A quA quíímicamica medicinal na cadeia medicinal na cadeia

de inovade inovaçção em fão em fáármacos rmacos

Parabéns à UNIVALI pelos 10 anos do

Mestrado em Ciências Farmacêuticas

Laboratório de Avaliação e Síntese deSubstâncias Bioativas - LASSBio

www.farmacia.ufrj.br/lassbiowww.farmacia.ufrj.br/lassbio

Dr Eliezer J. BarreiroDr Eliezer J. BarreiroProfessor TitularProfessor Titular

Itajaí 18 de março de 2010eliezer 2010

IUPAC - Subcommittee Medicinal Chemistry& Drug Development

A Química Medicinal é uma disciplina

baseada na química, também envolvendo

aspectos e conceitos de ciências biológicas,

médicas e farmacêuticas. Está voltada para a

inveninvenççãoão, descobertadescoberta, desenhodesenho, identificaidentificaççãoão e

preparapreparaçção de compostos ão de compostos bioativosbioativos, ao estudo

do seu metabolismo, a interpretainterpretaçção molecularão molecular

de seu modo de ação e à construção de

relações entre a estrutura química e a atividade

biológica apresentada.

eliezer 2010

eliezer 2010

Nobel Prize, 1959Nobel Prize, 1959“for their discovery of the mechanisms in the

biological synthesis of RNA and DNA”

1928-2007

“We have the paradox of the two cultures,

chemistry and biology,

growing further apart even as they

discover more common ground....

Pharmaceutical chemistry was until

recently the bastion of organic chemistry…

in the search for alternative or superior

drugs for the treatment of various diseases.”

Arthur KörnbergBiochemistry 1987, 26, 6888-6891

eliezer 2010

eliezer 2010

Novos fármacos nascem da

Ciência + tecnologia

A A iinoVanoVaççãoão éé proproddutouto da da ddesCobertaesCoberta ou da ou da

ininvenvençção ão e e oo drivingdriving--forceforce da da

ininddúústriastria farmafarmacêuticacêutica..

MercadoMercado

farmacêuticofarmacêutico

mundial, mundial,

em 2009:em 2009:

caca. US$ . US$ 785785 bibi

AA inovainovaççãoão farmacêuticafarmacêutica

eliezer 2010

Uma descoberta…

CâncerCâncer

Taxus bacatta

RM Mohammad, J. Nat. Prod. 2008, 71, 492

www.phcog.org/history/taxus.htmlwww.phcog.org/history/taxus.html

N

HN

CH3

SN

N

NCH3

CN

H H

cimetidina

linkerlinker

1975 1975 -- SK&FSK&F(Black, (Black, GanellinGanellin,,EmmetEmmet & Durant)& Durant)

US 3950333 1974, 1976 US 3950333 1974, 1976 Brit. J. Pharmacol. 1975, 53, 435

Primeiro fármaco a atingir US$ 1 bilhão em vendas no ano do

lançamento (1979)

Uma invenção…

= inovação terapêutica !

Os inventores: C. Robin Ganellin, Graham J. Durant, Michael E. Parsons, & James W. Black (PrêmioNobel de Medicina em 1988) (foto→→) + John C. Emmett, William A. M. Duncan, 1975;

JW Black, WAM Duncan, CJ Durant, CR Ganellin & EM Parsons, Definition and Antagonism of Histamine H2-receptors, Nature 1972, 236, 385-390 (doi:10.1038/236385a0)

Criatividade

eliezer 2010… prerrogativa da vida acadêmica!

celecoxibecelecoxibe

indinavirindinavir

atorvastatinaatorvastatina

imatinibeimatinibe

vorinostatvorinostat

sildenafilasildenafila

aripripazolaaripripazola

montelucastemontelucaste

maravirocmaravirocziconotidoziconotido**

adalimumabadalimumab**

esomeprazolaesomeprazola

losartanalosartana

Novos fNovos fáármacos lanrmacos lanççadosados1994 1994 -- 20072007

B. Munos, Lessons from 60 years of pharmaceutical innovation, Nature Rev. Drug Discov. 2009, 8, 959

•• ScienceScience 20002000, , 287287, 1951 (, 1951 (J. J. Uppenbrink,J.MervisUppenbrink,J.Mervis))

••ScienceScience 20042004, , 303303, 1713 (D.Kennedy), 1713 (D.Kennedy)

•• RethinkingRethinking DrugDrug DiscoveryDiscovery

•• SurvivingSurviving thethe BlockbusterBlockbuster SyndromeSyndrome

•• Orphan Drugs of the Future?Orphan Drugs of the Future?

•• Protein Protein KinaseKinase Inhibitors: Insights into Drug Design Inhibitors: Insights into Drug Design

from Structurefrom Structure

•• PolyketidePolyketide and and NonribosomalNonribosomal Peptide Antibiotics: Peptide Antibiotics:

Modularity and VersatilityModularity and Versatility

•• Organic Chemistry in Drug DiscoveryOrganic Chemistry in Drug Discovery

•• The Many Roles of Computation in Drug DiscoveryThe Many Roles of Computation in Drug Discovery

•• Drug Delivery Systems: Entering the MainstreamDrug Delivery Systems: Entering the Mainstream

eliezer 2010

ÍÍndicendice de de impactoimpacto: 28.103 : 28.103

Galileo, Newton, Darwin, & Einstein

O físico Crick & biólogo Watson

Sequenciamento do genoma humano

O perfil da pesquisacientífica...

eliezer 2010

Exemplo de interdisciplinaridade

The Sequence of the Human GenomeJ. Craig Venter, Mark D. Adams, Eugene W. Myers, Peter W. Li, Richard J. Mural, Granger G. Sutton, Hamilton O. Smith, Mark Yandell, Cheryl A. Evans, Robert A. Holt, Jeannine D. Gocayne, Peter Amanatides, Richard M. Ballew, Daniel H. Huson, Jennifer Russo Wortman, Qing Zhang, Chinnappa D. Kodira, XiangqunH. Zheng, Lin Chen, Marian Skupski, Gangadharan Subramanian, Paul D. Thomas, Jinghui Zhang, George L. Gabor Miklos, Catherine Nelson, Samuel Broder, Andrew G. Clark, Joe Nadeau, Victor A. McKusick, Norton Zinder, Arnold J. Levine, Richard J. Roberts, Mel Simon, Carolyn Slayman, Michael Hunkapiller, Randall Bolanos, Arthur Delcher, Ian Dew, Daniel Fasulo, Michael Flanigan, Liliana Florea, Aaron Halpern, SridharHannenhalli, Saul Kravitz, Samuel Levy, Clark Mobarry, Knut Reinert, Karin Remington, Jane Abu-Threideh, Ellen Beasley, Kendra Biddick, Vivien Bonazzi, Rhonda Brandon, Michele Cargill, Ishwar Chandramouliswaran, Rosane Charlab, Kabir Chaturvedi, Zuoming Deng, Valentina Di Francesco, Patrick Dunn, Karen Eilbeck, Carlos Evangelista, Andrei E. Gabrielian, Weiniu Gan, Wangmao Ge, Fangcheng Gong, Zhiping Gu, Ping Guan, Thomas J. Heiman, Maureen E. Higgins, Rui-Ru Ji, Zhaoxi Ke, Karen A. Ketchum, Zhongwu Lai, Yiding Lei, Zhenya Li, Jiayin Li, Yong Liang, Xiaoying Lin, Fu Lu, Gennady V. Merkulov, Natalia Milshina, Helen M. Moore, Ashwinikumar K Naik, Vaibhav A. Narayan, Beena Neelam, Deborah Nusskern, Douglas B. Rusch, Steven Salzberg, Wei Shao, Bixiong Shue, Jingtao Sun, Zhen Yuan Wang, Aihui Wang, Xin Wang, Jian Wang, Ming-Hui Wei, Ron Wides, Chunlin Xiao, Chunhua Yan, Alison Yao, Jane Ye, Ming Zhan, Weiqing Zhang, Hongyu Zhang, Qi Zhao, Liansheng Zheng, Fei Zhong, Wenyan Zhong, Shiaoping C. Zhu, Shaying Zhao, Dennis Gilbert, Suzanna Baumhueter, Gene Spier, Christine Carter, Anibal Cravchik, Trevor Woodage, Feroze Ali, Huijin An, Aderonke Awe, Danita Baldwin, Holly Baden, Mary Barnstead, Ian Barrow, Karen Beeson, Dana Busam, Amy Carver, Angela Center, Ming Lai Cheng, Liz Curry, Steve Danaher, Lionel Davenport, Raymond Desilets, Susanne Dietz, Kristina Dodson, Lisa Doup, Steven Ferriera, Neha Garg, Andres Gluecksmann, Brit Hart, Jason Haynes, Charles Haynes, Cheryl Heiner, Suzanne Hladun, Damon Hostin, Jarrett Houck, Timothy Howland, Chinyere Ibegwam, Jeffery Johnson, Francis Kalush, Lesley Kline, Shashi Koduru, Amy Love, Felecia Mann, David May, Steven McCawley, Tina McIntosh, Ivy McMullen, Mee Moy, Linda Moy, Brian Murphy, Keith Nelson, Cynthia Pfannkoch, Eric Pratts, Vinita Puri, Hina Qureshi, Matthew Reardon, Robert Rodriguez, Yu-Hui Rogers, Deanna Romblad, Bob Ruhfel, Richard Scott, Cynthia Sitter, Michelle Smallwood, Erin Stewart, Renee Strong, Ellen Suh, Reginald Thomas, Ni Ni Tint, Sukyee Tse, Claire Vech, Gary Wang, Jeremy Wetter, Sherita Williams, Monica Williams, Sandra Windsor, Emily Winn-Deen, Keriellen Wolfe, Jayshree Zaveri, Karena Zaveri, Josep F. Abril, Roderic Guigó, Michael J. Campbell, Kimmen V. Sjolander, Brian Karlak, Anish Kejariwal, Huaiyu Mi, Betty Lazareva, Thomas Hatton, Apurva Narechania, Karen Diemer, Anushya Muruganujan, Nan Guo, Shinji Sato, Vineet Bafna, Sorin Istrail, Ross Lippert, Russell Schwartz, Brian Walenz, Shibu Yooseph, David Allen, Anand Basu, James Baxendale, Louis Blick, Marcelo Caminha, John Carnes-Stine, Parris Caulk, Yen-Hui Chiang, My Coyne, Carl Dahlke, Anne Deslattes Mays, Maria Dombroski, Michael Donnelly, Dale Ely, Shiva Esparham, Carl Fosler, Harold Gire, Stephen Glanowski, Kenneth Glasser, Anna Glodek, Mark Gorokhov, Ken Graham, Barry Gropman, Michael Harris, Jeremy Heil, Scott Henderson, Jeffrey Hoover, Donald Jennings, Catherine Jordan, James Jordan, John Kasha, Leonid Kagan, Cheryl Kraft, Alexander Levitsky, Mark Lewis, Xiangjun Liu, John Lopez, Daniel Ma, William Majoros, Joe McDaniel, Sean Murphy, Matthew Newman, Trung Nguyen, Ngoc Nguyen, Marc Nodell, Sue Pan, Jim Peck, Marshall Peterson, William Rowe, Robert Sanders, John Scott, Michael Simpson, Thomas Smith, Arlan Sprague, Timothy Stockwell, Russell Turner,Eli Venter, Mei Wang, Meiyuan Wen, David Wu, Mitchell Wu, Ashley Xia, Ali Zandieh, and Xiaohong Zhu

Science 2001 291, 1304-1351 [DOI: 10.1126/science.1058040]eliezer 2010

J. Whitfield, Nature 2008, 455, 720

(índice de impacto = 31,43)

eliezer 2010

Distribuição dos pesquisadores ativos

Adaptado de C. H. Brito Cruz & C. A. Pacheco, “Conhecimento & Inovação: Desafios do Brasil noSéculo XXI”, em www.inovacao.unicamp.br/report/intc-pacheco-brito.pdf (2/01/2009)

MA MA ZagoZago, 27/11/2008, 27/11/2008

eliezer 2010

http://www.valormp.com.br/index.http://www.valormp.com.br/index.phpphp?menu=noticia&codigo=111?menu=noticia&codigo=111

O Brasil se encontra no 28O Brasil se encontra no 28ºº lugar no lugar no rankingranking mundial de patentes e tecnologia,mundial de patentes e tecnologia,com apenas 101 registros de patentes em 2008 (USPTO), tendo a Chcom apenas 101 registros de patentes em 2008 (USPTO), tendo a China 1.536, ina 1.536, a a ÍÍndia 636*. Em contraste, ndia 636*. Em contraste, 2,12%2,12% do conhecimento novo mundial foi produzidodo conhecimento novo mundial foi produzidono Pano Paíís, com s, com 30415 30415 publicapublicaçções, em 2008 (ões, em 2008 (1948719487 em 2007; NSI) em 2007; NSI) àà frente da frente da HolandaHolanda (28443), (28443), RRúússiassia (27909), (27909), SuiSuiççaa (21065) e (21065) e SuSuééciacia (19127)(19127)&&. . *Fonte: Jornal do *Fonte: Jornal do CommercioCommercio -- Texto de Jaqueline Porto Texto de Jaqueline Porto -- 20/07/2009;20/07/2009;& & Fonte: O Globo, 06/05/2009;Fonte: O Globo, 06/05/2009;

0%

2%

4%

6%

8%

Brasil UK Alem. França Itália Israel Coréia

% dos artigos publicados

% patentes reg. nos EUA

2,12%

Contribuição do Brasil em artigos publicados em

revistas indexadas e patentes registradas no USPTO

eliezer 2010eliezer 2010

“Science can be mastered from

books only at the most

elementary level. For the

journey to the frontiers of

knowledge, an experienced and

willing master needed as

a guide”Ernest Borek

( ( ““A ciência pode ser ensinada pelos livros apenas A ciência pode ser ensinada pelos livros apenas no seu nno seu níível elementar. Para se conhecer as vel elementar. Para se conhecer as fronteiras do conhecimento, um motivado e fronteiras do conhecimento, um motivado e experiente mestre experiente mestre éé necessnecessáário como guiario como guia””))19121912--19861986

eliezer 2010

D. Butler, Nature 2008, 453, 840 eliezer 2010

““........PaPaíísesses em em desenvolvimentodesenvolvimento provavelmenteprovavelmente continuarãocontinuarão imersosimersos

na na pobreza, pobreza, a a menosmenos queque possampossam fazer ofazer o que que papaíísesses desenvolvidosdesenvolvidos

fizeram fizeram parapara atingiratingir o o crescimentocrescimento sustentsustentáávelvel: : incorporar incorporar ciênciaciência, ,

tecnologiatecnologia e e inovainovaççãoão emem suassuas estratestratéégiasgias econômicaseconômicas ... ... ””

O Projeto do MilênioO Projeto do MilênioSecretariaSecretaria--Geral das NaGeral das Naçções Unidas em 2002ões Unidas em 2002

DeclaraDeclaraçção da Cão da Cúúpula do Milênio da Napula do Milênio da Naçções Unidasões UnidasNova Iorque, 6 a 8 de setembro de 2000Nova Iorque, 6 a 8 de setembro de 2000

20152015http://www.unmillenniumproject.org

http://www.unmillenniumproject.orghttp://www.unmillenniumproject.org

Kofi Kofi AnanAnan

eliezer 2010

ObjetivosObjetivos de de DesenvolvimentoDesenvolvimento do do MilênioMilênio ((ODMsODMs))

eliezer 2010Século 21 inicia a Era do Conhecimento

A Universidade como agente de

transformação social, precisa ser

pró-ativa, criativa e inovadora,

contribuindo para o avanço do

conhecimento e formando quadros

profissionais de excelência.

Desenvolvimento cientDesenvolvimento cientíífico, tecnolfico, tecnolóógico, cultural , artgico, cultural , artíístico stico

e econômico do pae econômico do paííss

Fármacos = Ciências da Saúde, Biológicas, Exatas, Sociais

eliezer 2010

.

InterdisciplinaridadeInterdisciplinaridade

ejb2010O O conhecimentoconhecimento éé agenteagente de de promopromoççãoão socialsocial

eliezer 2010

HHáá fortes indfortes indíícios da cios da perda de cientificidadeperda de cientificidade na na

formaformaçção do farmacêutico contemporâneo !ão do farmacêutico contemporâneo !

No No BrasilBrasil::FarmFarmááciacia = 4000h= 4000h

(11/03/2009(11/03/2009--CNE)CNE)> 305 EES> 305 EES

Significativas mudanças são

antecipadas na sociedade

com novos desafios científicos,

sociais & empresariais&

que afetarão significativamente

as Ciências Farmacêuticas.

(& e.g. produtividade em P&D,

marcos regulatórios mais rígidos,

envelhecimento populacional)

(em: D Crommelin et al,

Pharmaceuticals Sciences in 2020,

Nature Rev Drug Discov. 2010, 9, 99)

SJ Ainsworth, SJ Ainsworth, C&EN C&EN 2009 (07/12) 13(07/12) 13--2121

eliezer 2010

Mercado Mercado FarmacêuticoFarmacêutico BrasileiroBrasileiro

US$ 403,449bilhõesUS$ 403,449bilhões eliezer 2010

2009 2009 annualannual resultsresults:: US$ US$ 45,1845,18 bibi

( 4( 4aa empresaempresa do do rankingranking))

•• 30% do 30% do faturamentofaturamento originaorigina--se se emem NPNP’’ss

••Investimentos Investimentos PD&IPD&I: : >> US$ US$ 66 bilhõesbilhões

••4 4 produtosprodutos com com vendasvendas mundiaismundiais > US$ 1 bi> US$ 1 bi

••80 80 ffáábricasbricas emem 117 117 papaíísesses com >> 110.000 com >> 110.000 empregosempregos

••Em 2006, teve vendas de mais de R$1 bilhão comEm 2006, teve vendas de mais de R$1 bilhão com

1.100 funcion1.100 funcionáários no Parios no Paíís e s e 238 238 milhõesmilhões de de unidadesunidades

produzidasproduzidas emem JacarepaguJacarepaguáá, RJ (BR & AL), RJ (BR & AL)LLííderes de mercado: deres de mercado: SeretideSeretide©©, , AvandiaAvandia©© AvandametAvandamet©©, , AerolinAerolin©©, , ClavulinClavulin©© AmoxilAmoxil©©; ;

ZoviraxZovirax©©; ; AvodartAvodart©© e e PaxilPaxil CRCR©©..

ON

CH3

H3C

SN

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ranetidina

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FFáármaco rmaco

meme--tootoo

N

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CN

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cimetidina

eliezer 2010

O O processoprocesso dada descobertadescoberta de de ffáármacosrmacos

www.farmacia.ufrj.br/lassbio

eliezer 2010

www.farmacia.ufrj.br/lassbiowww.farmacia.ufrj.br/lassbio

Cidade Universitária Ilha do Fundão

Química computacional

Desenvolvimento químico

Farmacologia Desenvolvimento tecnológico

Ilha do Fundão Cidade Universitária CCS-UFRJ

Síntese orgânica medicinal

eliezer 2010

C18H18N2O5S2

PM= 406,4

Log P = 2 / CLogP = 1,80

MR = 103,02

L. M. Lima et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 1533, 3067 (2002) P. R. M. Rocco et al., Eur. Respir. J., 22, 20 (2003) L. M. Lima et al., Antii-nflammatory & Anti-allergy Agents in Medicinal Chemistry, 3, 9 (2004) J. V. Bevilaqua et al., Applied Biochem. Biotechnol., 121, 117 (2005)M. S. Alexandre-Moreira et al., International Immunopharmacology, 5, 485 (2005)H. S. Campos et al., Braz. J. Med. Biol. Res., 39, 283 (2006) L.M. Lima et al., Anti-inflammatory & Anti-alergy Agents in Medicinal Chemistry, 5, 79 (2006)

anti-asmático

NH

O

CO2H

SN

O O

S

ProfaProfa PatrPatrííciacia

Rocco,Rocco,

Profa. Lidia M.Profa. Lidia M.

LimaLima

UFRJUFRJ

Novo protótipo defármaco anti-asmático

eliezer 2010

PIBR 0208767-7 - 08/11/2002 PIBR 0401660-2 - 27/04/2004

AntiinflamatAntiinflamatóóriosrios

AntiasmAntiasmááticosticos

CardioativosCardioativos

AntitrombAntitrombóóticosticos

AnalgAnalgéésicossicos

AntiAnti--hipertensivoshipertensivos

NeuroativoNeuroativo

Antiparasitário

LASSBio-715

LASSBio-897

LASSBio-581

LASSBio-1454

LASSBio-294

LASSBio-693

LASSBio-1064

LASSBio-753

eliezer 2010

Novos compostos Novos compostos

protprotóótipostipos

descobertosdescobertos

Primeiro Programa Primeiro Programa

de pde póóss--graduagraduaççãoão

em em FarmacologiaFarmacologia & &

QuQuíímica Medicinalmica Medicinal

da Amda Améérica Latina !rica Latina !

Visitem o Visitem o Portal dos FPortal dos Fáármacosrmacos

http://www.portaldosfarmacos.ccs.ufrj.brhttp://www.portaldosfarmacos.ccs.ufrj.br

com 467.738 acessos atcom 467.738 acessos atéé

15/03/2010.15/03/2010.

SubmetamSubmetam monografias em CF para monografias em CF para

as as Resenhas.Resenhas.

eliezer 2010

Inscrições a partir de 01/09/2010http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio/

24-18 janeiro 2011

Educação, divulgação & popularização da Ciência

1. Estudar durante toda a vida(atualização contínua)2. Formação flexível���� sem especialização excessiva;

3. Conhecimento harmonizado ���� criatividade;

4. Domínar integralmente o método científico;5. Perseverar ���� habilidade p/lidar com incertezas;

6. Boa expressão verbal & escrita (bilíngue); 7. Disposição & capacidade p/ trabalhar em equipe;

8. Assumir responsabilidades ���� iniciativa;

9. Habilidades complementares ���� relacionamento

social (empreendedorismo);

10. Compreensão plena da realidade social;

Condições para o sucesso profissional(Perspectiva pessoal)

Ensino

Parabéns & mais sucesso!

Mestrado em Ciências Farmacêuticas

Uma das sete maravilhas do mundo contemporâneoeliezer 2010

eliezer 2010