ad-mission at the age of 4 months. He had been repe-atedly given antibiotics, often during long periodsof time.

The child’s growth and psychomotor develop-ment were normal. His non-consanguineous pa-rents and paternal half-brother were healthy. A ma-ternal uncle had died of pneumonia at the age of 9.

Initial investigations at the age of 3 years revea-led normal blood cell count (including total lym-phocyte count), normal urinalysis and erythrocytesedimentation rate, increased C-reactive proteinand severe hypogammaglobulinemia with low le-vels of all immunoglobulin isotypes (IgG 0.5 g/L,IgM 0.4 g/L, IgA<0.07 g/L and IgE<18 UI/mL).Rheumatoid factor was absent.

A humoral primary immunodeficiency was theprobable diagnosis and treatment was initiated atthe age of 4 years with weekly intramuscular (IM)immunoglobulin (later fortnightly), acetylsalicylicacid (later naproxen) and physiotherapy. At thattime (about 30 years ago) IM immunoglobulin wasthe only one available, intravenous (IV) immuno-globulin only becoming available about 10 yearslater.

Additional evaluation later performed revealed1% of CD19+ cells, normal complement levels andnegative assays for nuclear autoantibodies. Morerecently, molecular analysis confirmed the diagno-

Figure 1, 2 and 3. Arthritis of the right knee and left ankleat the age of 3. Right tight and leg wasting are also visible.


466

ARTHRITIS AND X-LINKED AGAMMAGLOBULINEMIA

sis of XLA, showing a nonsense BTK mutation(R255X).

Several complications were observed duringchildhood: gastroenteritis, conjunctivitis, adenoi-ditis, pharingitis, sinusitis, bronquitis and suppu-rated otitis media with perforation (without hea-ring loss). Multiple antibiotics were given. An im-provement in the frequency and severity of theinfectious episodes was noticed with immunoglo-bulin replacement.

Left ankle arthritis resolved after initiating im-munoglobulin therapy, but right knee arthritis be-came relapsing until the age of 8, responding tohigher doses of IM immunoglobulin given duringarthritis flares. Left knee arthritis was observed atthe age of 10 and 15, again responding to higher do-ses of IM immunoglobulin. The boy also developeda 4 cm inferior limb dysmetry (Figure 4) compen-sated with heal on left shoe.

Since the age of 16, he has been given IV immu-noglobulin (Octagam®, 400-600 mg/Kg, every threeto four weeks, aiming at serum IgG levels above6g/L), with significant improvement of the serum

immunoglobulin levels. Infections became less fre-quent and severe, and antibiotics-free periods be-came longer after starting IV immunoglobulin. Hig-her doses have been given at the age of 23, when hehad a prolonged episode of arthritis (see below). Hehas recently initiated subcutaneous immunoglo-bulin (Gammanorm®, 100 mg/Kg, weekly), with apositive impact on his quality of life and more sta-ble serum IgG levels. Chronic sinusitis, chronicmastoiditis and bilateral bronchiectasis (cylindri-cal and sacular, predominantly in the lower lobesand on the right) have been observed as additionalcomplications of the disease.

At the age of 23, he had the last episode of arthri-tis, with the left knee being affected. Initially, it didnot resolve with an increase in IV immunoglobulindose (800mg/Kg every three to four weeks) and fur-ther investigation was undertaken. Synovial fluidanalysis revealed an aseptic inflammatory fluid wi-thout crystals: the fluid was yellow and translucentwith a white blood cell count of 41400/mm3 and88% polymorphonuclear leukocytes; gram stainand cultures (including Mycobacterium) were ne-gative and crystals were absent. Magnetic resonan-ce imaging showed a minor subcondral sclerosis ofthe lateral tibial plate and marginal osteophytosisof tibial spines; there was a large intra-articular ef-fusion and extended synovitis; the nodular and po-lilobulated hypointense appearance of the syno-vial raised the hypothesis of pigmented villonodu-lar synovitis. Biopsy was performed (Figure 5) reve-aling synovial hyperplasia and capillary

Figure 5. Left knee synovial biopsy at the age of 23,showing hyperplasia and capillary proliferation predominantly with neutrophilic infiltrate (stain,hematoxylin and eosin; original magnification, x400).

Figure 4. Inferior limb dysmetry (4 cm) on metric radiography at the age of 10


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proliferation predominantly with neutrophilic in-filtrate. Arthritis progressively resolved over a six-month period of high doses of IV immunoglobu-lin (800mg/Kg every three to four weeks), aimingat serum immunoglobulin levels above 8g/L. Nofurther episodes of arthritis have occurred so far.

Discussion

XLA is a PID caused by mutations in the Brutontyrosine kinase (BTK) gene, which is essential forB-cell development and proliferation.2 Affected in-dividuals have hypogammaglobulinemia, marked-ly reduced levels of serum antibodies and marked-ly reduced levels of B cells.

Clinical symptoms usually start after the age of6 months, once maternal antibodies disappearfrom the infant’s blood stream, and mainly consistof recurrent respiratory and gastrointestinal infec-tions. The microorganisms most commonly impli-cated3 are encapsulated bacteria (e.g. Streptococ-cus, Haemophilus influenza, Staphylococcus au-reus and Pseudomonas) affecting the respiratorytract, skin, bone, joints and central nervous system.The anti-viral immunity is generally preserved, ex-cept for Enterovirus (Poliovirus,Echovirus and Cox-sackievirus) which may cause central nervous sys-tem infection. In the gastrointestinal tract, apartfrom gastroenteritis (Giardia, Campylobacter andSalmonella are common bacterial agents and Ro-tavirus and Enterovirus are common viral agents),

inflammatory bowel disease mimicking Chron’s di-sease may occur. Other manifestations can bearthritis, osteomyelitis, sepsis, and more rare disor-ders such as hepatitis, vaccine-related polio, wildpolio, hand-foot-and-mouth disease and neutro-penia.3 The criteria for the diagnosis of XLA wereestablished by the European Society for PrimaryImmunodeficiencies and are listed in Table I. Dif-ferential diagnosis of hypogammaglobulinemiaare presented in Table II.

In the case we describe, the child’s growth andpsychomotor development were normal. Althoughinfections were frequent, they were considered tobe mild to moderate in severity, except for one epi-sode of infection in which hospitalization was re-quired. These two factors probably contributed toa delay in diagnosis and emphasise the need of ahigh index of suspicion for the disease. In a cohortof 201 patients from the United States of America,3

only about half of the patients were diagnosed withagammaglobulinemia/hypogammaglobulinemiaby 2 years of age, and about 20% were still undiag-nosed by school age. A few patients were not diag-nosed until adolescence or adulthood, some in spi-te of a positive family history at the time of theirbirth. Other authors have reported families inwhich affected individuals have not been diagno-sed with an immunodeficiency until adulthood,some of whom had relatively mild symptomsand/or late onset of symptoms,4-6 highlighting theneed for a high index of suspicion and that al-though gene defects are known, there are no ge-

Table I. Diagnostic criteria of X-linked agammaglobulinemia

Definitive:– Male patient with less than 2% CD19+ B cells and at least one of the following:

1) Mutation in Btk, 2) Absent Btk mRNA on northern blot analysis of neutrophils or monocytes, 3) Absent Btkprotein in monocytes or platelets, 4) Maternal cousins, uncles or nephews with less than 2% CD19+ B cells

Probable:– Male patient with less than 2% CD19+ B cells in whom all of the following are positive:

1) Onset of recurrent bacterial infections in the first 5 years of life, 2) Serum IgG, IgM and IgA more than 2SDbelow normal for age, 3) Absent isohemagglutinins and /or poor response to vaccines, 4) Other causes ofhypogammaglobulinemia have been excluded (see Table II)

Possible:– Male patient with less than 2% CD19+ B cells in whom other causes of hypogammaglobulinemia have been

excluded (see Table II) and at least one of the following is positive:1) Onset of recurrent bacterial infections in the first 5 years of life, 2) Serum IgG, IgM and IgA more than 2 SD

below normal for age, 3) Absent isohemagglutinins

Source: European Society for Immunodeficiencies. http://www.esid.org/workingparty.php?party=3&sub=2&id=73.Acceded 24 April 2008.


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notype-phenotype associations.Janeway7 back in 1956 found an increased inci-

dence of arthritis, with negative joint fluid cultu-res, in children with XLA. Later, it was found thatsome of these patients may have arthritis due toMycoplasma infections, although in many casesno pathogen could be identified in the joint fluid.8

Patients with humoral PIDs are more prone toarthritis, most notably XLA, common variable im-munodeficiency9 (CVID), hyper-IgM syndromes,10

and IgA deficiency.11 A few cases of arthritis havebeen reported in patients with chronic granuloma-tous disease,12 Wiskott-Aldrich syndrome,13 inter-leukin-1 receptor-associated kinase-4 deficiency14,15

(a more recently described immunodeficiency af-fecting the toll-like receptor pathways) and cellu-lar or combined immunodeficiency syndromes.11 Inpatients with humoral PID, the prevalence of jointmanifestations before treatment has ranged from5% to 40% in different studies.11

Hansel et al16 identified seven cases of mono-arthritis and one case of oligoarthritis among 69patients with agammaglobulinemia, as well as onecase of monoarthritis and seven cases of oligo-arthritis among 161 patients with CVID. Impor-tantly, arthritis can reveal PID in children and is oc-casionally the presenting symptom of CVID inadults. Incontrovertible evidence of infection isfound in some cases, whereas in others an immu-ne dysregulation-related synovial disorder seemsto be involved.

Our patient presented at the age of 3 with chro-nic asymmetric oligoarthritis and a history of re-lapsing episodes of arthritis until the age of 23,when he developed a persistent episode of mono-arthritis.

About 10–30% of arthritis cases in patients withhumoral PIDs seem aseptic.17 Similarly to our pa-tient, it has been reported that aseptic arthritis maybe more common among children and males, mostnotably those with agammaglobulinemia or pro-found hypogammaglobulinemia.17 Contrary to ourpatient, polyarthritis has been described by someas the most common pattern in aseptic arthritis.Studies of affected families found no increase inthe rate of joint manifestations among immuno-competent first-degree relatives, a finding that sug-gests the direct link between apparently asepticarthritis and decreased immunoglobulin levels.18

Therefore, the history of chronic asymmetric oli-goarthritis in a young child with hypogammaglo-bulinemia seems more likely related to an immu-ne dysregulation-related synovial disorder, as doesthe history of relapsing episodes of arthritis untilthe age of 23. This is further supported by the goodresponse to increasing doses of immunoglobulin.19

The absence of rheumatoid factor and anti-nu-clear autoantibodies is typical of patients with hu-moral PID because of decreased immunoglobulinsynthesis. Noticeable, classical rheumatoid arthri-tis may occur in hypogammaglobulinemia, but isuncommon and rheumatoid factor is absent. In an

Table II. Differential diagnosis of hypogammaglobulinemia

Drug Induced:Antimalarial agents, Captopril, Carbamazepine, Glucocorticoids, Fenclofenac, Gold salts, Penicillamine, Phenytoin,SulfasalazineGenetic Disorders:Ataxia Telangiectasia,Autosomal forms of SCID, Hyper IgM Immunodeficiency,Transcobalamin II deficiency andhypogammaglobulinemia, X-linked agammaglobulinemia, X-linked lymphoproliferative disorder (EBV associated),X-linked SCID, Some metabolic disorders, Chromosomal Anomalies, Chromosome 18q- Syndrome, Monosomy 22,Trisomy 8,Trisomy 21Infectious Diseases:HIV, Congenital Rubella, Congenital infection with CMV, Congenital infection with Toxoplasma gondii, Epstein-Barr VirusMalignancy:Chronic Lymphocytic Leukemia, Immunodeficiency with Thymoma, Non Hodgkin's lymphoma, B cell malignancySystemic Disorders:Immunodeficiency caused by hypercatabolism of immunoglobulin, Immunodeficiency caused by excessive loss ofimmunoglobulins (nephrosis, severe burns, lymphangiectasia, severe diarrhea)

Source: European Society for Immunodeficiencies. http://www.esid.org/workingparty.php?party=3&sub=2&id=73.Acceded 24 April 2008.


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analysis of 248 patients with CVID, five patientshad concurrent rheumatoid arthritis and four hadpolyarticular juvenile idiopathic arthritis.9,20 Clas-sical RA is even more uncommon in XLA,21,22 a si-tuation that has attracted attention as B-cell deple-tion by rituximab leads to improvement in RA inimmunocompetent individuals.23

Persistent monoarthritis at the age of 23 notresponding to high doses of immunoglobulin wasparticularly worrisome. Infection or a coexistinglocal or systemic disease had to be thoroughly in-vestigated. Joint infection has always to be beardin mind in a patient with humoral PID and arthri-tis. The likelihood of septic arthritis is greatest inpatients with monoarthritis, as was the case of ourpatient at the age of 23, with only one affected joint.Pyogenic bacteria account for most cases (Staphy-lococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, andHaemophilus influenzae). The profound IgG defi-ciency found in many patients with PID results inconsiderable vulnerability to encapsulated orga-nisms. Viral arthritis is uncommon, the main cau-ses being adenovirus type I and echovirus 11.24-27

Mycoplasma is a major cause of arthritis in patientswith humoral PID and Ureaplasma urealyticumhas been the most commonly recovered mycoplas-mal agent, although M. pneumoniae, M. hominis,and M. salivarium have also been incrimina-ted.11,28,29 In a study of patients with hypogamma-globulinemia, Furr et al29 found a 38% rate of Myco-plasma-positive cultures from joints with arthritis.

The mechanisms underlying the link betweenhumoral PID and mycoplasmal arthritis are un-clear. Increased susceptibility to mucosal coloni-zation with mycoplasmas in patients with hypo-gammaglobulinemia has been demonstrated29 andmight be explained by the lack of protective anti-bodies at mucosal surfaces. The possibility of hi-gher mucosal colonization in patients lacking suf-ficient antibodies may also account for the increa-sed risk of dissemination from the respiratory andurogenital tracts to the joints and other distant si-tes in these patients. It is not fully understood whyMycoplasma species have a tendency to infect thejoints of these patients. In vitro work has sugges-ted that minor trauma common to large joints at-tracts neutrophils and neutrophils have beenshown to take up mycoplasmas into phagocyticvacuoles in the absence of specific antibodies whe-re they remain viable and are subsequently relea-sed into joint spaces.30 Additionally, synovial fluidis presumed to be a favourable environment in

which mycoplasmas can grow. In the case we report, at the age of 23, no micro-

organisms were identified in synovial fluid, whenanalysis was performed for persistent monoarthri-tis. By definition, in immune dysregulation-relatedarthritis, the synovial specimens are negative forinfectious agents, including Mycoplasma. Howe-ver, as previously highlighted, this does not ruleout low-level intrasynovial infection. The degreeof cellular infiltration in our patient’s synovial tis-sue was higher than usually found in patients withaseptic arthritis and PID, where the most commonpattern of histological abnormalities is synovialhyperplasia and capillary proliferation with no ma-jor lymphocytic or neutrophilic infiltrate, little orno plasma cells and B cells, most of the T cells be-ing CD8+ cells for which neither the inducing me-chanism nor the target is known.31,32 This patterncontrasts with the one of rheumatoid arthritis,where the synovial infiltrate contains large num-bers of CD4+ T cells and of B cells.33 Thus, histolo-gical examination of the synovial membrane maybe a useful diagnostic tool in patients with synovi-tis and hypogammaglobulinemia. In the case wepresent it also allowed us to rule out the hypothe-sis of pigmented villonodular synovitis.

IV immunoglobulin replacement therapy hasbeen described as being promptly effective in ma-ny cases of immune dysregulation-related arthri-tis17,19,32 but has not been consistently effective forthe prevention and treatment of mycoplasmalarthritis.34 An anti-inflammatory effect of the im-munoglobulin may be responsible for the rapid re-solution in some cases of immune dysregulation-related arthritis (although IV immunoglobulin isnot usually given at immunomodulatory doses).Reports of low efficacy of IV immunoglobulin in thetreatment and prevention of both immune dysre-gulation-related arthritis and mycoplasmal arthri-tis may be ascribable to inadequate doses of IV im-munoglobulin34 and in the case of mycoplasmalarthritis, also hypothetically related to low con-tents of anti-Mycoplasma antibodies and IgA in theinfusion, but little is known about humoral immu-ne responses to Mycoplasma infections.

In the treatment of Mycoplasma arthritis, ma-crolides, quinolones and, above all, tetracyclinescan be effective,35-37 perhaps not only via theirknown anti-Mycoplasma activity, but also via im-munomodulating effects;38 however, the potentialbenefit of this immunomodulating effect in myco-plasmal arthritis in patients with PID has not been


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evaluated to date; if necessary, antibiotic treatmentcan be continued for a prolonged period of 2-6months in these patients.19,27,39

Infectious arthritis usually occurs only in pa-tients with profound hypogammaglobulinemia. Inpractice, keeping the serum immunoglobulin levelabove 8 g/L is usually highly effective in preventingMycoplasma infections34,40 and in the report byFranz et al34 this level is advised as the minimumIgG trough level. Because of the difficulty in rulingout low-level intrasynovial infection, concomitantoral or intravenous administration of antibioticseffective against Mycoplasma has been recommen-ded, even in patients with negative results fromcultures and Polimerase Chain Reaction assays ofsynovial specimens.19 Because mycoplasmas arethe most common cause of arthritis in patientswith humoral PID, it has been recommended thatantibiotic treatment should not be delayed whilewaiting for results of cultures.34 These strategies re-main controversial.

An additional issue is that the diagnosis of Myco-plasma/Ureaplasma infection may be missed be-cause appropriate culture media or special techni-ques are not used. This may have happened in ourpatient. We believe that synovial fluid from affec-ted joints in patients with PID should be prompt-ly aspirated and cultured and that early suspicionof a mycoplasmal infection is crucial to ensure thatappropriate culture media for mycoplasmas andureaplasmas are used, bearing in mind that certainindividual species need special culture conditions.In fact, some mycoplasmal species may requireadditional nonculture methods such as a polyme-rase chain reaction assay,41 16S rRNA sequenceanalysis,39 or DNA hybridization42 to identify theparticular organism. Cultures may need to be in-cubated for a minimum of 6 weeks.

Our patient’s treatment plan aimed at the main-tenance of high levels of serum immunoglobulin(above 8g/L) during the arthritis flare. This appro-ach was based on the reported efficacy of IV immu-noglobulin in many cases of immune dysregula-tion-related arthritis.17,19,32 Although no evidence ofMycoplasma/Ureaplasma infection was found, thisapproach was also based on published studies42,43

suggesting that, while mycoplasmal arthritis candevelop on inadequately dosed IV immunoglobu-lin therapy, it can also be seen in patients on stan-dard IV immunoglobulin.34,39,40,44,45 Higher immu-noglobulin levels could presumably improve im-mune regulation and also improve the immune

means of clearing occult synovial infection. Aimingat levels of serum immunoglobulin above 8g/L asa general measure/approach in XLA patients is fur-ther supported by retrospective analyses of agam-maglobulinemic children revealing that the num-ber and severity of infectious complications is in-versely correlated with the dose of IGIV adminis-tered.46,47 In particular, when IgG trough levels weremaintained at greater than 8 g/L, serious bacterialillness and enteroviral meningoencephalitis wereprevented.46 Further studies are needed to clarifythe cost-effectiveness of such strategy.

Arthritis at the age of 23 eventually resolved overa few months and although it was not done we be-lieve that a concomitant trial of tetracyclines wouldhave also been a well supported strategy at that time.Such decision could be justified by the current evi-dence for Mycoplasma/Ureaplasma as the main cau-se of arthritis in patients with XLA and CVID and bythe difficulty in ruling out low-level intrasynovial in-fection and culturing these organisms, which ham-per the diagnosis of such infection.

In conclusion, we wish to highlight that among im-munodeficiencies, arthritis occurs chiefly in humo-ral PID, namely XLA or CVID, and may be one of thewarning signs for PID. It may be related to infection,most notably by Mycoplasma, or immune dysfunc-tion. In children and occasionally in young adults, acombination of arthritis and hypogammaglobuline-mia should suggest PID, although other causes ofhypogammaglobulinemia must be excluded. Physi-cians evaluating patients with arthritis should be awa-re of that fact so that an early diagnosis can be pursu-ed, as it is of extreme importance in the optimal ma-nagement and prognosis of patients with PID. Im-munoglobulin replacement therapy should bepromptly started irrespective of the clinical phe-notype, as soon as the diagnosis is established.

AcknowledgementsDr. Manuel Salgado, Coimbra Paediatric Hospital, Coim-bra, Portugal.Histopathology Department, Coimbra University Hospital,Coimbra, Portugal.We dedicate this article to the memory of Dr. Nicolau daFonseca.

Correspondence toPedro MachadoHospitais da Universidade de CoimbraServiço de ReumatologiaPraceta Mota Pinto3000-075 Coimbra, PortugalE-mail: [email protected]


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References1. Bruton OC. Agammaglobulinemia. Pediatrics 1952;9:

722-7282. Gaspar HB, Conley ME. Early B cell defects. Clin Exp

Immunol 2000;119:383-3893. Winkelstein JA, Marino MC, Lederman HM et al. X-

linked agammaglobulinemia: report on a United Sta-tes registry of 201 patients. Medicine (Baltimore)2006;85:193-202

4. Kornfeld SJ, Haire RN, Strong SJ et al. Extreme varia-tion in X-linked agammaglobulinemia phenotype ina three-generation family. J Allergy Clin Immunol1997;100:702-706

5. Morwood K, Bourne H, Gold M, Gillis D, Benson EM.Phenotypic variability: clinical presentation betweenthe 6th year and the 60th year in a family with X-linked agammaglobulinemia. J Allergy Clin Immunol2004;113:783-785

6. Usui K, Sasahara Y, Tazawa R et al. Recurrent pneu-monia with mild hypogammaglobulinemia diagno-sed as X-linked agammaglobulinemia in adults. Res-pir Res 2001;2:188-192

7. Craig JM, Gitlin D, Grice DS, Janeway CA. Collagendisease in patients with congenital agammaglobuli-nemia. Trans Assoc Am Physicians 1956;69:93-97

8. Ochs HD, Smith CI. X-linked agammaglobulinemia.A clinical and molecular analysis. Medicine (Baltimo-re) 1996;75:287-299

9. Cunningham-Rundles C, Bodian C. Common varia-ble immunodeficiency: clinical and immunologicalfeatures of 248 patients. Clin Immunol 1999;92:34-48

10. Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C et al. Clinicalspectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. J Pediatr1997;131:47-54

11. Sordet C, Cantagrel A, Schaeverbeke T, Sibilia J. Boneand joint disease associated with primary immunedeficiencies. Joint Bone Spine 2005;72:503-514

12. Lee BW, Yap HK. Polyarthritis resembling juvenilerheumatoid arthritis in a girl with chronic granulo-matous disease. Arthritis Rheum 1994;37:773-776

13. Dupuis-Girod S, Medioni J, Haddad E et al. Autoim-munity in Wiskott-Aldrich syndrome: risk factors, cli-nical features, and outcome in a single-center cohortof 55 patients. Pediatrics 2003;111:622-627

14. Ku CL, von Bernuth H, Picard C et al. Selective pre-disposition to bacterial infections in IRAK-4-defi-cient children: IRAK-4-dependent TLRs are otherwi-se redundant in protective immunity. J Exp Med2007;204:2407-2422

15. Szabo J, Dobay O, Erdos M, Borbely A, Rozgonyi F,Marodi L. Recurrent infection with genetically identi-cal pneumococcal isolates in a patient with inter-leukin-1 receptor-associated kinase-4 deficiency. JMed Microbiol 2007;56:863-865

16. Hansel TT, Haeney MR, Thompson RA. Primaryhypogammaglobulinaemia and arthritis. Br Med J(Clin Res Ed) 1987;295:174-175

17. Lee AH, Levinson AI, Schumacher HR, Jr. Hypogam-maglobulinemia and rheumatic disease. Semin

Arthritis Rheum 1993;22:252-26418. Taylor-Robinson D, Davies HA, Sarathchandra P, Furr

PM. Intracellular location of mycoplasmas in cultu-red cells demonstrated by immunocytochemistryand electron microscopy. Int J Exp Pathol 1991;72:705-714

19. Webster AD, Loewi G, Dourmashkin RD, Golding DN,Ward DJ, Asherson GL. Polyarthritis in adults withhypogammaglobulinaemia and its rapid response toimmunoglobulin treatment. Br Med J 1976;1:1314--1316

20. Cunningham-Rundles C. Common variable immu-nodeficiency. Curr Allergy Asthma Rep 2001;1:421--429

21. Hermaszewski R, Ratnavel R, Webster AD, DenmanAM. Rheumatoid arthritis in a patient with primaryhypogammaglobulinaemia. Br J Rheumatol 1993;32:636-639

22. Verbruggen G, De Backer S, Deforce D et al. X linkedagammaglobulinaemia and rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis 2005;64:1075-1078

23. Kwan-Morley J, Albert D. B-cell inhibitors as therapyfor rheumatoid arthritis: an update. Curr RheumatolRep 2007;9:401-406

24. Ackerson BK, Raghunathan R, Keller MA, Bui RH,Phinney PR, Imagawa DT. Echovirus 11 arthritis in apatient with X-linked agammaglobulinemia. PediatrInfect Dis J 1987;6:485-488

25. Roifman CM, Rao CP, Lederman HM, Lavi S, Quinn P,Gelfand EW. Increased susceptibility to Mycoplasmainfection in patients with hypogammaglobulinemia.Am J Med 1986;80:590-594

26. Fraser KJ, Clarris BJ, Muirden KD, Fraser JR, Jack I. Apersistent adenovirus type 1 infection in synovial tis-sue from an immunodeficient patient with chronic,rheumatoid-like polyarthritis. Arthritis Rheum 1985;28:455-458

27. Johnston CL, Webster AD, Taylor-Robinson D, Rapa-port G, Hughes GR. Primary late-onset hypogamma-globulinaemia associated with inflammatory polyar-thritis and septic arthritis due to Mycoplasmapneumoniae. Ann Rheum Dis 1983;42:108-110

28. Taylor-Robinson D. Infections due to species ofMycoplasma and Ureaplasma: an update. Clin InfectDis 1996;23:671-682.

29. Furr PM, Taylor-Robinson D, Webster AD. Mycoplas-mas and ureaplasmas in patients with hypogamma-globulinaemia and their role in arthritis: microbiolo-gical observations over twenty years. Ann Rheum Dis1994;53:183-187

30. Webster AD, Furr PM, Hughes-Jones NC, Gorick BD,Taylor-Robinson D. Critical dependence on antibodyfor defence against mycoplasmas. Clin Exp Immunol1988;71:383-387

31. Chattopadhyay C, Natvig JB, Chattopadhyay H. Ex-cessive suppressor T-cell activity of the rheumatoidsynovial tissue in X-linked hypogammaglobulinae-mia. Scand J Immunol 1980;11:455-459

32. Sany J, Jorgensen CH, Anaya JM et al. Arthritis asso-


472


ciated with primary agammaglobulinemia: newclues to its immunopathology. Clin Exp Rheumatol1993;11:65-69

33. Shimaoka Y, Attrep JF, Hirano T et al. Nurse-like cellsfrom bone marrow and synovium of patients withrheumatoid arthritis promote survival and enhancefunction of human B cells. J Clin Invest 1998;102:606--618

34. Franz A, Webster AD, Furr PM, Taylor-Robinson D.Mycoplasmal arthritis in patients with primary im-munoglobulin deficiency: clinical features and out-come in 18 patients. Br J Rheumatol 1997;36:661-668

35. So AK, Furr PM, Taylor-Robinson D, Webster AD.Arthritis caused by Mycoplasma salivarium in hypo-gammaglobulinaemia. Br Med J (Clin Res Ed)1983;286:762-763

36. Jorup-Ronstrom C, Ahl T, Hammarstrom L et al. Sep-tic osteomyelitis and polyarthritis with ureaplasmain hypogammaglobulinemia. Infection 1989;17:301–303

37. Soubrier M, Dubost JJ, Micheau V, Zmantar C, RistoriJM, Bussiere JL. Response to minocycline of arthritisassociated with agammaglobulinemia. A case-report.Rev Rhum Engl Ed 1997;64:195-197

38. O’Dell JR, Elliott JR, Mallek JA et al. Treatment of earlyseropositive rheumatoid arthritis: doxycycline plusmethotrexate versus methotrexate alone. ArthritisRheum 2006;54:621-627

39. Paessler M, Levinson A, Patel JB et al. DisseminatedMycoplasma orale infection in a patient with com-mon variable immunodeficiency syndrome. DiagnMicrobiol Infect Dis 2002;44:201–204

40. Eijkhout HW, van Der Meer JW, Kallenberg CG et al.The effect of two different dosages of intravenous im-munoglobulin on the incidence of recurrent infec-tions in patients with primary hypogammaglobuli-nemia. A randomized, double-blind, multicentercrossover trial. Ann Intern Med 2001;135:165-174

41. Lee AH, Ramanujam T, Ware P et al. Molecular diag-nosis of Ureaplasma urealyticum septic arthritis in apatient with hypogammaglobulinemia. ArthritisRheum 1992;35:443-448

42. Lehmer RR, Andrews BS, Robertson JA, StanbridgeEJ, de la Maza L, Friou GJ. Clinical and biologicalcharacteristics of Ureaplasma urealyticum inducedpolyarthritis in a patient with common variablehypogammaglobulinaemia. Ann Rheum Dis 1991;50:574-576

43. Frangogiannis NG, Cate TR. Endocarditis and Urea-plasma urealyticum osteomyelitis in a hypogamma-globulinemic patient. A case report and review of theliterature. J Infect 1998;37:181-184

44. Webster AD, Taylor-Robinson D, Furr PM, AshersonGL. Mycoplasmal (ureaplasma) septic arthritis inhypogammaglobulinaemia. Br Med J 1978;1:478-479

45. Stuckey M, Quinn PA, Gelfand EW. Identification ofUreaplasma urealyticum (T-strain Mycoplasma) inpatient with polyarthritis. Lancet 1978;2:917-920

46. Quartier P, Debre M, De Blic J et al. Early and prolon-ged intravenous immunoglobulin replacement the-rapy in childhood agammaglobulinemia: a retros-pective survey of 31 patients. J Pediatr 1999;134: 589--596

47. Liese JG, Wintergerst U, Tympner KD, BelohradskyBH. High vs low dose immunoglobulin therapy in thelong-term treatment of X-linked agammaglobuline-mia. Am J Dis Child 1992;146:335-339

International Symposiumon Paget's Disease

Reino Unido, Oxford8-9 de Julho de 2009


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I M A G E N S E M R E U M AT O L O G I A

E N C O N D R O M AT O S E M Ú LT I P L A : D O E N Ç A D E O L L I E R

J. Costa,* M. Bogas,* A. Ribeiro,* S.Alcino,* D.Araújo*

Homem de 36 anos, caucasiano, com história de tu-mefacção dura, dor e deformação progressivas dasmãos, pés e joelhos, desde a adolescência. Foi sub-metido a correcção cirúrgica de encurtamento domembro inferior esquerdo e excisão de tumor no2º dedo da mão esquerda. Nos anos subsequenteso tumor recidiva no dedo intervencionado e notaaparecimento de tumefacção semelhante nos ou-tros dedos das mãos e pés. O aumento das partesmoles ocorreu de forma insidiosa e progressiva,sem rubor ou calor e quase sempre indolor. Ao exa-me objectivo apresentava deformidades duras, in-dolores à palpação, nos 3º e 4º dedos da mão direi-

ta, 2º dedo da mão esquerda, 2º e 3º dedos do pédireito e 2º, 3º e 4º dedos do pé esquerdo, poupan-do as metatarsofalângicas (Figuras 1 e 2). O estudoanalítico não apresentava alterações. O estudo ra-diológico revelou alterações típicas da arquitectu-ra óssea, envolvendo principalmente as metáfisesdos ossos envolvidos, compatíveis com o diagnós-tico de Doença de Ollier (Figuras 1b, 2b e 3).

A Doença de Ollier, também designada de En-

*Serviço de Reumatologia do CHAM, EPE – Ponte de Lima

Figura 1. Fotografia das mãos (1a) e radiografia (1b) revelando deformidade e destruição articular, envolvendometáfises das falanges proximais.

Figura 2. Fotografia dos pés com deformidades evidentes(2a) e radiografia evidenciando múltiplas lesões típicas de encondromatose, radiolucentes, homogéneas,com forma oval ou alongada e margens ósseas bem definidas e levemente espessadas envolvendo principal-mente metáfises das falanges (2b).

ENCONDROMATOSE MÚLTIPLA: DOENÇA DE OLLIER

mento unilateral de um membro. A associação demúltiplos encondromas com hemangiomas é de-signada de Doença de Maffucci.

A radiologia revela tipicamente lesões múltiplasque geralmente calcificam com o passar dos anose podem adquirir um aspecto punctiforme, trabe-culado. O diagnóstico baseia-se nos dados clínicose na avaliação radiológica. A histologia tem um pa-pel limitado e é utilizada quando existe suspeita deneoplasia. Os principais diagnósticos diferenciaissão Exostose Múltipla Hereditária, Displasia Fibro-sa, Aclasia Diafisária e neoplasias.

Não existe um tratamento específico para estadoença. A cirurgia está indicada no caso de com-plicações (fracturas patológicas, deformidades) outransformação maligna. O prognóstico é difícil deestabelecer, dada a raridade e heterogeneidade dadoença. O risco de transformação maligna estima--se entre 5 e 50%. Torna-se, portanto, imperativa avigilância de sinais que possam prever transfor-mação maligna como sejam: erosão cortical, ex-tensão do tumor para os tecidos moles e irregula-ridades na superfície do tumor.

Correspondência paraJosé António Tavares da CostaServiço de ReumatologiaCentro Hospitalar do Alto MinhoHospital de Ponte de LimaRua Conde de Bertiandos4990-041 Ponte de LimaE-mail: [email protected]

condromatose Múltipla, é uma doença rara (pre-valência 1/100.000), não-hereditária, de etiologiadesconhecida, caracterizada por um crescimentoanormal da cartilagem. Foi descrita pela primeiravez por L. Ollier em 1899 como a presença de fo-cos circunscritos ou grandes massas de cartilagemno interior dos ossos. Caracteristicamente unila-teral, envolve os ossos curtos das mãos e pés, mastambém pode atingir ossos longos das extremida-des (Figura 3), poupando o crânio e esqueleto axial.Afecta ambos os sexos, mas é mais frequente nomasculino e manifesta-se habitualmente na pri-meira década de vida por tumefacções palpáveisnos ossos das mãos ou pés ou por um encurta-

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Figura 3. Radiografia dos joelhos em carga, com materialde osteossíntese após correcção cirúrgica de deformidadee evidência de encurtamento do membro esquerdo.

OARSI 2009 World Congress of the Osteoarthritis Research Society International

Canadá, Montreal10-13 de Setembro de 2009

ÓRGÃO OF IC IAL DA SOC IEDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGIA - ACTA REUM PORT. 2008;33:475-6

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C A R TA A O E D I T O R

L E S Ã O E S T R U T U R A L E I N C A P A C I D A D E – N E M S Ó

D A A R T R I T E , T A M B É M D A A R T R O S E

Margarida Cruz*

Actualmente, o tratamento da artrite reumatóide édesejavelmente o mais precoce e eficaz possível, vi-sando aproveitar a janela de oportunidade tera-pêutica das primeiras 12 semanas da doença parainiciar fármacos modificadores da sua evolução(DMARDs), cuja eficácia nesta fase é muito satisfa-tória na maioria dos casos. O objectivo é, actual-mente, a remissão da doença e a prevenção do apa-recimento de erosões articulares, deformação e in-capacidade.1-4

Relativamente à osteoartrose das mãos, apesarde em muitos casos ser bastante sintomática, inter-ferir com a realização de actividades de vida diáriae diminuir a qualidade de vida dos doentes, cau-sando a médio ou longo prazo deformações, ero-sões e incapacidade consideráveis, o tratamentoproposto continua a basear-se num «modelo de pi-râmide», que claramente não tem demonstrado al-terar a evolução nem as consequências desta doen-ça, quando grave. As recomendações da EULAR(European League Against Rheumatism) para o tra-tamento da artrose das mãos, foram recentemen-te publicadas e preconizam uma abordagem con-servadora, em que o tratamento deve basear-se emanalgésicos simples e eventualmente anti-inflama-tórios não esteróides (AINEs), no caso de falênciadaqueles, agentes tópicos e, em caso de maior gra-vidade, infiltrações com corticóides ou cirurgia,principalmente na rizartrose.5

Tendo em conta a aparente gravidade de algunscasos de artrose das mãos6-8 foi realizado um estu-do transversal em que se procurou comparar o graude dor, deformação e incapacidade funcional dasmãos em doentes com artrite reumatóide (AR) ecom osteoartrose das mãos (OAM) seguidas naconsulta de Reumatologia do Centro Hospitalar dasCaldas da Rainha (CHCR). A hipótese colocada foide que a OAM pudesse causar pelo menos o mes-mo grau de dor e de incapacidade funcional a ní-vel das mãos que a AR.

Foi efectuado o registo, de forma transversal, dealguns parâmetros demográficos e clínicos, da me-dicação actual e feita uma contagem de articula-ções dolorosas, tumefactas e deformadas, em 20articulações das mãos em 10 mulheres com AR e 10com OAM seguidas em consulta de Reumatologiano CHC.9 Registou-se ainda o grau de dor nas mãosna última semana, numa escala visual analógica(EVA) de 100 mm, a incapacidade actual das mãosna opinião do médico, em EVA de 100 mm e foiaplicado o índice de Cochin para a incapacidadedas mãos.10

Verificou-se que a média do grau de escolarida-de era significativamente superior nas doentes comOAM (6,2 vs 3,9, p=0,02) e a idade da menopausaera inferior nas com AR (47,8 anos vs 52,8 anos,p=0,016). O número de articulações dolorosas e tu-mefactas não foi significativamente diferente (do-lorosas: 6 na AR vs 7 na OAM, p=0,33; tumefactas:1,1 na AR vs 2 na OAM, p=0,16), ao contrário donúmero de articulações deformadas, superior nas mulheres com OAM (9,8 vs 5,9, p=0,036) – Qua-dro I. É importante referir que, das 10 mulherescom AR, 6 tinham também OAM das inter-falângi-cas distais (IFD). As médias do grau de dor nas mãos(57 na AR vs 56,5 na OAM, p=0,49), da incapacida-

*Assistente Hospitalar de ReumatologiaCentro Hospitalar das Caldas da Rainha

Quadro I. Características demográficas e clínicasdas doentes com AR e OAM

Patologia AR OAM pIdade média 63,7 60Média grau escolaridade 3,9 6,2 0,02Idade à menopausa 47,8 52,8 0,016Idade média de início 51,2 48,9 0,32Nº articulações dolorosas 6 7 0,33Nº articulações tumefactas 1,1 2 0,16Nº articulações deformadas 5,9 9,8 0,036Dor média nas mãos 57 56,5 0,49Incapacidade média opinião 29,5 34,2 0,34médicoIndice Cochin (máximo 90) 32 28,2 0,29


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LESÃO ESTRUTURAL E INCAPACIDADE – NEM SÓ DA ARTRITE, TAMBÉM DA ARTROSE

Correspondência paraMargarida CruzR. do Bairro, nº 5 A2500-068 Caldas da RainhaE-mail: [email protected]

Referências 1. Ahmed K, Emery P, Rheumatoid Arthritis, 1999, 106-

-1112. Emery P, Marzo-Ortega H, Proudman S. Manage-

ment of patients with newly diagnosed rheumatoidarthritis. Rheumatology (Oxford) 1999;38:27-31

3. Corbett M, Dalton S, Young A, Silman A, Shipley M.Factors predicting death, survival and functional out-come in a prospective study of early rheumatoid di-sease over fifteen years. Br J Rheumatol 1993;32:717--723

4. Emery P, Breedveld FC, Dougados M, Kalden JE,Schiff MH, Smolen JS. Early referral recommendationfor newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidencebased development of a clinical guide. Ann RheumDis 2002;61:290-297

5. W Zhang, M Doherty, B F Leeb et al. EULAR eviden-ce-based recommendations for the management ofhand osteoarthritis: report of a task force of the EU-LAR standing committee for international clinicalstudies including therapeutics (ESCISIT). AnnRheum Dis 2007;66:377-388

6. Ehrlich GE. Erosive osteoarthritis: presentation, clini-cal pearls and therapy. Current Rheumatology Re-ports 2001;3:484-488

7. Bryant LR, des Rosier KF, Carpenter MT. Hydroxy-chloroquine in the treatment of erosive osteoarthri-tis. J Rheumatol 1995;22:1527-1531

8. Fajardo M, Di Cesare PE. Disease-modifying thera-pies for osteoarthritis. Drugs Aging 2005;22:141-161

9. Maheu E, Dewailly J. Arthritis Rheum 1997, 40(poster ACR) citado por Dougados M em La Mesure,Paris, Expansion Scientifique Publications 1997, 204--205

10. Duruoz MT, Poiraudeau S, Fermanian J et al. Deve-lopment and validation of a rheumatoid hand func-tional disability scale that assesses functional handi-cap. J Rheumatol 1996;23:1167-1172

de avaliada pelo médico (29,5 na AR vs 34,2 naOAM, p=0,34) e do índice de Cochin (32 na AR vs28,2 na OAM, p=0,29) não tiveram diferenças signi-ficativas nos dois grupos de mulheres. Das mulhe-res com AR, todas menos duas (primeiras consul-tas no CHCR) faziam DMARDs, todas menos umaestavam medicadas com prednisolona e 7 toma-vam regularmente AINEs. Das doentes com OAMgrave, 4 estavam medicadas com hidroxicloroqui-na, 4 com deflazacort e 7 tomavam AINEs regular-mente – Quadro I.

Um viés importante deste trabalho foi a utiliza-ção de um modelo de contagem articular de OAM,que considera as 8 interfalângicas distais (IFD), 10interfalângicas proximais (IFP) e 2 trapézio-meta-cárpicas. No entanto, fazendo a correcção para 12articulações, excluindo as IFD, os resultados con-tinuam a não ter diferenças significativas (doloro-sas: 5,1 na AR vs 5 na OAM; tumefactas: 1,1 na ARvs 2 na OAM; deformadas: 3,3 na AR vs 5 na OAM).O viés oposto foi a ocorrência simultânea de OAMe AR em 6 mulheres incluídas no grupo da AR, o quepoderia ter aumentado a incapacidade neste gru-po; no entanto, tal não se verificou.

Este estudo, embora considerando o reduzidonúmero de doentes incluídas, permitiu concluirque a osteoartrose das mãos pode ser tão ou maisresponsável por dor articular, deformação e inca-pacidade a nível das mãos como a artrite reuma-tóide. É possível que as doentes com AR, e mesmoas que tinham AR e OAM, tivessem registado ummelhor estado funcional graças ao tratamentoapropriado e mais eficaz. São necessários estudose ensaios clínicos com novas estratégias de trata-mento desta particular manifestação de osteoartro-se, nomeadamente em casos mais graves, quandoerosiva e deformante, possivelmente respondedo-ra a tratamentos usados em artropatias inflamató-rias. Se o tratamento da OAM grave fosse mais pre-coce, agressivo e eficaz, seria possível evitar o apa-recimento de erosões, deformação e incapacidade?


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C A R TA A O E D I T O R

F I B R O M Y A L G I A I N B E T W E E N : W H E R E D O

T H E M U S C U L O S K E L E T A L P H Y S I C I A N S

A N D P S Y C H I AT R I S T S S T A N D ?

Ayhan Algül,* Cengiz Bas,oglu,* Mehmet Z Kıralp,** Levent Özçakar,**,***

To the editor,A 39-year-old lady was seen for her complaints

of low back pain, swelling in her right shoulder andright knee joints. She also described morning stiff-ness of two hours. She had been followed with thediagnosis of seronegative spondyloarthropathy forthe last 16 years with concomitant four episodes ofuveitis in the last 10 years. Her previous medica-tions comprised different combinations of severalnon-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs),sulphasalazine, colchicine, methotrexate, predni-solone and chloroquine. She declared that shecould have not benefitted completely from any ofthese regimens. Her medical history was otherwi-se noncontributory.

The physical examination revealed limited mo-tions in the cervical and low back regions; arthriticfindings in the right shoulder and knee joints. Lum-bar Schober was 3 cm. Chest expansion was 4 cm.Fabere test was positive bilaterally. Laboratory re-sults were as follows: hemoglobin 10.7 g/dL, ery-throcyte sedimentation rate (ESR) 50 mm/h, C-re-active protein (CRP) 3+, rheumatoid factor negati-ve. Radiological evaluations showed bilateral gra-de 2 sacroiliitis. She was accordingly diagnosed tohave ankylosing spondylitis. Keeping in mind theineffectiveness of the aforementioned treatmentalternatives, she was started on 3 mg/kg infliximabevery eight weeks after the initial loading protocol(in accordance with the anti-TNF treatment guide-line) along with daily indomethacin.

On the control visit after one month of infliximabtherapy, 80% reduction was achieved both with re-gard to joint pain and limitations. Morning stiff-ness decreased to 15 minutes. ESR was 32 mm/h

and CRP was negative. Thereafter, she continuedthe protocol every eight weeks with similar clinicaloutcome.

On the 18th month of treatment, she decided toplan for pregnancy. The patient was informedabout the possible adverse effects of infliximab onpregnancy and she was strictly instructed to stopthe ongoing treatment protocol. The expected highrisk of disease relapse on drug discontinuation wasalso explained to her. Accordingly, she has stoppedthe treatment and became pregnant three monthsafter the last infusion. After an uneventful 10 weeksof gestation, she sufferred from uveitis, generalizedarthritis with stiffness lasting the whole day. Herdaily activities were significantly impaired. Afterconsulting the obstetrician, she was followed withparacetamol and NSAIDs for three weeks. As thesedrugs failed to improve her increasing complaints,she was commenced on a 3 mg/kg infliximab infu-sion after consulting once again the obstetricianand after getting a written informed consent fromthe patient. Three more infusions had to be admi-nistered till the end of pregnancy due to her relap-sing clinical findings. She gave birth to a healthybaby (APGAR score: 9/10/10, weight 2.900 gr) after39 weeks of pregnancy. Currently, the child ishealthy without any untoward consequences andthe patient is on remission with infliximab treat-ment.

Anti-TNF-α agents are classified as category B(animal reproduction studies did not demonstratea risk but no controlled studies have been done onpregnant women) by Food and Drug Administrati-on. The molecular structures of adalimumab andinfliximab (chimeric IgG1 anti-TNF antibodies)and etanercept (a soluble receptor fusion proteincomposed of dimers with a ligand binding portionof the p75 receptor linked to the Fc portion of hu-man IgG1), permit little placental transfer duringthe first trimester, but placental transfer cannot beexcluded during the second and third trimesters.1

Although prematurity, tetralogy of Fallot, intes-

*Department of Psychiatry, Gülhane Military Medical AcademyHaydarpas,a Training Hospital, Istanbul,Turkey**Department of Physical Medical and Rehabilitation, Gülhane Military Medical Academy Haydarpas,a Training Hospital, Istanbul,Turkey***Department of Physical Medicine and Rehabilitation,Hacettepe University Medical School,Ankara,Turkey

^

minding of the possible beneficial effect of TNF-αlowering also in infertility, it seems likely that themounting discussion will go beyond pregnancy.

Correspondência paraLevent ÖzçakarYeni Ankara sokak 27/1Cebeci, Ankara, TurkeyE-mail: [email protected]

References1. Roux CH, Brocq O, Breuil V, Albert C, Euller-Ziegler L.

Pregnancy in rheumatology patients exposed to anti--tumour necrosis factor (TNF)-α therapy. Rheumato-logy 2007;46:695-698

2. Katz JA, Antoni C, Keenan GF, Smith DE, Jacobs SJ,Lichtenstein GR. Outcome of pregnancy in womenreceiving infliximab for the treatment of Crohn's di-sease and rheumatoid arthritis. Am J Gastroenterol2004;99:2385-2392

3. Carter JD, Valeriano J, Vasey B. Tumor necrosis factoralpha inhibition and VATER association: a causal re-lationship? J Rheumatol 2006;33:1014-1017

tinal malrotation, hypothyroidism and complica-ted neo-natal course have been observed in infli-ximab treated patients with Crohn's disease; theoverall rate of major fetal complications whetherwith Crohn's disease or RA, is similar to that expec-ted in untreated populations.2 On the other hand,a recent report of an incomplete VATER (vertebralanomalies, anal atresia, tracheooesophageal fistu-la, radial and renal anomalies) association in a childborn to a woman with psoriatic arthritis treatedwith etanercept throughout her pregnancy is alsonoteworthy.3

In closing, as biological agents are increasinglybeing used for maintenance therapy in rheumaticdiseases, there is no doubt that more women willeither be healthy enough to consider conception orbe inadvertently exposed to anti-TNF-α therapyduring pregnancy. Before firm evidence of safety isattained from large registries, the decision to usethese agents during pregnancy would better bemade on case-by-case basis. Last but not least, re-

MULTIDISCIPLINARY APPROACH IN FIBROMYALGIA

478


ASBMR 31st Annual Meeting

Denver, Estados Unidos, 11-15 de Setembro de 2009

Data limite para envio de resumos:14 de Abril de 2009

ÓRGÃO OF IC IAL DA SOC IEDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGIA - ACTA REUM PORT. 2008;33:479

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C O L A B O R A D O R E S N O B I É N I O 2 0 0 7 - 2 0 0 8

A Acta Reumatológica Portuguesa agradece o contributo que deram, durante o biénio 2007-2008:

Alberto SuliAlves de MatosAna Cordeiro

Ana Filipa MourãoAna Rita Cravo

Anabela BarcelosCândida SilvaCarlos Cotrim

Carlos VasconcelosCatarina Resende

Cátia DuarteChing-Yuang Lin

Elsa SousaFátima Godinho

Fernando P SantosFernando Saraiva

Filipa RamosFilipe BrandãoFilipe VinagreFrauke Förger Isabel Abreu

JA Melo GomesJoana CostaLúcia Costa

Luís InêsLuís Mendes Pedro

Luís de MirandaManuel Branco Ferreira

Manuel CaneiraManuel Salgado

Maria Inês CunhaMaria João ÁguasMaria João Aleixo

Maria José LoureiroMarta BarretoMiguel NobreMilton SeveroMónica Bogas

Nuno JallesPamela Weinmann

Paulo CoelhoPatrícia Nero

Pedro GonçalvesPedro Machado

Raquel LucasRui André Santos

Sandra GarcêsSara Cortes

Susana CapelaSusana Lopes da Silva

Vaz PattoViviana Tavares


ÓRGÃO OF IC IAL DA SOC IEDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGIA - ACTA REUMATOL PORT. 2008;33:480

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A G E N D A

n XVI Jornadas Internacionais do Instituto Português de Reumatologia

Local e Data: Centro de Congressos de Lisboa, 11-12 de Dezembro de 2008

n 3rd EULAR/EUSTAR Course on Scleroderma

Local e Data: França, Paris, 22-25 de Janeiro de 2009

n 18th IOF Advanced Training Course on Osteoporosis

Local e Data: França, Lyon, 3-5 de Fevereiro de 2009

n 4th International Conference on NeuroEndocrine Immunology in Rheumatic Diseases:Translation from Basics to Clinics

Local e Data: Itália, Santa Margherita Ligure, Génova, 8-10 de Maio de 2009

n BSR (British Society of Rheumatology) BHPR Annual Conference

Local e Data: Reino Unido, Glasgow, 29 de Abril a 1 de Maio de 2009

n 36th European Symposium on Calcified Tissues

Local e Data: Austria, Viena, 23-27 de Maio de 2009

Data limite para envio de resumos: 12 de Janeiro de 2009

n EULAR 2009

Local e Data: Dinamarca, Copenhaga, 10-13 de Junho de 2009


n PRES Annual Meeting 2009

Local e Data: Dinamarca, Copenhaga, 10-13 de Junho de 2009


n International Symposium on Paget's Disease

Local e Data: Reino Unido, Oxford, 8-9 de Julho de 2009

n OARSI 2009 World Congress of the Osteoarthritis Research Society International

Local e Data: Canadá, Montreal, 10-13 de Setembro de 2009

n ASBMR 31st Annual Meeting

Local e Data: Denver, Estados Unidos, 11-15 de Setembro de 2009

Data limite para envio de resumos: 14 de Abril de 2009


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N O R M A S D E P U B L I C A Ç Ã O

ou para:

Serviço de Reumatologia e Doenças Ósseas MetabólicasHospital de Santa MariaAv. Prof. Egas Moniz1600-190 LisboaE-mail: [email protected]

Os manuscritos devem ser acompanhados de declara-ção de originalidade e de cedência dos direitos de proprie-dade do artigo, assinada por todos os autores, conformeminuta publicada em anexo.

O texto deve ser enviado em formato digital (e-mail ouCD), a dois espaços, com tipo 12 e com margens não in-feriores a 2,5 cm, em Word for Windows. Todas as páginasdevem ser numeradas.

As imagens devem ser fornecidas independentemen-te do texto em formato JPEG ou TIFF; em alternativa, po-derão ser enviados os originais em papel ou slide.

Os textos devem ser organizados da seguinte forma:

Página 1Título; nome dos autores; categoria profissional; servi-

ços ou organismos onde os autores exerçam a sua activi-dade e onde o trabalho foi executado; subsídios ou bolsasque contribuíram para a realização do trabalho; moradae contactos do autor responsável pela correspondência econtactos com os editores; título breve para rodapé.

Página 2a) Título (sem autores)b) ResumoResumo em português e inglês, que para os artigos ori-

ginais deve ser estruturado da seguinte forma: Objectivos,Material e Métodos, Resultados, Conclusões. O resumodos artigos originais não deve exceder as 250 palavras e odos casos clínicos as 150 palavras.

c) Palavras-chaveUm máximo de 5 palavras-chave que devem ser apre-

sentadas imediatamente após o resumo.

Página 3 e seguintesO texto dos artigos originais deve ser apresentado com

os seguintes subtítulos: Introdução, Objectivos, Materiale Métodos, Resultados, Discussão, Conclusões, Agradeci-mentos, Bibliografia.

Em se tratando de casos clínicos, os subtítulos serão:Introdução, Caso clínico, Discussão, Bibliografia.

A partir da segunda página, inclusive, todas as páginasdevem ter em rodapé o título breve indicado na página tí-tulo.

O manuscrito não deve ultrapassar as 20 páginas paraos artigos originais e revisões e as 6 páginas para os casosclínicos.

Referências: As referências devem ser classificadas enumeradas por ordem de entrada no texto. As abreviatu-

A Acta Reumatológica Portuguesa publica artigos ori-ginais sobre todos os temas da Reumatologia ou com elarelacionados. São também publicados artigos de revisão,casos clínicos, cartas ao editor e outros que se incluam naestrutura editorial da revista (notícias de reuniões de so-ciedades científicas, por ex.).

A Acta Reumatológica Portuguesa subscreve os requi-sitos para apresentação de artigos a revistas biomédicaselaboradas pela Comissão Internacional de Editores deRevistas Médicas (Internacional Commitee of MedicalJournal Editors), publicada na íntegra inicialmente em NEngl J Med 1991; 324: 424-28 e actualizada em Fevereirode 2006 e disponível em www.ICMJE.org. A potítica edi-torial da Acta Reumatológica Portuguesa segue as Reco-mendações de Política Editorial (Editorial Poli-cy Statements) emitidos pelo Conselho de Editores Cien-tíficos (Council of Science Editors), disponíveis emwww.councilscienceeditors.org/services/draft_appro-ved.cfm.

Os artigos podem ser redigidos em português ou inglês.As opiniões expressas são da exclusiva responsabili-

dade dos autores.Os autores devem declarar potenciais conflitos de in-

teresse financeiro.Os artigos publicados ficarão propriedade da revista,

não podendo ser reproduzidos, no todo ou em parte, semautorização dos editores.

A aceitação dos originais enviados para publicação ésempre condicionada a avaliação pelos consultores edi-toriais. Nesta avaliação os artigos poderão ser:

a) aceites sem alterações;b) aceites após modificações propostas pelos consul-

tores;c) recusados.Em todos os casos os pareceres dos consultores serão

integralmente comunicados aos autores.Quando são propostas alterações, o autor deverá en-

dereçar uma carta ao editor e a cada um dos revisoresrespondendo a todos as questões colocadas.Deverá ain-da enviar uma versão revista do artigo com as altera-ções inseridas destacadas com cor diferente.

Instruções aos AutoresTodos os manuscritos que não estejam em conformi-

dade com as instruções que se seguem podem ser envia-dos para modificações antes de serem revistos pelos con-sultores.

Todos os trabalhos devem ser enviados por e-mailpara [email protected]. Poderá ser também envia-da cópia impressa para:

EditorActa Reumatológica Portuguesa

(para o biénio 2009-2010):

para a morada permanente:R. D. Estefânia, 177 -1° D. – 1000-154 Lisboa

ras usadas na nomeação das revistas devem ser as utili-zadas pelo Index Medicus.

Nas referências com 6 ou menos autores todos devemser nomeados. Nas referências com 7 ou mais autores de-vem ser nomeados os 3 primeiros seguidos de et al.

Seguem-se alguns exemplos de como devem constaros vários tipos de referências:

– RevistaNome(s) e iniciais do(s) autor(es). Título do artigo.

Nome da revista Ano; Volume: Páginas.Ex.: Hill J, Bird HA, Hopkins R, Lawton C, Wright V. Sur-

vey of satisfaction with care in a rheumatology outpa-tient clinic. Ann Rheum Dis 1992; 51:195-197.– Capítulo de livro

Nome(s) e iniciais do(s) autor(es) do capítulo. Título do capítulo. In: Nome(s) e iniciais do(s) editor(es) médi-co(s). Título do livro. Cidade: Nome da casa editora, anode publicação: primeira e última página do capítulo.

Ex.: Stewart AF. Hypercalcemia resulting from medica-tions. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Di-seases and Disorder of Mineral Metabolism. New York:Raven Press, 1993: 177-178.– Livro

Nome(s) e iniciais do(s) autor(es). Título do livro. Ci-dade: Nome da casa editora, ano de publicação: pági-na(s).

Ex.: Lorig K. Patient Education. A practical approach.St. Louis: Mosby-Year Book;1992: 51.

As referências a trabalhos ainda não publicados, co-municações em reuniões, não publicadas em livros deresumos, ou comunicações pessoais devem ser citadas notexto e não como referências formais.

A exactidão e o rigor das referências são da responsa-bilidade do autor.

Quadros: Os quadros a inserir devem ser assinaladosno texto em numeração romana. Cada quadro deverá serapresentado em folha separada, dactilografado a 2 espa-ços. Na parte superior devem apresentar um título sucin-to mas informativo, de modo a poder ser compreendidosem recurso ao texto. Na parte inferior do quadro deveconstar a explicação das abreviaturas utilizadas. Nos qua-dros devem ser evitados os traços verticais e os traços ho-rizontais devem servir apenas como separadores de títu-los e subtítulos.

Figuras: As figuras a inserir devem ser assinaladas notexto em numeração árabe. As legendas das figuras devem ser dactilografadas a dois espaços numa folhaseparada, depois da bibliografia. As figuras devem serenviadas em suporte informático com ficheiros separa-dos para cada figura, em formato JPEG ou TIFF; emalternativa, devem ser enviados três originais das figuras,que deverão apresentar uma boa qualidade de dese-nho ou serem feitas em impressora de alta resolução. Asfotografias devem ser em papel brilhante, bem contras-tado, com as dimensões 10°×15 cm. Todas as figuras de-vem apresentar no verso uma etiqueta autocolante como número da figura, o nome do 1º autor, o título breve doartigo e a indicação da parte superior da figura.

Modificações e revisões: No caso da aceitação do ar-

tigo ser condicionada a modificações, estas deverão serfeitas pelos autores no prazo de quinze dias.

As provas tipográficas serão, sempre que possível, en-viadas aos autores contendo a indicação do prazo pararevisão consoante as necessidades editoriais da revista.

Editoriais: A maioria dos editoriais será solicitada peloEditor. Os editoriais serão comentários sobre tópicos actuais ou sobre artigos publicados na revista. O textodos editoriais não deve exceder as 1.200 palavras, ummáximo de 15 referências e não deve conter quadros oufiguras.

Artigos de revisão: Estes artigos serão habitualmenteencomendados pelo Editor. No entanto, os autores in-teressados em apresentar um artigo de revisão podemcontactar com o Editor para discussão dos tópicos a apresentar.

Cartas ao Editor: As cartas ao editor devem constituirum comentário crítico a um artigo da revista ou uma pe-quena nota sobre um tema ou caso clínico. Não devemexceder as 600 palavras, uma figura ou quadro, e ummáximo de 10 referências bibliográficas.

Separatas: Caso desejem separatas (até ao nº de 10) o1º autor pode solicitá-las. Um maior número ficará a ex-pensas do autor, aquando da revisão tipográfica.

Minuta da carta a enviar ao EditorEnviar este documento com o manuscrito para:EditorActa Reumatológica Portuguesa


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O(s) autor(es) certifica(m) que o manuscrito intitula-do: ____________________________________________é original, que todas as afirmações apresentadas comofactos são baseados na investigação do(s) autor(es),que o manuscrito, quer em parte quer no todo, não in-fringe nenhum copyright e não viola nenhum direitoda privacidade, que não foi publicado em parte ou notodo e que não foi submetido para publicação, no todoou em parte, noutra revista, e que os autores têm o di-reito ao copyright.Todos os autores declaram ainda que participaram notrabalho, se responsabilizam por ele e que não existe,da parte de qualquer dos autores conflito de interes-ses nas afirmações proferidas no trabalho.Os autores, ao submeterem o trabalho para publi-cação, transferem para a Acta Reumatológica Por-tuguesa todos os direitos a interesses do copyright doartigo.

Todos os autores devem assinar

Data: __________________________________________Nome (maiúsculas): ____________________________Assinatura: ____________________________________


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N O R M A S D E P U B L I C A Ç Ã O

Manuscripts must be accompanied by a submittal let-ter, signed by all authors, stating the name of the article,that it is an original work, that the authors held the copy-right of the manuscript, that it does not represent anyconflict of interest, and that they transfer the copyright tothe journal (se form below).

Text should be sent in digital support (e-mail or CD),typed double-spaced, type 12, with 1-inch margins, inWord for Windows. All pages must be sequentially num-bered.

Images should be sent independently from the text inJPEG or TIFF file. Alternatively, they can be sent as prin-ted proof or slide.

Manuscripts should be organized as explained below:

Page 1Title; authors’s names and degrees; institutions repre-

sented; source of grants support; address and telephonenumber of the author responsible for communicationswith the editor and reprints; sort title for footnote.

Page 2a) Title (without authors)b) Abstract

Abstract in portuguese and in english structured as followsfor the original articles: Objectives; Material and Methods;Results; Conclusions. The abstract should not exceed 250words for original articles and 150 words for case reports.

c) KeywordsA maximum of 5 keywords should be presented after

the abstract.

Page 3 and following pagesThe text of original papers should be presented with the

following subtitles: Introduction, Objectives, Material andMethods, Results, Conclusions, Acknowledgements, Refe-rences. Subtitles for case reports should be: Introduction,Case report, Discussion, References.

From the second page on, all pages should have a shorttitle on footnote.

Manuscripts should not exceed 20 pages for original ar-ticles and reviews and 6 pages for case reports.

References: References should be cited by the nu-merical system and listed, in the order cited in the text.Journal titles are abbreviated in accordance with the styleof Index Medicus.

List all authors when 6 or less; when 7 or more list onlyfirst 3 and add et al.

References of unpublished work, presentations or per-sonal observations should be inserted in the text (inparenthesis).

Authors are responsible for the accuracy of the references.

Examples:

– Journal articleName(s) and initials of author(s). Article title. Journal

Acta Reumatológica Portuguesa publishes original arti-cles, reviews and case reports on all subjects related toRheumatology.

Acta Reumatológica Portuguesa subscribes the re-quirements for the acceptance of manuscripts in biome-dical journals proposed by the Internacional Commitee ofMedical Journal Editors, published initially in N Engl JMed 1991; 324: 424-28, updated in February 2006 andavailable in www.ICMJE.org. The editorial policy of ActaReumatológica Portuguesa follows the Editorial Policy Sta-tements published by the Council of Science Editors, avai-lable in www.councilscienceeditors.org/services/draft_approved.cfm.

The articles can be written in Portuguese or in English.Written opinions are of the exclusive responsibility of

the author. Published articles will remain property of thejournal and cannot be reproduced, as a whole or as a part,without the authorization of the editor.

Authors have to disclose financial conflicts of interest.The acceptance of articles is subjected to the evalua-

tion of the editorial board. Articles may be:a) accepted without changes;b) accepted after modifications suggested by the

board;c) refused.All the comments made by the reviewers will be sent

to the author.When changes are proposed, the author should send

reply letters to the editor and to each of the reviewersanswering to all the questions raised.The author shouldalso send a reviewed version of the manuscript with thechanges highlighted in a different colour.

Instructions to authorsManuscripts not in accordance with the instructions

may be sent for modification before review by the edito-rial board.

All manuscripts must be sent by e-mail to [email protected]. In addition they can also be sent to:

EditorActa Reumatológica Portuguesa

(for 2009-2010):

to the permanent address:R. D. Estefânia, 177 -1° D1000-154 Lisboa - Portugal

or to:

Serviço de Reumatologia e Doenças Ósseas MetabólicasHospital de Santa MariaAv. Prof. Egas Moniz1600-190 LisboaE-mail: [email protected]

name Year; Volume or number: Page(s).Ex: Hill J, Bird HA, Hopkins R, Lawton C, Wright V. Sur-

vey of satisfaction with care in a rheumatology outpa-tient clinic: Ann Rheum Dis 1992; 51: 195-197.

– Chapter in BookName(s) and initials of author(s) of chapter. Chapter

title. In: Name(s) and initials of editor(s). Book title. City:Name of publisher, year of publication: pages.

Ex: Stewart AF. Hypercalcemia resulting from medica-tions. In: Favus MD, ed Primer on the Metabolic BoneDiseases and Disorders of Mineral Metabolism. New York:Raven Press, 1991: 177-178.

– BookName(s) and initials of author(s). Book title. City:

Name of publisher, year of publication: page(s).Ex: Lorig K. Patient Education. A practical approach.

St Louis: Mosby-Year Book, 1992: 51.

Tables: Tables should be cited in the text with Romannumerals. Each table should be double typed on a sepa-rate sheet, have a title and contain no vertical rulers. Horizontal lines should be used only as separators be-tween titles and subtitles. Explain all abbreviations at thebottom.

Figures: Cite each figure in the text in consecutive or-der using Arabic numerals. Legends should be listed ona separate sheet, double typed. Send the figures in sepa-rate files to each figure in the format JPEG or TIFF, in al-ternative three copies of each figure should be send. Figures should be professional drawn and photographed.Photographs should be 10x15 cm and on the back shouldbe labelled with the number, article title, first authorname, and have top indicated.

Modifications and proofreading: Articles acceptedsubject to modifications, will be sent to authors that willhave 15 days to modify them according to suggestions.Contributors will receive page proofs and are asked toproofread them for printers’ errors.

Editorials: Editorials will be requested by the editorand will be comments on important issues or on articlespublished in the journal. Editorials should not exceed1200 words, with a maximum of 15 references and no ta-bles or figures.

Review articles: Review articles will be commissionedby the editor. However, authors interested in presentinga review article are welcomed to contact the editor.

Letters: Letters to the editor must be a comment on ajournal article or a short clinical study or case report. Itcannot exceed 600 words, a maximum of 10 referencesand a table or figure.

Offprints: Authors will be sent, by their request, 10copies of the Journal issue. Offprints may be charged tothe authors upon request during the proofreading.

Letter draft:Send with manuscript to The Editor:


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The authors certify that the manuscript entitled_________________________________________ is ori-ginal, all data are based on their own research and thatthe manuscript does not violate copyright or privacyregulations. They further state that the manuscripthasn’t been partly or totally published or submitted topublication elsewhere.The authors declare that they hold total copyright forthis paper and that they assume collective responsi-bility for it’s contents and also that any conflict of in-terest is acknowledged.And submitting this paper, the authors transfer copy-rights interests to Acta Reumatológica Portuguesa.

All authors must sign.Name (capitals): ________________________________Date:___________________________________________Signature: ______________________________________

acta reumatológica portuguesa · história natural e diagnóstico precoce apesar de ser uma...

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