21evolucion vallejos

Upload: melissa-daniela

Post on 28-Feb-2018

217 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

  • 7/25/2019 21evolucion Vallejos

    1/10

    Academia Nacional de Medicina - Anales 2005|9797979797

    Evolucin del Tratamiento Mdico del Cncer

    Evolucin del TEvolucin del TEvolucin del TEvolucin del TEvolucin del Tratamiento Mdico del Cncerratamiento Mdico del Cncerratamiento Mdico del Cncerratamiento Mdico del Cncerratamiento Mdico del Cncer

    Trabajo de Incorporacin Sesin Extraordinaria: 15 de Diciembre de 2005

    AN Dr. Carlos Vallejos Sologuren

    El cncer es una enfermedad que prcticamente nacicon la vida animal (1). Como prueba de ello, se hanencontrado tumores en una docena de restos fsiles. Elreporte del tumor ms antiguo data de unos 300 millonesde aos antes de Cristo, en un pez sobre el que se hainformado es una pieza de tumor mandibular hallado en

    el Este de frica (2). El primer caso de una neoplasia seametastsica bien documentada corresponde al periodoJursico, en un dinosaurio Allosaurus fragilis, compatiblecon un condrosarcoma (3).

    El primer cncer encontrado en seres humanos fuedeterminado en Kenya, en la mandbula de un espcimendehomo erectuscompatible con Linfoma de Burkitt (4).

    Por otro lado, Palh (5), inform sobre el hallazgo de unsarcoma osteognico y sarcomas de partes blandasprovenientes del antiguo Egipto y Nubia. Otros estudiosdescribieron en el mismo ao, 1924, la existencia de

    crneos con lesiones seas a modo de sacabocadoscompatibles con mieloma mltiple, dichos restoscorresponden a la era neoltica (6). En esta lnea de tiempotambin se debe mencionar a la primera descripcin demelanoma realizada por Hipcrates (460-375 aos antesde Cristo), complementado luego por el griego Rufus deEfeso (7).

    El Per no es ajeno a este proceso, habindose encontradovestigios de neoplasias en nuestros antepasados,especficamente en momias de ms de 400 aos antes deCristo, que revelan lesiones a nivel de los huesos y tambin

    lesiones melanticas a nivel de la piel (8,9). Todo ello esparte de la historia. Podra afirmarse inclusive que la historiay evolucin del cncer es paralela a la historia y a evolucinde la humanidad, o de la vida animal.

    SIGLSIGLSIGLSIGLSIGLO XXO XXO XXO XXO XX

    El concepto esencial es que el cncer era visto como unaenfermedad incurable, fatal, sinnimo de muerte, con eseconcepto continu por el mismo camino hasta el siglo XX.

    Las teoras celulares sufrieron una transformacin a partir

    de los descubrimientos de Rudolf Virchow (1821-1902),

    en materia de patologa celular. Se hacan descripcionesde las clulas tumorales como de las clulas degeneradas,lo que facilit el conocimiento de los linfomas y lasleucemias al reconocer el fluido blanco (10).

    Los principales acontecimientos histricos internacionalesde esta fase de la historia no estuvieron ajenos al

    desarrollo de la oncologa. As, tenemos que durante laPrimera Guerra Mundial con el uso secreto de gasmostaza, se observ la regresin de algunas neoplasiaslinfoides, que fueron recin publicados en 1946 (11,12).Es en la tercera dcada del siglo XX cuando el cncerempieza a tener algn tipo de trascendencia desde elpunto de vista teraputico, porque se descubri que laaplicacin de radiaciones era un mtodo muy efectivopara solucionar algunos tipos de neoplasias (13,14). Espertinente mencionar que por esa misma poca, en elao1939, se fund el Instituto del Cncer en el Per. Luego

    contina un proceso de inercia donde no se registranhechos de mayor relevancia en lo que se refiere altratamiento antineoplsico.

    DCADDCADDCADDCADDCADA DEL 40A DEL 40A DEL 40A DEL 40A DEL 40

    En la dcada de los cuarenta, empiezan a surgir algunasinnovaciones en los pases desarrollados. En el ao 1947,Farber descubri el Methotrexate, droga que bloquea unmetabolito del cido flico que, a su vez, inhibe eldesarrollo de la leucemia aguda. Era la primera vez quese lograba mejora hematolgica en pacientes con esaneoplasia, particularmente en nios. Esto fue consideradocomo una de las contribuciones ms importantes de lapoca (15). Ms adelante, en el ao 1948, se descubrela 6-Mercaptopurina que tambin sirve para el tratamientode la leucemia infantil (16). Un ao ms tarde, ocurreotro hito en la historia del cncer: la Agencia Federal deDrogas (FDA) reconoce oficialmente el uso teraputicode la mostaza nitrogenada, que fue uno de los primerosfrmacos que demostr tener algo de efectividad contraalgunos tipos de tumores.

    Como en esos tiempos miles de personas moran sin tenerningn tipo de tratamiento, el nombre de la enfermedad

  • 7/25/2019 21evolucion Vallejos

    2/10

    9898989898 |Academia Nacional de Medicina - Anales 2005

    Dr. Carlos Vallejos

    estaba relacionado a conceptos apocalpticos. Entonces,en el ao 1945, las autoridades del sector Salud en nuestropas optaron por cambiar el nombre del Instituto delCncer por el de Instituto de Radioterapia, que era la

    nica opcin teraputica que poda curar algn tipo decncer en aquellos das. Muy pocos se operaban con finescurativos. En aquel tiempo el panorama era sombro. Nose utilizaba la quimioterapia.

    DCADDCADDCADDCADDCADA DE LA DE LA DE LA DE LA DE LOS 50OS 50OS 50OS 50OS 50

    La quimioterapia antineoplsica se introdujo a partir de laquinta dcada del siglo XX. El profesor Paul Erlich, fuequin acu este trmino desarrollando drogas enmodelos animales (17).

    Y es en esta dcada donde ocurren hechos importantes.El Dr. Luis Richard Doll estableci en el ao 1950 la relacinentre el tabaco y el cncer. Es decir, hace 55 aos que lahumanidad sabe que el cigarrillo causa cncer (18). En1952, se encuentra material gentico en el DNA dealgunos virus. En 1953, se aprueba el Methotrexate comoagente antineoplsico para el tratamiento de la leucemiaen los nios (15). Ese mismo ao, Watson y Crick,descubren la estructura del DNA (19). En tanto, losdoctores Hertz y Li usando el Methotrexate obtienen porprimera vez la curacin total de un tipo de cncer, un tumorslido humano: el coriocarcinoma (20).

    Corra el ao 1952 en el Per; el Dr. Eduardo CceresGraziani, liderando un grupo de ilustres galenos nacionalesse encarg de la reorganizacin del Instituto deRadioterapia, cumpliendo el encargo del gobierno deentonces, oficializado por Decreto Supremo del 19 de mayode 1952. Cabe mencionar, que el Dr. Cceres es consideradocomo El Padre de la Oncologa Peruana y mentor de lamayora de los onclogos que ejercen la oncologa en estepas. Dentro de las obras innumerables de dicho maestrose encuentra tambin la creacin del Sistema deResidentado Mdico, una experiencia pionera en el

    continente americano, sobretodo en Amrica Latina, y quesirvi de modelo para muchos otros pases. Ya en esostiempos tambin se avizoraba una gradual evolucin en laoncologa peruana. En ese contexto aparecen tambin lasfiguras de los doctores Mayer Zaharia, uno de los padresde la radioterapia peruana; y Andrs Solidoro, que tambines considerado el padre de la quimioterapia, lo queactualmente denominamos oncologa mdica.

    DCADDCADDCADDCADDCADA DEL 60A DEL 60A DEL 60A DEL 60A DEL 60

    Cuando la humanidad ingres al ao 60, el panorama delcncer empez a cambiar; segua siendo una enfermedad

    muy seria, pero surgieron tambin ms esperanzas decurarlo. Aparecieron nuevos enfoques y los mdicosempezamos a interesarnos por abordar el cncer, ya quetodos los das haba algo nuevo y se desarrollaban nuevos

    conocimientos. La ciencia se impona sobre el empirismo.Esta dcada fue fructfera en el descubrimiento dediversos agentes antineoplsicos. As tenemos a laVinblastina en 1961 (21,22), 5 Fluoruracil en 1962 (23-25), Vincristina en 1963 (26-28), Melfalan en 1964 (29-31) y Procarbazina en 1967 (32-34). Cabe destacar, quetodas estas medicinas siguen siendo utilizadas hasta lafecha, habindose establecido con mayor precisin susmecanismos de accin.

    Por su parte, el Dr. De Vita y sus colaboradores, obtuvieronlos primeros resultados favorables del tratamiento mdico

    de la Enfermedad de Hodgkin, que hasta esa fecha eraconsiderada incurable. Para tal efecto, utiliz unacombinacin de drogas. Entonces, hacia el ao 1967 yase podan curar algunos tipos de cncer como elcoriocarcinoma (20) y la Enfermedad de Hodgkin (36).

    Asimismo, el Dr. Emil J Freireich caus un gran impactoen el mundo cientfico con la creacin de una MquinaSeparadora de Clulas Sanguneas, que tena un filtrodonde entraba la sangre del donante y se separaban lasplaquetas, los leucocitos y los glbulos rojos (37,38).

    En la misma dcada del 60, el Dr. Andrs Solidoro, trasregresar del Memorial Sloan-Kettering de Nueva York,inici la era de la quimioterapia en el Per. Este reconocidomdico peruano ha sido muy prolf ico en suscontribuciones a la oncologa, enfatizando sus estudiosen la Enfermedad de Hodgking en nios y la actividad dela Ciclofosfamida en diversos tumores (39,40).

    Impulsando la actividad docente y cientfica en el pas, enel ao 1969, conjuntamente con el Dr. Solidoro,publicamos los exitosos resultados obtenidos en losestudios clnicos hematolgicos de la Daunomicina en

    pacientes con leucemia aguda (41).

    DCADDCADDCADDCADDCADA DEL 70A DEL 70A DEL 70A DEL 70A DEL 70

    Por esos tiempos, en diversos trabajos de investigacin sedeterminaron los factores de riesgo y se estableci larelacin entre el cncer y algunos virus, tales como:Papiloma Virus con el cncer de tero y Hepatitis B con elcncer de hgado as como tambin se determin la relacinentre el cncer y las radiaciones ionizantes, y la relacindel cncer con las hormonas (42-48). Hasta ese momentose utilizaba el Dietilestilbestrol y la Terapia de ReemplazoHormonal en la menopausia, hasta que se puso en alerta a

  • 7/25/2019 21evolucion Vallejos

    3/10

    Academia Nacional de Medicina - Anales 2005|9999999999

    Evolucin del Tratamiento Mdico del Cncer

    los especialistas acerca de la posibilidad de producir cncer,sobre todo del endometrio y de la mama (49).

    En este perodo ocurri un hecho trascendental en EstadosUnidos que es importante mencionar en la evolucin

    histrica del tratamiento mdico del cncer. El presidenteRichard Nixon firm el Acta Nacional del Cncer. Y lo hizomotivado por la seora Lasker, una dama de granfilantropa y muy cercana a su entorno. El vicepresidenteHumphrey, tuvo cncer de vejiga, una ta que era como lamadre de Nixon tambin muri de cncer. Estasexperiencias conmovieron a Nixon y firm dicha acta quesignific una inyeccin de millones de dlares para lainvestigacin lo que hizo posible el desarrollo de laoncologa mdica (50).

    Entre otras acciones que realiz como parte de sus

    polticas de apoyo a la ciencia mdica, estuvo latransformacin de las instalaciones de un enormelaboratorio dedicado a la guerra bacteriolgica (FortDetrick) en un centro de estudios sobre las causas,tratamiento y prevencin del cncer (Frederick CancerResearch) (51). Pasando al ao 1971, tambin en EstadosUnidos, se crearon los Centros de Atencin Total delCncer (Comprehensive Cancer Center). Estos eranestablecimientos que se dedicaban nicamente a atenderel cncer de un modo ms integral; desde la prevencinhasta la medicina reparativa, pasando por el diagnstico

    y tratamiento. A partir de ese mismo ao, se le asigna unmayor liderazgo a los grupos cooperativos deinvestigacin. Estos consorcios que unan a los diversoshospitales e instituciones vinculados al quehaceroncolgico recibieron el apoyo oficial del Instituto Nacionalde Cncer de Estados Unidos para que fueran ellos quienesdirigieran las investigaciones.

    As llegamos al ao 1973, cuando se introduce por primeravez la Tomografa Axial Computarizada (52) y se estableceel Programa de Vigilancia, Epidemiologa y ResultadosFinales en Estados Unidos (53); en tanto, la FDA aprob

    la Doxorubicina, un antibitico anti-tumoral extrado de labacteria Streptomyces (54).

    En el Per tambin empezaron a ocurrir cambios. Laactividad docente en la oncologa mdica peruana es unamstica, es un deber. Por esa razn, nos vimos gratamentecomprometidos en volcar todo lo aprendido en el MDAnderson Cancer Center en Houston, Texas de EstadosUnidos a las nuevas generaciones de onclogos peruanos,reforzando de ese modo lo que haban iniciado nuestrosmaestros. Paralelamente, en el mundo surgieron una seriede acontecimientos mdicos que se empezaron a aplicar

    en el Per. As ocurri con los nuevos agentes

    quimioterpicos y con la aplicacin de quimioterapiacombinada que empez a ser un procedimiento rutinario.Se empez a utilizar la inmunoterapia, as como la vacunacontra la TBC, que entonces se crea que poda curar el

    melanoma, y actualmente sigue usndose comoaplicacin local para el cncer de vejiga (55).

    Mucho de lo que hemos logrado hasta la fecha en el Perha sido posible gracias a las contribuciones de muchosinvestigadores entre los que destaca el profesor Gerald P.Bodey, quien desarroll el concepto universal demielosupresin (56). Con la quimioterapia se provocaba unaaplasia de la mdula sea, una purga de la mdula, atacandotanto a las clulas sanas como a las daadas. Eso hizo queel paciente sea muy susceptible a infecciones. Siguiendolas enseanzas del Dr. Bodey, estos nuevos conceptos

    fueron aplicados en el Per de manera exitosa.Esta demostracin de alto profesionalismo y capacidadpermiti - en esa misma dcada - que el Per seaincorporado al grupo de los prestigiosos organismos deinvestigacin. El INEN fue incluido al Southwest OncologyGroup, que permiti aprender a tratar pacientes con unamayor y eficiente sistematizacin y con un alto rigorcientfico. Desde esas pocas se utilizan las hojas detratamiento, tanto al ingreso como en las evaluaciones yen las auditorias. En virtud de las relaciones con esteorganismo, el Per particip en muchos estudios sobre

    leucemias, linfomas y algunos tumores slidos, cuyosresultados tambin fueron publicados en su momento.En el ao 1977, el INEN cumpli sus Bodas de Plata.

    Luego, vino la incorporacin del Tamoxifeno para eltratamiento del cncer de mama, una pastilla que podamantener a los pacientes con cncer hormonosensiblessin la necesidad de recibir drogas txicas (57). Entre otrossucesos cientficos se pueden mencionar: la aprobacinde la Doxorrubicina (54), el descubrimiento de laInterleuquina 12 (58), la fundacin del primer ProgramaNacional de Educacin en Cncer en los EE UU (59); la

    aplicacin por primera vez del Interferon (60), unmedicamento prcticamente de rutina en la actualidad;la aprobacin del Cisplatino que revolucion tambin losresultados del tratamiento en cncer de testculo (61,62)y otras enfermedades del rea urogenital (63), y eldescubrimiento del p53, el gen ms frecuentementemutado en el cncer humano (64).

    DCADDCADDCADDCADDCADA DEL 80A DEL 80A DEL 80A DEL 80A DEL 80

    En este relato cronolgico de los avances en el tratamiento

    mdico llegamos a la dcada del 80, en la que destacanhechos y contribuciones de tipo diagnstico: se utiliza por

  • 7/25/2019 21evolucion Vallejos

    4/10

    100100100100100 |Academia Nacional de Medicina - Anales 2005

    Dr. Carlos Vallejos

    primera vez la Resonancia Magntica Nuclear (65), lasigmoidoscopa, y la colonoscopa flexible (66) y lasbombas de infusin continua (67); son utilizados losprimeros agentes antiemticos de nueva generacin con

    mejor efectividad, porque la quimioterapia era -y es- muytxica (68).

    Los cetrones, favorecieron notablemente este aspecto ypermitieron utilizar mayores dosis de las drogas (69). Deotro lado, surgi la epidemiologa molecular, se desarrollpor primera vez la vacuna contra la hepatitis B para evitarel cncer de hgado (70), y ocurri la secuenciacin delprimer gen supresor (71).

    Igualmente, en esta dcada se estableci con toda claridadque la quimioterapia adyuvante, despus de la ciruga, escapaz de aumentar la sobrevida en pacientes con cncer

    de mama (72-75) y cncer de colon (76-78). Es pertinenteacotar que el tratamiento mdico es parte del tratamientodel cncer y bajo el enfoque moderno del tratamientomultidisciplinario la parte mdica, la ciruga y la radioterapiatienen igual importancia. La evolucin del tratamientomdico del cncer registra en sus anales histricos a laquimioterapia curativa en enfermedad avanzada; pues, eneste periodo se sancion tambin que algunasenfermedades y tumores avanzados pueden curarse conquimioterapia. En ese grupo se encuentran: el linfomamaligno (79), leucemia aguda (80), el tumor de Wilms (81)

    y el cncer de testculo (61). El mejor ejemplo para ilustrarla evolucin del tratamiento mdico del cncer, es el casodel famoso ciclista Lance Amstrong, ganador por cincoveces del Tour de France, quien fue curado por el Dr.Lawrence Einhorn de un cncer de testculo con metstasisen el hgado, los pulmones y el cerebro (82).

    Y qu pasaba en el Per a mediados de los 80? Ante elpanorama preocupante que tena el cncer desde el puntode vista socio-econmico, se cre el Programa Social deMedicamentos Oncolgicos (PROSOMO) con el cual sebenefici a miles de pacientes con cncer que requeran

    de tratamiento mdico y que -como sigue siendo en laactualidad- mayoritariamente eran indigentes. Durante laejecucin del PROSOMO, en los cinco aos que dur elprograma, ningn paciente indigente comprobado, quetuviera una enfermedad potencialmente curable, quedsin tratamiento. Al finalizar su ciclo, el programa dej unsaldo exitoso en todo aspecto. Esta iniciativa funcioncumpliendo su objetivo fundamental: atender a lospacientes indigentes.

    Y antes de finalizar los aos 80, se empez la construccindel nuevo local del INEN, el mismo que es inaugurado en

    enero de 1988.

    DCADDCADDCADDCADDCADA DEL 90A DEL 90A DEL 90A DEL 90A DEL 90

    En la ltima dcada del siglo XX se registraron progresosen el desarrollo de la radiologa digital (83) y en eldiagnstico molecular (84); se descubri el primer gen de

    cncer de colon hereditario (85), se identificaron los genesdel cncer de mama: BCRA 1 y 2 (86-89), se estableci ladisminucin de la mortalidad del cncer de mama en general(90) y se registr un incremento en la sobrevida en cncerde recto tratado con radiaciones y quimioterapia (91).

    Adems, se aplic la quimioterapia preventiva utilizandoTamoxifeno en personas sanas con altos factores de riesgo(92). Se comprob que esta droga disminua el riesgo deadquirir cncer de mama, el NCI de EE UU demostr elrol de las vitaminas A, C y E en la prevencin del cncerde tubo digestivo (93) y se aplic el Finasteride en la

    prevencin del cncer de prstata (94). En esa mismadcada, se desarroll un estudio amplio con casi 150 milvoluntarios para determinar los factores de riesgo en loscnceres de prstata, pulmn, colorrectal y ovario (95).

    En el ao 1997, se efectu el proyecto del genoma delcncer para determinar los perfiles genticos de los diversostumores. Asimismo, se aprobaron otras medicinas entrelas que destacan los anticuerpos monoclonales. Otrosgrandes avances oncolgicos incluyeron las aprobacionesde nuevos medicamentos por parte de la FDA: Tretinoin en1995 (96), Topotecan en 1996 (97), Rituximab en 1997

    (98) y Transtuzumab en 1998 (99).

    Aportes del INEN a la investigacin globalAportes del INEN a la investigacin globalAportes del INEN a la investigacin globalAportes del INEN a la investigacin globalAportes del INEN a la investigacin global

    En cumplimiento de sus obligaciones como ente rectoren la lucha contra el cncer, el ao 1994 se hizo elrelanzamiento de la Oficina de Investigacin, queactualmente se ha adecuado a la normatividad modernay lleva el nombre de Oficina Ejecutiva de Apoyo a laInvestigacin y Docencia Especializada. Esta dependenciafunciona en las instalaciones del Instituto de Investigacin

    en Cncer Maes Heller del INEN.Respaldados por los ptimos resultados de susinvestigaciones, est incorporado al InternacionalExtranodal Lymphoma Study Group (IELSG).

    Cuando la humanidad ingres al siglo XXI hubo una seriede mitos y leyendas que dejaron de serlo. En cuanto alcncer, el tiempo nos ha permitido constatar que hemosavanzado notablemente en el esfuerzo por detener elavance de este mal gracias a las investigaciones. A lafecha, el INEN participa en aproximadamente cincuentaprotocolos internacionales de investigacin en cncer quevienen desarrollndose en forma conjunta con grupos de

  • 7/25/2019 21evolucion Vallejos

    5/10

    Academia Nacional de Medicina - Anales 2005|101101101101101

    Evolucin del Tratamiento Mdico del Cncer

    vanguardia, entre los que destacan el Eastern CooperativeOncology Group (ECOG), European Organization ResearchTreatment Cancer (EORTC), International Breast CancerIntervention Study (IBIS), Breast International Group (BIG),

    Internacional Breast Cancer Study Group (IBCSG).As tambin, a travs del reforzamiento de los lazos consociedades internacionales como la American Society ofClinical Oncology (ASCO) y European Society of MedicalOncolgy (ESMO), se tiene la posibilidad de acceder aprogramas de especializacin en los mejores centros delos Estados Unidos y Europa. La dedicacin y rigurosidaddel INEN en sus investigaciones tambin ha permitidoque el Per ocupe un lugar de privilegio en el CuerpoDirectivo de la ASCO, donde tiene una representatividadque le otorga la condicin de ente autorizado para emitir

    opiniones de orden tcnico. La evolucin del tratamientomdico del cncer en el Per ha ido de la mano con eldesarrollo de las investigaciones. En ese sentido, esimportante destacar nuestra participacin en diversosensayos clnicos con grupos de investigacin de primernivel. En los ltimos seis aos, cerca de mil pacientes sehan beneficiado con su inclusin en los correspondientesprotocolos de investigacin.

    En Octubre de 1999 se implement el Servicio deMedicina Paliativa del INEN, con la finalidad de contribuiral mejoramiento de la calidad de vida del paciente con

    cncer avanzado, respetando su dignidad y sus derechoshumanos, y en concordancia con el moderno enfoquemultidisciplinario en el tratamiento del cncer.

    A partir del ao 2000 se impuls este servicio y se inicila actividad docente en el campo del dolor en pacientesoncolgicos, una especialidad relativamente nueva en elPer. Un valioso aporte del INEN a la ciencia oncolgicaes la aplicacin de la Hoja del Dolor, considerando queello, segn la OMS, es un signo vital que debe registrarseen la Historia Clnica del paciente.

    El tratamiento del dolor se realiza mediante la administracinde cuidados paliativos. El equipo multidisciplinario que lointegra est comprometido con la atencin integral no solodel enfermo sino tambin de su familia. Lo que se busca conesto es aliviar no solo el dolor, sino tambin los sntomas queacompaan a esta enfermedad de carcter crnico, dndolecalidad de vida al paciente (Medicina Paliativa. Dra. MaraBerenguel. Comunicacin Personal).

    En el siglo XXIEn el siglo XXIEn el siglo XXIEn el siglo XXIEn el siglo XXI

    Al ingresar al siglo XXI, hubo un mayor despliegue de

    recursos que generaron un acelerado desarrollo del

    tratamiento antineoplsico. As, aparecieron los centrospatrocinados por el NIH, que tuvieron como propsitobuscar las exposiciones precoces al medio ambiente quepueden provocar cncer de mama. Esa misma institucin

    auspici ocho nuevas subvenciones dirigidas a estudiarla relacin entre el envejecimiento y el cncer.

    Lo novedoso en los primeros aos del presente siglo fuela aparicin de tratamientos que mejoransignificativamente la sobrevida a largo plazo de laspacientes con cncer de mama. Asimismo, se registrun descenso en los ndices de mortalidad de algunos tiposde cnceres: pulmn, mama, prstata y colorrectal.

    Haciendo un repaso de lo que hemos visto hasta ahora,es importante conocer la inversin que se ha realizado enEstados Unidos, por ejemplo, con relacin a su lucha

    contra el cncer. Del ao 1938 al ao 2003, el presupuestoacumulado del Instituto Nacional de Cncer ha sido de57.5 billones de dlares sin considerar la inversin anmayor de la industria privada.

    Actualmente hay mayores innovaciones en el tratamientomdico del cncer, ahora tenemos un vasto arsenal y mspoderoso, tales como: la combinacin de la terapiaendocrina, la quimioterapia, la terapia biolgica.Actualmente no hablamos de quimioterapia sino defarmacoterapia.

    Desde el punto de vista mdico, hemos avanzadoconsiderablemente desde los aos cuarenta del siglopasado al tercer milenio. Recin a partir de los cincuentaaparecen estudios de tratamiento del cncer por suextensin, determinacin del estado clnico, el uso deciruga y radioterapia fundamentalmente; y en este sigloya se incorporan de un modo ms sustantivo los agentescitostticos, los anticuerpos monoclonales, los inhibidorestirosinquinasa como el Imatinib que ha convertido a laleucemia mieloide crnica (una enfermedadirremediablemente fatal, excepto aquellos que tenan lasuerte de poder recibir un trasplante alognico) en unaenfermedad crnica, que permite a ms del 80% depacientes llevar una vida normal, ingiriendo una dosis oraldiaria.

    En cuanto al diagnstico molecular, podemos decir queen el siglo XIX solamente se abarcaba el campo de lahistologa; entre los ochenta y el dos mil haba solamenteun gen predictor. Pero ahora, en pleno siglo XXI, podemosdeterminar el perfil gentico de la enfermedad y el perfilde los mensajeros: el DNA y el RNA.

    La finalidad de estas investigaciones es permitir la

    seleccin individual de drogas o combinacin de estasapropiadas para el paciente y su enfermedad y de esta

  • 7/25/2019 21evolucion Vallejos

    6/10

    102102102102102 |Academia Nacional de Medicina - Anales 2005

    Dr. Carlos Vallejos

    manera obtener la terapia individualizada. A esto apuntael manejo moderno del cncer. Por ejemplo, un pacienteque recibe algn tipo de tratamiento de acuerdo a sudiagnstico, en el futuro recibir la medicina con su

    nombre propio, porque se podr identificar perfectamentelas caractersticas ms elementales de su enfermedad.

    Es pertinente en esta parte, establecer los conceptos deFarmacogenmica y Farmacogentica.

    La Farmacogenmica, es el uso de muestras de DNA/RNA (genmica) y protenas (protemica) a granescala (robtica) para identificar las caractersticasque afectan las respuestas a las drogas.

    La Farmacogentica, es el estudio de los factoresgenticos (p.e. polimorfismo) que afecta la respuestade un individuo a una droga.

    Si bien es cierto que el tema del tratamiento mdico delcncer tiene una esencia cientfica y acadmica, nopodemos dejar de mencionar las polticas de gestin quese estn implementando en el pas que de alguna maneraestn vinculadas al tratamiento que se brinda a laspersonas afectadas por esta enfermedad. El contextosocial es inherente a todo hecho cientfico.

    En la actualidad ms del treinta por ciento del Programade Descentralizacin de los Servicios Oncolgicos estcumplido. A la fecha, se estn terminando de construir

    los institutos macro regionales del cncer en el norte ysur ubicados en las ciudades de Trujillo y Arequipa,respectivamente. Por otro lado, ahora tambin existenhospitales que cuentan con Departamentos de Oncologay se est avanzando hacia la implementacin deDepartamentos de Oncologa con Radioterapia. Asimismo,se ha desarrollo el Programa de Preventorios contra elCncer, unidades que atienden a personas aparentementesanas que quieren saber si tienen algn problemarelacionado con el cncer.

    Complementariamente, con una ptica integradora, en

    septiembre del 2005 se instal el grupo de trabajo quese encargar de elaborar el Primer Plan Nacional Contrael Cncer para el Per. All estn integradosrepresentantes de los hospitales pblicos, de lassanidades de las Fuerzas Armadas y de la Polica Nacional,de la Seguridad Social, con el apoyo tcnico de la UninInternacional Contra el Cncer y de la American CancerSociety.

    El tratamiento mdico del cncer est relacionadodirectamente al enfoque recuperativo del paciente. Sinembargo, los conceptos modernos de abordaje de esta

    enfermedad indican que la prevencin y la promocin de

    la salud son estrategias ms efectivas para disminuir laincidencia y mortalidad del cncer en el pas, adems deser menos costosas para el individuo, su familia y el erarionacional. Esa es la razn fundamental por la cual el INEN

    ahora realiza intensas campaas de consejera y dedeteccin precoz en diversos lugares de la capital ycoordina con los establecimientos de salud de provincias.

    Con relacin al soporte emocional en el tratamientooncolgico, sus primeros aportes vienen de la medicinapsicosomtica y la psiquiatra de enlace en los aos 70.El aporte ms notable lo da la psicooncologa, donde seusaron criterios de la psiquiatra de enlace para laidentificacin de la epidemiologa y la comorbilidad delos desrdenes psiquitricos mas frecuentes en pacientescon cncer como la depresin, la ansiedad y el delirio.

    En los aos 1985 al 1990 se experimenta el mayor augey reconocimiento del factor emocional con el enfoquepsicosocial que considera la intervencin multisistmicade intervencin basado en teora de la unidad biosicosocialdel paciente, partiendo del concepto de calidad de vida.

    Aproximadamente, un 75% de los pacientes oncolgicosdesarrollan algn tipo de trastorno emocional siendo demayor prevalencia el aspecto adaptativo y la depresin.Por tal razn, el INEN ha implementando un Servicio deOncolga Psico-Social para mejorar la calidad y estilode vida del paciente y su entorno inmediato desarrollando

    en l herramientas psicolgicas que le permitan hacerfrente a la enfermedad con mayor eficacia y eficienciautilizando un enfoque transdisciplinario provisto porpsiquiatra, psicologa, asistencia social y enfermera.

    Todo lo relatado hasta estas lneas tiene como propsitocambiarle el rostro al cncer, lo que significa erradicar elconcepto de muerte inevitable que ha venidoacompandolo desde sus inicios, tal como lo hemosexplicado. Asimismo, significa hacer tomar conciencia ala poblacin que es ms fcil y menos costoso prevenirque solamente dedicarnos a curar. El consenso cientficoha establecido que el mejor tratamiento contra el cnceres la prevencin.

    REFERENCIASREFERENCIASREFERENCIASREFERENCIASREFERENCIAS

    1. Capasso Luigi L. Antiquity of cancer. InternationalJournal of Cancer 113; 2-13, 2005.

    2. Sheele WE, Prehistoric animals. Clevaland: World Pub.Co. 1-125. 1954

    3. Stadman K. News for Members. Soc Vert Paleontol :

    155:45,1992

  • 7/25/2019 21evolucion Vallejos

    7/10

    Academia Nacional de Medicina - Anales 2005|103103103103103

    Evolucin del Tratamiento Mdico del Cncer

    4. Stathopoulus G, Kanam mandibles tuomor. TheLancet 1: 165-167, 1975

    5. Palh WM. Tumors of bones and soft tissues in ancientEgypt and Nubia: a synopsis of the detected cases.

    Int J Antropol 1:267-276,19866. Campillo D. Lesiones patologicas en los craneos

    prehistoricos de la region valenciana. Valencia: SIPSo.,93, 1976

    7. Karpozilos A and Pavlidis N. The treatment of cancerin Greek antiquity. European Journal of Cancer 40:2033-2040, 2004.

    8. Aufderheide AC, Ragsdale B, Buikstra J, Ekberg F, VinhTN. Structure of the radiological sunburst patternas revealed in a ancient osteosarcoma. Journal of

    Paleopathology 9:101-106, 1997.9. Moodie RL, Studies in paleopathology. XVIII. Tumors

    of the head among pre-Columbian Peruvians. AnnMed Hist 8:394-412, 1926.

    10. Virchow R, Standpoints in Scientific Medicine, 1877.Bull Hist Med. Nov-Dec; 30(6):537-43, 1956.

    11. Marshall EK jr. Historical perspectives inchemotherapy. Adv Chemother 1.1, 1964

    12. DeVita VT: The evolution of therapeutic research incancer. N Engl J Med 298:907,1978.

    13. Keynes J. The radium treatment of carcinoma of thebreast. British Journal of Surgery. 19:425, 1931

    14. Keynes G, Conservative treatment of cancer of thebreast. British Medical Journal; ii: 643-647, 1937.

    15. Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF, WolffJA: Temporary remissions in acute leukemia inchildren produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroylglutamic acid (aminopterin). N Eng JMed 238:787,1948

    16. Hande KR, Garrow GC. Purine antimetabolites. En:

    Chabner BA, Longo DL, Chemotherapy and biotherapy:principles and practice. Philadelphia 235, 1996.

    17. Shafrir E. Paul Ehrlichpioneer in chemotherapy,histology and immunology. Isr J Med Sci, 29(5):327,1993

    18. Doll R, Hill AB. Smoking and carcinoma of the lung.BMJ221(ii): 739-48, 1950

    19. Watson JD, Crick FH. The structure of DNA. ColdSpring Harb Symp Quant Biol ; .18:123-3, 19531

    20. MC Li, R Hertz, DB Spencer Effect of methotrexate

    upon choriocarcinoma and chorioadenoma- Proc SocExp Biol Med, 1956

    21. Hill JM, Loeb E. Treatment of leukemia, lymphoma,and other malignant neoplasms withVinblastine.Cancer Chemother Rep. DIc; 15:41-61.1961

    22. Warwick OH, Alison RE, Darte JM. Clinical experiencewith vinblastine sulfate. Can Med Assoc J. Sep2;85:579-83, 1961

    23. Demaree EW, Sharp GS. Experience with 5-fluorouracil in metastatic cancer of the breast. CancerChemother Rep. 1962 Dec;25:95-6.

    24. Reteimeier RJ, Moertel GC. Comparison of rapid andslow intravenous administration of 5-fluorouracil intreating patients with advanced carcinoma of thelarge intestine.Cancer Chemother Rep. 1962Dec;25:87-9.

    25. The effect of 5-fluorouracil on the developmental andadaptive formation of tryptophan pyrrolase. J BiolChem. 1962 Dec;237:3703-6.

    26. Selawry OS, Hananian J. Vincristine treatment ofcancer in children. JAMA. Mar 2;183:741-6, 1963.

    27. Bohannon RA, Miller DG, Diamond HD. Vincristine inthe treatment of lymphomas and leukemias. CancerRes. May;23:613-21, 1963.

    28. Carbone PP, Bono V, Frei E 3RD, Brindley CO Clinical

    studies with vincristine.Blood. May;21:640-7, 1963.29. Eridani S, Taglioretti D, Tiso R. Clinical trial of P-di(2-chloroethyl)amino-L-phenylalanine (Melphalan) inmultiple myeloma.G Ital Chemioter. Jul-Sep;11:93-9, 1964

    30. Sampey JR. New and old drugs in the managementof Hodgkins disease. Med Times. Jun;92:571-4.Review, 1964

    31. Brook J, Bateman JR, Steinfeld JL. Evalution ofmelphalan (NSC-8806) in treatment of multiplemultiple myeloma. Cancer Chemother Rep. 1964

    Mar;36:25-3432. Rutishauser A, Bollag W: Studies on the action

    mechanism of procarbazine (Natulan) Experientia.Mar 15;23(3):222-3. 1967

    33. Mann AM, Hutchinson JL. Manic reaction associatedwith procarbazine hydrochloride therapy of Hodgkinsdisease. Can Med Assoc J. Nov 25;97(22):1350-3,1967.

    34. Schwartz DE, Bollag W, Obrecht P. Distribution andexcretion studies of procarbazine in animals and man.

    Arzneimittelforschung. Nov;17(11):1389-93, 1967

  • 7/25/2019 21evolucion Vallejos

    8/10

    104104104104104 |Academia Nacional de Medicina - Anales 2005

    Dr. Carlos Vallejos

    35. 3. Proposal for the National Cancer Institute CancerChemotherapy Program. Cancer Chemother Rep.Oct;50(7):461-540.967, 1966.

    36. DeVita VT jr, Hubbard SM, Longo DL, Treatment of

    Hodgkins disease. J Natl Cancer Inst Monogr.1990;(10):19-28.

    37. Vallejos CS, Freireich EJ, Brittin GM, de Jongh DS. sEffect of platelets stored at 22 degrees C for 24 hoursin patients with acute leukemia. Blood. 1973Oct;42(4):565-70

    38. Vallejos CS, McCredie KB, Brittin GM, Freireich EJ.Biological effects of repeated leukapheresis ofpatients with chronic myelogenous leukemia. Blood.1973 Dec;42(6):925-33

    39. Solidoro A, Saenz R: Effects of cyclophosphamide(NSC-26271) on 127 patients with malignantlymphoma.Cancer Chemother Rep. 1966Jul;50(5):265-70

    40. Solidoro A, Guzman C, Chang A Relative increasedincidence of childhood Hodgkins disease in Peru.Cancer Res. 1966 Jun;26(6):1204-8

    41. Solidoro A, Vallejos CS

    42. Allen DM, Cole P. Viruses and human cancer.N Engl JMed. 1972 Jan 13;286(2):70-82

    43. Lancaster WD, Olson C, Meinke W. Quantitation ofbovine papilloma viral DNA in viral-induced tumors.JVirol. 1976 Mar;17(3):824-31

    44. Blumberg BS, Larouze B, London WT, Werner B, HesserJE, Millman I, Saimot G, Payet M. The relation ofinfection with the hepatitis B agent to primary hepaticcarcinoma. Am J Pathol. 1975 Dec;81(3):669-82.

    45. Marion PL, Salazar FH, Alexander JJ, RobinsonWS.Polypeptides of hepatitis B virus surface antigenproduced by a hepatoma cell line.J Virol. 1979Dec;32(3):796-802.

    46. Kirk JH, Casey HW, Tarynor JE Summary of latenteffects in long term survivors of whole body irradiationsin primates. Life Sci Space Res. 1972; 10:165-73.

    47. Lipsett MB. Estrogen use and cancer risk.J Am MedAssoc. 1977 Mar 14; 237(11):1112-5. H

    48. Sperling MA. Complications of systemic oralcontraceptive therapy: neoplasm - breast, uterus,cervix and vagina. West J Med Surg. 1975Jan;122(1):42-9

    49. Sperling MA. Complications of systemic oralcontraceptive therapy: neoplasm - breast, uterus,

    cervix and vagina. West J Med Surg. 1975Jan;122(1):42-9.

    50. Sporn MB. Lancet. 1996 May 18;347(9012):1377-81H

    51. Vaughan WP, Waalkes TP, Lundhal S, Shapiro S, WhiteP, Celentano D, Weisman C, Hughes R, Elwood TW.The Frederick Cancer Project. Md State Med J. 1982Mar;31(3):37-4H

    52. Ambrose J. Computerized transverse axial scanning(tomography). 2. Clinical application. Br J Radiol. 1973Dec;46(552):1023-47.

    53. Weir HK, Thun MJ, Hankey BF, Ries LA, Howe HL,Wingo PA, Jemal A, Ward E, Anderson RN, EdwardsBK. Annual report to the nation on the status ofcancer, 1975-2000, featuring the uses of surveillance

    data for cancer prevention and control. J Natl CancerInst. 2003 Sep 3;95(17):1276-99. Review. Erratumin: J Natl Cancer Inst. 2003 Nov 5;95(21):1641

    54. Yardumian H. Solid tumor chemotherapy: new drugsand horizons. J Am Osteopath Assoc. 1974Dec;74(4):299-306

    55. Morales A. Adjuvant immunotherapy in superficialbladder cancer. Natl Cancer Inst Monogr. 1978Dec;(49):315-9

    56. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, Freireich EJ.

    Quantitative relationships between circulatingleukocytes and infection in patients with acuteleukemia. Ann Intern Med 1966;64:328

    57. Ward HW Anti-oestrogen therapy for breast cancer:a trial of tamoxifen at two dose levels. Br Med J.1973 Jan 6; 1 (5844):13-4.

    58. Pekarek RS, Beisel WR. Characterization of theendogenous mediator(s) of serum zinc and irondepression during infection and other stresses. ProcSoc Exp Biol Med. 1971 Nov; 138(2):728-32.

    59. Educacion

    60. Kirkwood JM. Ernstoff MS. Interferons in thetreatment of human cancer.J Clin Oncol. 1984Apr;2(4):336-52

    61. Higby DJ, Wallace HJ jr, Albert DJ, Holland JF.Diaminodichloroplatinum: a phase I study showingresponses in testicular and other tumors. Cancer.1974 May;33(5):1219-5.

    62. Einhorn LH, Donohue J. Cis-diamminedichlo-roplatinum, vinblastine, and bleomycin combinationchemotherapy in disseminated testicular cancer.Ann

    Intern Med. 1977 Sep;87(3):293-8.

  • 7/25/2019 21evolucion Vallejos

    9/10

    Academia Nacional de Medicina - Anales 2005|105105105105105

    Evolucin del Tratamiento Mdico del Cncer

    63. Yagoda A, Watson RC, Gonzalez-Vitale JC, GrabstaldH, Whitmore WF. Cis-dichlorodiammineplatinum(II) inadvanced bladder cancer.Cancer Treat Rep. 1976Jul;60(7):917-23

    64. DeLeo AB, Jay G, Appella E, Dubois GC, Law LW, OldLJ Detection of a transformation-related antigen inchemically induced sarcomas and other transformedcells of the mouse.Proc Natl Acad Sci U S A. 1979May;76(5):2420-4

    65. Moore WS, Holland GN. Experimental considerationsin implementing a whole body multiple sensitive pointnuclear magnetic resonance imaging system. PhilosTrans R Soc Lond B Biol Sci. 1980 Jun25;289(1037):511-8

    66. Christie PJ. Flexible sigmoidoscopywhy, where andwhen? Am J Gastroenterol. 1980 Jan;73(1):70-2.

    67. Plasse T, Ohnuma T, Bruckner H, Chamberlain K, MassT, Holland Jf. Portable infusion pumps in ambulatorycancer chemotherapy. Cancer. 1982 Jul 1;50(1):27-31

    68. Eyre HJ, Ward JH. Control of cancer chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer. 1984 Dec1;54(11 Suppl):2642-8

    69. Kris MG, Gralla RJ, Clark RA, Tyson LB. Dose-rangingevaluation of the serotonin antagonist GR-C507/75(GR38032F) when used as an antiemetic in patients

    receiving anticancer chemotherapy. J Clin Oncol.1988 Apr;6(4):659-62

    70. McAuliffe VJ, Purcell RH, Gerin JL Type B hepatitis: areview of current prospects for a safe and effectivevaccine. Rev Infect Dis. 1980 May-Jun;2(3):470-92.

    71. Craig RW, Sager R. Suppression of tumorigenicity inhybrids of normal and oncogene-transformed CHEFcells.Proc Natl Acad Sci U S A. 1985Apr;82(7):2062-6.

    72. Bonadona G, Gasparini M, Rossi A. Adjuvant therapies

    of postsurgical minimal residual disease. RecentResults Cancer Res. 1980;74:8-25. Review.

    73. Bonnadona G, Rossi A,. Valagussa P. Adjuvant CMFchemotherapy in operable breast cancer: ten yearslater. Lancet. 1985 Apr 27;1(8435):976-7

    74. Fisher B, Redmond C, Wolmark N, Wieand HS.Disease-free survival at intervals during and followingcompletion of adjuvant chemotherapy: the NSABPexperience from three breast cancer protocols.Cancer. 1981 Sep 15;48(6):1273-80

    75. Fisher B, Redmond C, Wickerham DL, Bowman D,Schipper H, Wolmark N, Sass R, Fisher ER, Jochimsen

    P, Legault- Poisson S, et al. Doxorubicin-containingregimens for the treatment of stage II breast cancer:The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projectexperience. J Clin Oncol. 1989 May;7(5):572-82.

    76. Moertel CG. Colorectal cancer: chemotherapy assurgical adjuvant treatment. Bull Cancer.1983;70(4):329-38.

    77. Moertel CG. Surgical adjuvant treatment of largebowel cancer. J Clin Oncol. 1988 Jun;6(6):934-6.

    78. Smigel K. Adjuvant therapy benefits Dukes C coloncancer patients. J Natl Cancer Inst. 1989 Nov1;81(21):1605-7

    79. Armitage JO, Corder MP, Leimert JT, Dick FR, ElliotTE. Advanced diffuse histiocytic lymphoma treated

    with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, andprednisone (CHOP) without maintenancetherapy.Cancer Treat Rep. 1980 Apr-May;64(4-5):649-54.

    80. Wolff SN, Herzig RH, Fay JW, Phillips GL, Lazarus HM,Flexner JM, Stein RS, Grer JP, Cooper B, Herzig GP.High-dose cytarabine and daunorubicin asconsolidation therapy for acute myeloid leukemia infirst remission: long-term follow-up and results. J ClinOncol. 1989 Sep;7(9):1260-7.

    81. Prestidge BR, Donaldson SS. Treatment results among

    adults with childhood tumors: a 20-year experience.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Sep;17(3):507-14

    82. Armstrong L. 10 questions for Lance Armstrong. Time.2003 Sep 29;162(13):8.

    83. Hansell DM Digital chest radiography: currentstatus.Clin Radiol. 1990 Apr;41(4):229-31. Review

    84. Murphy TD, Crisan D, Farkas DH. Use of MolecularDiagnostic Methods for Lymphoma Staging in BilateralBone Marrow Biopsies. Mol Diagn. 1997Sep;2(3):177-182

    85. Okamoto M, Sato C, Kohno Y, Mori T, Iwama T,Tonomura A, Miki Y, Utsunomiya J, Nakamura Y.Molecular nature of chromosome 5q loss in colorectaltumors and desmoids from patients with familialadenomatous polyposis.Hum Genet. 1990Oct;85(6):595-9.

    86. Ahnen DJ Genetics of colon cancer.West J Med. 1991Jun;154(6):700-5

    87. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA,Harshman K, Taytigian S, Lui Q, Cochran C, Benett

    Lm, Ding W, et al. A strong candidate for the breast

  • 7/25/2019 21evolucion Vallejos

    10/10

    106106106106106 |Academia Nacional de Medicina - Anales 2005

    Dr. Carlos Vallejos

    and ovarian cancer susceptibility geneBRCA1.Science. 1994 Oct 7;266(5182):66-71

    88. Futreal PA, Lui Q, Shattuck-Eidens D, Cochran C,Harshman K, Taytigian S, Bennett LM, Haugen-Strano

    A, Swensen J, Miki Y, et al. BRCA1 mutations inprimary breast and ovarian carcinomas.Science. 1994Oct 7;266(5182):120-2.

    89. Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J, Quirk Y, FordD, Collins N, Nguyen K, Seal S, Tran T, Averill D, et al.Localization of a breast cancer susceptibility gene,BRCA2, to chromosome 13q12-13.Science. 1994 Sep30;265(5181):2088-90.

    90. Chu KC, Tarone RE, Kessler LG, Ries LA, Hankey BF,Miller BA, Edwards BK. Recent trends in U.S. breastcancer incidence, survival, and mortality rates. J NatlCancer Inst. 1996 Nov 6;88(21):1571-9.

    91. Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, Colangelo L,Dimitrov NV, Romond EH, Wexler M, Prager D, CruzAB jr, Gordon PH, Petrelli NJ, Deutsch M, MamounasE, Wickerham DL, Fisher Er, Rockette H, Fisher B.Randomized trial of postoperative adjuvantchemotherapy with or without radiotherapy forcarcinoma of the rectum: National Surgical AdjuvantBreast and Bowel Project Protocol R-02.J Natl CancerInst. 2000 Mar 1;92(5):388-96.

    92. Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL, RedmondCK, Kavanah M, Cronin WM, Vogel V, Robidoux A,Dimitrov N, Atkins J, Daly M, Wieand S, Tan-Chui E,Ford L, Wolmark N. Tamoxifen for prevention of breastcancer: report of the National Surgical AdjuvantBreast and Bowel Project P-1 Study. J Natl CancerInst. 1998 Sep 16;90(18):1371-88.

    93. Greenberg ER, Baron JA, Tosteson TD, Freeman DH jr,Beck GJ, Bond JH, Colacchio TA, Coller JA, Frankl HD,Haile RW. A clinical trial of antioxidant vitamins toprevent colorectal adenoma. Polyp Prevention Study

    Group.N Engl J Med. 1994 Jul 21;331(3):141-7.94. Thompson IM, Coltman CA JR, Crowley J.

    Chemoprevention of prostate cancer: the ProstateCancer Prevention Trial.Prostate. 1997 Nov1;33(3):217-21.

    95. IARC monographs on the evaluation of carcinogenicrisks to humans: some naturally occurring substances.Lyon. Francia. IARC Monograph, 1993

    96. No autores. FDA news. Food and Drug Administration.Res Initiat Treat Action. 1999 Jan;5(1):20.

    97. No autores. Topotecan approved for cancerchemotherapy. Am J Health Syst Pharm. 1996 Aug1;53(15):1763-4.

    98. Maloney DG, Grillo-Lopez AJ, White CA, Bodkin D,Schilder RJ, Neidhart JA, Janakiraman N, Foon KA,Liles TM, Dallaire BK, Wey K, Royston I, Davis T, LevyR. IDEC-C2B8 (Rituximab) anti-CD20 monoclonalantibody therapy in patients with relapsed low-gradenon-Hodgkins lymphoma. Blood. 1997 Sep15;90(6):2188-95

    99. Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J, Baughman S,

    Benz CC, Dantis L, Sklarin NT, Seidman AD, Hudis CA,Moore J, Rosen PP, Twaddell T, Henderson IC, NortonL. Phase II study of weekly intravenous recombinanthumanized anti-p185HER2 monoclonal antibody inpatients with HER2/neu-overexpressing metastaticbreast cancer.J Clin Oncol. 1996 Mar;14(3):737-44.