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Estudo de duas doses de cisplatin com ciclofosfamido em cancro epitelial ovárico

Jorge Beira

Rita Malcata

Mecanismos Gerais da Doença 2006/200715 de Novembro de 2006

Engenharia Biomédica

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Cisplatin• Droga quimioterapêutica usada

no tratamento de vários tipos de cancro.

• O cisplatin faz crosslinking do DNA, impedindo a rápida duplicação das células.

Reparação celular impossível

Apotose Celular

• Propriedades descobertas em 1970

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• Cisplatin é conhecido por ser um bom agente citotóxico no tratamento do cancro ovárico.

Eficácia Toxicidade

• No entanto, a dose ideal ainda desconhecida

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Estudo Aleatório

Doentes divididos em dois grupos

High dose

100 mg/m2 de cisplatin

+

750 mg/m2 de ciclofosfamido

Low dose

50 mg/m2 de cisplatin

+

750 mg/m2 de ciclofosfamido

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Estudo Aleatório

• Selecção dos doentes através de vários critérios:

Idades entre 18 e 70 anos

Diagnóstico de cancro confirmado histologicamente de acordo com a metodologia da International Federation of Gyneacology and Obstetrics (FIGO)

Sem tratamentos quimio/radioterapêuticos prévios

Sem doenças malignas e/ou sistémicas anteriores

Glóbulos brancos > 4*109 /L

Plaquetas > 120*109 /L

Clearance de creatinina ou ácido edético > 60 mL/min

Classificação 0, 1 ou 2 do Eastern Co-Operative Group (ECOG)

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Métodos

• Cada doente seleccionado foi sujeito a exames, para avaliar a extensão da lesão:– Ecografia– Tomografia computorizada (CT)– Níveis de CA-125 (antigénio 125-cancro)

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Métodos

• Administração do cisplatin por infusão durante 4 horas como injecção com solução “salina” padrão antes e depois.

• Doentes sujeitos a vários ciclos com intervalos de 3 semanas.

• Possíveis alterações nas doses ou no intervalo entre ciclos.

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Métodos• Ao fim de três semanas, a doença foi

novamente avaliada. Então:– Um doente era excluído do estudo se se

verificasse progressão da doença– O tratamento prosseguia por mais 3 ciclos

• Depois de 6 ciclos, nova avaliação.–Resposta total–Resposta Parcial–Sem alterações

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MétodosForam usados tratamentos complementares, como carboplatina e outros tipos de quimioterapia, devido ao reaparecimento da doença.

Estava planeado recrutar um maior número de pacientes mas o valor-p já era suficiente baixo com 165 doentes.

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Resultados

• 165 doentes distribuídos aleatoriamente pelos dois grupos (High/Low dose), dos quais– 6 foram excluídos

• 4 por detecção incorrecta de tumor (low)

• 2 por insuficiência renal (high)

• O estudo prosseguiu com 159 doentes

High dose

80

Low dose

79

11

Características dos doentes seleccionados

0

10

20

30

40

50

High dose Low dose

Extensão da Lesão

< 2cm

> 2cm

0

10

20

30

40

50

High dose Low dose

ECOG score

0

1

20

10

20

30

40

50

High dose Low dose

FIGO stage

I

II

III

IV

Grupo Média de idades

High dose 55 anos (25-70)

Low dose 56 anos (25-69)

Idades

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Resultados

• Média das doses total e semanal administradas

GrupoMédia de dose total recebida

(mg/m2)

Média de dose recebida por

semana (mg/m2)

High dose 500 29,6

Low dose 300 16,3

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Resultados• Efeitos secundários

– Náuseas e vómitos

– Alopecia

– Distúrbios do sistema nervoso e auditivo

– Anemia

– Leucopenia

• Maior gravidade verificada no grupo High dose

• Não houve mortes devido a efeitos tóxicos

Transfusões sanguíneas (42 High e 11 Low)

Alterações nas doses mais frequentes

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Resultados

0

5

10

15

20

25

30

35

Progressão Doença estável

High dose Low dose

0

2

4

6

8

10

12

14

Resp. parcial Resp. total

High dose Low dose

0

10

20

30

40

50

60

70

Taxa resposta (%)

High dose

Low dose

15

Resultados• Os resultados da taxa de sobrevivência e dos

doentes sem progressão de doença foram melhores no grupo High dose

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Resultados• Avaliação segundo a extensão da lesão:

– Piores resultados no caso de lesões >2 cm tratadas com Low dose

– Melhores resultados obtidos no caso de lesões de menores dimensões e maior dose de cisplatin

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Resultados

• Avaliação segundo a escala ECOG:

– A sobrevivência sem progressão da doença foi semelhante para os estados 0 e 1

– No estado 2, os efeitos secundários foram mais acentuados

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Resultados Finais

GrupoProgressãoda doença Morte

High dose (80) 57 41

Low dose (79) 65 56

Grupo

Sem progessãoda doença(média)

(semanas)

Sobrevivência(média)

(semanas)

High dose 82 114

Low dose 43 85

Taxas relativas (high dose/low dose)

Percentagem

Progressão 58%

Morte 56%0

10

20

30

40

50

60

70

80

High dose Low dose

Total

Progressão

Morte

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Discussão

• Como a dose óptima de cisplatin permanece indeterminada, utiliza-se 75 mg/m2, a qual apresenta um melhor balanço eficiência/toxicidade.

• Este balanço poderá ter de ser revisto, pois existem novas formas de combater efeitos tóxicos, pelo que se pode usar uma dose mais elevada.– Bons resultados com 120 mg/m2 no cancro testicular– Melhoria pouco acentuada com 200 mg/m2 (com

aumento de efeitos secundários/tóxicos)

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Discussão

• A carboplatina é uma alternativa,

pois os efeitos secundários são

menores.

• A carboplatina é mais mielo-supressiva, pelo que a dose tem de ser menor quando é combinada com agentes “alquilantes”. Assim, a dose administrada não corresponde (por vezes) às necessidades.

• A resposta à carboplatina e ao cisplatin parece ser semelhante; no entanto, em termos de resultados globais, a carboplatina pode ter resultados inferiores aos do cisplatin.

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Discussão

• Um estudo prévio não evidenciava diferenças relevantes em termos de sobrevivência entre os dois grupos.

• Outro estudo mostrava (para doses de 60 e 120 mg/m2) uma taxa de sobrevivência de 30% e 60% respectivamente.

• Um terceiro estudo apresentava diferentes doses de cisplatin e ciclofosfamido (ambos) para os dois grupos, pelo que a comparação dos resultados era difícil.

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Discussão• Obviamente, há um “preço a pagar” pelo ganho na

taxa de sobrevivência com o uso de maior concentração de cisplatin, nomeadamente o agravamento de alguns efeitos tóxicos.

• A queda de cabelo foi mais frequente no grupo High dose, o que se acredita ser devido à combinação dos dois agentes (cisplatin e ciclofosfamido).

• Se estes agentes forem mais usados, a hipótese de usar glicocorticóides pode ser uma solução para a diminuição dos efeitos secundários (especialmente a nível gástrico).

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Discussão• O principal obstáculo no uso continuado de doses mais

elevadas de cisplatin continua a ser o efeito neurotóxico.• As neuropatologias têm piorado após a quimioterapia, e

podem demorar meses a melhorar (mesmo que parcialmente).

• Vários agentes propostos como protectores do sistema nervoso.

• Encorajado pelos bons resultados do tratamento com ciclofosfamido e 100 mg/m2 de cisplatin, este grupo médico decidiu usar esta combinação em todos os pacientes que reunissem as condições necessárias, e vai avaliar o uso de nimodipina nos efeitos neurotóxicos.

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Conclusões

• Este estudo é o primeiro a usar diferentes doses de cisplatin para a mesma dose de ciclofosfamido.

• É o primeiro estudo em larga escala que fornece resultados conclusivos sobre estes dois factores, para o cancro ovárico.

• O estudo revela que existe uma relação dose-resposta para as doses de cisplatin entre 50 e 100 mg/m2, no que respeita à não-progressão da doença e à sobrevivência.

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Obrigado!

FIM