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FARMACOLOGIA DOS EICOSANÓIDES

Resumo

I. EICOSANÓIDE - SIGNIFICADO.

Eicosa = 20 átomos de Carbono

Enóide = Duplas ligações em lipídes.

II. BIOSÍNTESE.

Derivados de ácidos graxos poliinsaturados. Não são

armazenados. Estímulos para a síntese:

1. Alergeno.

2. Lesão.

3. Certos hormônios (Cálcio intracelular)

III. CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS EICOSANÓIDES:

Todos são:

1. Derivados dos Ácidos Graxos Poliinsaturados.

2. Alguns são Tecido-Específicos:

a. Células Endoteliais: PGI2.

b. Plaquetas: TXA2.

c. Leocócitos: LTs.

d. Mastócitos: LTs.

3. Raramente produzem Efeito Próprio; ou seja, são

Moduladores. Eram considerados não essenciais para a vida.

4. Entretanto, os produtos gerados pela COX2 constitutiva, no coração e rim são

imprescindíveis (são essenciais) para a vida (para a morfologia e

composição tissular).

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ESTÍMULOSEstímulo

Lesão, Certos Mediadores Químicos, que aumentam o Ca++ livre, intracelular.

Fosfolipase A2(ativação pelo cálcio)

Liberação do Ácido Aracdônico(AA)

(Precursor)

Que vai para o citoplasma celular onde sofre a ação enzimáticade uma ou das duas vias:

BIOSÍNTESE

São sintetizados dos Fosfolipídios de Membrana Plasmática,

provenientes da dieta alimentar. Estes fosfolipídeos têm

origem na dieta alimentar; cujos ácidos Graxos Poliinsaturados

foram incorporados nas membranas plasmáticas de todas as

células.

ESTÍMULOS PARA A SÍNTESE DE EICOSANÓIDES. A

biosíntese é estimulada por eventos que causam a ativação da

Fosofolipase A2 pelo cálcio, como:

1. Lesão.

2. Certos Hormônios (Adrenalina), Hormônios locais (BK),

Neurotransmissores, etc. que Ca++ intracelular.

3. Alergeno.

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Figura 8.2

Produção fisiológica e inflamatória de prostaglandinas.

Figura 7.2. Biosíntese dos eicosanóides.

A) Formação e quebra das principais substâncias tipo Prostaglandinas [livro de Grundy].

B) Local de ação de drogas dos AntiInflamatórios Não Esteroidais (AINES) e dos

glicocorticóides. [Rung & Dale].

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Produtos Ativos da

Via COX: PGs, PGI2 e TXA2

Via LOX: LTB4, SRS-A [ LTC4 + LTD4 + LTE4]

Hiperalgésica

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FARMACOLOGIA: ANÁLISE DA FIGURA 7.2:

1. Prostaglandinas. i. PGD2 1. Espasmogênica (broncoconstricção)

ii. PGE2 1. Espasmogênica (contração): Induz contração do:

Útero grávido

Intestino

2. Hiperalgésica

3. Vasodilatadora (relaxamento da musculatura lisa vascular)

iii. PGF2 1. Espasmogênica (contrai)

Útero NÃO grávido ( na dismenorréia)

Pulmão

2. Hiperalgésica

2. Prostaciclina – PGI2 1. Vasodilatadora

2. Hiperalgésica

3. Anti-agreagante plaquetário (o mais potente)

3. Tromboxana – TXA2

Vasoconstrictora

Agregante plaquetário ( o mais potente)

4. Leucotrienas – LTs

LTB4 Quimiotaxina (o mais potente)

LTC4 + LTD4 + LTE4 = = SRS-A= slow reaction substance in anaphilaxis. Efeitos:

1. Broncoconstrictor

2. Permeabilidade vascular (edema)

RESUMOS:

FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS

PROSTAGLANDINAS:

1) Relaxam o músculo liso vascular:

PGE2, PGF2 e PGI2

2) Protegem a mucosa gástrica:

PGE2 e PGI2

3) Aumentam o fluxo sanguíneo renal:

PGE2 e PGI2

4) Relaxam o músculo liso bronquiolar:

PGE2, PGI2. PGF2 contrai.

5) Contrai o músculo liso uterino:

PGE2 e PGF2. PGI2 relaxa.

EFEITOS INFLAMATÓRIOS DAS

PROSTAGLANDINAS:

1) Vasodilatação

2) Sensibilização das terminações nervosas

nociceptovas, periféricas:Hiperalgesia

3) Aumento da permeabilidade vascular

induzida por outros mediadores:edema

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EFEITOS SOBRE ÓRGÃOS E TECIDOS.

1. Rins (PGI2 e PGE2). Regulação da PA. É papel fisiológico definido.

sanguíneo renal modulando positivamente (aumentando) a:

a. Diurese.

b. Kaliurese.

c. Natiurese.

Estômago (PGI2 e PGE2). Proteção da Mucosa (são 3 os mecanismos). É

papel fisiológico definido.

TGI. Estes são os efeitos colaterais do uso dos derivados da

Prostaglandinas, como abortivos.

Contração da musculatura lisa do Estômago ao Reto causando:

a. Náusea. & Vômito.

b. Cólica.

c. Diarréia.

Órgãos de Reprodução. Auxilia a fertilidade (PGE2).

Circulação. Prostaciclina (PGI2): Endotélio Vascular saudável.

Manutenção da fluidez sanguínea. É papel fisiológico definido.

Inflamação Aguda (Não Alérgica). Prostaglandina (PG): PGE2,

Tromboxana (TXA2) & Leucotriena (LT), LTB4. A inflamação aguda é

controlada por mediadores. Os eicosanóides participam: Amplificando os

sinais e sintomas produzidos por outros mediadores, como a Histamina,

Serotonina, Bradicinina, etc.

Inflamação Alérgica. Leucotrienas (LTs): LTC4 + LTD4 + LTE4 & LTB4.

As leucotrienas são responsáveis em parte, pela broncoconstricção e

edema.

Dor Inflamatória. Hiperalgesia. PGE2, PGI2, PGF2.

Enxaqueca. TXA2, PGI2. (Figura 7.3 e 7.4).

Febre. PGE2 no hipotálamo (Figura 7.5).

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Figura 7.5: A gênese da enxaqueca.

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Figura 7.3: Produção de febre.

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Figura 7.4. Representação resumida da Figura 7.3.

EMPREGO CLÍNICO DOS DERIVADOS SINTÉTICOS DOS

EICOSANÓIDES.

A criação em laboratório de fármacos que atual com grande seletividade em um único receptor e propiciar o seu uso na

terapêutica de várias doenças (Quadro 7.2).

1) Aborto terapêutico. No início da gravidez. PGE2 e PGF2 (fisiologicamente, induzem o trabalho

de parto e dilatam o cérvix), mas podem ser utilizadas como abortivas. Sua efeciência não é grande: Ação

incompleta com efeitos colaterais. Sua efetividade passa a 99% quando combinada ‘a mifepristona e a 96%

combinada ao metotrexato.

2) Proteção gástrica. Suprimem a ulceração (nome: citoproteção).

Análogo da PGE1 – Misoprostol (Cytotec) – é disponível para uso clínico. Citoproteção: para prevenir úlcera

gástrica, durante a terapia a longo prazo com intiinflamatórios não esteroidais (AINES). Dose recomendada: 200

ug, 4 vezes ao dia.

Análogo da PGE2 – Emprostil, arbosprostil e trimaprostil.

3) Isquemia. Análogos sintéticos da PGI2: Carbaciclina, Aloprost – reduzem o dano isquêmico.

PGI2 – Ciprosteno, Epoprostenol, epoprosterenol (e.v.).

4) Impotência: PGI2 (e.v.) causa ereção completa ou parcial. Ereção dura 2 a 3 horas (em estudo).

5) Melhorar a oxigenação pulmonar em neonatos com doença cardíaca congênita.

PGE1 e PGI2 (os vasos sanguíneos pulmonares em neonatos são extremamente sensíveis a estes eucosanóides).

PGE1 – Alprostatdil, nos EUA (e.v. (infusão).

PGI2 – Epoprostenol, na Europa.

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Quadro 7.2 - Usos terapêuticos POTENCIAIS das prostaglandinas e derivados com seletividade para

receptor específico.

POTENCIAL MEDICAMENTOSO (FUTURO) DE ALGUNS EICOSANÓIDES E/OU SEUS

DERIVADOS:

PGD2 em Receptor PD2: Asma. PGE2 em

1) Em Receptor PE2 relaxa musculatura lisa, produzindo os efeitos: Vasodilatação Broncodilatação. Possíveis usos:

Tratar hipertensão Tratar Asma

2) Em Receptor PE1 contrai musculatura lisa, produzindo efeitos no pulmão, tracto gastrointestinal (TGI) como a

Broncoconstricção e diarréia.

3) Em Receptor PE3 é espasmogênica, contrae útero grávido e secreção de HCl e secreção de muco.

Possíveis usos (3): Produzir aborto Indução de Parto e Antiulcerogênico

4) Em Receptor PEx (desconhecido é reconhecido pela letra x) : Febre, Inibe a ativação do macrófago, Inibe a

proliferação das células T - Transplantes , Hiperalgésica

PGF2 em Receptor PF contrai músc. lisa de útero NÃO grávido e de pulmão (Broncoconstricção). Hiperalgesia, também. PGI2 em Receptor PI causa (e usos):

Vasodilatadora - Hipertensão

Anti-agregante plaquetário. Uso em transfusão

Hiperalgésica TXA2 em Receptor PT :

Vasoconstricção - Descongestionante nasal

Agregante plaquetário ( o mais potente)- “Trombótico” Broncoconstrictor

QUESTÃO:

DROGA UTILIZADA NO CONTROLE DA SECREÇÃO ÁCIDA GÁSTRICA E DA ÚLCERA PÉPTICA MISOPROSTOL, o principal representante do grupo de drogas que são análogos das PGs. É correto afirmar que:

A) É análogo sintético da PGE1 B) Não modifica o volume e o conteúdo da secreção açida. C) Aumenta os mecanismos de proteção da mucosa gástrica e duodenal, permitindo cicatrização rápida e eficiente das

úlceras pépticas. D) A Associação Voltaren + misoprostol (Artrotec) é utilizada para fins de analgesia e efeito antiinflamatório.

E) Todos os ítens acima são corretos correto