Acredita-se que a miostatina funciona para inibir o crescimento do músculo, de modo a mantê-

lo dentro de certo limite.

YK-11 Inibidor de Miostatina é um agonista parcial do receptor de andrógenos e pode atuar

como um modulador de receptor de androgênio seletivo (SARM).

Através de experiências, cientistas determinaram que o bloqueio do gene da miostatina em

ratos resultou em aumento acentuado no tamanho dos seus músculos.

YK-11 Inibidor de Miostatina induz células musculares a produzir mais folistatina, um forte

inibidor proteico. pode ser tão quanto a testosterona em termos de fortalecimento YK-11 eficaz

muscular, efeitos colaterais prejudiciais.com menos

Este SARM pode ser indicado para o tratamento de doenças que causam o desgaste

muscular; no aumento da densidade mineral óssea em indivíduos com osteoporose e

especialmente, nos atletas e fisioculturistas que buscam efeitos hipertróficos superiores.

A miostatina, também conhecida pela sigla em inglês “GDF-8”, o que pode ser traduzido

como “Fator Diferenciador de Crescimento 8”, é uma proteína produzida principalmente nas

células dos músculos esqueléticos (não dos órgãos), e liga-se a receptores no tecido

muscular.

Posologia

Aplicação farmacológica em idosos (atrofia muscular crônica)

Profissionais autorizados a prescrever

Aumento do tônus muscular

2 a 5mg por dia para homens em ciclo de 8 semanas

Inibidor de miostatina

intenso sem retenção de água

Médicos

Potencialização da força e resistência

Favorecimento da libido por mimetizar a testosterona

Indicações terapêuticas

SARM

Desenvolvimento hipertrófico muscular

Patologias que apresentam desgaste muscular (ex.: câncer, AIDS, miopatias, anomalias congênita)

Sinônimos(1-Metoxietilideno) bis (oxi)] – 3-oxo-19-norpregna-4,20-dieno-21-carboxílico Acid Methyl Ester / YK11 / EX-A727

Classe terapêutica

Estrutura química de YK-11

INIBIDOR DE MIOSTATINAYK-11Amplia o crescimento muscular sem INCHAÇO

Acelera a lipólise

Promove ação anticatabólica

Melhora a resistência física, o desempenho e a velocidade

Andrógenos apresentam efeitos anabólicos na densidade óssea e na massa muscular esquelética. O receptor de andrógeno (AR)

pertence a uma família de receptores nucleares (RN) de fatores transcricionais dependentes do ligante. Após ligação com andrógenos,

AR se transloca para dentro do núcleo. Desta forma, inicia-se a expressão gênica e síntese proteica.

MECANISMO DE AÇÃO (FARMACODINÂMICA)

FARMACOCINÉTICA

YK-11 Inibidor de Miostatina tem um alto nível de biodisponibilidade oral , o que significa que pode ser ingerido, ao invés de ser injetado

no organismo.

As primeiras sugestões indicam que a meia-vida seria aproximadamente de 6 a 10 horas.

YK-11 liga-se seletivamente aos receptores do andrógeno similarmente a LGD-4033 e a MK-2866.

A meia-vida do YK-11 é muito curta e é por isso que ingerir duas vezes por dia é uma recomendação.

A miostatina é uma proteína naturalmente produzida por células do músculo esquelético, circulando pelo sangue e pela musculatura. Sua

ação é impedir e regular o crescimento dos tecidos musculares, o tônus , a força e a composição corporal.

O excesso de miostatina causa diminuição de massa magra muscular esquelética, faz os depósitos de gordura crescer, diminui a força

do indivíduo e o corpo torna-se disforme. Algumas mutações no gene da miostatina já foram identificadas em animais, sendo associadas

ao aumento exacerbado da massa muscular.

YK-11 Inibidor de Miostatina é um modulador seletivo do receptor androgênico, cuja ação é romper a ação deste limitador do potencial

(miostatina) para a construção e o desenvolvimento dos músculos. YK-11 Inibidor de Miostatina induz as células musculares a produzir

mais folistatina, um forte inibidor proteico, aumentando naturalmente a produção de fibras musculares, garantindo uma hipertrofia

efetiva.

Além disso, verificou-se que a inibição da miostatina pela ação da folistatina (Inibidor direto da expressão de miostatina no músculo

esquelético), atenua parcialmente a obesidade e os efeitos do diabetes tipo 2.

Mecanismo de ação da miostatina

Alguns compostos, como o YK-11, apresentam capacidade de interação com a miostatina, inibindo a sua atividade biológica.

A ligação da miostatina (ativa) com estes compostos reduz a sua disponibilidade para subsequente interação com o receptor

Act IIB.

MECANISMO DE AÇÃO (FARMACODINÂMICA)

Efeitos do YK-11 na proliferação osteoblástica

A mineralização (depósito do íon cálcio) na diferenciação de osteoblastos foi investigada pela coloração vermelho Alizarin S .

Resultados

Yk-11 estimulou uma rápida ativação não-genômica da sinalização- Akt ,um regulador chave da diferenciação osteoblástica mediada

por andrógenos.

O primeiro passo da diferenciação de osteoblastos é conhecido pela proliferação celular. Células osteoblásticas MC3T3-E1 foram

tratadas com YK-11 0.5 µM e DHT 0.01µM por 96h. O resultado mostrou que o crescimento celular ampliou-se após tratamento com

YK-11 e DHT. YK-11 acelera a proliferação celular osteoblástica via AR similar à DHT.

ESTUDOS

Um estudo com YK-11 e DHT demonstrou maior velocidade na proliferação celular e na mineralização em células osteoblásticas de

ratos MC3T3-E1 ( Mus musculus, tipo celular: preosteoblastos, tecido ósseo). YK-11 induziu diferenciação miogênica e regulação

gênica seletiva, além de produzir atividade osteogênica comparável ao andrógeno (DHT).

Células tratadas com YK-11 apresentaram elevação nos marcadores de diferenciação específica de osteoblastos, tais como

osteoprotegerina (OPG) e osteocalcina (OC), quando comparadas a células não tratadas.

O nível de fosforilação da proteína Akt foi ampliado após tratamento com YK-11 e DHT, sugerindo que YK-11 ativa sinalização-Akt via

sinal não-genômico do receptor de andrógeno.

Efeito anabólico ósseo na diferenciação osteoblástica

YK-11, MODULADOR SELETIVO DO RECEPTOR ANDROGÊNICO, REGULA PROLIFERAÇÃO OSTEOBLÁSTICA E DIFERENCIAÇÃO EM CÉLULAS MC3T3-E1

A atividade da fosfatase alcalina, crescimento celular, mineralização e níveis de RNAm de marcadores para diferenciação

osteoblástica foram avaliados em linhagens MC3T3-E1de células osteoblásticas de ratos, tratados com YK-11.

Fig.1. Efeito do YK-11 na proliferação de osteoblastos

Linhagem de células MC3T3-E1foram cultivadas por diferenciação média por 24 hs. Após 30 min de pré-tratamento com 1µM hidroxi flutamida (HFe HF é um AR antagonista) ou

0.1% etanol como solvente-controle, as células foram tratadas com 0.01µM dihidrotestosterona (DHT), 0.5µM YK-11, ou solvente- controle por 96h. Crescimento celular foi medido .

Efeitos de YK-11 na atividade ALP de osteoblastos e mineralização(fosfatase alcalina)

Aumento na atividade da ecto-enzima ALP (fosfatase alcalina ligada à camada externa da membrana celular), é um indicador- chave de

estágio adiantado na diferenciação de osteoblastos. Células MC3T3-E1 foram cultivadas em diferenciação e tratadas com YK-11 ou DHT

.

ESTUDOSResultados

Atividade ALP de células tratadas com YK-11 e DHT aumentou quando comparada às células tratadas apenas com solvente.

Foi investigada mineralização em osteoblastos maduros. As células foram cultivadas em diferenciação e tratadas com YK-11 ou DHT.

Células MC3T3-E1 foram cultivadas com diferenciação por 24h e ensaiadas para atividade ALP. As células foram tratadas com 0.01 µM DHT, 0.5µM YK-11, ou solvente-controle

for 21d (B) e então marcadas com vermelho alizarin S para determinar a mineralização (deposição de cálcio).

YK-11 promove diferenciação osteoblástica de células MC3T3-E1 com mineralização e aumenta a atividade de ALP com efeitos no AR similar à DHT.

Fig.2. Efeito do YK-11 na atividade da fosfatase alcalina ALP de osteoblastos e mineralização

Efeito do YK-11 na expressão de marcadores osteogênicos

Osteoprotegerina (OPG) e osteocalcina (OC) são marcadores da diferenciação osteoblástica. Para testar a expressão destes

marcadores osteogênicos em células tratadas com YK-11, sua expressão de RNAm (RNA mensageiro) foi medida por RT-qPCR.

Foi demonstrado que YK-11 promove proliferação celular osteobástica via AR.

Expressão OC em osteoblastos é utilizada como um marcador válido da diferenciação osteoblástica.

Resultados ESTUDOS

Fig. 4. Efeito do YK-11 na sinalização não-genômica. Células MC3T3-E1 foram cultivadas com 10% csFBS por 24 hs e as células foram então tratadas com 0.01 µM DHT ou 0.5 µM

YK-11 por 15 min. As células foram colhidas em solução tampão SDS.

Lisados de células foram analisados por SDS-PAGE e proteínas foram detectadas por Imunoblotting usando anticorpos contra AKT, AKT fosforilada (Ser473), e tubulina como controle.

A intensidade da banda de Akt fosforilada (pAkt) foi normalizada pela Akt total (tAkt).

Resultados similares foram obtidos em 3 experimentos independentes.

YK-11 ativou sinalização AKT de maneira similar à DHT

Células foram tratadas com YK-11 ou DHT por 15 min e os níveis da fosforilação de AKT foram investigados. De forma semelhante à DHT,

a fosforilação da proteína AKT aumentou após tratamento com YK-11.

Fig. 3. YK-11 age como um agonista parcial de AR em um ensaio de expressão do RNAm .

YK-11 mostra interessante ativação transcricional gênica seletiva de genes-alvo endógenos. Indução dos marcadores de diferenciação osteoblástica foi observada em células

tratadas com YK-11. Expressão do RNAm de OPG foi ampliada com o tratamento com YK-11, similarmente a DHT no dia 4 e dia 14.

Expressão de RNAm de OC foi ampliada pelo YK-11 com efeito comparável à DHT no dia 14, mas não no 4 dia.

Além disso, YK-11 aumentou a expressão de RNAm de OC em uma dose dependente no dia 14.

ESTUDOS

A diferenciação miogênica de células mioblásticas C2C12 é induzida pelo agonista parcial do receptor de androgênio (AR), (17α, 20E) -

17,20 - [(1-metoxietilideno) bis- (oxi)] - 3-oxo-19-norpregna Ter metico do ido -4,20-dieno-21-carbóxico (YK11), bem como por di-

hidrotestosterona (DHT).

YK-11 INDUZ A DIFERENCIAÇÃO MIOGÊNICA EM CÉLULAS C2C12

Neste estudo, investigou-se o mecanismo pelo qual a YK-11 induz a diferenciação miogênica de células C2C12. A indução de fatores

reguladores miogênicos-chave (MRFs), como o fator de diferenciação miogênica (MyoD), fator miogênico 5 (Myf5) e miogenina, foi

mais significativa na presença de YK-11 do que na presença de DHT.

O YK-11 é um modulador seletivo do receptor de androgênio (SARM), que ativa o AR sem a interação Núcleo / Citoplasma.

O tratamento com YK-11 de células C2C12, mas não com DHT, induziu a expressão de folistatina (Fst), e a diferenciação miogênica

mediada por YK-11 foi revertida pelo anticorpo anti-Fst.

Esses resultados sugerem que a indução de folistatina é importante para o efeito anabólico de YK-11.

Para os homens, deve-se tomar uma dose máxima de 2-5 mg , uma ou duas vezes ao dia para resultados ótimos, em um ciclo de 8

semanas.

Pode ser usado tanto para bulking (volume muscular) como para cutting a depender da dieta.

POSOLOGIA SUGERIDA

Mulheres devem tomar 2mg por dia, para manter a segurança do tratamento.

Os usuários de YK-11 não observaram nenhuma elevação no hormônio estrogênico.

Em doses superiores a 5mg foi notado:

Ÿ espinhas

Ÿ hepatoxicidade

REAÇÕES ADVERSAS

Ÿ queda de cabelo

Ÿ dores articulares

YK-11 parece ser fracamente supressivo à linha central Eixo Hipotálamo-Pituitária-Testículos (HPTA).

Ÿ supressão do eixo hipotalâmico-hipofisário

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

GOTLIEB, Dinorah Zilbersztajn. Estudo da expressão da miostatina em modelos murinos para doenças neuromusculares. São Paulo : B io tecno log ia , Un ivers idade de São Pau lo , 2011. D isser tação de Mest rado em Bio tecno log ia . D isponíve l em: <http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/87/87131/tde-14092011-140119/pt-br.php>. [acesso 2019-01-16].

Yatsu T, Kusakabe T, Kato K, Inouye Y, Nemoto K, Kanno Y. Selective androgen receptor modulator, YK11, up-regulates osteoblastic proliferation a n d d i f f e r e n t i a t i o n i n M C 3 T 3 - E 1 c e l l s . B i o l P h a r m B u l l . , 2 0 1 8 ; 4 1 ( 3 ) : 3 9 4 - 3 9 8 . D i s p o n í v e l e m : <https://www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/41/3/41_b17-00748/_html/-char/ja>. [acesso 2019-04-11].

GUIZONI, Daniele Mendes, et al. Miostatina e redução da massa muscular em doenças crônica. Disponível em: < https://repositorio.unesp.br/bitstream/handle/11449/119383/guizoni_dm_tcc_botib.pdf?sequence=1>. [acesso 2019-01-16].

KANNO, Yuichiro, et al. Selective Androgen Receptor Modulator, YK11, Regulates Myogenic Differentiation of C2C12 Myoblasts by Follistatin E x p r e s s i o n . B i o l o g i c a l a n d P h a r m a c e u t i c a l B u l l e t i n , v o l u m e 3 6 ( 2 0 1 3 ) , I s s u e 9 . D i s p o n í v e l e m : <https://www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/36/9/36_b13-00231/_html/-char/en>. [acesso 2019-04-15].

YK-11: PUBCHEM. Disponível em: <https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/119058028>. [acesso 2019-01-16].