Universidade Federal do Rio Grande de Sul – UFRGSInstituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde - IATS

Eficácia e segurança do uso de hipoglicemiantes orais no manejo da diabetes mellitus gestacional

Porto Alegre, Julho de 2013

Universidade Federal do Rio Grande de Sul – UFRGSInstituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde - IATS

Eficácia e segurança do uso de hipoglicemiantes orais no manejo da diabetes mellitus gestacional

Parecer Técnico Científico do Curso de Avaliação de Tecnologias em Saúde do Instituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde – IATS/UFRGS apresentado como requisito parcial para obtenção do título especialista em Avaliação de Tecnologias em Saúde.

Orientador: Drª Eliana Marcia Da Ros Wendland

Porto Alegre, Julho de 2013

2013. IATS/UFRGS

É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada à fonte e que não

seja para venda ou qualquer fim comercial.

A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área

técnica. Este parecer é de caráter informativo e não reflete necessariamente a opinião

dos pesquisadores do IATS.

Este estudo não expressa decisão formal para fins de incorporação no Sistema Único de

Saúde (SUS).

AUTORES: ¹Eliana Marcia da Ros Wendland (IATS)

²Matheus William Becker (IATS)

1 - Graduada em medicina pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul , residência em ginecologia e obstetrícia no Grupo Hospital Conceição Hospital Fêmina; mestre e doutora em Epidemiologia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Pós-doutorado em epidemiologia na Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Professora adjunta do departamento de Saúde Coletiva da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre

2 - Graduado em Farmácia pelo Centro Universitário Metodista IPA, especialista em farmácia hospitalar pelo Hospital Moinhos de Vento. Farmacêutico do Grupo Hospitalar Conceição - Hospital Nossa Senhora da Conceição.

Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse:

Nenhum dos autores recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de qualquer

entidade de especialidade ou de pacientes que possa ser incluído em estudos clínicos e

que possa representar potencial conflito de interesse.

1

ÍNDICE

1. Resumo executivo ................................................................................................3

2. Contexto ..............................................................................................................4

3. Pergunta ...............................................................................................................5

4. Introdução ............................................................................................................6

5. Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais ..............................................6

6. Descrição da tecnologia avaliada e das alternativas .............................................7

7. Bases de dados e estratégia de busca .................................................................12

8. Critérios de seleção e exclusão de artigos ..........................................................13

9. Avaliação da qualidade da evidência .................................................................14

10. Resultados dos estudos selecionados ...............................................................15

11. Interpretação dos resultados .............................................................................19

12. Recomendações .................................................................................................21

13. Referências bibliográficas .................................................................................22

14. Anexos................................................................................................................28

2

1. RESUMO EXECUTIVO

Tecnologia: Hipoglicemiantes orais

Indicação: Diabetes gestacional

Caracterização da tecnologia: Medicamentos hipoglicemiantes orais tem a

característica de diminuir a glicose sérica. As classes Os medicamentos com melhor

perfil de utilização são a Metformina e a Glibenclamida.s Sulfoniuréias e as Biguanidas.

As sulfoniluréiasGlibenclamida agem principalmente nos receptores da membrana

plasmática das células beta do pâncreas, sobre os canais de potássio sensíveis ao ATP,

reduzindo a permeabilidade destas células ao potássio, causando a despolarização e a

entrada de cálcio ionizado aumentando a secreção da insulina. As Metformina

biguanidas aumentam a captação de glicose no músculo esquelético, aumentam a

sensibilidade à insulina, reduzem a absorção intestinal de glicose, diminuiem a

gliconeogênese, e diminuindo a liberação hepática de glicose.

Pergunta: O uso de hipoglicemiantes orais é seguro e eficaz no tratamento da diabete

gestacional?

Busca e análise de evidências científicas: Foram pesquisadas as bases The Cochrane

Library, Tripdatabase, Medline via Pubmed, Lilacs, York CRD e Embase com objetivo

de encontrar revisões sistemáticas de ensaios clínicos com ou sem metanálise que

compararam os hipoglicemiantes orais a outras opões terapêuticas no manejo da diabete

gestacional.

Resumo dos resultados dos estudos selecionados: O uso dos hipoglicemiantes orais

esta associada a uma redução de 53 % na taxa de cesariana (RR0,46 / IC95% 0,27 a

0,77) e a uma redução do ganho de peso na gestação 0,47 Kg [IC95% -0,77 a -0,16]

quando comparado ao uso de insulina. A metformina pareceu aumentar a taxa de

nascimento pré-termo(OR 1,74 / IC95% 1,13 a 2,68) comparada a insulina. A

Glibenclamida foi associada aumento de peso ao nascer (111,1g / IC95% 18,60 a

203,63) comparada a insulina. O controle glicêmico e os diversos outros desfechos

maternos e infantis não obtiveram diferenças significativas.

Recomendações: O uso dos hipoglicemiantes orais está indicado nas pacientes

3

portadoras de diabetes gestacional. No entanto algumas considerações devem ser

levadas em conta como fatores de risco prévio para nascimento pré-termo e o aumento

de peso ao nascer.

EXECUTIVE SUMMARY

Technology: Oral hypoglycemic agents

Note: Gestational Diabetes

Characterization of technology: oral hypoglycemic drugs has the characteristic of

decreasing serum glucose. Medicines with best usage profile are metformin and

glibenclamide. Glibenclamide The acts mainly in plasma membrane receptors of

pancreatic beta cells by increasing secretion of insulin. Metformin increases glucose

uptake in skeletal muscle, increases insulin sensitivity, reduces intestinal absorption of

glucose, decrease gluconeogenesis and decreases hepatic glucose release.

Question: The use of oral hypoglycemic agents is safe and effective in the treatment of

gestational diabetes?

Search and analysis of scientific evidence: bases were searched The Cochrane Library,

Tripdatabase, Medline via Pubmed, Embase, York CRD and Lilacs in order to find

systematic reviews of clinical trials with or without meta-analysis that compared to

other oral hypoglycemic therapeutic options in the management of diabetes Gestational.

Summary of the results of the selected studies: The use of oral hypoglycemic agents is

associated with a reduction of 53% in the rate of cesarean section (RR0, 46/95% CI 0.27

and 0.77) and a reduction in weight gain during pregnancy 0, 47 kg [95% CI -0.77 to -

0.16] compared the use of insulin. Metformin appeared to increase the rate of preterm

birth (OR 1.74 / 95% CI 1.13 to 2.68) compared to insulin. The glibenclamide was

associated with increased birth weight (111.1 g / 95% CI 18.60 to 203.63) compared to

insulin. Glycemic control and several other maternal and child outcomes did not obtain

significant differences. Recommendations: The use of oral hypoglycemic agents is

indicated in patients with gestational diabetes. However some considerations must be

taken into account as risk factors prior to preterm birth and increased birth weight.

4

2. CONTEXTO

A prevalência do diabetes mellitus tipo 2 está aumentando de forma exponencial,

adquirindo características epidêmicas em diversos países, particularmente os em

desenvolvimento. Nas Américas, o número de indivíduos com diabetes foi estimado em

35 milhões para o ano 2000 e projetado para 64 milhões em 2025. Nos países

desenvolvidos, o aumento ocorrerá principalmente nas faixas etárias mais avançadas,

decorrente do aumento da esperança de vida e do crescimento populacional; nos países

em desenvolvimento, o aumento será observado em todas as faixas etárias,

principalmente no grupo de 45-64 anos onde sua prevalência deverá triplicar,

duplicando nas faixas etárias de 20-44 e 65 e mais anos (KING, 1998). No Brasil, no

final da década de 1980, estimou-se que o diabetes ocorria em cerca de 8% da

população, de 30 a 69 anos de idade, residente em áreas metropolitanas brasileiras. Essa

prevalência variava de 3% a 17% entre as faixas de 30-39 e de 60-69 anos. A

prevalência da tolerância à glicose diminuída era igualmente de 8%, variando de 6 a

11% entre as mesmas faixas etárias (MALERBI & FRANCO, 1992). Quando a

intolerância é diagnosticada durante a gravidez é denominada diabete gestacional (DG)

(METZGER, 2008). A incidência da DG varia de 1 a 14% dependendo da população

estudada e o método diagnóstico. No sistema único de saúde (SUS) a incidência de DG

em mulheres acima de 20 anos é de 7,6% (SCHMIDT, 2002). Os medicamentos

fornecidos para a diabetes tipo 2: metformina e glibenclamida, dispensados pelas

farmácias públicas municipais e também disponíveis na política pública "aqui tem

farmácia popular", têm sido alvo de estudos para identificar alguma evidência no uso

em diabete gestacional. Este uso parece ser de grande interesse no sistema único de

saude (SUS) vendo que os dois medicamentos tem baixo custo quando comparado com

outras terapias medicamentosas. No entanto há poucos estudos de boa qualidade

metodológica e uma discrepância de resultados na utilização destes medicamentos na

diabetes gestacional Com crescentes índices de prevalência se fez necessário criação de

estratégias para combater os altos índices de mortalidade e incapacidade gerados pela

diabetes. No entanto mesmo com as tecnologias avançadas de tratamento e políticas

públicas voltadas a prevenção e tratamento da diabetes, ainda não é possível de fato

controlar as consequências letais e a grande carga de doença imposta ao sistema de

saúde. Além de início lento e de difícil percepção semiológica a diabetes está ligada a

5

fatores socioeconômicos e culturais como elevação da expectativa de vida, maus hábitos

alimentares, obesidade, sedentarismo, entre outros. Apesar da diabetes ser extensamente

estudada, o seu aparecimento na gestação gera muitas dúvidas como: qual eficácia e

segurança de novas tecnologias diagnósticas e terapêuticas? qual impacto na qualidade

de vida da paciente? quais estratégias de prevenção e mudanças de hábitos de vida no

contexto sociocultural devem ser orientadas? Estas, entre outras dúvidas, devem ser

esclarecidas para o estabelecimento de diretrizes com níveis de evidência adequados e

robustos que resultem em avanços no combate as complicações e mortalidade por

diabetes. Este parecer, realizado como pré-requisito a obtenção do título de especialista

em Avaliação em Tecnologias de saúde (ATS) visa procurar as principais evidências de

eficácia e segurança do uso de hipoglicemiantes na diabete gestacional.

3. PERGUNTA

O objetivo deste PTC é analisar as evidências científicas disponíveis atualmente sobre a

eficácia e segurança dos hipoglicemiantes no tratamento da diabete gestacional.

Para elaboração da pergunta foram estruturados elementos norteadores conforme o

quadro 1.

População Pacientes com diagnóstico de diabete gestacionalIntervenção (Tecnologia) Hipoglicemiante oral no tratamento da diabetes gestacionalComparação Hipoglicemiante oral x insulinoterapia

Hipoglicemiante oral x aconselhamento dietéticoDesfecho (Outcome) Desfechos maternos: controle de glicemia, morbidade,

indução de parto, hipoglicemia, pré-eclâmpsia, qualidade de vida, redução de ganho de peso durante a gestação,;Defeschos infantis: mortalidade, distócia de ombro, internação em unidade intensiva neonatal, macrossomia fetal, complicações respiratórias, hipoglicemia neonatal;

Pergunta: O uso de hipoglicemiantes é seguro e eficaz no tratamento da diabete

gestacional?

6

4. INTRODUÇÃO

4.1 Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais

A gravidez caracteriza-se pelo aumento progressivo das necessidades e da resistência à

insulina. A desregulação hormonal da gestação é observada em mulheres e já foi

comprovada em animais (CALDERON, 1994). A diabetes gestacional (DG) ocorre

quando a intolerância a carboidratos inicia durante a gravidez (METZGER, 2008).

Gestantes que desenvolvem diabetes gestacional comumente evoluem para diabetes do

tipo 2 ao longo da vida adulta. Admite-se que cerca de 50% a 60% das mulheres que

desenvolvem diabetes na gravidez apresentam hiperglicemia persistente no pós-parto,

caracterizada como diabetes mellitus tipo 2.( Em mulheres com comprometimento

funcional das ilhotas de Langerhans ocorre a intolerância a carboidratos. Quando esta

intolerância é diagnosticada durante a gravidez é denominada diabete gestacional (DG)

(METZGER, 2008). A incidência da DG varia de 1 a 14% dependendo da população

estudada e o método diagnóstico. No sistema único de saúde (SUS) a incidência de DG

em mulheres acima de 20 anos é de 7,6% (SCHMIDT, 2002). Não há um consenso

sobre o critério diagnóstico da DG, devido a grande divergência entre os estudos. A

Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda para o diagnóstico da diabete

gestacional, o uso das glicemias de jejum e de duas horas. O ponto de corte para a

glicemia de jejum é o de diabetes fora da gestação, 126mg/dl; e para a glicemia de duas

horas, é o da tolerância à glicose diminuída fora da gestação, 140 mg/dl. No Brasil, o

Ministério da Saúde recomenda que todas as gestantes sejam rastreadas para diabetes

7

melitus gestacional na primeira consulta pré-natal, através de glicemia de jejum, sendo

este repetido na vigésima semana. No entanto segundo a Sociedade Brasileira de

Diabetes se a glicemia for abaixo de 92mg/dL é necessário realizar o teste de tolerância

a glicose nas 24ª e 28ª semanas de gestação, estando entre 92mg/dL e 125mg/dL é

estabelecido diagnóstico de diabetes gestacional, estando acima de 125mg/dL

considerado diabetes pregresso. As glicemias diagnósticas de diabetes mellitus no teste

de sobrecarga de glicose seria de 180mg/dL na primeira hora e 153/dL na segunda hora

(METZGER, 2010).

O diagnóstico desta alteração metabólica previne riscos maternos e fetais decorrentes da

baixa tolerância à glicose (RUDGE, 2000). A gestante portadora de DG não tratada tem

maior risco de rotura prematura de membranas, parto pré-termo, feto com apresentação

pélvica e feto macrossômico (YANG, 2002). Há também risco elevado de pré-eclâmpsia

nessas pacientes (PETTITT, 2002). Com relação ao feto, além da macrossomia, os

riscos para o desenvolvimento de síndrome de angústia respiratória, cardiomiopatia,

icterícia, hipoglicemia, hipocalcemia, hipomagnesemia e policitemia com

hiperviscosidade sangüínea, encontram-se fortemente aumentados (AMERICAN, 2004;

JONES, 2001). O resultado perinatal está diretamente relacionado ao controle

metabólico materno, com evidência de redução de 59% de distócia de ombro, 52,4% de

macrossomia, 39 % de desordens hipertensivas, 14,3% de óbito fetal, e 8,2% de má

formações em gestantes com controle metabólico não adequado, caracterizado por

média glicêmica superior a 130 mg/dl no terceiro trimestre (RUDGE, 1995;

FALAVIGNA, 2012).

O tratamento da DG visa o bom controle glicêmico, dentre os benefícios estão a

diminuição morbidade e mortalidade além de possível melhora da qualidade de vida

relatada pelas mulheres(CROWTHER, 2005) O tratamento pode ser feito com dieta

associada ou não a exercícios físicos. A insulinoterapia é indicada quando há falha de

controle glicêmico com a terapia não medicamentosa. A insulina é efetiva em controlar

a glicemia materna, porém se caracteriza em terapia mais cara, inconveniente, e

necessita de habilidades para a administração. Os hipoglicemiantes orais (HO) são

utilizados para o controle da glicemia em pacientes diabéticos e apresentam bom perfil

de utilização nesta população. A terapia com hipoglicemiante oral é utilizada no SUS

como "off label", termo conhecido por utilização fora da indicação de bula. Atualmente

o tratamento no SUS segue o manual técnico de gestação de alto risco. Em grávidas

com diabetes gestacional, o tratamento com insulina deve ser indicado se após duas

8

semanas de dieta os níveis glicêmicos permanecerem elevados, ou seja, glicemia de

jejum maior ou igual a a 95mg/dL e 1 hora pós-prandial maior ou igual a 140mg/dL. As

doses iniciais devem ser de 0,3 a 0,5U/Kg/dia, preferencialmente em mais de uma dose

diária. Dividir o total de unidades em duas ou três doses iguais de insulina NPH,

aplicadas às 7h e 22h, ou às 7h, 12h e 22h(BRASIL, 2012). O custo da insulina humana

regular segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED) sem

levar em conta o imposto sobre circulação de mercadorias e prestação de serviços

(ICMS) é em média R$ 24,00 o frasco com 3 ml. O medicamento metformina 1 G 30

comprimidos custa ao governo em média R$ 9,00. O medicamento Glibenclamida 5mg

com 30 comprimidos tem seu custo na faixa de R$ 3,50 (BRAASIL, 2013). O fator

custo se mostra favorável aos hipoglicemiantes orais, porém Mmesmo havendo diversos

estudos comparando as terapias hipoglicemiantes na DG, ainda há controvérsia na

literatura pela dificuldade de encontrar forte evidência neste grupo de pacientes. As

questões éticas e o potencial de vieses dos estudos ainda são um desafio para se definir

um tratamento eficaz, seguro e com qualidade para a paciente gestante. Neste contexto

este parecer tem como objetivo, reunir a melhor qualidade de evidência acerca da

eficácia e segurança dos hipoglicemiantes orais no tratamento da diabete gestacional

(SBD, 2009)

4.2 Descrição dos medicamentos avaliados e alternativas terapêuticas

Hipoglicemiantes

Os antidiabéticos orais constituem a primeira escolha para o tratamento do DM-2 não

responsivos às medidas não farmacológicas isoladas, uma vez que promovem, com

controle glicêmico, redução na incidência de complicações, têm boa aceitação pelos

pacientes e são fáceis de ser administrados. Os hipoglicemiantes orais classificam-se de

acordo com o seu mecanismo de ação em: Sulfoniluréias – Meglitinidas – Biguanidas -

Inibidores da alfa-glicosidase –Tiazolidinadionas – Estimulantes da secreção de insulina

não-sulfoniluréia ou análogos da meglitinida – Derivados da D-fenilalanina - Inibidores

da enzima DPP-4 (dipeptidilpeptidase). Dentre os representantes da classe, os que mais

se destacam com bom perfil de utilização são as sulfoniluréias e as biguanidas.

Sulfoniluréias

9

As sulfoniuréias são os medicamentos de eleição nos diabéticos de tipo 2 que não se

beneficiam exclusivamente de dieta e exercício. Tem seu mecanismo agindo

principalmente nos receptores da membrana plasmática das células beta do pâncreas,

sobre os canais de potássio sensíveis ao ATP, reduzindo a permeabilidade destas células

ao potássio, causando a despolarização e a entrada de cálcio ionizado aumentando a

secreção da insulina. Todos os representantes têm eficácia similar, diferindo apenas em

suas características farmacocinéticas. As sulfoniluréias são divididas em primeira e

segunda geração. As antigas sulfoniluréias (clorpropamida, tolbutamida),

comparativamente à dieta isolada, reduziram HbA1c, mas se associaram a maiores taxas

de hipoglicemia e ganho de peso. Novas sulfoniluréias (glimepirida, glipizida),

comparadas a placebo, melhoraram os níveis de HbA1c após 12-14 semanas, sem

aumentar a incidência de hipoglicemia. Observou-se, no entanto, aumento no ganho de

peso com glimepirida (CAMPBEL, 2005). Além da hipoglicemia, outros efeitos

adversos menos frequentes são reações hematológicas (leucopenia, trombocitopenia e

anemia hemolítica), cutâneas (rash, prurido, púrpura), pulmonares, sintomas

gastrintestinais (náusea, vômitos), colestase com ou sem icterícia, retenção hídrica,

hiponatremia e reação tipo dissulfiram. Os três últimos ocorrem mais com o uso de

clorpropamida (KATZUNG, 2007).

Biguanidas

Os dois principais representantes desse grupo são a metformina e a fenformina,

entretanto esta última foi retirada do mercado no Brasil, uma vez que leva a um maior

risco de acidose láctica quando comparado à metformina. A metformina é o

medicamento de escolha para os pacientes obesos com resistência a insulina, pois não

provoca hipoglicemia e não aumenta o peso corporal. Não existe uma explicação clara e

completa do mecanismo de ação das biguanidas, no entanto atualmente os possíveis

mecanismos propostos são: redução da gliconeogênese hepática e renal; redução da

absorção de glicose pelo trato gastrointestinal, com aumento da conversão da glicose em

lactato pelos enterócitos; redução dos níveis plasmáticos de glucagon; estimulação

direta da glicólise nos tecidos, com aumento da remoção da glicose do sangue. O estudo

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) demonstrou que o tratamento

intensificado pela metformina reduz 29% das complicações microvasculares e 32% dos

10

desfechos combinados do diabetes, enquanto que pela insulina e sulfoniluréias, apenas

25% e 12%, respectivamente; quanto à redução de eventos cardiovasculares e

mortalidade, apenas o tratamento intensivo com a metformina e o controle intensivo da

hipertensão mostraram-se efetivos (BRASIL, 2006). Os efeitos tóxicos mais comuns

são gastrointestinais e são observados em até 20% dos pacientes. As biguanidas são

contraindicadas para pacientes com doença renal, alcoolismo, doença hepática, ou

condições que predisponham a anoxia tecidual em razão do risco aumentado desta

classe induzir acidose-láctica. (KATZUNG, 2007)

Alternativas terapêuticas

Dieta

Uma revisão sistemática revelou que mais de 70% das portadoras de DMG apresentam

hiperglicemia leve e, em geral, são tratadas exclusivamente com dieta (BRODY, 2003).

As orientações dietéticas dependem do peso e da altura maternos e sua individualização

deve considerar a realidade socioeconômica e cultural da paciente. Além de ser

consistente com metas pré estabelecidas de controle glicêmico, a dieta deve incluir a

provisão adequada de calorias e nutrientes para preencher as necessidades da gestação.

Convencionalmente, o aconselhamento nutricional preconiza a ingestão de cerca de

55% de carboidratos, 20% de proteínas e 25% de lipídios (gorduras saturadas <10%),

com fracionamento das calorias em seis refeições diárias: café da manhã (10%), lanche

da manhã (10%), almoço (30%), lanche da tarde (10%), jantar (30%) e ceia (10%).

Segundo Franz 2002 as pacientes não obesas devem ingerir em média 30 kcal/kg/dia,

tendo como base o peso pré-gestacional. Para as gestantes obesas (IMC>30 kg/m2), a

restrição de 30-33% (~25 kcal/kg/dia) resulta na redução da hiperglicemia e dos

triglicerídeos plasmáticos sem aumentar a ocorrência de cetonúria. (FRANZ, 2002)

Um estudo prospectivo não randomizado demonstrou que a restrição de carboidratos

(35-40% de calorias) em portadoras de DMG resulta em melhor controle glicêmico,

menor necessidade de insulina e reduções da incidência de crescimento intrauterino

restrito e de indicações de cesariana por desproporção cefalopélvica e macrossomia

(MAJOR, 1998).

11

Exercícios

O exercício aeróbico tem sido consistentemente mostrado para melhorar o controle de

glicose, aumentar a sensibilidade à insulina, e melhorar os fatores de risco

cardiovasculares, tais como a adiposidade visceral, perfil lipídico, a rigidez arterial, e a

função endotelial. Consistente com esta evidência, a American Diabetes Association

(ADA) recomenda que os indivíduos com diabetes tipo 2 realizem pelo menos 150

minutos de intensidade moderada de exercício aeróbico e / ou, pelo menos, 90 minutos

de exercício aeróbico vigoroso por semana (ADA). Em um estudo randomizado que

avaliou os efeitos dos exercícios físicos em pacientes portadoras de sobrepeso (>25

kg/m2) e DMG foi demonstrado que, no grupo tratado com dieta associada aos

exercícios físicos, ocorreu menor prescrição de insulina (p<0,05) e maior intervalo entre

o momento do diagnóstico e o início da insulinoterapia (p<0,05) em relação às gestantes

submetidas apenas à dieta (SILVEIRA, 2012).

Insulinoterapia

A insulina exógena tem como princípio mimetizar a secreção normal endógena que

consiste em dois componentes: nível basal mais baixo, secretado entre refeições,

durante a noite e em jejum; nível mais alto pós-prandial. Vários esquemas de

administração tentam alcançar este perfil, empregando uma ou mais insulinas. A

chamada terapia basal utiliza uma ou duas injeções diárias de insulinas de ação

intermediária ou prolongada. A terapia de bolus constitui-se de múltiplas injeções

diárias de insulinas de ação rápida, geralmente administradas junto às refeições. A

terapia bifásica combina insulinas de diferentes durações em pré-misturas. No caso de

diabéticos tipo 1 existe possibilidade de se utilizar uma bomba de infusão. O objetivo é

manter o controle glicêmico, sem oscilações entre hiper e hipoglicemias. A insulina

regular é solúvel com início de ação entre 30 e 60 minutos, com pico de ação entre 2 e 4

horas e término entre 6 e 10 horas quando usada por via subcutânea, normalmente, é

indicada no tratamento da cetoacidose diabética e também associada com insulina

humana de ação intermediária ou com análogos basais no período de 20 a 30 minutos

pré-refeições, com o objetivo de reduzir o pico de glicemia pós-prandial. Os Análogos

de insulina de ação rápida lispro e a asparte, mostram propriedades farmacocinética e

farmacodinâmica similares. Em uso subcutâneo, ambos têm início entre 5 e 15 minutos

12

com pico entre 1 e 2 horas e término de ação entre 4 a 6 horas. São opções indicadas

para as bombas de infusão contínua subcutânea de insulina, imediatamente antes das

refeições em esquema basal/bólus e também, em picos hiperglicêmicos esporádicos ao

longo do dia. As insulinas de ação intermediária e lenta, NPH, apresentam início de ação

entre 1 e 2 horas com pico entre 4 e 8 horas e término entre 12 e 20 horas. São usadas

em regimes basais em duas ou mais aplicações diárias. Podem ser misturadas à insulina

regular na mesma seringa para facilitar a adesão da insulinoterapia, principalmente em

crianças na fase pré-escolar. Os Análogos de insulina basal, glargina e detemir,

apresentam uma farmacodinâmica e a farmacocinética mais previsíveis e os picos são

pouco pronunciados quando comparadas com as insulinas NPH e lenta. Apresentam

início de ação entre 1 e 2 horas, atingem o platô de ação biológica entre 4 e 6 horas com

término de efeito entre 20 e 24 horas (HIRSCH, 2005).

7. BASE DE DADOS E ESTRATÉGIAS DE BUSCA

As estratégias de busca realizada nas bases de dados eletrônicas pesquisadas estão

descritas no quadro 1.

13

Quadro1 – Busca bibliográfica realizada em 09/05/2013

Base de dados Estratégia de busca Estudos

Medline (via Pubmed)(("Diabetes, Gestational"[Mesh]) AND "Hypoglycemic Agents"[Mesh])Filtro: metanálise e revisão sistemática

26

The Cochrane Library diabetes and gestational and hypoglycemic drugs 20Trip Database diabetes and gestational and hypoglycemic drugs 12

Embase diabetes and gestational and hypoglycemic drugsFiltro: revisão sistemática 35

Lilacs diabetes and gestational and hypoglycemic drug 6York CRD diabetes and gestational and hypoglycemic drug 0

Outras buscas foram realizadas através das referências dos artigos selecionados nas

bases de dados.

8. CRITÉRIOS DE SELEÇÃO E EXCLUSÃO DE ARTIGOS

Critérios de inclusão:

14

-Revisões sistemáticas com e sem metanálise de ensaios clínicos controlados e estudos

de coorte que avaliaram a segurança e eficácia da terapia com medicamento

hipoglicemiante na diabetes gestacional.

-Revisões sistemáticas com e sem metanálise de ensaios clínicos controlados e estudos

de coorte que comparem a terapia hipoglicemiante oral a qualquer outra terapia

hipoglicemiante.

OBS.: Não foram utilizados ensaios clínicos randomizados (ECR) pela pluralidade metodológica

dos estudos, a dificuldade de agrupamento dos desfechos e esquemas terapêuticos utilizados,

além da baixa qualidade metodológica de grande parte dos estudos.

Critérios de exclusão:

-Tipo de estudo: estudos revisão narrativa de literatura; estudos piloto, de fase I ou II;

guias ou diretrizes de manejo da diabete gestacional, apenas resumo.

-Tipo de paciente: avaliação de hipoglicemiantes em outras doenças, pacientes com

diabetes tipo II prévio ou diabetes tipo I, paciente não gestante.

15

9. AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA

Para a avaliação da qualidade da evidência apresentada, utilizou-se o modelo para

avaliação da qualidade de revisão sistemática proposto pelas Diretrizes Metodológicas

para Elaboração de Pareceres Técnico-Científicos do Ministério da Saúde, baseada na

tabela de nível de evidência do Oxford Centre for Evidence Based Medicine.

Quadro 2. Parâmetros para avaliação da qualidade das revisões sistemáticas incluídas.

Parâmetro Dhulkotia 2010

Moretti 2008

Gui 2013

Nisreen 2009

Tuuli 2012

A revisão se baseou numa pergunta

estruturada, explícita e sensível?

sim sim Sim Sim ND

A busca por estudos relevantes foi

detalhada e completa?

sim sim sim Sim Sim

Os estudos primáriosApresentavam

qualidade metodológica

adequada para a pergunta?

sim sim Sim Sim ND

A avaliação dos estudosIncluídos pode ser

reproduzida?

sim sim sim Sim NA

Os resultados foram semelhantes de estudo

para estudo?

não NA não não NA

O estudo apresentou estimativa de precisão

para os efeitos do tratamento/exposição?

sim sim sim Sim Sim

O desfecho apresentado pelo estudo é relevante

clinicamente?

sim sim sim Sim Sim

Os potenciais conflitos de interesse foram

declarados?

não não não sim NA

ND - Não declara NA - Não se aplica

16

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10. RESULTADO DOS ESTUDOS SELECIONADOS

Tabela 1 - Dados de desfechos dos estudos comparando o uso de hipoglicemiantes orais X insulina

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Estudo Estudos incluídos N Comparaçõesincluídas Desfechos/IC95%

NISREEN 2009 8 ECR 1418

AcarboseMetformina

Glibenclamida X

Insulina

Taxa de cesariana (n=90)RR 0,46 [IC95%0,27 a 0,77]

Hipoglicemia neonatal em bebês com mães tratadas com insulina(n=114)RR 7,68 [IC95%1,47 a 40,22]

Redução da idade gestacional ao nascer (n=144) 0,05 anos [IC95% -0,52 a 0,42]

Distocia de ombro (n=63)RR 0,34 [IC95%0,01 a 8,13]

Aumento do peso ao nascer (n=51) 244,40 g [IC95%-15,61 a 504,41]

DHULKOTIA 2010 6 ECR 1388

MetforminaGlibenclamida

XInsulina

Cesariana de mães que utilizaram HO(n= 1354) OR 0,91 [IC95%0,68 a 1,22]

Hipoglicemia neonatal (n= 1356) OR 1,59 [IC95%0,70 a 3,62 ]

Aumento do controle glicêmico 1.31mg/dl [IC95%-0,81 a 3,43]

Aumento do controle glicêmico pós prandial 0.80mg/dl [IC95%-3,26 a 4,86]

Aumento do peso ao nascer 56,11g [IC95% -42,62 a 154,84]

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11. INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS

Desfechos maternos

Na maior parte dos desfechos analisados não foram encontradas diferenças

significativas. Nisreen e cols encontraram uma diminuição na taxa de cesariana nas

mulheres que utilizaram HO (RR:0,46/0,27-0,77), não houve diferença significativa de

indução de trabalho de parto, hemorragia pós-parto e entrega vaginal operatória . Tulli e

cols não encontraram diferença significativa, no entanto sua análise foi apenas do HO

glibenclamida, excluindo os resultados da metformina e outros encontrados na

literatura. Gui e cols relatam uma diferença do ganho de peso -0,47 [-0,77 a -0,16] das

gestantes que utilizaram metformina comparadas as que utilizaram insulina

possibilitando um benefício, visto que a obesidade é fator de risco para diversas doenças

metabólicas, no entanto entre as pacientes que utilizaram metformina a chance de nascer

pré-termo foi aumentada em relação a insulina (OR 1,74/ IC95% 1,13 a 2,68). Os outros

três estudos incluídos não encontraram diferença significativas entre os desfechos

maternos entre os dois grupos. Dhulkotia e cols, no entanto demonstra a preferência

materna pela terapia oral com possível impacto na qualidade de vida destas pacientes.

Neste estudo o autor descreve que em seis estudos selecionados cada um destes adotou

critérios diferentes para o diagnóstico da DG, o que demonstra uma dificuldade

metodológica de agrupar os estudos na seleção destes. Diante dos resultados dos estudos

selecionados parece haver uma situação favorável aos HO visto que este diminuiu taxa

de cesariana e o ganho de peso da gestante quando analisada a metformina, apesar de

parecer antecipar o parto. No entanto os estudos apresentam variações entre si que ainda

não há evidência de uma toxicidade definida, mas todos demonstram uma boa eficácia

dos HO no controle glicêmico.

Desfechos neonatais

Estudos apresentam resultados conflitantes em relação a toxicidade e teratogenicidade

dos HO no entanto um estudo demonstra insignificante a passagem de glibenclaida

através da placenta para ao feto (ELLIOTT, 1991). Numa revisão sistemática com dados

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animais e humanos tanto glibenclamida quanto metformina são classificadas com baixo

risco de teratogenicidade e como compatíveis com amamentação (FEIG, 2007). Em

crianças de mães tratadas com insulina foi encontrada alta taxa de hipoglicemia quando

comparadas com crianças de mães tratadas com HO (Nisreen e cols RR:7,68

IC95%1,47 a 40,22) e (Nicholson e cols. 8,1% x 3,3%). Tulli e cols encontraram

associação do uso de glibenclamida com aumento do peso ao nascer com diferença de

111,1/ IC95%18,60 a 203,63 e ressaltaram que a amplitude dos intervalos de confiança

dos estudos ainda os mantém inconclusivos. Os outros três estudos não encontraram

diferenças significativas nos desfechos infantis dos grupos comparados. Em relação aos

desfechos infantis algumas questões ainda não estão claras como a possibilidade de

macrossomia. Em relação aos desfechos infantis os estudos pecam na falta de

acompanhamento a longo prazo, apenas considerando os desfechos a curto prazo. Ainda

não há evidência de segurança para o bebê, levando em conta os desfechos de longo

prazo. Os desfechos de curto prazo são mais documentados e estudados, porém

apresentam baixos níveis de evidência.

Fragilidades dos estudos

Dentre as fragilidades dos estudos selecionados pode-se citar a pluralidade do critério

diagnóstico para diabetes gestacional; Segundo Schimidt a incidência de diabetes gestacional

em mulheres > 20 anos no SUS foi de 7,6% pelo critério estabelecido pela OMS, no entanto

avaliando sob o critério da sociedade americana de diabetes (ADA) esta taxa foi de 2,3%.

Somente após a publicação do estudo "HAPO" um estudo observacional onde foram

observadas 25.000 mulheres entre 2000 e 2006 que se conseguiu definir o nível de glicemia

materna relacionado com os desfechos. Os resultados deste estudo evidenciaram a

necessidade de uma nova discussão sobre o diagnóstico da DG. Em 2009 novos critérios

diagnósticos foram estabelecidos pelas sociedades e associações. Mesmo com estes novos

critérios nenhum dos estudos selecionados obteve o mesmo critério para a determinação da

diabetes gestacional; mesmo com o consenso dos critérios diagnóstico os diversos grupos de

pesquisa ainda divergem em suas abordagens no momento de diagnosticar a doença

dificultando a análise dos resultados.A falta de seguimento dos desfechos a longo prazo é outro

fator que deveria ser levada em conta para determinar a segurança com mais precisão.

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12. CONCLUSÕES E RECOMENDAÇÕES

Quadro 3 - conclusão dos estudos selecionados

Autor ConclusãoNICHOLSON

2009Não há diferença nos desfechos mensurados entre a utilização de Glibenclamida/Metformina e insulina em mulheres com Diabetes Gestacional.

GUI 2013 Metformina é comparável com insulina no controle glicêmico e desfechos neonatais. Além de ser melhor aceita pelas mulheres com diabetes gestacional.

MORETTI 2008

Os dados não sugerem riscos perinatais com glibenclamida, no entanto faltam estudos mais consistentes para avaliar segurança e eficácia.

TULLI 2012 Glibenclamida está associada com alto peso ao nascer. Os desfechos maternos e infantis encontrados são limitados pela baixa qualidade dos estudos.

DHULKOTIA 2010

Não há diferença entre controle glicêmico e desfechos quando comparados hipoglicemiantes orais e insulina.

NISREEN 2009

Após diagnosticada, a Diabete gestacional deve ser tratada. No entanto a decisão sobre a escolha entre tratamento dietético ou medicamentos ainda não é clara. O efeito do tratamento específico sobre desfechos a longo prazo na mãe e na criança também não é claro.

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Este PTC buscou avaliar a eficácia e segurança dos hipoglicemiantes orais na diabetes

gestacional.

O uso dos hipoglicemiantes orais está indicado nas pacientes portadoras de diabetes

gestacional. No entanto algumas considerações devem ser levadas em conta como

fatores de risco prévio para nascimento pré-termo e aumento do peso ao nascer

macrossomia. Os desfechos a curto prazo não parecem sofrer variações significativas

quando comparados entre terapia com insulina e HO. No entanto os estudo existentes

ainda apresentam grandes limitações para definirem a prática mais adequada. Estudos

com maior consistência metodológica são necessários para definir a melhor escolha de

tratamento assim como o acompanhamento dos possíveis desfechos a longo prazo à mãe

e ao bebê.

13. REFERÊNCIAS

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14. ANEXOS

Fluxograma da seleção dos estudos

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