vii – consideraÇÕes farmacocinÉticas durante a...

Monitorizao das concentraes sricas de Vancomicina em Doentes sujeitos a Hemofiltrao AV contnua

NDICE

I INTRODUO.............................................................................................................................................12

II FARMACOLOGIA......................................................................................................................................13

1. Mecanismo e espectro de aco 13

PROPIONIBACTERIUM ................................................................................................................................... 13

2. Indicaes Clnicas 13

3. Segurana 15

III FARMACOCINTICA................................................................................................................................15

1. Absoro 15

2. Distribuio 152.1. Modelo compartimental........................................................................................................................152.2. Volume de distribuio.........................................................................................................................162.3.Ligao s protenas plasmticas...........................................................................................................18

3. Eliminao 20

4. Factores que afectam a farmacocintica da vancomicina 214.1. Insuficincia renal.................................................................................................................................214.2. Idade......................................................................................................................................................224.3 Sexo.......................................................................................................................................................234.4 Obesidade...............................................................................................................................................244.5 Gravidez.................................................................................................................................................244.6 Outras populaes..................................................................................................................................244.7 Tcnicas de Dilise................................................................................................................................26

IV FARMACODINMICA..............................................................................................................................27

1. Correlao entre a concentrao srica e a resposta clnica 27

2. Correlao entre as concentraes sricas e a toxicidade 28

3. Reaces adversas no correlacionadas com as concentraes sricas 29

4. Interaces 30

V - ESTABELECIMENTO DO REGIME TERAPUTICO...............................................................................30

1. Estabelecimento da dose inicial em adultos 30

2. Monitorizao das concentraes sricas 33

3. Mtodos para estabelecimento de dose baseados nos parmetros farmacocinticos 35

VI MTODOS DE DEPURAO EXTRA-RENAL EM UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS............37

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 4


1. Dilise peritoneal (DP) 38

2. Hemodilise (HD) 382.1 Hemodilise intermitente ......................................................................................................................39

3. Mtodos dialticos contnuos 393.1. Hemofiltrao arteriovenosa contnua (CAVH)...................................................................................403.2. Hemofiltrao venovenosa contnua (CVVH)......................................................................................403.3. Hemodiafiltrao venovenosa contnua (CVVHDF)............................................................................413.4. Hemodilise venovenosa contnua (CVVHD)......................................................................................413.5. Ultrafiltrao lenta contnua (SCUF)....................................................................................................41

VII CONSIDERAES FARMACOCINTICAS DURANTE A TCNICA DE HEMOFILTRAO ARTERIOVENOSA CONTNUA.......................................................................................................................41

1. Eliminao do frmaco por hemofiltrao 421.1 Taxa de ultrafiltrao.............................................................................................................................421.2 Hemofiltro..............................................................................................................................................431.3 Coeficiente de filtrao e clearance ......................................................................................................431.4 Fraco de frmaco removido por hemofiltrao..................................................................................45

2. Factores que afectam a eliminao dos frmacos por hemofiltrao 452.1. Peso molecular......................................................................................................................................462.2. Volume de distribuio.........................................................................................................................462.3. Ligao s protenas plasmticas..........................................................................................................472.4. Clearance..............................................................................................................................................47

VIII - PROTOCOLO EXPERIMENTAL.............................................................................................................47

1. Introduo 47

2. Objectivos 48

3. Metodologia 49

IX - RESULTADOS ..........................................................................................................................................52

X DISCUSSO..............................................................................................................................................67

XI CONCLUSES.........................................................................................................................................70

XII - BIBLIOGRAFIA........................................................................................................................................71

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 5


NDICE DE TABELAS

Tabela 1: Espectro antibacteriano e susceptibilidades in vitro da vancomicina 10

Tabela 2: Usos teraputicos e profilticos da vancomicina 11

Tabela 3: Parmetros farmacocinticos (mdia desvio padro) da vancomicina em vrios doentes adultos. 13

Tabela 4: Concentrao de vancomicina nos fluidos e tecidos corporais. 14

Tabela 5: Concentrao de vancomicina no lquido peritoneal 15

Tabela 6: Parmetros farmacocinticos da vancomicina em doentes adultos com funo renal normal 18

Tabela 7: Parmetros farmacocinticos da vancomicina em doentes com insuficincia renal 19

Tabela 8: Parmetros farmacocinticos da vancomicina para diversos grupos etrios 20

Tabela 9: Parmetros farmacocinticos da vancomicina em diferentes grupos populacionais 22

Tabela 10: Reaces adversas da vancomicina 25

Tabela 11: Tabela de doses de vancomicina para doentes com insuficincia renal 29

Tabela 12: Quadro de doses da vancomicina adoptado do nomograma de Moellering 30

Tabela 13: Algoritmo para a monitorizao das concentraes sricas de vancomicina 31

Tabela 14: Mtodo de Sawchuk-Zaske 33

Tabela 15: Coeficientes de filtrao in vitro atravs de diferentes membranas para vrios frmacos durante CAVH 40

Tabela 16: Coeficiente de filtrao e fraco livre de vrios antibiticos durante CAVH 42

Tabela 17: Dados clnicos 50

Tabela 18: Valores de concentrao srica observados (Conc .Obs.), subtradas as concentraes residuais (Conc. Obs-Resid.) e no ultrafiltrado (Conc. Uf), tempos de amostragem e Sc para o doente I no dia do estudo.

52

Tabela 19: Parmetros farmacocinticos para o doente I 53

Tabela 20: Outros dados referentes ao doente I 53

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 6


Tabela 21: Valores de concentrao srica observadas (Conc. Obs.), subtraidas das residuais (Conc. Obs-Resid.) e o ultrafiltrado (Conc. Uf), tempos de amostragem e Sc para o doente II no dia do estudo. 55

Tabela 22 Parmetros farmacocinticos para o doente II 55

Tabela 23 Outros dados referentes ao doente II 55

Tabela 24: Valores de concentrao srica (Conc.Obs.), subtradas das residuais (Conc. Obs-Resid.) e no ultrafiltrado (Conc. Uf), tempos de amostragem e Sc para o doente III no dia do estudo. 57

Tabela 25: Parmetros farmacocinticos para o doente III 58

Tabela 26: Outros dados referentes ao doente III 58

Tabela 27: Valores de concentrao srica (Conc. Obs.), subtradas das concentraes residuais (Conc. Obs.-Resid.) e no ultrafiltrado, tempos de amostragem e Sc para o doente IV no dia do estudo. 60

Tabela 28: Parmetros farmacocinticos para o doente IV 60

Tabela 29: Dados referentes ao estudo para o doente IV 60

Tabela 30: Valores de concentrao srica (Conc.Obs.), subtradas das residuais (Conc.Obs.-Resid.) e no ultrafiltrado, tempos de amostragem e Sc para o doente V no dia do estudo. 62

Tabela 31: Parmetros farmacocinticos para o doente V 63

Tabela 32: Outros dados referentes ao doente V 63

Tabela 33: Resumo dos parmetros farmacocinticos para os 5 doentes do estudo 64

Tabela 34: Resumo dos parmetros farmacocinticos para os 5 doentes do estudo 65

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 7


NDICE DE FIGURAS

Figura 1: Estrutura molecular da vancomicina 9

Figura 2: Relao entre a albumina srica e a percentagem de vancomicina ligada s protenas plasmticas 16

Figura 3: Eliminao da vancomicina em doentes anfricos e doentes com funo renal normal 19

Figura 4: Nomograma de Moellering 28

Figura 5: Nomograma de Matzke e outros 30

Figura 6: Hemodilise intermitente 36

Figura 7: Mtodos dialticos contnuos 37

Figura 8: Grfico de concentraes srica (Conc. Obs.) e no ultrafiltrado (Conc. Uf) de vancomicina para o doente I 53

Figura 9: Recta de regresso linear para o doente I. Modelo monocompartimental 53

Figura 10: Grfico de concentraes observadas (Doente I) e simuladas tendo em conta os parmetros obtidos para o modelo de 1 compartimento com administrao por perfuso curta (1h) 54

Figura 11: Grfico de concentraes srica e no ultrafiltrado de vancomicina para o doente II 56

Figura 12: Recta de regresso linear para o doente II. Modelo monocompartimental 56

Figura 13: Grfico de concentraes observadas (Doente II) e simuladas tendo em conta os parmetros obtidos para o modelo de 1 compartimento com administrao por perfuso curta (1h) 56

Figura 14: Grfico de concentraes srica e no ultrafiltrado de vancomicina para o doente III 58

Figura 15: Recta de regresso linear para o doente III. Modelo monocompartimental 58

Figura 16: Grfico de concentraes observadas (Doente III) e simuladas tendo em conta os parmetros obtidos para o modelo de 1 compartimento com administrao por perfuso curta (1h) 59

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 8


Figura 17: Grfico de concentraes srica (Conc. Obs.) e no ultrafiltrado (Conc. Uf) de vancomicina para o doente IV 61

Figura 18: Recta de regresso linear para o doente IV. Modelo monocompartimental 61

Figura 19: Grfico de concentraes oservadas (Doente IV) e simuladas tendo em conta os parmetros obtidos para o modelo de 1 compartimento com administrao por perfuso curta (1h) 61

Figura 20: Grfico de concentraes srica(Conc.Obs.) e no ultrafiltrado(Conc. Uf) de vancomicina para o doente V 63

Figura 21: Recta de regresso linear para o doente V. Modelo monocompartimental 63

Figura 22: Grfico de concentraes observadas (Doente V) e simuladas, tendo em conta os parmetros obtidos para o modelo de 1 compartimento com administrao por perfuso curta (1h) 64

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 9


Abreviaturas mais frequentes:

APT Alimentao parentrica totalAUC rea sob a curva AUCo - rea sob a curva do tempo zero at infinitoAUCo24 rea sob a curva do tempo zero at s 24 h C Concentrao srica Co Concentrao srica residual CA Concentrao do frmaco no sangue arterial Cp Concentrao plasmticaCUF Concentrao do frmaco no ultrafiltradoCV Concentrao do frmaco no sangue venoso Ca ClcioCAVH Hemofiltrao arteriovenosa contnuaCl Clearance corporal total Clcr Clearance de creatinina ClHF Clearance durante a hemofiltraoClT Clearance corporal total Cl Cloro Conc. Obs. Concentrao srica observada no estudo para um determinado tempoConc. Obs.- Resid. Diferena entre a concentrao srica observada e a concentrao residual para um determinado tempo Conc. Resid. Concentrao srica residual para um determinado tempo Conc.UF Concentrao no ultrafiltrado para um determinado tempo CVVH Hemofiltrao venovenosa contnuaCVVHDF Hemodiafiltrao venovenosa contnuaCVVHD Hemodilise venovenosa contnuaD daltonDP Dilise peritoneal D.P. Desvio PadroD.P.R. Desvio Padro Relativo

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 10


fu Fraco livre do frmacoFrHF Fraco de frmaco removida por hemofiltraoHD HemodiliseHPLC Cromatografia lquida de alta resoluoI.P. Intraperitoneal I.R.A. Insuficincia renal aguda I.V. Intravenoso kD Kilodalton ke Constante de eliminaoLCR Lquido cefalorraquidiano M Mdia MBC Concentrao mnima bactericida Mg MagnsioMIC Concentrao mnima inibitria Na Sdiopp Protenas plasmticas SC Coeficiente de filtraoSCUF Ultrafiltrao lenta contnuat Tempo de amostragemt1/2 tempo de semi-vida t1/2 Semi-vida de distribuiot1/2 Semi-vida de eliminaoUCI Unidades de Cuidados Intensivos UFR Taxa de obteno de ultrafiltrado UI Unidades internacionaisV Volume de distribuioVss Volume de distribuio aparente no estado estacionrio

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 11


I INTRODUO

A vancomicina um antibitico glicopeptdico tricclico de elevado peso molecular (da ordem de 1448 dalton)1, produzido por certas estirpes de Amycolatopsis orientalis (anteriormente designado por Nocardia orientalis e Streptomyces orientalis)2. A estrutura qumica completa da vancomicina (Figura1)foi confirmada por difraco de Raios X em 1978 3.

Desde a sua descoberta em 1956, a vancomicina tem sido utilizada no tratamento de infeces sistmicas causadas por microrganismos Gram positivos. No entanto, durante os anos 60 e 70 o seu uso diminuiu significativamente, devido percepo dos seus efeitos txicos e ao desenvolvimento de penicilinas e cefalosporinas anti-estafiloccicas. Nos ltimos 25 anos verificou-se um incremento na sua utilizao devido a um aumento do nmero de doentes imunocomprometidos, portadores de prteses endovasculares, ou que apresentam infeces estafiloccicas meticilino-resistentes.

Figura 1 Estrutura molecular da vancomicina

Este renovado interesse no uso da vancomicina promoveu numerosos estudos de modo a avaliar as suas propriedades farmacocinticas e farmacodinmicas4. Surgiram ento uma grande variedade de mtodos para estabelecer a posologia mais adequada a cada doente, alertando sempre para o evidente benefcio da monitorizao das concentraes sricas de vancomicina,

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 12


pois sabido que existe uma estreita relao entre essas concentraes e a eficcia clnica ou toxicidade5.

II FARMACOLOGIA

1. Mecanismo e espectro de aco

O mecanismo de aco da vancomicina consiste na inibio da sntese da parede celular bacteriana, impedindo o segundo passo da sntese do peptidoglicano, ao contrrio das penicilinas e cefalosporinas que inibem o terceiro passo. Daqui resulta que o efeito antibacteriano da vancomicina, inclui no s alterao da permeabilidade da parede da clula bacteriana, como tambm inibio selectiva na sntese do cido ribonucleico.

A vancomicina um agente antimicrobiano bactericida com um espectro estreito frente maioria dos cocos e bacilos Gram positivos aerbios e anaerbios (tabela 1)4.

Tabela 1 Espectro antibacteriano e susceptibilidades in vitro da vancomicina

ORGANISMOconcentrao inibitria mnima

(mg/l)Concentrao bactericida

mnima (mg/l)

Staphylococcus aureusStaphylococcus epidermisStreptococcus pyogenesStreptococcus pneumoniaeStreptococcus viridansStreptococcus grupo D Enterococcus No enterococcusClostridium speciesCorynebacterium speciesPropionibacteriumBacillus anthracisListeria monocytogenesLactobacillus

1.56 a 3.121.56 a 3.120.16 a 2.5

0.29 320

1.56 a 6.251.0 a 100

----

50

100 a >1000.29 a 50

0.78 a >100.78 a >100.78 a >100.78 a >10

--2.5 a 230

2. Indicaes Clnicas

A vancomicina usada no tratamento sistmico de infeces graves por Gram positivos (tabela 2)4, sendo de escolha no tratamento de infeces provocadas por estafilococos meticilino-resistentes. Est tambm recomendado o seu uso nas infeces causadas por estafilococos meticilino-

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susceptveis em doentes alrgicos s penicilinas ou cefalosporinas; em infeces graves com origem em microrganismos resistentes aos agentes antimicrobianos habitualmente utilizados e ainda no tratamento emprico em doentes neutropnicos febris.

Tabela 2 Usos teraputicos e profilticos da vancomicina

Uso Doentes alrgicos s penicilinas

Doentes no alrgicos s penicilinas

TeraputicaInfeces graves por Staphylococcus meticilino-resistentes +Endocardites causadas por:Streptococcus viridans +Staphylococcus aureus (associada a gentamicina) +Staphylococcus epidermidis (associada a rifampicina e/ou

gentamicina)+

Enterococcus grupo D (associada a gentamicina) +No Enterococcus grupo D (Streptococcus bovis)

MBC < 10 mg/l (Vancomicina isolada)

MBC 10 mg/l ( associada a gentamicina)

+

Difterides +Infeces do S.N.C. ou de shunts para dilise causadas por:Cocos gram positivos ( associada a rifampicina) +Difterides +Meningites causadas por:Cocos gram positivos +Flavobacterium +Difterides +Outras infeces graves causadas por cocos gram positivos +Colite por Clostridium difficile (Vancomicina oral) +ProfilaxiaEndocardites:Procedimentos orais e do tracto respiratrio superior +Procedimentos gastrointestinais e genitourinrios (associada a

gentamicina)+

Cirurgia de implantao de prteses +Infeces de shunts em hemodilise crnica +

MBC Concentrao bactericida mnimaAdaptado de CunhaBA, Ristuccia AM. Clin Pharm. 1983;2:417-424

Em doentes alrgicos s penicilinas, as endocardites e bacterimias por enterococos devem ser tratadas com a associao vancomicina/gentamicina6. A adio da gentamicina ou rifampicina (ou ambos) teraputica com vancomicina dever ser tida em conta sempre que se suspeite de falncia da teraputica com vancomicina isoladamente.

A vancomicina constitui uma alternativa parentrica em doentes alrgicos penicilina, na profilaxia da endocardite em procedimentos dentrios ou do tracto respiratrio superior. A combinao de vancomicina com gentamicina pode ser usada na profilaxia da endocardite em doentes em risco de desenvolver bacterimia aps terem sido sujeitos a tcnicas no tracto genito-urinrio ou gastro-

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intestinal. Pode ainda ser considerada como outra opo na profilaxia em doentes submetidos a cirurgia para colocao de prteses ( vlvulas cardacas ou colocao de prtese total da anca) ou em hemodilise crnica7.

Sob a forma oral, a vancomicina o frmaco de escolha no tratamento da colite pseudomembranosa causada por Clostridium difficile 8.

3. Segurana

O desenvolvimento de tcnicas de purificao qumica e farmacutica, permitiram obter um sal de vancomicina com um grau de pureza da ordem dos 92-95%. Este facto levou reduo do nmero de reaces adversas particularmente as associadas com a administrao do frmaco.

III FARMACOCINTICA

1. Absoro

No tratamento de infeces sistmicas graves, a vancomicina administrada por via endovenosa atravs de perfuso intermitente ou contnua. Em relao perfuso intermitente recomenda-se que a sua durao no seja inferior a 60 minutos, uma vez que tempos de perfuso mais curtos esto associados possibilidade de ocorrncia de reaces adversas (hipotenso, red man syndrome). 9

A administrao intramuscular de vancomicina no est recomendada, por ser dolorosa, provocando eritema local e tumefaco. Quando administrada por via oral fracamente absorvida pelo tracto gastro-intestinal, sendo no entanto til no tratamento da ileocolite estafiloccica e colite pseudomembranosa. Em estudos recentes verificou-se a presena de concentraes sricas significativas de vancomicina, aps administrao oral em doentes com funo renal diminuda ou doena inflamatria grave do intestino10,11. Recomenda-se portanto que nestes doentes sejam feitas monitorizaes peridicas das concentraes sricas de vancomicina, especialmente se estiverem a ser administradas altas doses por perodos prolongados (ex: doses iguais ou superiores a 2 g por dia e por mais de 10 dias) 4.

2. Distribuio

2.1. Modelo compartimental

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Sob o ponto de vista matemtico, o modelo aberto de 2 ou 3 compartimentos aquele que melhor descreve o comportamento farmacocintico da vancomicina12,13,14,15 na populao adulta enquanto nos recm-nascidos segue o modelo de 1 ou 2 compartimentos. Aps administrao endovenosa acontece uma fase de distribuio rpida com um tempo de semi-vida de aproximadamente 7 minutos, seguindo-se uma segunda fase de distribuio mais lenta com um tempo de semi-vida rondando os 30-90 minutos12,16,17 (tabela 3)4. A fase de eliminao (t ) dura em mdia 6h, mas pode variar entre 3-11 h em doentes com funo renal normal 3.

Tabela 3 Parmetros farmacocinticos (mdia desvio padro) da vancomicina em vrios doentes adultos.Vss (L/KG) T1/2, (H) T1/2, (H) CL (ML/MIN)

Funo renal normal0,5870,040,49-1,250,43-1,48

0,105-0,137,71,84,7-11,2

86,18,974,3-96,2

Funo renal varivelClcr > 70 ml/min/1,73 m2 0,500,20 0,400,20 5,22,6 98,424,3Clcr 40 - 70 ml/min/1,73 m2 0,590,27 0,490,32 10,53,6 52,617,7Clcr < 39 ml/min/1,73 m2 0,640,18 0,510,21 19,910,2 31,314,9Clcr > 60 ml/min 0,720,35 9,12,8 62,725,3Clcr 10 - 60 ml/min 0,890,31 32,319,3 28,316,0Clcr < 10 ml/min 0,900,21 146,765,5 4,872,60Doena renal terminal

Clcr < 5 ml/min1,000,122,920,45

1,130,25 121,38,2 5,6

Geriatria, mdia idade = 68,5 anos

0,760,061,920,30

0,130,03 12,140,77 603,3

Obesidade, > 90% peso excessivo

0,260,03 PCT0,680,07 PCI

187,564,7 PCT

Queimados > 10% Superfcie corporal total

0,590,17 142,834,5

Toxicodependncia drogas IV 0,560,12 98,029,7

Vss Volume de distribuio aparente no estado estacionrio; t1/2, Semi-vida de distribuio; t1/2, Semi-vida de eliminao; Cl Clearance corporal total; Clcr - Clearance da creatinina; PCT Peso corporal total; PCI Peso corporal ideal

Em estado estacionrio, o valor mdio da concentrao srica mxima de vancomicina, obtido a partir de 11 voluntrios sos, imediatamente aps administrao em perfuso de 60 minutos, 500 mg cada 6 h e 1000 mg cada 12 h, rondou 40,36,2 e 65,77,9 ml/l respectivamente; enquanto que os valores mdios de concentrao srica mnima variaram entre 11,22,2 e 7,91,7 ml/l respectivamente.

2.2. Volume de distribuio

O volume aparente de distribuio (Vss) da vancomicina aproxima-se ou excede ligeiramente o volume de gua corporal total. Usando o modelo aberto de 2 compartimentos, o volume aparente de distribuio da vancomicina de 0,580,22 l/kg18. O volume mdio de distribuio

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significativamente maior em doentes com obesidade mrbida (43 l) quando comparado com doentes normais (28,9 l)13, e tambm aparece largamente aumentado em doentes com insuficincia renal terminal (0,9 l/kg)19,20.

Por outro lado, o volume de distribuio tambm maior em doentes idosos, possivelmente devido a alteraes na circulao perifrica e na ligao s protenas plasmticas dependentes da idade12. O volume do compartimento central (Vc) 0,220,12 l/kg, usando o modelo aberto de 2 compartimentos18.

A penetrao da vancomicina nos tecidos e fluidos corporais encontra-se descrita nas tabelas 4 e 53.

Tabela 4 Concentrao de vancomicina nos fluidos e tecidos corporais.

LOCAL DOSE IV N DE INDIVDUO

S

CONCENTRAO SRICA

(MG/L)

CONCENTRAO NO LOCAL

(MG/L)

C. LOCAL/C.SRICA (%)

Fluidos corporaisHumor aquoso 500 mg(S) 5 13,8 (11,0-17,0) < 0,78 < 5,6Lquido asctico 500 mg(S)

500 mg (M)113

6,9 (6,4 8,0)14,8 (9,1-20,6)

3,6 (1,5-5,2)8,7 (4,8-12,5)

5259

Blis 500 mg(S) 9 7,5 (5,2-10,0) 3,1 (2,0-3,6) 41Lquido cefalo-raquidianoS/inflamao 500 mg(S)

500 mg(M)92

6,3 (4,8-10,0)ND

0,00,0

0

Meningite 0Crianas 10-15 mg/Kg/dose

(M)3 ND 3,1 (1,2-4,8)

Crianas 30-60 mg/Kg/dose (M)

10 ND 3,9 (1,0-12,3)

Lactentes 10-15 mg/Kg/dose (M)

2 ND 3,1 (2,05-4,2)

Lquido pericrdico

500 mg(S)500 mg(M)

113

6,2 (4,4-8,7)8,6 (7,1-9,8)

2,3 (0,8-5,5)6,7 (5,4-8,0)

3778

Lquido pleural 500 mg (S) 12 7,3 (2,9-10,0) 3,0 (0,0-8,1) 31Adultos 500 mg(M) 3 9,0 (8,5-9,3) 5,7 (3,3-8,1) 63Lactentes 15 mg/Kg/dose (M) 1 ND 16,0Lquido sinovial 500 mg(M) 6 7,0 (5,2 8,7) 5,7 (4,0-6,4) 81TecidosOsso 15 mg/Kg/dose (S) 10 22,1 (10,5-52,9) 1,14 (0,0-2,58) 4Vlvulas cardacas 15 mg/Kg/dose (S) 33 14,2 4,2 30Msculo esqueltico

15 mg/Kg/dose(S) 33 14,2 3,2 23

S) Dose nica (M) Doses mltiplas

Tabela 5 Concentrao de vancomicina no lquido peritoneal.DOSE E VIA DE

ADMINISTRAO

N DE DOENTES TEMPO DE

AMOSTRAGEM (H)

CONCENTRA

O NO

DIALISADO

(MG/L)DPCA sem peritonitea

Bunke et al 10 mg/Kg IV (DU) 6 0-4 4,1 0,94-8 2,60,68-12 2,10,712-24 3,60,9

10 mg/Kg IP (DU) 6 0-4 106284-8 9,41,58-12 1,90,8

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12-24 1,60,7Morse et al 15 mg/Kg IV (DU) 4 6 5,82,6

12 4,31,848 3,01,4

30 mg/Kg IP (DU) 4 6 61029512 59,273,848 4,72,5

DPCA com peritoniteWhitby et al 25 mg/Kg IV (DU) 6 _ 12,30,8Boyce et al 30 mg/Kg IP x 2 (7 dias) 11 72 12,14,2

1 g IP seguido por 30 ml/l

de dialisado (5 dias)

8 - -

DPI sem peritoniteNielsen et al 1 g IV (DU) 11 - 0-10,3DPI com peritoniteGlew et al 1 g IV semanal 6 - 0-22,5

DU Dose nica; DPCA Dilise peritoneal contnua ambulatria; DPI Dilise peritoneal intermitente; IV Intra-venoso; IP Intra-peritoneal

Aps administrao endovenosa de uma dose nica ou doses mltiplas de vancomicina foi possvel medir concentraes teraputicas de vancomicina nos lquidos asctico, pericrdico, peritoneal, pleural e sinovial, enquanto que na blis s se encontram pequenas quantidades de vancomicina21. Nos tecidos humanos a vancomicina concentra-se no msculo esqueltico, vlvulas cardacas e ossos22. Em doentes com meninges no inflamadas a vancomicina penetra fracamente no lquido cefalorraquidiano (LCR), contrariamente ao que sucede na generalidade dos doentes com inflamao das meninges em que o grau de penetrao no LCR est directamente relacionado com o grau de inflamao das mesmas. A importncia de medir as concentraes da vancomicina no LCR no sentido de assegurar concentraes eficazes contra o microrganismo infectante; mas a sua capacidade para prever a ocorrncia de reaces adversas permanece questionvel4.

2.3.Ligao s protenas plasmticas

A ligao da vancomicina s protenas plasmticas varia entre 10 e 60 %18,19,23. Os valores mdios de ligao s protenas plasmticas referidos na literatura incluem 55% em voluntrios sos com funo renal normal23, 30 a 40 % em doentes infectados com diferentes graus de funo renal(valor mdio de albumina 2,5 - 2,9 g/dL)18,23, 28,7 % em doentes queimados (valor mdio de albumina 2,5 g/dL) e 18,5 % em doentes com insuficincia renal terminal (valor mdio de albumina 2,78 g/dL)23.

Por outro lado, a vancomicina liga-se predominantemente albumina srica, mais do que 1-glicoproteina como demonstrado pela boa correlao que existe entre a concentrao de albumina srica e a percentagem de vancomicina ligada s protenas (Figura 2)4.

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 18


Figura 2 Relao entre a albumina srica e a percentagem de vancomicina

ligada s protenas plasmticasLegenda: O Rodvold et al. Tan et al. Zocufa et al. - Cutler et al.

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 19


3. Eliminao

A vancomicina excretada principalmente por filtrao glomerular, com alguma reconhecida secreo tubular renal. Em doentes com funo renal normal, 80 a 100 % de uma dose administrada por via endovenosa recuperada na urina dentro de 24 horas24.

A clearance corporal total da vancomicina (Cl) est linearmente correlacionada com a clearance da creatinina15,17. A clearance renal da vancomicina , no entanto, excede a clearance da creatinina, sugerindo que outros mecanismos, para alm da filtrao glomerular (ex: secreo tubular) contribuem para a eliminao da vancomicina12,18,25.

A semi-vida de eliminao da vancomicina em doentes com funo renal normal varia entre 2,9 e 13,3 horas16,17 e aumenta proporcionalmente com decrscimos na clearance da creatinina17,18 .

A maioria dos dados sugere que a vancomicina excretada quase intacta pelos rins sem que tenha ocorrido metabolizao aprecivel; no entanto, vrios estudos recentes sugerem que nos humanos pode ocorrer alguma eliminao no renal, nomeadamente por via heptica, uma vez que doentes com alterao da funo heptica e com funo renal normal apresentam prolongamento do valor de semi-vida da vancomicina. Embora sejam necessrios dados adicionais sobre a Cl da vancomicina em indivduos com doena heptica, os ajustamentos de dose no parecem ser necessrios nestes doentes15,18,25.

A tabela 626 apresenta os parmetros farmacocinticos da vancomicina obtidos a partir de vrios estudos em doentes adultos com funo renal normal.

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 20


Tabela 6 Parmetros farmacocinticos da vancomicina em doentes adultos com funo renal normalN

pacientesref.

MODEL

O

CINTIC

O

T

(MIN)

T

(H)

T

(H)

V1 (L/KG)

Vs (L/KG)

ClT (ML/MIN/

KG)

Clcr (ML/MIN)

4 Krogsud 1980 Tri 7,30,9 1,020.44 8,92,8 0,120,01 0,920,32 1,190,13 12012,54 Blouin 1982 Tri 6,74,1 0,970,20 4,80,4 0,110,03 0,390,06 1,190,07 138,328,122 Healy 1987 Tri - 1,50,90 8,12,2 0,140,06 0,590,13 1,100,11 94,316,513 Rostchafer

1982

Bi - 0,500,33 5,61,8 0,140,08 0,620,40 1,260,59 184,152,6

11 Rostchafer

1982

Bi - 0,500,30 6,13,1 0,100,05 0,540,41 0,960,34 85,211,7

6 Brown 1983 Bi - - 2,61,3 0,15 0,48 2,45 153,754,99 Golper 1988 Bi - 0,3214 5,70,6 0,580,03 0,890,08 1,830,17 124,010,010 Rodvold 1988 Bi - 0,4020 5,22,6 0,210,11 0,500,20 1,250,30 102,230,912 Hurst 1990 Bi - 0,380,24 7,43,2 0,140,06 - 1,660,51 126,038,6121 Guay 1993 Bi - - 7,56,7 - 0,840,38 1,22050 96,930,57 Matzke 1984 Mono - - 9,12,8 - 0,720,35 0,920,36 87,622,350 Ryback 1986 Mono - - 13,615,1 - 0,550,19 0,88 76,941,053 Bunon 1989 Mono - - 13,36,5 - 0,690,17 0,660,37 67,830,912 Bunon 1989 Mono - - 13,08,3 - 0,820,22 0,900,45 65,025,022 Birt 1990 Mono - - 6,21,9 - 0,540,23 1,120,47 97,435,731 Iro 1993 Mono - - 19,95,9 - 0,720,14 0,890,32 66,722,830 Welch 1993 Mono - - 7,64,7 - 0,590,16 1,0239 -704 Ducharme 1994 Mono - - 6,132,16 - 0,340,26 1,080,52 80,234,5

t: Semivida de eliminao da fase ; t: Semivida de eliminao da fase ; t: Semivida de eliminao da fase ; V1: volume de distribuio do compartimento central; Vs: volume de distribuio em equilbrio; ClT: Clearance sistmica total; Clcr: Clearance de creatinina.

4. Factores que afectam a farmacocintica da vancomicina

4.1. Insuficincia renal

Os doentes com funo renal diminuda tm constitudo o grupo populacional mais bem estudado, no que diz respeito s alteraes no comportamento farmacocintico da vancomicina, e a partir destes estudos vrios mtodos tm sido desenvolvidos para o estabelecimento das doses de vancomicina15,17,18. medida que a funo renal diminui tem-se observado um aumento progressivo da semi-vida de eliminao e uma reduo na clearance corporal total. Em doentes com uma clearance de creatinina igual ou superior a 70 ml/min a clearance corporal total de vancomicina 98,424,3 ml/min comparado com apenas 4,872,60 ml/min em doentes com insuficincia renal terminal em hemodilise17. As alteraes na funo heptica parecem no afectar o comportamento farmacocintico da vancomicina. No entanto, sabe-se que a semi-vida srica da vancomicina pode estar aumentada em doentes com funo heptica diminuda mas no se pode estabelecer uma correlao entre a gravidade da insuficincia heptica e o grau de prolongamento do tempo de semi-vida ou de outros parmetros4.

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 21


Podemos ento concluir que a insuficincia renal o processo fisiopatolgico que mais afecta a farmacocintica da vancomicina contribuindo para um decrscimo na clearance e um prolongamento do tempo de semi-vida que so proporcionais deteriorao da funo renal (Figura 3 e Tabela 7)26. O volume de distribuio no sofre alteraes. Nestes doentes aconselha-se, por isso, o ajustamento da dose e a monitorizao dos nveis plasmticos da vancomicina26.

Figura 3 Eliminao da vancomicina em doentes anfricos e doentes com funo renal normal.

Tabela 7 Parmetros farmacocinticos da vancomicina em doentes com insuficincia renalN

pacientes

Clcr

(ML/MIN) REF

MODEL

O

CINTIC

O

T

(H)

T

(H)

V1 (L/KG)

Vss (L/KG)

ClT (ML/MIN/

KG)

14 61,210,0 Rodwold

1988

Bi 0,490,32 10,53,3 0,210,14 0,590,27 0,860,29

13 35,712,3 Rodwold

1988

Bi 0,510,21 19,910,2 0,240,12 0,640,18 0,680,32

13 37,417,1 Matzke 1984 Mono - 32,319,3 - 0,890,31 0,410,2319 28,313,7 Guay 1993 Bi - 31,125,4 - 0,810,32 0,380,2636 < 10 Rodwold

1988

Mono - 146,765,5 - 0,900,21 0,080,04

10 Hemodilise Dunn 1987 Bi 0,550,30 188,657,4 0,220,08 0,860,28 0,050,0218 Hemodilise Bhler 1992 Bi - 100,112,1 - 0,860,08 0,100,076 Dilise

peritoneal

Bunke 1983 Bi 0,490,09 81,010,8 - 0,880,07 -

4 Dilise

peritoneal

Blewins

1984

Bi 1,270,63 90,224,2 0,360,08 0,790,07 0,080,01

4.2. Idade

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 22


Doentes geritricos ( 60 anos)

A farmacocintica da vancomicina tem sido largamente estudada nestes doentes. Dos vrios ensaios, chegou-se concluso que os doentes idosos apresentam uma clearance total e renal da vancomicina diminuda, quando comparada com doentes mais jovens (idade mdia 23 anos). Por outro lado, os doentes geritricos exibem uma maior semi-vida de eliminao e um maior volume aparente de distribuio em estado estacionrio4.

Recm-nascidos e crianas

A farmacocintica da vancomicina, aps administrao endovenosa em doentes peditricos tem sido estudada usando o modelo de 1 ou 2 compartimentos. Neste grupo populacional, verificou-se que existe uma relao directa entre a clearance e a idade, estando as modificaes dependentes do funcionamento renal. Vrios estudos demonstraram que nos recm-nascidos e crianas, a clearance e o volume de distribuio aparente esto directamente correlacionados com a idade ps-concepcional e peso corporal27,28.

Tabela 826 Parmetros farmacocinticos da vancomicina para diversos grupos etrios.TIPO depacientes N I.G./I.P.

MODELO

CINTICO

T (H)

T (H)

V1 (L/KG)

Vss(L/KG)

CLT(ML/MIN/K

G)REF

Neonatos prematuros

7 32/35 Bi 0,15 9,8 - 0,74 0,85 Schaad 1980

7 34/39 Bi 0,05 5,9 - 0,71 2,41 Schaad 198015 29,1/33,2 Bi - 5,61,6 - 0,480,09

81,070,34 Kildoo 1990

192 29,5/31,8 Bi 2,8-3,7 13,4-33,7 0,440,07 0,760,41 0,980,40 Seny 199414 32/37,3 Mono - 4,9 - 0,480,16 1,340,45 Naqui 198620 26,5/36,4 Mono - 5,0 - 0,690,15 - James 198713 29,8/38,2 Mono - 5,13,0 - 0,470,15 1,440,89 Lisby 198819 29,3/34,2 Mono - 5,61,6 - 0,520,08 1,200,53 Asbury 199316 26,6/29,4 Mono - 6,60,3 - 0,550,02 1,000,16 Medougal 199515 29,4/32,9 Mono - 5,60,4 - 0,560,02 1,170,11 Medougal 199513 35,9/39,2 Mono - 4,90,4 - 0,570,02 1,330,08 Medougal 199529 31,2/33,4 Mono - - - 0,550,20 1,010,37 Rodvold 1995

Lactentes 16 3-4 meses Bi 0,38 4,1 - 0,78 3,76 Schaad 19806 3-6 meses Mono - 3,0 - 0,380,04 1,670,61 Naqui 1986

Crianas 18 4-8 anos Bi 0,350,14 2,50,4 - 0,710,15 5,591,09 Schaad 198028 9-13 anos Mono - 2,90,5 - 0,630,8 2,550,55 Chang 19948 0,2-20 anos Mono - 4,84,0 - 0,540,15 1,830,83 Harvard 1990

Idosos 6 >65 anos Bi 1,920,30 12,10,8 0,110,02 0,790,06 0,890,06 Culter 1984108 >60 anos Bi - 17,811,8

1- 1,000,43 0,710,41 Guay 1993

140 >60 anos Mono - 10,53,7 - 0,750,18 0,760,4 Ducharme 1994IG idade gestacional em semanas; IP idade postconcepcional

4.3 Sexo

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 23


Em relao a este factor, verificam-se alteraes na distribuio da vancomicina, consoante se trate de indivduo do sexo masculino ou feminino. Assim, os valores de volume de distribuio mais elevados verificam-se em mulheres obesas com idade superior a 60 anos enquanto que os homens com idade inferior a 40 anos e peso normal apresentam os valores mais baixos de V. As mulheres apresentam valores de V consistentemente mais elevados que os homens da mesma faixa etria.

Os estudos que avaliaram a distribuio da vancomicina em homens e mulheres obesos de peso semelhante, sugeriram uma distribuio mais extensa nas mulheres

Da mesma forma, verificou-se que os valores de Cl da vancomicina mais baixos surgiam em doentes do sexo feminino e em idosos. 29

4.4 Obesidade

Os doentes com obesidade mrbida apresentam volumes de distribuio aparente significativamente mais elevados do que os doentes no obesos (43,0 L vs 28,9 L) e menores semi-vidas de eliminao (3,2 h vs 4,8 h), respectivamente. Os doentes obesos apresentam tambm valores de clearance total de vancomicina maiores que os doentes no obesos, no entanto isto no se verifica se se fizer o ajustamento em relao ao peso corporal total13.

Vrios estudos demonstraram que o peso corporal total representa um importante factor na previso do volume de distribuio aparente e clearance corporal total de vancomicina. Portanto, maiores doses dirias totais de vancomicina podem ser necessrias para manter as mesmas concentraes em doentes obesos, quando comparados com doentes no obesos e a dose de vancomicina dever ser estabelecida tendo em conta o peso corporal total real do doente4.

4.5 Gravidez

Nas grvidas verificam-se aumentos significativos na semi-vida de eliminao e no volume de distribuio da vancomicina4.

4.6 Outras populaes

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 24


Estudos efectuados em doentes crticos permitiram concluir que os valores da clearance e da semi-vida de eliminao da vancomicina se correlacionam bem com a funo renal remanescente4.

Em relao aos doentes queimados, estes apresentam clearances de creatinina e de vancomicina mais elevadas e semi-vidas de eliminao menores quando comparados com outros doentes. Por isso mesmo, estes doentes queimados necessitam de doses dirias maiores e possivelmente mais frequentes para desencadear concentraes sricas eficazes. O mecanismo exacto que explica estas alteraes no valor da Clearance ainda no est perfeitamente conhecido, mas provavelmente ser devido eliminao aumentada, aumento da taxa de filtrao glomerular e possveis alteraes na ligao s protenas plasmticas30. Portanto, para evitar concentraes subteraputicas neste tipo especial de populao conveniente fazer a individualizao da teraputica com vancomicina atravs da monitorizao das concentraes sricas.

Tabela 926 Parmetros farmacocinticos da vancomicina em diferentes grupos populacionais.

N E TIPO DE DOENTES MODELO

CINTICO

T1/2 (H)

T1/2 (H) V1 (L/KG) VSS (L/KG)

CLT (ML/MIN/K

G)

REFERNCIA

12 Crticos Bi0,63

0,2714,8 6,7

0,340,27 1,120,47 -Alcaraz 1988

10 Crticos Bi -13,2 8,9

0,500,20 0,620,40Garaud 1984

6 Oncolgicos Bi 0,52,6 1,3

0,150,10 0,480,24 2,450,94Brown 1983

9 Oncolgicos c/ Insuf. Heptica

Bi 0,537,0

7,430,120,06 0,330,18 0,730,73

Brown 1983

37 Hematolgicos Mono -4,5 3,6

- - 1,72 0,80Soto1991

31 Hematolgicos Mono -6,1 2,6

- 1,00 0,41

2,03 0,97Fruns1991

10 Queimados - --

- - 1,16 0,63C. Brater

1986

10 Queimados - --

- 0,59 0,17

2,38 0,57Ryback

1990

21 Queimados Bi0,51

0,306,0 2,5

0,13 0,07

0,62 0,44

1,12 0,52Rotschafer

1992

14 Toxicodependentes - - - - 0,560,12 1,63 0,49Ryback

1990

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 25


4.7 Tcnicas de Dilise

A influncia dos mtodos dialticos no comportamento farmacocintico da vancomicina tem sido estudada em doentes sujeitos a hemodilise, dilise peritoneal intermitente, dilise peritoneal ambulatria crnica, hemofiltrao e hemoperfuso. Vrios factores podem conduzir ao facto de o frmaco ser removido por dilise, incluindo as suas propriedades fsico-qumicas, propriedades mecnicas do mtodo de dilise, o fluxo de sangue e do dialisado durante a tcnica de dilise e as caractersticas farmacocinticas do frmaco31.

A hemodilise no apresenta um efeito significativo na taxa de eliminao da vancomicina, assim uma dose suplementar aps hemodilise no se justifica. Salem et al. calcularam a clearance de hemodilise da vancomicina atravs da quantificao do teor de vancomicina removido no dialisado, verificando-se que menos de 10 % de uma dose administrada de vancomicina removida durante a hemodilise. Por outro lado, o uso de membranas dialticas de polissulfona de alto fluxo demonstraram um aumento substancial da clearance plasmtica da vancomicina quando comparada com o uso das membranas dialticas standard de cuprofano, diminuindo as concentraes plasmticas de vancomicina4. Uma vez que quantidades apreciveis de vancomicina so removidas durante hemodilise de alto fluxo, uma dose suplementar aps a tcnica foi inicialmente recomendada. No entanto, parece que se se deixar ocorrer uma redistribuio significativa da vancomicina (48 %) o que demora aproximadamente 12 horas, o valor de concentrao s 12 h ps-dilise aproxima-se do valor de concentrao pr-dilise32. Assim, as recomendaes para uma dose suplementar ps hemodilise de alto fluxo devero ser baseadas nas concentraes sricas obtidas pelo menos 12 h aps o fim do mtodo dialtico.

Em relao tcnica de hemofiltrao, esta parece ter um efeito significativo no comportamento farmacocintico da vancomicina, diminuindo a semi-vida de eliminao e aumentando a clearance da vancomicina aps a administrao de uma dose em doentes com insuficincia renal terminal33. Por outro lado, a fraco mdia de vancomicina removida por hemofiltrao foi aproximadamente 32 % e sendo assim, um ajuste de dose poder ser necessrio para manter concentraes sricas adequadas de vancomicina. Tal como acontece com a hemodilise de alto fluxo, aps a hemofiltrao ocorre um rebound nas concentraes sricas4.

A remoo de vancomicina durante a dilise peritoneal intermitente, permanece por elucidar. Em doentes no infectados verifica-se um declnio de cerca de 40 % nas concentraes sricas durante as primeiras 15 h de tcnica, assim uma dose suplementar pode ser necessria para manter concentraes adequadas34.

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 26


IV FARMACODINMICA

Numerosos autores tm sugerido vrias margens teraputicas e diferentes tempos de amostragem para uma correcta monitorizao das concentraes sricas de vancomicina5,16,17. Estes relatrios originaram uma grande disparidade nos mtodos para monitorizao teraputica da vancomicina. Alguns autores recomendam como valores de concentrao mxima (medidos 2 h aps o fim da perfuso de 1 h), 20-30 mg/l e como valores de concentrao mnima 5-10 mg/l26. Esta margem teraputica parece ser aceitvel e dever ser tida em conta na monitorizao teraputica da vancomicina.

1. Correlao entre a concentrao srica e a resposta clnica

Os conceitos convencionais sugerem que os valores de concentrao srica mxima para a vancomicina devero estar compreendidos entre 20-30 mg/l (medidos 2 h aps o fim da perfuso de 1 h). Estes valores so adequados para a maioria dos microrganismos para os quais a vancomicina usada clinicamente. Da mesma maneira as concentraes sricas dos antibiticos so usadas geralmente como marcadores para representar a concentrao no local da infeco. Para um determinado microrganismo ser considerado susceptvel a concentrao mnima inibitria (MIC) do antibitico dever ser igual ou menor que a concentrao srica atingida; fundamental que a concentrao srica mxima seja 4 vezes superior MIC para o patognio infectante. As MIC e as concentraes bactericidas mnimas (MBCs) da maioria dos microrganismos Gram positivos para a vancomicina so iguais ou menores que 5 mg/l (ver tabela 1). As excepes so para os Enterococcus e Staphylococcus coagulase-negativo meticilino-resistentes. As concentraes sricas e tecidulares permanecem em valores prximos das MICs e MBCs para o microrganismo infectante durante o intervalo posolgico quando a concentrao srica mnima de vancomicina se mantm entre 5-10 mg/l. A acrescentar a isto, podemos ainda referir que a vancomicina demonstra um efeito ps-antibitico para vrios microrganismos Gram positivos35.

As concentraes sricas bactericidas, MICs e MBCs da vancomicina tm sido associadas aos resultados clnicos na populao doente adulta e peditrica. Vrios estudos tm sido feitos para avaliar a relao entre as concentraes sricas atingidas e a resposta clnica resultante, parecendo haver uma estreita relao.3

Mais recentemente, nas Unidades de Cuidados Intensivos tem sido preconizada a administrao de vancomicina em perfuso contnua, com base no pressuposto de que importante maximizar o tempo durante o qual as concentraes do antimicrobiano excedem a MIC (T>MIC). Neste caso, os

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 27


esquemas posolgicos devero ser ajustados de forma a atingir concentraes sricas alvo de, consoante os estudos, 15-20 mcg/ml ou 20-25 mcg/ml, enquanto houver infeco documentada36,37.

2. Correlao entre as concentraes sricas e a toxicidade

As reaces adversas mais frequentes relacionadas com o uso da vancomicina so a ototoxicidade e a nefrotoxicidade. A relao existente entre estas reaces adversas e as concentraes sricas de vancomicina difcil de interpretar, devido a teraputica concomitante, situao clnica do doente, e os critrios usados para definir toxicidade. As reaces adversas normalmente associadas teraputica com vancomicina esto resumidas na tabela 104.

Tabela 10 Reaces adversas da vancomicina

Efeito Incidncia

Nefrotoxicidade< 5% quando isolada

35 % quando associada a um aminoglicosidoOtotoxicidade 1,4 5,5 %Sndrome do Pescoo vermelho 5,3 11,2 %Rash 2 6 %Tromboflebite, arrepios, febre 6 %Neutropenia < 2 %

Nefrotoxicidade

Os vrios estudos feitos com vancomicina no sentido de avaliar a induo de nefrotoxicidade, no conseguiram estabelecer um efeito causal directo, porque muitos dos doentes que desenvolveram nefrotoxicidade estavam a fazer teraputica concomitante com aminoglicosidos, apresentavam uma doena renal ou tinham uma infeco grave por estafilococos. A maioria dos ensaios que implicavam a vancomicina como um potencial agente nefrotxico apareceram na dcada de 60 e foram relacionados, em parte, com as impurezas que o produto comercializado apresentava4.

Nos casos referidos de nefrotoxicidade, a disfuno renal foi reversvel, com o retorno da creatinina srica aos valores normais, aps reduo na dose ou descontinuao da teraputica4.

Ototoxicidade

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 28


Os primeiros sinais de ototoxicidade provocados por uma teraputica com vancomicina incluem zumbido, vertigens e a perda de audio ocorre secundariamente destruio do nervo auditivo38. A maioria dos resultados obtidos com os ensaios referentes determinao da ototoxicidade provocada pela vancomicina so difceis de interpretar devido ao facto de os doentes estarem geralmente a fazer outra teraputica ototxica concomitante (ex: aminoglicosidos); existir uma insuficincia renal e falta de testes que avaliem a funo auditiva antes do tratamento, tornando a ocorrncia de ototoxicidade extremamente subjectiva4.

A ototoxicidade tem sido frequentemente associada com concentraes sricas que variam entre 80-100 mg/l, embora tambm tenha sido referida para concentraes sricas entre 25-152 mg/l4.

Os dados sugerem uma possvel relao causal entre as concentraes sricas de vancomicina e os efeitos ototxicos; no entanto ainda no est bem definido qual das concentraes sricas, mximas ou mnimas, mais importante para o aparecimento da ototoxicidade. Assim, a execuo de testes audiomtricos antes do tratamento fundamental especialmente em doentes com insuficincia renal ou que estejam a fazer outra medicao ototxica.

3. Reaces adversas no correlacionadas com as concentraes sricas

O sindroma do pescoo vermelho ou homem vermelho uma reaco tipo histamnica, caracterizada por vermelhido, prurido, taquicardia, eritema, angioedema e um rash macular que envolve a face, pescoo, parte superior do tronco, costas e braos9. Geralmente est associado a administraes endovenosas rpidas de vancomicina. A reaco tpica inicia-se 15-45 minutos aps incio da perfuso e resolve-se entre 10-60 minutos aps o fim da perfuso4. Esta reaco pode ser minimizada ou evitada se a administrao de vancomicina for feita a uma taxa de perfuso no superior a 15 mg/minuto39. Fazendo a perfuso de 1g de vancomicina durante 2 h, a frequncia e gravidade do sindroma do pescoo vermelho diminuem; assim como a libertao de histamina, quando comparada com perfuses de 1 h9.

O rash maculopapular ou eritematoso pode ocorrer em 2 a 6 % dos doentes. O rash normalmente resolve-se com a descontinuao da teraputica com vancomicina. Por outro lado, estudos recentes referiram a ocorrncia de dermatite exfoliativa, eritema multiforme, sindroma de Stevens-Johnson e necrlise epidrmica em doentes a quem foi administrada vancomicina40.

Com a purificao das preparaes de vancomicina na dcada de 70, a incidncia de reaces adversas do tipo tromboflebite foi substancialmente reduzida4.

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 29


A vancomicina um frmaco indutor de febre e esse facto dever ser tido em considerao nos doentes com febre prolongada, e para os quais todas as outras causas etiolgicas tenham sido eliminadas41.

A incidncia de neutropenia durante a teraputica com vancomicina tem aumentado, provavelmente devido ao seu crescente uso no tratamento de infeces estafiloccicas graves resistentes, assim como teraputica prolongada para o tratamento de endocardites e osteomielites42.

Outras reaces adversas relacionadas com a teraputica com vancomicina podem incluir trombocitopenia, hipotenso e shock(raro), e reaces anafilticas.

4. Interaces

Contrariamente ao nmero de reaces adversas associadas teraputica com vancomicina, existem relativamente poucos registos de interaces entre a vancomicina e outros agentes teraputicos. A interaco mais referida inclui a crescente incidncia de nefrotoxicidade quando se faz a administrao simultnea de vancomicina com um aminoglicosido. Outras interaces incluem uma possvel inactivao da vancomicina pela heparina quando administrada atravs da mesma linha intra-venosa.43

V - ESTABELECIMENTO DO REGIME TERAPUTICO

Para que a teraputica com vancomicina endovenosa seja eficaz fundamental ter em considerao os dados farmacocinticos e farmacodinmicos no estabelecimento da dose inicial e monitorizar de forma sistemtica as concentraes sricas de modo a fazer o ajustamento posolgico adequado. Isto poder ser conseguido se houver uma boa colaborao e comunicao entre os membros da equipa de sade envolvidos.

1. Estabelecimento da dose inicial em adultos

A posologia habitualmente adoptada para a vancomicina endovenosa em adultos de 500 mg de 6/6 h ou de 1000 mg 12/12 h para a perfuso intermitente. No caso da perfuso contnua utiliza-se geralmente uma dose de carga de 500 mg, seguida de 1-3 g nas 24 h. Obviamente este princpio no leva em considerao nem a variabilidade interindividual na farmacocintica da vancomicina nem mesmo simples caractersticas prprias do doente, como sejam o peso corporal e a funo

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 30


renal. Est provado que o uso destes regimes padronizados tem conduzido a concentraes sricas superiores s desejadas em steady-state, em voluntrios sos com funo renal normal16. Vrias orientaes tm sido propostas para racionalizar os esquemas de dosagem inicial para a vancomicina em doentes com diferentes graus de insuficincia renal44. Moellering elaborou o primeiro nomograma45 (figura 4) que foi depois transformado numa tabela adoptada pelo laboratrio fabricante (tabela 11).

Clearance da Creatinina

Figura 4 Nomograma de Moellering

i. A dose inicial no dever ser inferior a 15 mg/Kg mesmo em doentes com insuficincia renal ligeira a moderada.

ii. Calcular a Clcr do doente a partir das equaes:

Cr

PesoidademlCl enscr

72140

minhom

85,072

140min

CrPesoidademlCl rmulherescr

iii. Determinar a dose diria de manuteno a partir da tabela seguinte:

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 31

Clea

ranc

e da V

anco

micin

a (ml

/min/

kg)

Dose

Van

comi

cina (

mg/K

g/24h

)


Tabela 11 Tabela de doses de vancomicina para doentes com insuficincia renal

Clearance creatinina (ML/MIN) Dose de vancomicina (MG/24 H)

100 1545

90 1390

80 1235

70 1080

60 925

50 770

40 620

30 465

20 310

10 155

iv. Limitaes: A tabela no vlida para doentes anfricos. Em caso de anria, recomenda-se uma dose de 1000 mg (ou 15 mg/Kg) cada 7 a 10 dias.

Este nomograma constitui uma importante fonte para estabelecer a dose diria de vancomicina; no entanto difcil de usar, pois a clearance da creatinina calculada em ml/min/Kg, e este valor poder ser inadvertidamente confundido com a creatinina srica. Por outro lado, a dose diria de manuteno (mg/Kg/dia) no especifica o intervalo posolgico.

Tendo por base o nomograma de Moellering e adoptando o modelo aberto de 1 compartimento foi depois criado um quadro (tabela 12) no sentido de estabelecer a dose exacta e o intervalo posolgico46.

a. Dose de carga: 15 mg/Kg

b. Dose de manuteno: seleccionar a dose e o intervalo de administrao a partir da tabela seguinte com base no valor de clearance de creatinina do doente em ml/min e peso corporal em kg.

Tabela 12 Quadro de doses da vancomicina adaptado do nomograma de Moellering

Clearance creatinina (ML/

MIN)

Peso corporal: 40-55 KG

Dose: 500 MG

55 75 KG

750 MG

75 100 KG

1000 MG

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 32


81-100 8/8 h 12/12 h 18/18 h54-80 12/12 h 18/18 h 24/24 h40-53 18/18 h 24/24 h 36/36 h27-39 24/24 h 36/36 h 48/48 h21-26 36/36 h 48/48 h 72/72 h16-20 48/48 h 60/60 h 84/84 h13-15 60/60 h 84/84 h 108/108 h10-12 72/72 h 108/108 h 144/144 h

Matzke e outros elaboraram ainda um outro nomograma (figura 5) de modo a providenciar uma dose e intervalo posolgico que originem concentraes sricas mxima e mnima de vancomicina da ordem de 30 e 7,5 mg/l, respectivamente. Vrios estudos conseguiram provar que as concentraes sricas atingidas so muito superiores s referidas47,48.

Figura 5 Nomograma de Matzke e outros

Outros investigadores propuseram nomogramas e mtodos para estabelecer as doses e intervalos posolgicos para a vancomicina; no entanto nenhum deles tem aplicao em doentes com funo renal diminuda (clearance da creatinina


nefrotoxicidade. Por outro lado, existem ainda uma srie de questes por resolver no que diz respeito monitorizao de concentraes sricas de vancomicina:

a. Quais so os limites para as concentraes sricas mxima e mnima que proporcionam a maior eficcia com a menor toxicidade?

b. Ser necessrio monitorizar tanto a concentrao srica mxima como a concentrao srica mnima?

c. Qual a melhor hora para avaliar o valor da concentrao srica mxima?

d. Qual o melhor mtodo em termos de custo-eficcia para monitorizar as concentraes sricas de vancomicina?

Tabela 13 Algoritmo para a monitorizao das concentraes sricas de vancomicinaI. DETERMINAO INICIAL DO REGIME POSOLGICO

A. Usar um mtodo que se adapte instituio e populao de doentes a monitorizarII. Quem deve ser monitorizado

A. Monitorizar doentes com grande variabilidade interindividual na funo renal e nos parmetros farmacocinticos da vancomicina, o que inclui geralmente:- Doentes de U.C.I.- Doentes com insuficincia renal ligeira a moderada- Doentes com insuficincia renal avanada- Recm nascidos, lactentes e crianas- Doentes com teraputica concomitante com aminoglicosidos

B. Monitorizar doentes com infeces graves por Gram positivos.III. Quando obter concentraes de vancomicina

A. Obter Cmax e Cmin no estado estacionrio.B. O tempo para obteno de Cmax depende da margem teraputica utilizada. Se se est a

utilizar uma margem teraputica de 30-40 mg/l, isto significa at 30 minutos aps o fim da perfuso. Se se estiver a utilizar um modelo de um compartimento, a Cmax s deve ser obtida aps final da fase de distribuio (i.e. mais de 1 h aps o final da perfuso).

C. necessria consistncia na obteno de Cmax para comparao com concentraes futuras.

D. Obter Cmin apenas quando a dose esteja estabilizada para a Cmax desejada.E. Para doentes com insuficincia renal avanada, a caracterizao da semi-vida de

eliminao pode ser til para determinar um regime posolgico.IV. Com que frequncia se devem obter concentraes de vancomicina

A. Obter concentraes no estado estacionrio e uma vez por semana para doentes com funo renal normal ou com insuficincia renal ligeira a moderada. Constituem excepo os doentes com funo renal sujeita a variaes e os doentes com teraputica concomitante com agentes nefrotxicos (ex: aminoglicosidos).

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 34


V. Interpretao das concentraes de vancomicinaA. O frmaco tem caractersticas de 2 e/ou 3 compartimentos.B. Qual a questo a que se pretende dar resposta?C. Diferentes abordagens em termos de dose esto dependentes dos tempos de amostragem:

Alteraes percentuais simples usando alteraes proporcionais equivalentes na dose e mudanas empricas no regime posolgico.Mtodo de Sawchuk-Zaske (modelo de 1 compartimento)Mtodos Bayesianosa) Modelo de 1 compartimentob) Modelo de 2 compartimentos

A tabela 13 constitui um guia para a monitorizao das concentraes sricas de vancomicina4. fundamental a existncia de um consenso relativamente ao tempo de amostragem apropriado, bem como aos valores de concentraes sricas mxima e mnima que se pretendem atingir. A interpretao destes valores est dependente do tempo de amostragem, do nmero de concentraes obtidas e dos parmetros farmacocinticos determinados. Vrios so os ensaios para fazer determinao das concentraes sricas, como sejam: ensaio microbiolgico, ensaio de imunofluorescncia, ensaio imunoenzimtico e cromatografia lquida de alta resoluo (HPLC).

3. Mtodos para estabelecimento de dose baseados nos parmetros farmacocinticos

Os mtodos descritos para estabelecer a dose inicial no proporcionam a individualizao da teraputica pois no levam em considerao os parmetros farmacocinticos individuais. Vrias propostas tm sido sugeridas para fazer o ajustamento posolgico quando possvel obter concentraes sricas de vancomicina. Aquelas que recorrem ao mtodo de regresso linear pelos mnimos quadrados (Sawchuk-Zaske) ou que se baseiam nos princpios bayesianos tendem a apresentar menos desvios e ser mais precisas que os mtodos convencionais para estabelecer a dose inicial. Um dos mtodos mais utilizados para individualizao da dose de vancomicina baseado nas concentraes sricas/tempo o mtodo de Sawchuk-Zaske (tabela 14)4.

Tabela 14 Mtodo de Sawchuk-Zaske1. DETERMINAR O VALOR DA SEMI-VIDA DE ELIMINAO (T) A PARTIR DE 2 OU MAIS VALORES DE CONCENTRAES SRICAS DE VANCOMICINA (C) POR REGRESSO LINEAR OU ATRAVS DA SEGUINTE EQUAO:

122121 //ln693.0

ttCCt

2. Determinar o volume aparente de distribuio (Vd.ss):

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 35


'/693.0minmax

/693.0

210.

21

21

144.1tt

t

ssd

eCC

etRV

3. Escolher a concentrao srica de vancomicina mxima (Cmax.D) e mnima (Cmin.D) e determinar o intervalo de administrao ():

'log44.1.min

.max

21 tc

ct

D

D

4. Determinar a taxa de perfuso (R0) e a dose de vancomicina necessrias para obter as concentraes sricas mxima e mnima desejadas:

'*/693.0

*/693.0

.max.2

10

21

21

1

1/693.0tt

t

Dssd

e

eCVtR

5. Prever a concentrao mxima (Ct.max) no tempo aps o fim da perfuso (t) e a concentrao mnima (Cmin) resultante do novo regime posolgico:

tt

t

tt

ssdt e

eCC

eV

tRC

*/693.0

*/693.0minmax

'*/693.0

.

210

max.2

1

21

21

144.1

tttt eCC

'/693.0

max.min2

1

Para usar este mtodo, vrios pressupostos tm que ser assumidos:

1) Usar o modelo aberto de 1 compartimento para determinar os parmetros e o regime teraputico.

2) A concentrao mxima dever ser obtida 2 horas aps o fim da perfuso, de modo a evitar a fase de distribuio.

3) As concentraes sricas de vancomicina, durante a fase de distribuio no so importantes e podem ser ignoradas.

4) A margem teraputica para a concentrao srica mxima dever estar entre 20-30 mg/l.

5) O perodo de tempo ptimo para amostragem dever ser adequado determinao dos parmetros farmacocinticos.

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 36


Embora este mtodo seja muito mais correcto que o uso de nomogramas necessrio ter uma grande prtica e sensibilidade para fazer uma correcta interpretao dos valores farmacocinticos resultantes. Para obter estimativas mais verdadeiras preciso recorrer a, pelo menos, 4 valores de concentrao srica. Os mtodos bayesianos que recorrem ao uso do modelo aberto de 2 compartimentos apresentam a vantagem de ser possvel trabalhar e avaliar tanto em estado estacionrio como no; contudo necessrio dispor de software apropriado.

VI MTODOS DE DEPURAO EXTRA-RENAL EM UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS

O tratamento da insuficincia renal aguda (I.R.A.) em cuidados intensivos tem mudado muito nos ltimos anos. As tcnicas so variadas e as opinies divergem. Considera-se, por definio, que os mtodos de depurao extra-renal so fundamentalmente de trs tipos:

- Dilise peritoneal (DP)

- Hemodilise (HD) convencional, intermitente

- Hemofiltrao contnua

O tratamento convencional com dilise (HD intermitente e DP) cada vez menos usado nos doentes de cuidados intensivos com I.R.A. Pelo contrrio, usam-se cada vez mais as tcnicas contnuas de substituio da funo renal. Estas so baseadas na hemofiltrao e oferecem vantagens:

1) Estabilidade hemodinmica Os doentes hipotensos podem ser submetidos a mtodos contnuos mesmo com valores de presso arterial sistlica inferior a 60 mm Hg.

2) Controlo rpido e mantido da urmia os doentes tratados com mtodos contnuos mantm nveis de ureia e creatinina mais baixos.

3) Controlo da acidose metablica os mtodos contnuos garantem um melhor controlo da acidose metablica, assim como um controlo mais rpido e real dos nveis sricos de fosfato.

4) Permitem a administrao de grandes volumes de fluido, como por exemplo alimentao parentrica total (APT) e produtos derivados do sangue. No caso da nutrio parentrica, esta pode adaptar-se sem restries s necessidades dos doentes hipercatablicos, mesmo

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 37


em anria, sendo possvel administrar um aporte proteico elevado, uma vez que o controlo da urmia fcil.

Os mtodos contnuos necessitam de anticoagulao contnua com heparina.

A simplicidade da hemofiltrao levou ao seu grande uso em unidades de cuidados intensivos (UCI) sem necessidade de recorrer a enfermeiros especializados em HD. O tratamento com hemofiltrao leva a um grau de purificao do sangue muito til em doentes com sepsis e com mediadores humorais em circulao, havendo quem defenda que eles so retirados da circulao sangunea com estes mtodos. Estes factores tm levado a uma melhoria da sobrevida dos doentes crticos; facto provado em alguns estudos49.

De seguida referem-se as principais tcnicas de depurao extra-renal desenvolvidas nas UCI, descrevendo-as de modo simples e resumido, e dando especial nfase tcnica de hemofiltrao arterio-venosa contnua (CAVH).

1. Dilise peritoneal (DP)

Na DP o peritoneu usado como membrana dialtica e solues dialticas bsicas de glucose so libertadas dentro e fora da cavidade peritoneal atravs de um catter inserido na parede abdominal anterior inferior. As vantagens incluem uma estabilidade cardiovascular isenta de anticoagulao. Como desvantagens podemos referir insuficincia respiratria e risco de peritonite e hiperglicemia. Est contraindicada na patologia intra-abdominal e cirurgia abdominal recente. O seu uso baixou com o advento dos mtodos contnuos50.

2. Hemodilise (HD)

Todas as variantes de HD partilham a necessidade de:

a) Acesso vascular com linhas venosas e arteriais, ou catter de duplo lmen.

b) Circuito extracorporal com rim artificial.

c) Anticoagulao

Os potenciais problemas incluem sndrome de desequilbrio (alteraes rpidas na osmolalidade plasmtica desencadeiam edema cerebral e nalguns casos hipertenso intracraniana); hipovolemia e hipotenso; sobrecarga de fluidos; hipoxemia; hemorragia e complicaes no acesso vascular50.

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 38


2.1 Hemodilise intermitente

A hemodilise intermitente (Figura 6) geralmente constituda por sesses de 4 horas dirias ou em dias alternados.

uma tcnica altamente eficaz, corrigindo os desequilbrios bioqumicos, metablicos e cido-base, no entanto impossvel remover uma quantidade to grande de fluidos sem provocar hipotenso grave que pode requerer suporte cardiovascular. O risco de desequilbrio e edema cerebral so muito elevados51.

Figura 6 Hemodilise intermitente

3. Mtodos dialticos contnuos

Os mtodos dialticos contnuos (figura 7) so geralmente mais suaves que a hemodilise intermitente, e portanto melhor tolerados pelos doentes com I.R.A. A eliminao bioqumica no to eficaz mas a remoo de fluidos mais fcil. Existem diversos tipos de mtodos que diferem consoante o acesso vascular, a necessidade de bombas/maquinaria complexa e eficcia da eliminao51.

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 39


CAVH (hem ofiltrao arteriovenosa contnua)

Flux o sanguneo50-100 mL/min

Clearance ureia11-17L/dia

Ultrafiltrado8-12mL/min

CVVH (hem ofiltrao venovenosa contnua)




CVVHDF (hem odiafiltrao venovenosa contnua)

Dialisado10-40mL/min




CVVHD (hem odialise venovenosa contnua)

Dialisado10-30mL/min



Ultrafiltrado

Venoso

Soluo de reposio

Arterial

Venoso

Soluo de reposio

VenosoP

Venoso

Soluo de reposio

VenosoP

VenosoVenosoP

P - Bomba

Figura 7 Mtodos dialticos contnuos51

3.1. Hemofiltrao arteriovenosa contnua (CAVH)

Ser referida em pormenor no captulo VII

3.2. Hemofiltrao venovenosa contnua (CVVH)

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 40


Nesta tcnica necessrio um cateter venoso de duplo lmen, bem como uma bomba mecnica externa para impulsionar o sangue, o que evita a necessidade de canalizar uma artria mantendo uma presso adequada no circuito extra-corporal. portanto uma tcnica independente da presso arterial. necessrio um dispositivo de aprisionamento de bolhas (bubble trap), o que pode conduzir ao aparecimento de cogulos. O fluxo sanguneo estvel e necessita de uma coluna de carvo activado para absoro das toxinas51,52.

3.3. Hemodiafiltrao venovenosa contnua (CVVHDF)

Este mtodo combina a hemodilise contnua com a hemofiltrao contnua. A soluo de dilise tambm utilizada e a substituio do fluido feita atravs de perfuso dentro da linha de entrada e de sada do fluxo sanguneo. Permite a eliminao de pequenas e grandes molculas, bem como uma remoo aceitvel de fluidos. um mtodo de escolha em doentes crticos hemodinmicamente instveis51,52,53.

3.4. Hemodilise venovenosa contnua (CVVHD)

Na CVVHD, a membrana dialtica est contra-corrente em relao ao fluxo de dialisado. Fomenta a eliminao da ureia embora seja menos eficaz para grandes molculas. No necessria substituio do fluido e a eliminao de fluidos baixa51,52,53.

3.5. Ultrafiltrao lenta contnua (SCUF)

Esta tcnica elimina fluidos atravs da ultrafiltrao. O ultrafiltrado tem a mesma composio do plasma e no se substitui. O equipamento utilizado semelhante ao empregue na HD contnua e o volume de fluido ultrafiltrado diariamente atravs da membrana baixo (3-6 L/dia), sendo por esse facto utilizada esta tcnica em estados de sobrehidratao51,52,53.

VII CONSIDERAES FARMACOCINTICAS DURANTE A TCNICA DE HEMOFILTRAO ARTERIOVENOSA CONTNUA

Desde que Kramer e colaboradores em 1977 descreveram pela 1 vez o mtodo de hemofiltrao arteriovenosa contnua (CAVH) que esta tcnica tem sido largamente utilizada em doentes crticos com insuficincia renal aguda.54 Para a ultrafiltrao usa-se um pequeno filtro com membrana

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 41


altamente permevel gua. O fluxo sanguneo atravs do filtro [50-150 ml/min (3-9 L/h)] e a filtrao atravs da rede capilar so conduzidos pelo gradiente de concentrao gerado espontaneamente da artria para a veia, resultando na criao de 5-10 ml de ultrafiltrado por minuto.55 A perda de grandes quantidades de fluidos reposta total ou parcialmente atravs da perfuso de uma soluo electroltica no acesso arterial ou venoso, dependendo do balano hdrico do doente54.

Durante a hemofiltrao, quantidades apreciveis de um determinado agente podero ser removidas.56 Dessa forma o doente poder ficar exposto a concentraes subteraputicas do frmaco. Para alm disso, a teraputica em doentes crticos complicada uma vez que a farmacocintica dos frmacos em doentes com falncia mltipla de rgos frequentemente desconhecida.

Nestes doentes podem ocorrer variadas interaces frmaco-frmaco devido complexidade dos esquemas teraputicos, e a relao concentrao-efeito poder ser alterada em consequncia da doena57. A eliminao do frmaco por hemofiltrao pode complicar a situao clnica do doente. O conhecimento da farmacocintica de um determinado frmaco durante a hemofiltrao contnua essencial para a optimizao da teraputica nestes doentes submetidos a estas tcnicas, uma vez que um grande nmero de frmacos, incluindo antibiticos so frequentemente administrados54.

1. Eliminao do frmaco por hemofiltrao

A taxa de transferncia de massa do soluto atravs da membrana comandada pela taxa de ultrafiltrao, pela rea superficial da membrana e pelo coeficiente de filtrao da membrana.

1.1 Taxa de ultrafiltrao

A taxa de ultrafiltrao depende de vrios factores, incluindo presso coloidosmtica e hidrosttica, viscosidade, comprimento e largura das linhas arterial e venosa, rea superficial do filtro e das propriedades intrnsecas da membrana. A presso coloidosmtica exercida pelas protenas plasmticas vai contrariar a presso hidrosttica. Durante a hemofiltrao contnua, a taxa de ultrafiltrao geralmente no excede 10 ml/min (0,6 L/h), mas nalguns casos pode ser superior, chegando a 1L por hora. A nica fora condutora para a eliminao do frmaco durante a hemofiltrao contnua o transporte por conveco54.

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 42


1.2 Hemofiltro

A camada activa do hemofiltro uma membrana permevel normalmente feita de polissulfona, poliamida ou poliacrilonitrilo. Esta membrana contm poros que permitem a passagem de gua e solutos com um peso molecular superior a 10-20 kD. Alguns autores demonstraram que na ausncia de protenas que interfiram, existem interaces frmaco-membrana durante a CAVH que podem afectar tanto o movimento transmembranar por difuso como por conveco de muitos frmacos. Os coeficientes de filtrao de um determinado nmero de frmacos variam consoante se usem filtros de poliussulfona, poliamida ou poliacrilonitrilo (tabela 15)54.

Tabela 15 Coeficientes de filtrao in vitro atravs de diferentes membranas para vrios frmacos durante CAVHREFERNCIA FRMACO AMICON

POLISSULFON

A

RENAL

SYSTEMS

POLISSULFON

A

HOSTAL

POLIACRILON

ITRILO

GAMBRO

POLIAMI

DAGolper et al. (1986) Gentamicina 0.85

Fenitona 0.08Kronfol e tal. (1986) Digoxina 0.35 0.18 1.21 1.07

Fenitona 0.14 0.12 0.08 0.17Teofilina 0.81 0.93 0.78Tobramicina 0.90 0.75 0.59 0.76cido valprico

( valproato de sdio)

0.18 0.31 0.16

Vancomicina 0.60 0.71 0.64 0.58Lau e tal. (1987) Vancomicina 0.89 0.89Lau e tal. (1989) Cefoperazona 0.69

Ceftizoxima 0.72Cefotaxima 0.62Cefoxitina 0.58Ceftazidima 0.75Ceftriaxone 0.75Cefuroxima 0.87

Outro factor que afecta o coeficiente de filtrao a ligao do frmaco membrana. Vrios autores tm confirmado a ligao de frmacos, incluindo antibiticos, s membranas dialticas. Como consequncia da ligao membrana o coeficiente de filtrao muito baixo, mas aumenta quando os stios de ligao esto saturados54.

1.3 Coeficiente de filtrao e clearance

O coeficiente de filtrao de uma substncia a relao entre a concentrao de frmaco no ultrafiltrado e a concentrao mdia do frmaco no plasma, calculada a partir das concentraes arterial e venosa.

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 43


Em termos clnicos, o coeficiente de filtrao descreve a capacidade de uma substncia atravessar a membrana dialtica do sangue para o ultrafiltrado58. Os valores de coeficiente de filtrao variam entre 0 (para as macromolculas como as protenas que no conseguem atravessar a membrana) e 1 (para os microsolutos cujo transporte no impedido pela membrana). O coeficiente de filtrao, enquanto medida da eficincia da extraco pode ser calculado por trs mtodos diferentes, sendo os dois mais utilizados os traduzidos pelas expresses:

VAUF

CCC

SC

2

A

UF

CC

SC

Em que SC representa o valor do coeficiente de filtrao do frmaco; CUF representa o valor da concentrao do frmaco no ultrafiltrado (mg/l); e CA e CV representam os valores de concentrao do frmaco no sangue arterial e no sangue venoso, respectivamente (mg/l). A segunda expresso a mais utilizada para fins clnicos, uma vez que elimina a necessidade de uma amostra de sangue venoso59.

Durante a hemofiltrao (CAVH), o coeficiente de filtrao deve permanecer constante ao longo do tempo, e depende da fraco livre do frmaco.

A clearance durante a hemofiltrao (CLHF) o produto do coeficiente de filtrao (SC) pela taxa de ultrafiltrao (UFR) expressa em ml/min.

UFRSCCLHF

Para maximizar a clearance, os dois componentes da expresso devem ser incrementados, mas o valor de UFR mais fcil de manipular que SC. No entanto, a via mais importante para descrever o comportamento do frmaco durante CAVH determinar o valor de SC54.

Na tabela 16 apresentam-se os valores dos SC de vrios antibiticos durante CAVH.

Tabela 1654 - Coeficiente de filtrao e fraco livre de vrios antibiticos durante CAVHANTIBITICO PESO

MOLECULAR (G)SC FU REFERNCIA

Amicacina 582.6 0.9 0.9 Golper (1991)Anfotericina B 924.1 0.3 0.1 Golper (1991)Ampicilina 371.4 0.7 0.8 Golper (1991)Benzilpenicilina (penicilina G) 372.5 0.7 0.6 Golper (1991)

__________________________________________________________________________________________________________________Ana Maria Rolo 44


Cefapirina 445.4 1.5 0.6 Golper (1991)Cefoperazona 667.6 0.3 0.1 Golper (1991)Cefotaxima 477.4 0.5 0.6 Golper (1991)

0.76 0.6 Kroh et al. (1989)Cefoxitina 450.4 0.3 0.3 Golper (1991)Ceftazidima 637.0 0.79 0.9 Davies et al. (1989)

0.9 0.9 Golper (1991)0.93 0.9 Kroh et al. (1989)

Ceftriaxone 598.5 0.8 0.1 Golper (1991)Cefuroxima 446.4 0.59 0.66 Davies et al. (1989)Cilastatina 384.0 0.8 0.6 Golper (1991)

0.77 0.6 Przechera et al. (1991)0.77 0.6 Keller et al. (1989)

Clindamicina 461.4 1.0 0.4 Golper (1991)Doxiciclina 480.9 0.4 0.2 Golper (1991)Eritromicina 862.1 0.4 0.3 Golper (1991)Gentamicina 406.0 0.8 0.9 Golper et al. (1986)Imipenem 317.0 1.2 0.8 Golper (1991)

1.13 0.8 Przechera et al. (1991)1.16 0.8 Keller et al. (1989)

Metronidazol 171.2 0.8 0.8 Golper (1991)0.81 0.8 Kroh et al. (1989)

Mezlocilina 579.6 0.7 0.7 Kroh et al. (1989)Nafcilina 436.5 0.5 0.2 Golper (1991)Netilmicina 1442 0.9 0.9 Golper (1991)

0.93 0.9 Kroh et al. (1989)Oxacilina 423.4 0.02 0.05 Golper (1991)Pefloxacina 333.4 0.42 0.5 Journois et al. (1991)Estreptomicina 1457 0.3 0.

vii – consideraÇÕes farmacocinÉticas durante a...

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