eicosanoides [final]
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Família de substâncias endógenas de biossíntese comum, a
partir de
ácidos graxos essenciais, com importante perfil farmacológico.
Englobam as prostaglandinas (e prostaciclinas), tromboxanos e
leucotrienos.
Eicosanóides
• Iníco do séc XX - VON EULER - principio ativo = substância lipossolúvel de
propriedades ácidas = prostaglandina (biossintetizada pela próstata)
• Características Gerais dos eicosanóides:
– Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas de ácidos graxos
essenciais;
– Compostos potentes – desencadeiam ampla faixa de respostas
fisiológicas;
– São produzidas pela maioria das células, exceto hemácias (ação local);
– Meia-vida muito curta
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Eicosanóides
Prostaglandinas
(PG)Tromboxanos
(Tx)
Leucotrienos(Lt)
Lipoxinas(Lx)
Hormônios locais, envolvidos dentre outras coisas:Função reprodutivaInflamaçãoDor e febreFormação de coágulosRegulação da pressão sanguineaSecreção de ácido gástrico
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Ácido Linoléico
Ácido Araquidônico
Fosfolipídio de Membrana(principalmente fosfatidilcolina,
fosfatidiletanolamina e PIP2)
origina
é armazenado como
O ácido araquidônico é o principal precursor dos eicosanóides.
Precursores dos eicosanóides
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Fosfatidilcolina
PLA2
Ácido Araquidônico +
Lisofosfocolina
A fosfolipase A2 libera o ácido araquidônico da fosfatidilcolina por hidrólise da ligação entre este ácido graxo e o C2 do glicerol.
Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio
+Cálcio
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PIP2
IP3
DAG
o
A fosfolipase C age sobre o fosfatidilinositol 4,5 di-fosfato (PIP2) liberando DAG e IP3. O DAG sofre a
ação de lipases que liberam o ácido araquidônico.
LipasesÁcido
Araquidônico
Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio
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Ácido Araquidônico
cicloxigenaselipoxigenase
Citocromo P450
PGG2HPETE* Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE**
Lipoxinas
diHETE
HETE
O ácido araquidônico pode seguir 3 rotas metabólicas, dependendo da célula onde foi produzido.
Destinos do Ácido Araquidônico
Prostaciclinas
*HPETE - hidroxiperoxieicosatetraenoato
**HETE - hidroxieicosatetraenoato
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Ácido Araquidônico
cicloxigenaselipoxigenase
Citocromo P450
PGG2HPETE Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
Prostaciclinas
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Estrutura do ácido prostanóico que é comum às prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanas.
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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A nomenclatura das prostaglandinas
PGF1a
Tipo de anel(família)
Número de ligas duplas na cadeia linear
(série)
Posição de - OH em C9
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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Estrutura das principais prostaglandinas
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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O ácido eicosatrienóico, derivado do ácido linoléico (18:2w-6), originará os compostos da série 1 (aqueles que possuem uma liga dupla na cadeia
lateral).
Moléculas Precursoras
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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O ácido araquidônico, outro derivado do ácido linoléico (18:2w-6), originará os compostos da série 2 (aqueles que possuem duas ligas duplas na cadeia
lateral).
Moléculas Precursoras
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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O ácido eicosapentanóico, derivado do ácido a-linolênico (18:3w-3), originará os compostos da série 3 (aqueles que possuem três ligas duplas
na cadeia lateral).
Moléculas Precursoras
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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A enzima cicloxigenase (COX) está presente na membrana do retículo endoplasmático e na membrana nuclear
REL
EnvoltórioNuclear
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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A enzima cicloxigenase (COX) ou prostaglandina sintase (PGS) existe em duas isoformas:
Isoformas de Cicloxigenase
COX-1 ou PGS-1:• Forma constitutiva;• Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio vascular e, rins.
COX-2 ou PGS-2:• Forma induzida, gerada em resposta à inflamação;• Presente nos macrófagos, monócitos, músculo liso, endotélio, epitélio e neurônios;• Inibida por corticóides.
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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Para a formação da PGG2 a COX adiciona 4 átomos de oxigênio ao ácido araquidônico
Formação das Prostaglandinas da Série 2
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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A PGG2 se converte em PGH2 a partir da oxidação de duas glutationas (GSH), devido à ação de hidroperoxidase da COX
Formação das Prostaglandinas da Série 2
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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A PGH2 originará outras prostaglandinas da série 2 ou a prostaciclina PGI2
pela ação de sintases específicas, dependendo
do tipo de célula ou tecido.
Formação das Prostaglandinas da Série 2 e de Prostaciclinas
Endotélio vascularCoração
RimBaçoCoração
RimBaçoEndotélio vascularCoração
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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Formação de Tromboxanas
A PGH2 originará, também, tromboxana (TXA2)
através da tromboxana sintase que está presente nas plaquetas e pulmão. A TXB2 é um metabólito da TXA2 sem ação biológica.
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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Ácido Araquidônico
cicloxigenaselipoxigenase
Citocromo P450
PGG2*HPETE Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
**HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Prostaciclinas
*hidroperoxieicosatetraenoato
**hidroxieicosatetraenoato
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O ácido araquidônico irá formar os derivados acíclicos, os ácidos hidroperoxieicosatetraenóicos (HPETEs). Estes originarão os ácidos
hidroxieicosatatranóicos (HETEs), que medeiam quimiotaxia de eosinófilos e neutrófilos, a resposta alérgica, a inflamação e o crescimento celular.
5-lipoxigenase 15-lipoxigenase
12-lipoxigenase
Formação de LeucotrienosSíntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
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A 5-lipoxigenase está ligada à membrana. As demais lipoxigenases estão solúveis no citosol.
Membrana
Citosol
Formação de Leucotrienos
Síntese de Leucotrienos e Lipoxinas
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Formação de Leucotrienos
• 15-lipoxigenase: reticulócitos, eosinófilos, linfócitos-T e céllulas do epitélio traqueal
• 12-lipoxigenase: plaqueta, pâncreas, musculatura lisa vascular, células•glomerulares)
• 5-lipoxigenase: basófilos, leucócitos polimorfonucleares, macrófagos, e qualquer órgão que responde à inflamação.
Distribuição das Isoformas da Lipoxigenase
Síntese de Leucotrienos e Lipoxinas
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Formação de Leucotrienos
A maior parte dos leucotrienos é
produzida pela via 5-lipoxigenase(presente nos
basófilos, leucócitos polimorfonucleares,
macrófagos e mastócitos).
Síntese de Leucotrienos e Lipoxinas
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O leucotrieno LtC4 dará origem aos leucotrienos
LtD4 e LtE4
Formação de Leucotrienos
Síntese de Leucotrienos e Lipoxinas
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Formação de Lipoxinas
ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
15-lipoxigenase
5-lipoxigenase
Reduções
Lipoxina A4 (LXA4)
As lipoxinas estimulam a produção de superóxido pelos leucócitos, causam quimiotaxia, produzem espasmo na microvasculatura e ativam a
PKC
Síntese de Leucotrienos e Lipoxinas
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Ácido Araquidônico
cicloxigenaselipoxigenase
Citocromo P450
PGG2HPETE Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
Síntese de Epóxidos
Prostaciclinas
![Page 28: Eicosanoides [Final]](https://reader035.vdocuments.com.br/reader035/viewer/2022062512/552f2fca5503461f168b4bc5/html5/thumbnails/28.jpg)
A formação de epóxidos envolve o sistema microssomal do citocromo P450. A função biológica destes compostos não está bem esclarecida, podendo alterar o tonus da
musculatura lisa vascular.
Síntese de Epóxidos
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EICOSANÓIDES
• Inflamação – Estímulo da produção de eicosanóides
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Meioextracelular
Receptor
São mediadores locais com sinalização do tipo parácrina (como as prostaciclinas), agindo em múltiplas células-
alvo, próximas do local de sua síntese.
Célula-alvo
Célula-alvo
Célula-alvo
Célula sinalizadora
Receptor
Receptor
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
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Receptor
Meioextracelular
Ou do tipo autócrina (como as tromboxanas TXA2), agindo sobre a célula ao qual o sintetizou .
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
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Os eicosanóides possuem receptores ligados às proteínas Gs (PGD2, PGE, PGI) ou Gi (PGE), que agem através da via da PKA.
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
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O cálcio e o DAG ativam a PKC. Esta fosforila diversas proteínas citoplasmáticas.
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
Receptor
Proteína Gq PLC
Outros eicosanóides (PGE, PGFa2, PGH2, TXA2, endoperóxidos, leucotrienos e lipoxinas), possuem receptores associados à proteína Gq que ativam a via da
PKC.
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EICOSANÓIDES• Corticóides – inibem a atividade da
fosfolipase A2 (Ácido araquidônico não disponível);
• Anti-inflamatório não – esteroidal impede a síntese de PGG2 e PGH2, porém não afetam a síntese de leucotrienos;
• Esteróides – inibem a produção total de eicosanóides;
• Aspirina – inibe somente a via da cicloxigenase (em doses mínimas inibe TXA2 e não PGI2). Impede a formação de coágulo
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ProstaglandinasTromboxanas
NSAIDs:Aspirina
AcetaminofenIbuprofen
MeclafenamatoIndometacinaFenilbutazona
Ácido Araquidônico
Leucotrienos
Fosfatidilcolina
PLA2
Corticosteróides(hidrocortisona,
prednisona, betametasona)
Inibição da Síntese de Eicosanóides
-
-
COX-2COX-1
-
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Inibição da Síntese de Eicosanóides
Glicocorticóides(como a dexametasona)
Síntese de lipocortinas ou macrocortinas
PLA2
Leucotrienos
Resposta inflamatória
+
-
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Inibição da Síntese de Eicosanóides A aspirina age como um inibidor irreversível da cicloxigenase. As
demais drogas anti-inflamatórias não-esteróides (NSAIDs) ligam-se de forma não covalente à enzima.
![Page 38: Eicosanoides [Final]](https://reader035.vdocuments.com.br/reader035/viewer/2022062512/552f2fca5503461f168b4bc5/html5/thumbnails/38.jpg)
TXA2
Ácidos Graxos
w-3
Ácido Araquidônico
TXA3
•Menos trombogênica •Menor risco de arteriosclerose
Inibição da Síntese de Eicosanóides
-
![Page 39: Eicosanoides [Final]](https://reader035.vdocuments.com.br/reader035/viewer/2022062512/552f2fca5503461f168b4bc5/html5/thumbnails/39.jpg)
Principais Funções dos EicosanóidesProstaglandinas
• Controle da pressão arterial;• Estimulação da contração da musculatura lisa;• Indução da resposta inflamatória;• Inibição da agregação plaquetária;
Tromboxanas• Estimulação da contração da musculatura lisa;• Indução da agregação plaquetária;
Leucotrienos• Estimulação da contração da musculatura lisa;• Indução da resposta alérgica;• Indução da resposta inflamatória.
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Principais Funções dos EicosanóidesTromboxano A2 (TXA2)
– Produzido primariamente pela Plaqueta;– Diminui a formação de AMPc– Mobiliza o cálcio intracelular– Promove agregação plaquetária– Vasoconstricção– Contração do Músculo Liso
Prostaglandinas (PGE2)– Produzida pela maioria dos tecidos, especialmente o rim;– Relaxa a musculatura lisa;– vasodilatação;– Usada ara induzir o trabalho de parto;
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Principais Funções dos EicosanóidesProstaglandina F2α (PGF2α)
– Produzida pela maioria dos tecidos;– Estimula as contrações uterinas– Vasoconstricção– Contração do Músculo Liso
Prostaglandinas (PGI2) - Prostaciclina– Produzida primariamente pelo endotélio dos vasos– Inibe a agregação plaquetária;– Vasodilatação;– Aumenta a formação de AMPc.
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Principais Funções dos EicosanóidesLeucotrieno A4 (LTA4)
– Produzido:– Leucócitos;– Plaquetas;– Mastócitos;– Tecidos do coração e do pulmão.
Leucotrieno B4 (LTB4)– Liberação das enzimas lisossômicas;– Adesão dos Leucócitos;– Aumenta a quimiotaxia dos leucócitos polimorfonucleares.