2015 conti rv revmedsaudebrasilia leishmaniose abordagem terapêutica

7/26/2019 2015 Conti RV RevMedSaudeBrasilia Leishmaniose Abordagem Teraputica

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RevistadeMedicinaeSadedeBraslia ARTIGODEREVISO

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1. Mdica pediatra do Hospital Regional de Sobradinho, Braslia - DF2. Mdico, doutor, docente do curso de medicina da Universidade Catlica de Braslia

E-mail do primeiro autor: [email protected] em 03/09/2015 Aceito em 07/09/2015

Abordagem teraputica da Leishmaniose Visceral no Brasil

- reviso para clnicos

Therapeutic approach of Visceral Leishmaniasis in Brazil - a review for the clinicians

Renata Vivas Conti 1, Vitor Laerte Pinto Junior 2

Resumo

A leishmaniose visceral no Brasil uma doena zoontica uniformemente fatal se no tratada sendo

causada por protozorios da espcie Leishmania infantum (syn chagasi). As crianas so as mais

acometidas pela LV no Brasil, a maior parte dos casos ocorrem em indivduos com at dez anos de

idade. Clinicamente trata-se de doena de evoluo crnica e tem como principais manifestaes a

febre prolongada, a expressiva perda ponderal acompanhada de aumento progressivo e de grande

magnitude do bao e do fgado. Por fim, o paciente evolui para quadro de caquexia e imunodepresso

morrendo em grande parte das vezes acometido por infeces bacterianas. Este estudo de reviso da

literatura teve o objetivo de descrever as opes teraputicas disponveis para a LV no Brasil e a

abordagem clnica do paciente adulto e peditrico. Os antimoniais pentavalentes so as drogas de

eleio para o tratamento da LV h mais de 70 anos, em situaes especiais indica-se o uso de

anfotericina B. O tratamento deve ser preferencialmente ambulatorial havendo indicaes de

internao em casos graves. Os efeitos adversos das drogas devem ser monitorados por meio de

exames complementares e o paciente acompanhado por doze meses. O critrio de cura clnico e o

paciente recebe alta aps a excluso de recadas. O progressivo aumento do nmero de casos da LV

no Brasil torna necessrio que todos os clnicos, principalmente pediatras, tenham o conhecimento

adequado acerca das opes teraputicas disponveis.

Palavras chave:Leishmaniose Visceral, terapia.

Abstract

Visceral leishmaniasis (VL) in Brazil is a zoonotic disease caused by protozoa of the species

Leishmania infantum(syn chagasi) uniformly fatal if untreated. Children are the most affected by

VL, most cases occur in individuals with up to ten years old. Clinically it is a chronic disease condition

and its main manifestations the prolonged fever, accompanied by significant weight loss and

progressive increase of large magnitude of the spleen and liver. Finally, the patient developed


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Conti RV, Pinto Junior VL

Treatment of Visceral Leishmaniasis in Brazil

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22385339RevMedSaudeBrasilia2015;4(2):2409

cachexia and immunosuppression, death occurs mainly caused by bacterial infections. In this review

study the authors aimed to describe the available therapeutic options for VL in Brazil and clinical

management of adult and pediatric patients. Pentavalent antimony are the preferred drugs for the

treatment of VL for over 70 years, but in special situations it is indicated the use of amphotericin B.Treatment should be preferably outpatient and hospitalization is indicated only in severe cases.

Adverse effects of drugs should be monitored through laboratory tests and the patient accompanied

by twelve months. Cure criteria is clinical and the patient is discharged after excluding relapses. The

progressive increase in the number of cases of VL in Brazil makes it necessary for all physicians,

particularly pediatricians, to have adequate knowledge about the treatment options available.

Key words:Visceral leishmaniasis, therapeutics.

Introduo

A leishmaniose visceral (LV) no Brasil

uma doena zoontica de evoluo clnica

crnica uniformemente fatal se no tratada

sendo causada por protozorios do gnero

Leishmania sp. endmica em 98 pases nomundo e contabiliza-se que ocorram cerca de

300 mil casos novos por ano (90 % em

Bangladesh, Brasil, Etipia, ndia, Nepal,

Sudo do Sul e Sudo) e que a estimativa do

nmero de bitos gire em torno de 20.000 a

50.000 por ano. 1

A LV considerada uma doena

negligenciada, isto , alm de se encontrar

intimamente ligada s populaes mais

vulnerveis do ponto de vista scio

econmicas, tambm fator perpetuador desta

condio.2 Esta situao se comprova pelo

elevado acometimento de indivduos,

nomeadamente da faixa etria peditrica, em

condies de pobreza em pases em

desenvolvimento e pelo desinteresse por parte

dos laboratrios farmacuticos no

desenvolvimento de novas opes

teraputicas.

A espcie causadora da doena a

Leishmania infantum (syn L.chagasi) e o

principal vetor da LV no Brasil aLutzomyalongipalpis, flebotomnio amplamente

distribudo do Mxico Argentina. um

inseto pequeno medindo aproximadamente de

2 a 5 mm e apresentam elevada antropofilia,

mostrando-se cada vez mais adaptado ao

ambiente domstico. Localiza-se

preferencialmente no peridomiclio onde

encontram condies adequadas de umidade e

presena de matria orgnica para sua

multiplicao. A fmea necessita de repasto

sanguneo para oviposio, sendo os animais

domsticos e o homem suas fontes

preferencias. 3

A dinmica da transmisso da LV

zoontica mantida pelos reservatrios

animais da doena e pelos vetores. No ciclo


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silvestre o principal reservatrio so candeos

selvagens, dentre os quais bem descrita a

participao da raposa do campo (Pseudalopex

vetulus). 4 No ciclo domstico o co (Canis

familiaris) o principal reservatrio da

doena. 5

As crianas so as mais acometidas

pela LV no Brasil, a maior parte dos casos

ocorrem em indivduos com at dez anos de

idade, com perodo de incubao variando de

semanas a vrios meses. Clinicamente trata-sede doena de evoluo crnica e tem como

principais manifestaes a febre arrastada, a

expressiva perda ponderal acompanhada de

aumento progressivo e de grande magnitude do

bao e do fgado. O parasitismo do Sistema

Retculo Endotelial (SER) causa diminuio da

atividade da medula ssea com consequentepancitopenia. Por fim, o paciente evolui para

quadro de caquexia e imunodepresso

morrendo em grande parte das vezes

acometido por infeces bacterianas. 5

A suspeita clnica de que o indivduo se

encontra com LV deve ser seguida de

confirmao diagnstica por meio de pesquisa

direta ou indireta da presena do parasito no

organismo. A primeira inclui tcnicas de

microscopia ptica, de biologia molecular e o

cultivo em meios especficos. A segunda

consiste em pesquisa de anticorpos do

hospedeiro e antgenos do parasita

(imunodiagnstico). 6

O tratamento de escolha realizado

com antimoniatos pentavalentes, drogas que

comearam a ser utilizadas na dcada de 20 do

sculo passado e que possuem elevada

toxicidade. No Brasil no so descritos

fenmenos de resistncia do parasito sendo,portanto o uso de drogas alternativas como a

anfotericina B restrito s situaes definidas

pelo programa nacional de controle como

crianas menores de seis meses e gestantes. 7

At 2005 a maior parte dos casos era

oriunda da regio Nordeste do Pas, fenmeno

que comeou a se modificar a partir da dcadade 80 quando foi descrito o um grande surto da

doena em zona urbana da cidade de Teresina,

capital do estado do Piau. 8Novos surtos da

doena foram sendo detectados em zonas

urbanas de diversos estados inclusive nas

capitais, como em So Lus no Maranho e

Belo Horizonte em Minas Gerais e CampoGrande no Mato Grosso do Sul. 9

Atualmente so notificados cerca de 3.000

novos casos por ano com tendncia de

crescimento e expanso em todo territrio

nacional. A atual situao epidemiolgica da

LV impe que todo o clnico esteja preparado

para o diagnstico e tratamento da doena no

Brasil e este estudo de reviso da literatura teve

o objetivo de descrever as opes teraputicas

disponveis para a LV e a abordagem clnica do

paciente adulto e peditrico.

Drogas Disponveis

Antimoniais Pentavalentes

Os antimoniais pentavalentes so as

drogas de eleio para o tratamento da LV h

mais de 70 anos, exceto na ndia onde a


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resistncia chega a 60 %. 10Seu mecanismo de

ao no totalmente conhecido. Possuem

atividade leishmanicida e ao

imunomuduladora pr-inflamatria que podecontribuir para a interrupo da progresso da

doena. 11 So administradas por via

intramuscular ou intravenosa. As duas

apresentaes disponveis so o

estibogluconato de sdio (Pentostan ) e

antimoniato de meglumina (Glucantime ).

A dose recomendada de antimonial de20mg/Kg/dia uma vez ao dia, sendo que a

meglumina contm 8,1 % de concentrao (81

mg/ ml) e o estibocluconato 10 % (100 mg/ml),

com dose mxima diria de 1215 mg (Quadro

1). Os antimoniais tem seu uso contraindicado

na gravidez. O tempo de tratamento timo no

foi estabelecido, sendo a recomendao daOMS de 28 a 30 dias. 2 A manuteno do

tratamento por mais de 30 dias pode ser

necessrio em alguns casos em que a regresso

do tamanho do bao seja mais lenta, podendo

se estender at 40 dias. O acompanhamento

deste critrio para interrupo do tratamento

indicado, pois o bao considerado um

reservatrio do parasito e recadas esto

associadas ao tratamento incompleto. 12

O principal fator limitante do uso dos

antimoniais a sua toxicidade manifesta na

elevada incidncia de eventos adversos que

tendem a aumentar no decorrer do tratamento.

Os efeitos mais comuns so mialgia, artralgia,

nuseas, vmitos, dor abdominal. Alteraes

eletrocardiogrficas como achatamento e

inverso de onda T e alargamento do intervalo

QTc (400 ms em homens e 450 ms em

mulheres), so observadas e esto associadas

em um minoria de casos a arritmias graves emorte sbita. Mais raramente ocorre aumento

das enzimas hepticas e pancreatite. O paciente

deve ser monitorado por meio de provas

bioqumicas do sangue e ECG periodicamente

durante o tratamento. 10,12

Anfotericina B

A anfotericina B age no ergosterol damembrana celular dos parasitas causando sua

disfuno com consequente morte celular.

Tem ao leishmanicida e tambm

imunomoduladora, com taxas de cura de 60 %

nas formas mais graves e 95 % nas formas

brandas e moderadas. 13 A anfotericina B

desoxicolato tem sido utilizada na LVH comoalternativa aos antimoniais pentavalentes

desde a dcada de 60, tendo como indicaes a

falha teraputica (no reposta, recada ou

toxicidade), formas graves de acordo com os

critrios adotados pelo Ministrio da Sade

(MS) do Brasil (descrito na seo acerca da

clnica) e quando o custo do tratamento

justifique o seu uso em detrimento aos

antimoniais. Como no foi documentada at o

momento resistncia aos antimoniais no Brasil,

a anfotericina B considerada droga

alternativa. 14

A anfotericina B mostra-se menos

txica em relao aos antimoniatos, no entanto

o desoxicolato de anfotericina pode

desencadear reaes adversas durante a


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infuso como reaes alrgicas, febre,

calafrios e flebite. O surgimento de

apresentaes lipdicas, nomeadamente da

lipossomal, trouxe mais segurana comdiminuio dos efeitos adversos, no entanto o

principal fator limitador o elevado custo,

sendo indicada somente nas formas graves e de

intolerncia aos antimoniatos. O uso

prolongado de qualquer apresentao se

associa diminuio da funo renal,

reversvel com a retirada da droga.15

O MS do Brasil disponibiliza para o

tratamento da LV a Anfotericina B

desoxicolato recomendado na dose de 0,75 a 1

mg/Kg/dia e a Anfotericina B Liposomal na

dose de 3-4 mg/Kg/dia por 5 a 7 dias para

tratamento de casos graves e pacientes

gestantes (Quadro 1 ).

7

Miltefosina

Inicialmente desenvolvida para

tratamento contra o cncer, demonstrou

atividade leishmanicida, sendo licenciada em

2002 para tratamento da doena na ndia. O seu

mecanismo de ao no foi totalmente

elucidado. Sua biodisponibilidade aps

administrao oral chega a 82 % da

concentrao e seu metabolismo se d no

fgado por meio da ao do citocromo P450

sendo eliminada quase que completamente por

via heptica. 16

Os efeitos colaterais incluem

manifestaes gastrintestinais como perda do

apetite, nuseas e vmitos que podem ser

suficientemente intensos, obrigando a

diminuio da dose ou interrupo do

tratamento. Esse efeito se d pela ao

detergente da miltefosina na mucosa

gastrintestinal, a tomada da medicao comalimentos, preferencialmente gordurosos,

elimina quase totalmente esse desconforto. Seu

uso contraindicado na gravidez sendo

provado que causa efeito teratognico em fetos

humanos. A droga comercializada na forma

de cpsulas de 10 e 50 mg para uso humano (h

a forma lquida para uso veterinrio). A doserecomendada para tratamento da LV em

monoterapia de 2.5 mg/Kg/dia por 28 dias

(Tabela 1). 16

A terapia combinada para LV tem sido

muito defendida e a miltefosina tem sido um

elemento preferencial para esta estratgia. Um

dos esquemas propostos a combinao com aanfotericina B (uma dose nica de 5 mg/Kg), o

que diminui o tempo de uso da miltefosina de

28 para 7 dias. 17 O uso desta droga no

autorizado no Brasil.

Paramomicina e Pentamidina

A paramomicina um aminoglosdeo

com excelente atividade antileishmanicida,

que utiliza a dose de 11 mg/Kg/Dia por 21 dias

obtendo-se taxa de cura de cerca de 95 %.

Limitaes incluem a via parenteral de

administrao com incidncia de efeitos locais

causados pela injeo e oto e nefrotoxicidade.

Seu uso bem tolerado sendo raras as

complicaes do tratamento. 18 No

autorizado o uso desta droga para esta

indicao no Brasil


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O isotionato de pentamidina, utilizado

frequentemente no tratamento e na profilaxia

da pneumocistose em pacientes soropositivos

para o HIV, foi introduzido como alternativaaos antimoniais pentavalentes no tratamento da

LV em casos de resistncia ou falha

teraputica. Seu mecanismo de ao no

totalmente conhecido, mas acredita-se que

tenha ao na inibio do ADN do

cinetoplasmo do parasita. Pode ser

administrada por via intravenosa ouintramuscular em esquemas de 2 a 3 mg/Kg

por 4 a 7 dias obtendo-se taxas de cura de cerca

de 90 % (Quadro 1). Seu uso bastante restrito

tanto pelos diversos efeitos adversos como

induo de diabetes, hipoglicemia, choque,

miocardite e toxicidade renal, como pelo

aparecimento de resistncia.

19

Esta droga no autorizada para esta indicao no Brasil.

Abordagem Teraputica

O tratamento deve ser iniciado aps a

confirmao diagnstica por meio de avaliao

clnica e laboratorial. Em indivduos

moradores de rea endmica com febre e

visceromegalia e, portanto considerados

suspeitos, a confirmao diagnstica pode ser

determinada pela melhora aps terapia de

prova. 20

A abordagem inicial inclui a avaliao

do estado geral do paciente e da

coexistncia de outras doenas (principalmente

imunossupresso), pode ser necessria a

introduo de medidas de reidratao e apoio

nutricional. A presena de infeces

bacterianas deve ser agressivamenteinvestigada e tratada e a indicao de

transfuso de sangue e hemoderivados deve ser

individualizada levando-se em considerao as

condies clnico-laboratoriais e as

caractersticas pessoais do paciente. 2

O tratamento da LV com drogas especficas

deve ter o objetivo principal de curar opaciente, adicionalmente deve-se almejar a

reduo dos episdios de recada e de

surgimento de resistncia parasitria. O

paciente deve ser acompanhado diariamente

durante o tratamento, preferencialmente em

ambiente ambulatorial. A internao est

indicada caso estejam presentes os critriospresentes na Tabela 2. 20

O critrio de cura utilizado para

acompanhamento dos pacientes em tratamento

essencialmente clnico. A regresso das

manifestaes clnicas, evidenciado por ganho

ponderal, melhora dos parmetros

hematolgicos e regresso da febre so os mais

imediatamente notados a partir do quinto dia

de tratamento. A reduo do tamanho do bao

mais lenta, ao fim do tratamento este pode se

apresentar em cerca de 40 % do tamanho

aferido na consulta inicial.


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Tabela 2 Critrios para internao na Leishmaniose Visceral

Desnutrio intensa; Anemia acentuada (< 5 g% de hemoglobina); Diarreia intensa ou prolongada;

Presena de sangramentos; Infeces bacterianas

Comorbidades (cardiopatia, nefropatia, diabetes, ictercia, HIV etc..); Sinais de toxemia (letargia, m perfuso, cianose, taquicardia ou bradicardia, hipoventilao ou

hiperventilao e instabilidade hemodinmica) Recidiva; Menores de 6 meses de idade e maiores de 65 anos.Fonte: Manual de Vigilncia e Controle da Leishmaniose Visceral, Ministrio da Sade, Brasil, 2014.

O acompanhamento mdico diriodurante o curso da terapia farmacolgica e

aps no terceiro, sexto e dcimo segundo

meses. Um bom indicador de cura a ausncia

de recada aps o sexto ms do fim do

tratamento.

ConclusoA LV na atualidade uma doena

presente em cerca de 30 % dos municpios

brasileiros, inclusive capitais de estado, e em

todas as Regies do Pas. O conhecimento

acerca da circulao da doena no territrio e

das manifestaes clnicas da LV essencial

para a suspeita diagnstica precoce e

instituio de tratamento adequado.

bem estabelecido que os fatores de

risco para a morte para doena decorrem da

evoluo para quadros graves e que a

instituio oportuna da teraputica da doena e

de suas complicaes so medidas essenciais

para o alcance de bom prognstico. O clnico

no Brasil deve dominar as opes teraputicas

para doena e as possveis complicaesdecorrentes da sua utilizao.

A droga de escolha para o tratamento

da LV no Brasil o antimoniato pentavalente;

at o momento no foram detectados indcios

de resistncia do parasita no Brasil. Trata-se de

droga com elevada toxicidade podendo causar

arritmias e pancreatite. O tratamento deve sermonitorado diariamente e a cura somente

estabelecida aps a observao de melhora dos

parmetros clnicos e laboratoriais e na

ausncia de recada aps doze meses. A

utilizao de esquema alternativo obedece a

critrios relacionados gravidade da doena e

caractersticas pessoais do paciente.

Estudo financiado pela Coordenao de

Aperfeioamento de Pessoal de Nvel Superior

(CAPES-MEC).

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