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Valter Gabriel Maluly
EFEITOS DA SUPLEMENTAÇÃO DE MAGNÉSIO SOBRE A PRESSÃO ARTERIAL, CATIONTES INTRACELULARES, RESISTÊNCIA À INSULINA EM
PACIENTES HIPERTENSOS EM USO DE HIDROCLOROTIAZÍDA.
Rio de Janeiro 2009
UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
CENTRO BIOMÉDICO
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
Programa de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental-
Livros Grátis
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ii
Valter Gabriel Maluly
EFEITOS DA SUPLEMENTAÇÃO DE MAGNÉSIO SOBRE A PRESSÃO ARTERIAL, CATIONTES INTRACELULARES, RESISTÊNCIA À INSULINA EM
PACIENTES HIPERTENSOS EM USO DE HIDROCLOROTIAZÍDA
Dissertação apresentada, como requisito
Parcial para obtenção do título de Mestre, ao
Programa de Pós-Graduação em
Fisiopatología Clínica e Experimental da
Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Área de concentração: Ciências
Orientador: Professor Doutor Antonio Felipe Sanjuliani
Rio de Janeiro
2009
iii
Valter Gabriel Maluly
EFEITOS DA SUPLEMENTAÇÃO DE MAGNÉSIO SOBRE A PRESSÃO ARTERIAL, CATIONTES INTRACELULARES, RESISTÊNCIA À INSULINA EM
PACIENTES HIPERTENSOS EM USO DE HIDROCLOROTIAZÍDA
Dissertação apresentada, como requisito
Parcial para obtenção do título de Mestre, ao
Programa de Pós-Graduação em
Fisiopatología Clínica e Experimental da
Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Área de concentração: Ciências
Aprovada em 29 de abril de 2009
Banca Examinadora:
Professor Doutor Antonio Felipe Sanjuliani (Orientador) Faculdade de Ciencias Médicas da UERJ Professor Doutor Emilio Antonio Francischetti Faculdade de Ciencias Médicas da UERJ
Professora Doutora Virginia Genelhu de Abreu Faculdade de Ciencias Médicas da UERJ Professora Doutora Eliane de Abreu Soares Instituto de Nutrição Josué de Castro da UFRJ
Rio de Janeiro
2009
iv
DEDICATÓRIA
Aos meus pais, Gabriel e Chaquibe,
imigrantes libaneses que nos transmitiram
a importância da fé e da responsabilidade.
A Maria José, com quem compartilho
a vida e esteio espiritual da nossa família.
Aos meus filhos, Ivna, Gabriel, Valter e Melissa
pela união em torno do grupo familiar.
v
AGRADECIMENTOS
Ao Professor Doutor Emílio Antonio Francischetti que tenho como exemplo de professor através dos seus critérios de postura profissional, conhecimento científico, dedicação ao ensino médico na graduação, pós graduação e pesquisa científica, aceitou-me como médico da Clinex, onde tenho orgulho de trabalhar e pertencer a sua equipe multidisciplinar. Ao Professor Doutor Antonio Felipe Sanjuliani, companheiro do ambulatório da Clinex nas quintas feiras aceitou o desafio de ser meu orientador desta tese que está sendo feita após 35 anos de graduação. Teve toda paciência do mundo, sempre me estimulando durante as discussões e muito tem colaborado com meu aprendizado e crescimento científico. Portador de inteligência e senso de humor privilegiado. A Professora Doutora Virginia Genelhu de Abreu Fagundes pelo incentivo de ser um desafio na minha vida médica e com isso incentivando-me. Ao Professor Doutor Arody Cordeiro Herdy, Reitor da Unigranrio que me liberou de parte da minha carga horária para me dedicar a esta tese que tenho como exemplo de união familiar, trabalho, visão da vida, fé em Deus e sensibilidade para missão da educação e formação profissional. Ao Professor Doutor Aderbal Magno Caminada Sabrá, coordenador acadêmico do curso de Medicina da Unigranrio com quem compartilhei a implantação do curso médico e a quem tenho amizade e admiração. Ao Professor Doutor Francisco Barbosa Neto, diretor do curso de Medicina da Unigranrio, por ter me dado exemplo de comportamento político na atuação como diretor. Ao Professor Doutor Camillo de Lellis Junqueira, companheiro da Disciplina de Cardiologia da graduação do curso de medicina da Unigranrio pelo incentivo e as pilhas para o funcionamento do aparelho de mapa. Ao Professor Doutor Rafael Leite Luna, pelo incentivo de se manter atualizado e estudar. A Bióloga Lourdes que me ensinou com paciência as técnicas para fazer a dosagem do sódio intracelular. A secretária Silvana por ajudar a organizar a agenda da marcação durante a fase de convite aos pacientes a participarem da tese. A secretária Fátima que colaborou na higiene, no controle dos aparelhos de MAPA e marcação dos pacientes durante o estudo.
vi
A secretária Eliane, pela eficiência e organização na leitura eletrônica dos MAPAS e na formatação final do texto. A Doutora Marisa Helena Teixeira, farmacêutica da Equilittá Farmácia de Manipulação, pela orientação na composição, manipulação e confecção das cápsulas de magnésio, placebo e diurético. As Doutoras Trude Dimetz, Sheila Argolo, Márcia Marinho e Mônica Freire do Laboratório Sérgio Franco pelo valioso auxílio na dosagem do magnésio intraceluar e pelo carinho e recepção em todas as vezes que fui levar as amostras. As Nutricionistas Lívia e Marcela, pela colaboração nos trabalhos de compilação dos dados. A Márcia Simas, pela simpatia, carinho e intenso trabalho na ajuda com os cálculos estatísticos, sem os quais seria impossível desenvolver a análise dos dados. Aos pacientes que com desprendimento, altruísmo e confiança na relação médico paciente, se dispuseram a participar desta tese contribuindo com o avanço do conhecimento.
vii
CATALOGAÇÃO NA FONTE
UERJ/REDE SIRIUS/BIBLIOTECA CB-A
Autorizo apenas para fins acadêmicos e científicos, a reprodução total ou parcial desta tese. _____________________________________________ _____________________
Assinatura Data
M261 Maluly, Valter Gabriel.
Efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial, cationtes intracelulares,resistência à insulina em pacientes hipertensos em uso de hidroclorotiazída / Valter Gabriel Maluly. - 2009.
xx, 73f. : il. Orientador : Antonio Felipe Sanjuliani. Dissertação (Mestrado) – Universidade do Estado do Rio de Janeiro,
Faculdade de Ciências Médicas. Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental. Bibliografia: f. 51-60.
1. Hipertensão - Teses. 2. Magnésio - Teses. 3. Sódio - Teses. 4. Diuréticos - Teses. 5. Resistência à insulina I. Sanjuliani, Antonio Felipe. II.Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Faculdade de Ciências Médicas. III. Título.
CDU 616.12-008.331.1
viii
LISTA DE TABELAS TABELA 1- Características iniciais dos participantes, de acordo com o grupo de
estudo.........................................................................................................................27
TABELA 2 - Valores médios dos níveis de pressão arterial e da freqüência cardíaca
(FC) aferidas no período basal (V1) e ao final (V5) das 16 semanas de
acompanhamento, de acordo com o grupo de estudo...............................................28
TABELA 3 - Modificações dos níveis de pressão arterial, segundo o grupo, ao final
do estudo (V5 – V1)....................................................................................................29
TABELA 4 - Valores médios dos níveis de pressão arterial sistólica avaliados pela
monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) no período basal (V1) e ao
final (V5) das 16 semanas de acompanhamento, de acordo com o grupo de
estudo.........................................................................................................................31
TABELA 5 - Modificações dos níveis de pressão arterial avaliadas pela
monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA), segundo o grupo, ao final do
estudo (V5 – V1).........................................................................................................32
TABELA 6 - Valores médios da concentração intracelular de magnésio e sódio no
período basal (V1) e ao final das 16 semanas de acompanhamento, de acordo com o
grupo de estudo.........................................................................................................33
TABELA 7 - Modificações nas concentrações intracelulares de magnésio e sódio,
segundo o grupo de intervenção, ao final do estudo (V5 – V1).................................34
TABELA 8 - Valores médios das concentrações séricas de sódio, potássio e
magnésio no período basal (V1) e ao final das 16 semanas de acompanhamento, de
acordo com o grupo de estudo..................................................................................35
ix
TABELA 9 - Modificações nas concentrações séricas de sódio, potássio e magnésio,
segundo o grupo de intervenção, ao final do estudo (V5 – V1).................................35
TABELA 10 - Valores médios das variáveis do metabolismo glicídio e lipídico no
período basal (V1) e ao final (V5) das 16 semanas de acompanhamento, de acordo
com o grupo de estudo...............................................................................................36
TABELA 11 - Modificações nas variáveis do metabolismo glicídico e lipídico,
segundo o grupo de intervenção, ao final do estudo (V5 – V1)..................................37
TABELA 12 - Dados antropométricos do período basal (V1) e do final do estudo (V5)
após administração de diurético com magnésio ou diurético com
placebo.......................................................................................................................38
TABELA 13 - Correlação entre as concentrações intracelulares de sódio e magnésio
e os níveis de pressão arterial (V5 – V1)...................................................................39
x
LISTA DE ILUSTRAÇÕES FIGURA 1 – Modificações nos níveis de pressão arterial sistólica e diastólica, nos
diferentes grupos, ao final do estudo (V5- V1)...........................................................29
FIGURA 2 - Valores médios dos níveis de pressão arterial (a) sistólica e (b) diastólica
durante o estudo nos diferentes grupos.....................................................................30
FIGURA 3 - Modificações nos níveis de pressão arterial sistólica (a) e diastólica (b)
avaliados pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA), nos diferentes
grupos, ao final do estudo (V5- V1)............................................................................32
FIGURA 4 - Modificações nas concentrações intracelulares de magnésio e sódio,
nos diferentes grupos, ao final do estudo (V5- V1)...................................................34
FIGURA 5 - Modificações nas concentrações sérica de sódio, potássio e magnésio,
nos diferentes grupos, ao final do estudo (V5- V1)....................................................35
FIGURA 6 - Modificações nas variáveis do metabolismo glicídico: (a) glicose, (b)
insulina e (c) HOMA, nos diferentes grupos, ao final do estudo (V5-
V1)..............................................................................................................................37
xi
LISTA DE ABREVIATURAS FC Freqüência Cardíaca
HAS Hipertensão Arterial Sistêmica
HCl Ácido Clorídrico
K+ Potássio
MAPA Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial
Mg++ Magnésio
MgIE Magnésio Intraeritrocitário
MgS Magnésio Sérico
Na+ Sódio
NaIE Sódio Intraeritrocitário
NaS Sódio Sérico
PA Pressão Arterial
PAD Pressão Arterial Diastólica
PAM 24H Pressão Arterial Média nas 24h
PAMD Pressão Arterial Média Diurna
PAMN Pressão Arterial Média Noturna
PAS Pressão Arterial Sistólica
V1 Visita 1
V2 Visita 2
V3 Visita 3
V4 Visita 4
V5 Visita 5
xii
RESUMO
MALULY, Valter Gabriel - Efeitos da Suplementação de Magnésio Sobre a Pressão Arterial, Cationtes Intracelulares, Resistência à Insulina em Pacientes Hipertensos em Uso de Hidroclorotiazida. Rio de Janeiro, 2009. 73P. Dissertação (Mestrado) – Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental – FisClinex. Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Contexto: Existem evidências de que o magnésio apresenta um importante papel na
regulação fisiológica da pressão arterial e do metabolismo da glicose. As alterações
na homeostase intracelular desse cátion podem ter participação fundamental nos
mecanismos fisiopatológicos que contribuem para o desenvolvimento da hipertensão
arterial e da resistência à insulina. O magnésio pode influenciar na pressão arterial
por modular o tônus e a estrutura vascular, através de inúmeros efeitos em reações
bioquímicas que podem controlar a contratilidade vascular, a inflamação e a
sensibilidade à insulina. Vários estudos apontam que a utilização em longo prazo de
diuréticos pode induzir a depleção intracelular de magnésio.
Objetivo: Avaliar o efeito da suplementação oral de magnésio sobre a pressão
arterial, as concentrações intraeritrocitárias de magnésio e sódio, e a resistência à
insulina de hipertensos primários tratados com diurético tiazídico.
Desenho do estudo: Ensaio clínico randomizado duplo cego. Trinta e nove
pacientes hipertensos primários estágio I foram divididos em 2 grupos, um grupo
com 20 e outro com 19 pacientes. Após um período de wash-out de 2 semanas um
grupo recebeu diurético tiazídico (25mg/dia) e magnésio (240mg/dia de elemento
magnésio) e outro grupo recebeu diurético tiazídico (25mg/dia) e placebo. A
intervenção foi durante 16 semanas. Nas visitas V1 (pós wash-out) e V5 (final do
estudo) os pacientes foram submetidos à avaliação da pressão arterial, das
xiii
concentrações intracelulares de magnésio e sódio e da sensibilidade à insulina. Nas
visitas V2 a V4 os pacientes receberam avaliação clínica e da pressão arterial
através de método auscultatório.
Métodos: A avaliação da pressão arterial foi realizada através de método
auscultatório e da monitorização ambulatorial da pressão arterial (SpaceLabs). A
concentração intraeritrocitária de magnésio foi determinada por absorção atômica e a
de sódio por fotometria de chama. A insulina plasmática foi mensurada por
radioimunoensaio e o índice de resistência à insulina foi obtido utilizando-se a
fórmula da Avaliação do Modelo Homeostático (HOMA).
Resultados: Após 16 semanas de utilização de diurético e magnésio ou diurético e
placebo registramos redução significativa da pressão arterial avaliada pelo método
convencional e pela monitorização da pressão arterial durante 24h. Contudo, não se
observou diferença significativa entre as reduções da pressão arterial comparando-
se os 2 grupos. No grupo diurético e magnésio houve redução de 22,30±2,44mmHg
(p<0,001) e 12,25±1,54mmHg (p<0,001) da pressão sistólica e diastólica
respectivamente e no grupo diurético e placebo a redução foi de 21,53±1,64mmHg
(p<0,001) e 10,79±1,27mmHg (p<0,001) para as pressões sistólica e diastólica
respectivamente. A concentração intracelular de magnésio não se alterou de forma
significativa no grupo diurético e magnésio (-3,77±2,86 mEq/L/cel); entretanto, no
grupo diurético e placebo a redução foi significativa (-16,29±4,12 mEq/L/cel;
p=0,001). O sódio intraeritrocitário reduziu de forma significativa tanto no grupo
diurético e magnésio (-0,97±0,25 mEq/L/cel; p=0,001) quanto no grupo diurético e
placebo (- 0,88±0,20 mEq/L/cel; p=0,001). Porém, nenhuma diferença significativa foi
observado entre essas reduções. As concentrações intracelulares de sódio ao final
do estudo se correlacionaram de forma positiva com os níveis de pressão arterial
xiv
avaliados pela MAPA durante 24 horas: pressão sistólica (r=0,31 e p=0,05) e
pressão diastólica: (r=0,34 e p=0,04). Não registramos correlações entre as reduções
da pressão arterial e as modificações do magnésio intracelular. Na visita final a
sensibilidade à insulina, avaliada pelo HOMA não se alterou significativamente nos
grupos diurético e magnésio (0,31±0,23) e diurético e placebo (0,37±0,40). As
demais variáveis avaliadas não se modificaram de forma significativa nos dois
grupos de tratamento.
Conclusões: os resultados do presente estudo mostram que o diurético tiazídico
reduziu significativamente a pressão arterial nos dois grupos de tratamento, não se
registrando efeito adicional sobre a redução da pressão arterial no grupo diurético e
magnésio. A despeito da redução significativa intracelular de magnésio no grupo
diurético e placebo, não registramos interferência deste tratamento. A redução da
concentração intracelular de sódio parece ter influenciado na redução da pressão
arterial nos dois grupos de tratamento. Não houve interferência na sensibilidade à
insulina em nenhum dos grupos.
xv
ABSTRACT MALULY, Valter Gabriel – Effects of the supplementation of magnesium on blood pressure, intracellular cátions, insulin resistance in hypertensive patients using hydrochlorothiazide. Rio de Janeiro, 2009. 73P. Dissertação (Mestrado) – Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental – FisClinex. Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Context: there are many scientific evidences that magnesium plays a very important
role in the physiologic regulation of the blood pressure and glucose metabolism.
The alterations of the intracellular homeostasis of this cation, could participate in a
very important way in the physiopathologic mechanisms that contribute to the
development of arterial hypertension and insulin resistance.
Magnesium can influence the blood pressure by modulating the tonus and vascular
structure and many effects in biochemical reactions that can control the vascular
contractility, the inflammation and the insulin sensibility. Many trials aim that a long
term use of diuretic in the treatment of hypertension can induce a depletion of
intracellular magnesium.
Objectives: to evaluate the effect of oral supplementation of magnesium in
hypertension, the intra-erythrocyte concentration of magnesium and sodium and the
insulin resistance in primary hypertensive patients treated with thiazidic diuretic.
Study design: a randomized, double blind clinical trial was performed. Thirty nine
primary hypertensive patients in first stage were distributed in two groups. One group
received 20 patients and the other 19. After a period of wash out of two weeks one
group received thiazidic diuretic (25mg) and magnesium (240mg of element
magnesium) and the other group received thiazidic diuretic (25mg) and placebo
during 16 weeks. The patients were evaluated once a month. In the visit 1 (after wash
out) and visit 5 (final of the study), they were evaluated in their blood pressure by
xvi
AMBP (ambulatory monitoring of blood pressure), the intracellular concentration of
magnesium and sodium and of the insulin sensibility. In the visit 2 and visit 4, the
patients were clinically evaluated and the blood pressure was measured by
auscultatory method.
Methods: the blood pressure evaluation was made by auscultatory method and
AMBP (ambulatory monitoring of blood pressure by space labs). The intra-erythrocyte
concentration of magnesium was made by atomic absorption and the concentration of
sodium by flame photometer. The plasmatic insulin was measured by
radioimmunoassay and the index of insulin resistance by the formulae of homeostatic
model evaluation (HOMA).
Results: after 16 weeks using diuretic plus magnesium or diuretic plus placebo we
observed significative reduction of the blood pressure evaluated by auscultatory
method and by ambulatory monitoring blood pressure (AMBP) during 24 hour in the
two groups; although there was no significative difference between the reductions of
the blood pressure when we compare the two groups. In the group with diuretic plus
placebo the reduction of the blood pressure was of 22,30 ±2,44mmhg (p<0,001) e
12,25±1,54mmhg (p<0,001)of the systolic and diastolic blood pressure respectively
and in the group with diuretic plus placebo the reduction was of 21,53±1,64mmhg
(p<0,001) e 10,79±1,27mmhg (p<0,001) of the systolic and diastolic blood pressure
respectively. The intracellular concentration of magnesium did not change
significatively in the group with diuretic plus magnesium (-3,77±2,86mEq/L/cel)
however in the group diuretic plus placebo the reduction was of significative form
(-16,29±4,12mEq/L/cel; p=0,001) The amount of the intra-erythrocyte sodium was
reduced in both groups; in the group diuretic plus magnesium was (-0,97±0,25
mEq/L/cel; p=0,001) and in the group diuretic plus placebo was (-0,88±0.20
xvii
mEq/L/cel; p=0,001) any significative difference between the two groups was found.
The intracellular concentration of sodium at the end of the study had a positive
correlation with the levels of the blood pressure evaluated by AMBP: systolic blood
pressure in a period of 24h was (r=0,31 and p=0,05) and diastolic blood pressure in a
period of 24h was (r=0,34 and p=0,04). We did not register correlation between the
reduction of the blood pressure in both groups and the levels of the intra-erythrocyte
magnesium. At the final visit the sensibility to insulin evaluated by HOMA was not
changed significatively in group diuretic plus magnesium was (0,31±0,23) and in the
group diuretic plus placebo was (0,37±0,40). The others variable data of this research
did not changed significative in both groups of treatment.
Conclusions: the data of this trial demonstrated that the thiazidic diuretic reduced
significatively and equally the blood pressure in the two groups of treatment. Any
additional effects on the reduction of the blood pressure in the group magnesium plus
diuretic was found. In spite of the reduction in the level of intracellular magnesium in
the group diuretic plus magnesium any hypotensive effect of this treatment was
registered. The reduction of the intracellular concentration of sodium seems to have
influenced in the reduction of the blood pressure in the two groups of treatment. Any
interference in the sensibility of insulin was found in the two groups of treatment.
xviii
SUMARIO
Página LISTA DE TABELAS.................................................................................................vii
LISTA DE ILUSTRAÇÕES.........................................................................................ix
LISTA DE ABREVIATURAS.......................................................................................x
RESUMO....................................................................................................................xi
ABSTRACT...............................................................................................................xiv
1 – INTRODUÇÃO......................................................................................................1
1.1. Magnésio e regulação do tonus e da reatividade vascular.................4
1.2. Suplementação de magnésio em hipertensão experimental..............7
1.3. Magnésio e hipertensão humana...........................................................8
1.4. Magnésio e resistência à insulina........................................................10
2 – JUSTIFICATIVA..................................................................................................12
3 – OBJETIVOS........................................................................................................12
4 – CASUÍSTICA.......................................................................................................14
4.1. Pacientes.................................................................................................15
4.2. Critérios de inclusão..............................................................................15
4.3. Critérios de exclusão.............................................................................16
5 – DESENHO DO ESTUDO....................................................................................17
6 – MÉTODOS..........................................................................................................20
6.1. Pressão arterial......................................................................................21
6.2. Monitorizarão ambulatorial da pressão arterial..................................21
6.3. Sódio, potássio e magnésio intraeritrocitários..................................22
6.4. Insulina, HOMA e glicemia...................................................................22
6.5. Sódio e potássio séricos........................................................ .............23
6.6. Colesterol, HDL-col, LDL-col, triglicerídeos.......................................23
6.7. Avaliação antropométrica e da composição corporal.......................23
7 – ANÁLISE ESTATÍSTICA.....................................................................................24
8 – RESULTADOS....................................................................................................26
9 – DISCUSSÃO.......................................................................................................40
9.1. Efeito do diurético sobre a pressão arterial e íons intracelular........41
xix
9.2. Efeito da suplementação oral de magnésio.......................................43
9.3. Efeito da suplementação de magnésio sobre a resistência à insulina..............................................................................................46
10 – CONCLUSÕES................................................................................................49
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS........................................................................51
ANEXOS..................................................................................................................61
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
1
1. INTRODUÇÃO
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
2
1 - INTRODUÇÃO O magnésio (Mg++) é um cátion fundamental na participação de muitos
processos fisiológicos e bioquímicos do organismo. A homeostase do magnésio é
controlada pelos rins e trato gastrointestinal e parece estar intimamente relacionada
com o metabolismo do cálcio, sódio e potássio (Resnick et al, 1983). Em
experiências in vitro, foi demonstrado que este íon tem influência na membrana
celular e na atividade da bomba de sódio podendo assim influenciar o transporte do
sódio e potássio através da membrana celular e subseqüentemente atuando no
tônus, na reatividade vascular e na pressão arterial (PA) (Altura et al,1981).
O consumo médio diário de magnésio é de aproximadamente 360mg (15
mmol) (Marier et al, 1986). Um terço do que é ingerido é absorvido no intestino
delgado através de um sistema de transporte saturável e, também, por difusão
passiva (Motoyama et al, 1989). Uma pequena quantidade de magnésio (17,30 mg)
é secretada pelo intestino. O balanço do cationte é alcançado através de excreção
urinária de aproximadamente 100mg (4.1 mmol) do que é absorvido. Eventuais
mudanças de ingesta de magnésio são contrabalançadas por alterações na sua
reabsorção pelos rins, principalmente na alça de Henle e túbulo contornado distal
(Quamme et al, 1997).
Alguns estudos experimentais sugerem a presença de hipomagnesemia em
animais hipertensos (Lau et al, 1984). A hipertensão arterial é devida primariamente
a um aumento da resistência vascular que é associada com alterações mecânicas e
estruturais na circulação periférica (Touyz,. 2003). O magnésio desempenha um
importante papel neste processo. Tem sido registrado que concentrações
aumentadas de magnésio extracelular causam vasodilatação e atenuam a
vasoconstrição enquanto concentrações reduzidas desse cátion podem induzir
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
3
vasoconstrição (Folkow,. 1990; Laurant et al,. 1997a; Tirittilli,. 1998). Uma possível
explicação da ação do magnésio sobre a contração celular decorre de seu efeito em
bloquear os canais lentos de cálcio, mecanismo esse responsável pela contração
das células da musculatura lisa dos vasos (Iseri e French., 1984; Zhang et al, 1992;
McHugh e Beech., 1996).
O magnésio parece atuar também, aumentando a atividade da bomba de
sódio-potássio ATPase, importante regulador de transporte de sódio e potássio e a
formação do AMP e GMP cíclicos que estão intimamente relacionados a modulação
da vasodilatação (Touyz et al, 2003). Estudos em ratos espontaneamente
hipertensos mostraram a diminuição na concentração intracelular e urinária do Mg++
(Wolf et al, 1987). Em humanos, registrou-se depleção intra ou extracelular de
magnésio em hipertensos não tratados (Shing et al, 1981; Mc Carron et al, 1983). Os
resultados de outros estudos demonstraram também que os pacientes hipertensos
têm redução na excreção urinária do cátion e correlação inversa entre a
concentração urinária do íon e a pressão arterial diastólica (AL-Ghandi et al, 1994).
A avaliação de 12 estudos feitos a partir de 1954 evidenciou um déficit de
15% nas concentrações plasmáticas de magnésio de 590 hipertensos não tratados,
quando comparados com os 5608 indivíduos do grupo controle (Jee et al, 2002).
Esta redução de 15% na concentração sérica de magnésio representa
aproximadamente 125 micromoles do cationte, quantidade possivelmente suficiente
para provocar constrição nas arteríolas da musculatura lisa dos vasos (Webb et al,
1981). Esses achados foram também reforçados por outras pesquisas que
mostraram um déficit na concentração de magnésio intra-eritrocitário de pacientes
hipertensos (Resnick et al, 1986).
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
4
O magnésio pode controlar fisiologicamente, a distribuição, a entrada e a
saída de cálcio, da musculatura lisa dos vasos (Altura et al, 1990). Assim esse
cátion pode também funcionar como um bloqueador fisiológico dos canais lentos de
cálcio, podendo ser este o mecanismo responsável pela redução da resistência
vascular periférica e da pressão arterial (Altura et al, 1990).
Uma causa freqüente de depleção de magnésio é o aumento da sua excreção
urinária. Embora os diuréticos tiazídicos atuem na porção inicial do túbulo distal,
também há associação entre o aumento na perda desse cátion relacionado com a
dose e duração do tratamento (Ryan et al,1987). Vários estudos clínicos mostram
depleção de magnésio durante tratamento prolongado com diuréticos tiazídicos
(Ryan et al, 1987; Carlsen et al, 1990; Sescovick, 1994).
Outras pesquisas apontam ainda a eficácia da suplementação oral de
magnésio em reduzir a pressão arterial de pacientes hipertensos, sobretudo com
depleção de magnésio, e como já mencionado, esse efeito hipotensor pode ser
decorrente de vários mecanismos que incluem: aumento da atividade da Nak-TPase,
redução da concentração intracelular de sódio e cálcio e redução da atividade
simpática (Blaustein et al, 1977; Sanjuliani et al, 1996).
1.1- Magnésio e Regulação do Tônus e da Reatividade Vascular
Há muito tempo se reconhece que a concentração extracelular do magnésio
influencia o fluxo, a reatividade vascular e a pressão arterial em mamíferos (Hazard e
Wurmser., 1932). Hazard e Wurmser demonstraram em 1932 que o aumento do
magnésio sérico produz significante vasodilatação e hipotensão (Hazard e Wurmser.,
1932). Foi demonstrado, também, que a hipomagnesemia está associada com
vasoconstrição e aumento da pressão arterial. O efeito vascular direto do magnésio
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
5
foi sugerido originalmente por Blacfan e Hamilton que constataram através de um
estudo clínico que uma solução salina de magnésio reduzia a pressão arterial
através da diminuição da resistência vascular periférica (Blacfan e Hamilton., 1925).
Estudos experimentais reforçaram estes achados clínicos e confirmaram que a
administração de doses elevadas de magnésio levava à hipotensão através de
indução de vasodilatação (Resnick et al, 1994; Ji et al, 1983; Altura et al. 1993;
Nishio et al, 1988). Também tem sido registrado que a vasodilatação e o aumento do
fluxo vascular induzido pelo magnésio podem ser observados em vários leitos
vasculares (Nishio et al, 1988; Perales et al, 1991, 1997).
A elevação da concentração extracelular de magnésio promove aumento do
fluxo vascular, diminui a resistência vascular e aumenta a capacitância funcional dos
vasos sanguíneos periféricos, renais e cerebrais, enquanto a redução na
concentração extracelular do magnésio exerce um efeito oposto (Perales et al, 1991,
1997; Altura et al, 1987; Kimura et al, 1989; Kemp et al, 1993; Fullerton et al, 1996).
Na microcirculação o aumento da concentração extracelular induz dilatação dose-
dependente das arteríolas e vênulas nos territórios esplâncnicos, nos músculos
esqueléticos e cerebrais (Altura et al, 1992). A hipermagnesemia inibe o espasmo
tanto em arteríolas e artérias como nas veias e vênulas tanto in vitro como em
animais hígidos e reduz a resistência ao fluxo sanguíneo (Altura e Altura, 1981;
Altura e Turlapaty, 1982). Os mecanismos pelos quais o magnésio atua na circulação
não estão ainda exatamente conhecidos, mas o magnésio de forma dose-
dependente provoca vasodilatação indicando que a resposta deva ser por ação
direta do íon nos vasos (Zhang et al, 1992; Nishio et al, 1988; Somlyo e Somlyo,
1994; Fleckenstein-Grun et al, 1997).
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
6
Outros estudos, in vitro, demonstraram que o aumento na concentração do
magnésio extracelular inibe a contração dos vasos induzida pelo cálcio, indicando
que o magnésio pode bloquear o influxo de cálcio para o interior da célula (Gilbert
D’Angelo et al, 1992; Zhang et al, 1993; Morales et al, 1996; Levine e Coburn, 1984;
Yamaoka e Seyama, 1996). Quando a concentração do magnésio extracelular está
abaixo do nível fisiológico pelos diversos processos que atuam reduzindo sua
quantidade extracelular (uso de diurético, diminuição da ingestão), a elevação da
atividade mecânica e do tônus vascular induzida pela hipomagnesemia é atenuada
pela diminuição da concentração do cálcio (Nishio et al,1988). Tais achados
sugerem que o magnésio regula a atividade da musculatura lisa vascular competindo
com o cálcio e modulando o nível do cálcio intracelular livre e total (Gilbert D’Angelo
et al, 1992; Zhang et al, 1993; Morales et al, 1996; Levine e Coburn, 1984; Yamaoka
e Seyama, 1996). Um aumento na concentração extracelular de magnésio acima do
nível basal de 1.2 mmol/l atenua o efeito da ação de vasoconstritores e potencializa
os efeitos vasodilatadores de agentes vasoativos (Nishio et al, 1988). Estes efeitos
podem estar relacionados a ligações alteradas dos agonistas aos seus receptores de
membrana e/ou à modulação do cálcio (Weglicki et al, 1992; Laurant e Berthelot,
1996).
O magnésio também modula a produção de agentes vasoativos como, por
exemplo, endotelina-1 (ET-1) e catecolaminas (Weglicki et al, 1992; Ohtsuka et al,
2002).
Em ratos com deficiência de magnésio a concentração sérica da endotelina
plasmática ET-1 está elevada (Weglich et al, 1992). Estas modificações podem
influenciar o tônus vascular e as atividades vasoconstritoras e a sensibilidade para o
efeito da endotelina-1. Por outro lado, em ratos submetidos a suplementação de
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
7
magnésio os níveis plasmáticos de endotelina-1 estão reduzidos (Weglicki et al,
1992; Laurant e Berthelot, 1996). Outro efeito importante do magnésio é sua ação
sobre a descarga endotelial de prostaglandina-2 (PGI-2) que foi observado em
artérias umbilicais humanas e de cultura de células do endotélio venoso de cordões
umbilicais (Briel et al, 1985). Estes achados podem ser importantes para justificar o
efeito do sulfato de magnésio no tratamento da eclampsia e pré-eclampsia (Watson
et al, 1986; Sipes et al, 1994).
Outro possível mecanismo de ação do magnésio na regulação da função
vascular é através de seu efeito antioxidante (Weglicki et al, 1996). Existem
evidencias de que o leito vascular é uma fonte de espécies reativas de oxigênio que
influenciam diretamente a contratura e o crescimento da musculatura lisa vascular
(Touyz e Schiffrim, 2000; Griendling et al, 2000). O efeito antioxidante pode atenuar
a deterioração provocada pelo stress oxidativo sobre as células vasculares através
da diminuição do tônus e da contração e deve ser particularmente importante no
tratamento da hipertensão onde existe importante aumento da produção de espécies
reativas ao oxigênio quando a concentração do magnésio está reduzida (Touyz e
Schiffrim, 2000).
1.2- Suplementação de Magnésio em Hipertensão Experimental
Na hipertensão DOCA-sal e naquelas induzidas pela ciclosporina, a
suplementação de magnésio atenua o desenvolvimento da doença (Kisters et al,
2001; Mervaala et al, 1997; Kh et al, 2000). Também se constatou que nos ratos
espontaneamente hipertensos adultos (SHR) a suplementação de magnésio induziu
a redução da PA (Evans e Weaver, 1989; Laurant et al, 1996). A suplementação
dietética do magnésio durante os estágios pré-hipertensivos nos SHR conseguiu
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
8
prevenir o aumento da pressão arterial (Berthelot e Esposito, 1983; Touyz e Milne,
1999). Os dados obtidos de trabalhos científicos sugerem que a suplementação
pode ser benéfica em prevenir aumento da PA se o íon for administrado durante os
estágios precoces de desenvolvimento da hipertensão arterial (Berthelot e Esposito,
1983; Touyz e Milne, 1999).
Durante a fase de instalação da hipertensão a concentração de cálcio livre
progressivamente aumenta nos SHR (Laurant et al, 1997a, Touyz e Milne, 1999).
Considerando-se a existência de competição entre o cálcio e magnésio existe a
possibilidade de que a exposição da musculatura lisa vascular a elevadas
concentrações de magnésio pode limitar a elevação do cálcio durante o estágio de
desenvolvimento da hipertensão e, conseqüentemente, atenuar o tônus vascular,
limitando a elevação da pressão arterial. Outro estudo experimental aponta a
possibilidade de ação do magnésio, sobre o sistema nervoso central. Alguns estudos
mostram que a resposta hipertensiva provocada pela N-metil-D-aspartato e ativação
dos receptores do glutamato na face ventro lateral da medula de ratos foi atenuada
por micro injeções de sulfato e cloreto de magnésio (Kagiyama et al, 2001).
1.3- Magnésio e Hipertensão Humana
A ligação entre o magnésio e a pressão arterial foi demonstrada no estudo
Honolulu Heart study onde diferentes dietas foram administradas aos pacientes e
essas relacionadas com a pressão arterial. De todos os nutrientes, a ingestão de
magnésio teve a relação mais importante com a pressão arterial. Os indivíduos com
maior ingestão de magnésio tiveram as mensurações da pressão sistólica e
diastólica mais baixas do que os que ingeriram menores quantidades de magnésio
(Joffres et al, 1987). Muitos estudos epidemiológicos subseqüentes e investigações
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
9
clínicas reforçaram a noção de que o aumento da ingestão de magnésio contribui
para a prevenção da hipertensão arterial e doenças cardiovasculares (Ascherio et al,
1992; Van Leer et al, 1995; Simons-Morton et al, 1997; Mizushima et al, 1998). Um
estudo prospectivo realizado com as enfermeiras dos Estados Unidos demonstrou
que o risco do desenvolvimento de hipertensão arterial foi reduzido em 23% nas
mulheres que ingeriram mais de 300 mg/dia de magnésio comparado às mulheres
que ingeriram menos de 200 mg/dia do cátion (Suter, 1999). Num estudo de
intervenção dietética em crianças observou-se que a ingestão de 65 mg/dia de
magnésio foi associada com a redução da pressão arterial sistólica e diastólica de
0.91 e 0.72 mmHg respectivamente (Simons-Morton et al, 1997). Joffres e cols
analisaram 61 intervenções dietéticas num grupo de 615 homens livres de doenças
cardiovasculares e constataram que a ingestão de magnésio foi a variável que
inversamente mais se associou com a pressão arterial. Estes achados sugerem que
o elevado conteúdo de magnésio nos vegetais, grãos integrais e frutas podem ser
responsáveis pelo reduzido nível de pressão arterial encontrado em vegetarianos
(Harsha et al, 1999; Appel e cols.; 1997; Davis e Jones, 2002; Milan et al, 2002).
Ratificando estes dados, os resultados do estudo conduzido em pacientes
submetidos a dieta DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension)
demonstraram que os pacientes submetidos à dieta rica em magnésio através de
frutas e vegetais e pouca gordura apresentaram redução da pressão arterial sistólica
de 11.4 mmHg de 5,5 mmHg para pressão diastólica (Appel et al, 1997; Harsha et
al, 1999; Davis e Jones, 2002; Milan et al, 2002). Os dados de um estudo
prospectivo sobre nutrição e pressão arterial em populações americanas e
holandesas também relatou que a dieta rica em magnésio pode reduzir os níveis da
pressão arterial especialmente em indivíduos idosos (Geleinjoise et al, 1996;
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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Ascherio et al, 1996). Um outro estudo prospectivo avaliou o conteúdo de cálcio e
magnésio na água ingerida pelos pacientes e demonstrou que a concentração de
magnésio ingerida pela água era inversamente proporcional à morte por doenças
cardiovasculares (Yang e Chiu, 1999). Esses estudos epidemiológicos associados às
evidências experimentais reforçam a possibilidade de uma relação inversa entre o
magnésio e a pressão arterial.
1.4- Magnésio e Resistência à Insulina
Existem evidencias mostrando que a resistência à insulina e a conseqüente
hiperinsulinemia estão relacionadas ao desenvolvimento de hipertensão arterial
(McFarlane et al, 2001). Pacientes hipertensos primários não tratados têm níveis de
insulina em jejum e pós prandial significativamente mais elevados que normotensos,
a despeito do índice de massa corpórea, havendo uma correlação direta entre os
níveis de insulina e a pressão arterial (Ferrannini et al, 1987; Shen et al, 1988).
Estudos experimentais também mostram a presença de resistência à insulina e
hiperinsulinemia em ratos geneticamente hipertensos como da cepa Dahl e os ratos
Zucker-obesos e hipertensos (Sechi et al, 1992; Beatty et al, 1993). Os principais
mecanismos relacionados ao desenvolvimento da hipertensão pela hiperinsulinemia
incluem o aumento da atividade do sistema nervoso simpático, retenção de sódio,
alteração no transporte de cátions transmembrana celular, alterações nas células
endoteliais e aumento na reatividade vascular (Hunter & Garvey, 1998; Reaven et al,
1996).
Mais recentemente, tem sido descrito que o magnésio teria uma importante
ação sobre a insulina e estimularia a captação de magnésio em tecidos sensíveis a
insulina. Registrou-se, também, que a redução na concentração intracelular de
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
11
magnésio pode resultar em um defeito na atividade da tirosina kinase e modificar a
sensibilidade à insulina por influenciar a atividade do receptor após a fixação da
insulina ou por influenciar a sinalização e o processo intracelular (Takaya et al,
2004). Assim o magnésio parece ser necessário para o processo de utilização da
glicose e sinalização da insulina e as alterações na concentração intracelular desse
cátion pode ter um envolvimento como um segundo mensageiro na ação da insulina
e contribuir para a resistência à insulina (Takaya et al, 2004).
Alguns estudos apontam que uma causa freqüente de depleção de magnésio
é o aumento de sua excreção urinária. Embora os diuréticos tiazídicos atuem na
porção inicial do túbulo distal, também há associação entre o aumento na perda
desse cátion relacionado com a dose e duração do tratamento (Ryan et al,1987).
Estudos clínicos mostram que o tratamento prolongado com diuréticos pode não só
induzir a depleção de magnésio intracelular como, também, suprimir a atividade do
transporte de sódio na membrana celular (Ryan et al, 1987; Hattori et al, 1988 Davies
et al, 1993). Tem sido sugerido que a suplementação oral de magnésio nesses
pacientes poderia reduzir o conteúdo de sódio intracelular, possivelmente através da
ativação da NaK-ATPase e conseqüentemente reduzir a pressão arterial (Hattori et
al, 1988). Por outro lado, vários outros estudos sugerem que os diuréticos tiazídicos
têm um potencial efeito adverso sobre o metabolismo da glicose e até aumentar o
risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2 (ALLHAT, 2002; Shafi et al, 2008).
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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2. JUSTIFICATIVA
3. OBJETIVOS
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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2 - JUSTIFICATIVA
Considerando:
2.1) que o uso prolongado de diuréticos pode induzir a depleção intracelular de
magnésio.
2.2) que a depleção de magnésio intracelular pode estar envolvida na gênese da
hipertensão.
2.3) que a depleção intracelular de magnésio pode comprometer a resistência à
insulina.
Justifica-se o emprego da suplementação de magnésio para tentar aumentar o
efeito hipotensor e melhorar a sensibilidade à insulina dos pacientes hipertensos
tratados com diuréticos.
3 - OBJETIVOS
3.1- Objetivo Primário
Avaliar o efeito da suplementação oral de magnésio sobre a pressão arterial e a
resistência à insulina de pacientes hipertensos tratados com diurético tiazídico.
3.2- Objetivos Secundários
Avaliar o efeito da suplementação oral de magnésio sobre:
• As concentrações intraeritrocitárias de sódio e magnésio.
• As concentrações séricas de sódio, potássio e magnésio.
• Avaliar as possíveis correlações entre as variações intracelulares de sódio e
magnésio e a variação da pressão arterial.
• Avaliar as possíveis correlações entre as variações intracelulares de sódio e
magnésio e a sensibilidade à insulina.
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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4. CASUÍSTICA
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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4 - CASUÍSTICA
4.1- Pacientes
Foram estudados 39 pacientes portadores de hipertensão arterial estágio I
(JNC 7, Chobanian 2003), divididos de forma randômica e aleatória em dois grupos:
um com 20 pacientes e outro com 19 pacientes. Um grupo recebeu diurético (25mg
de hidroclorotiazida) e suplementação de magnésio (240mg de elemento magnésio,
sob a forma de quelato de magnésio) e o outro grupo, recebeu diurético (25mg de
hidroclorotiazida) e placebo.
Todos os pacientes potencialmente elegíveis para o estudo foram submetidos
à avaliação clínica e laboratorial de rotina da Clínica de Hipertensão da Disciplina
de Fisiopatologia Clínica e Experimental – CLINEX, onde o estudo foi realizado,
para aplicação dos critérios de inclusão e exclusão (Anexo 1).
• Esta fase iniciou-se em fevereiro de 2008. Foram avaliados inicialmente
84 pacientes dos quais apenas 40 pacientes preencheram os critérios
para inclusão e exclusão. Um paciente que foi randomizado para o grupo
hidroclortiazida + placebo abandonou o estudo. O último paciente foi
incluído em agosto de 2008. O término do estudo foi em 08 de dezembro
de 2008.
4.2- Critérios de Inclusão
• Homens ou mulheres entre 30 e 70 anos.
• Portadores de hipertensão arterial estágio I (JNC 7, Chobanian 2003):
pressão arterial sistólica maior ou igual a 140 e inferior a 160 mmHg e
pressão arterial diastólica maior ou igual a 90 mmHg e inferior a 100
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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mmHg, avaliadas através de método auscultatório e após um período de
wash out de duas semanas.
• Terem assinado o termo de consentimento livre e esclarecido.
4.3- Critérios de Exclusão
• Níveis de pressão arterial sistólica igual ou superior a 160 mmHg ou
diastólica igual ou superior a 100 mmHg durante o estudo.
• Portadores de hipertensão arterial secundária.
• Portadores de diabetes mellitus; história pregressa de infarto do
miocárdio ou acidente vascular encefálico; angina instável; insuficiência
cardíaca grave (classe III ou IV NYHA); níveis de creatinina sérica
superiores a 1,3 mg/dl ou clearance de creatinina < 60 ml/min e
obesidade mórbida.
• Pacientes que faziam uso de mais de 2 medicamentos para controle da
sua pressão arterial na fase de seleção.
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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5. DESENHO DO ESTUDO
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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5 - DESENHO DO ESTUDO
Foi conduzido um ensaio clínico randomizado, duplo-cego para administração
de magnésio ou placebo e aberto para administração de diurético, em dois grupos
de tratamento, um com 20 e outro com 19 pacientes. Após um período de duas
semanas de wash out, um grupo (20 pacientes) recebeu diurético tiazídico (25mg
de hidroclorotiazida, uma vez/dia, pela manhã) e suplementação de magnésio
(240mg de elemento magnésio - 2 cápsulas com 120mg de magnésio cada cápsula
- sob a forma de quelato de magnésio, uma vez/dia, pela manhã) e o outro grupo
(19 pacientes) recebeu diurético tiazídico (25mg de hidroclorotiazida, uma vez/dia,
pela manhã) e placebo (2 cápsulas idênticas a do magnésio, e orientado para tomar
2 cápsulas, 1 vez/dia, pela manhã). As cápsulas de magnésio, hidroclorotiazida e
placebo, foram produzidas pela Equilittá Farmácia de Manipulação, sob a
responsabilidade técnica da farmacêutica Marisa Helena Teixeira, CRF-RJ 3861,
dentro das normas estabelecidas pela ANVISA. O período de estudo foi de 16
semanas, de tratamento ativo, com visitas a cada 4 semanas. A PA foi avaliada por
método auscultatório a cada visita e a monitoração ambulatorial da pressão arterial
durante 24 horas (MAPA), foi realizada nas visitas V1 (pós wash out) e V5 (final do
estudo).
Nas visitas V1 (pós wash out) e V5 (final do estudo) foram avaliadas as
concentrações intraeritrocitárias de sódio e magnésio, glicemia e insulinemia em
jejum. Nessas visitas também foram avaliados os níveis séricos de colesterol, HDL-
colesterol, LDL-colesterol, triglicérides, sódio, potássio, magnésio, uréia e
creatinina.
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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Desenho do Estudo
Avaliação clínica: V1 a V5
Avaliação laboratorial e MAPA: V1 e V5
MAPA: monitorização ambulatorial da pressão arterial
Seleção Wash out 2 semanas
Grupo diurético e magnésio
Grupo Controle
Semanas 0 4 8 12 16 Visitas 1 2 3 4 5
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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6. MÉTODOS
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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6 - MÉTODOS
6.1- Pressão Arterial
As mensurações da pressão arterial foram feitas em cada visita (V1 a V5),
pelo método auscultatório, utilizando-se um aparelho de coluna de mercúrio. Os
registros da PA foram feitos no paciente em posição sentado, após 5 minutos de
repouso. Foi utilizada, na análise de dados, a medida da PA no braço que
apresentou o maior valor da PA ou no não dominante se ambos os braços
apresentassem os mesmos valores de pressão. Para registro da pressão sistólica e
diastólica foram utilizados os ruídos de Korotkoff nas fases I e V respectivamente.
Os níveis tensionais registrados corresponderam à média das três mensurações
obtidas a cada 2 minutos e foram expressos em mmHg como PA sistólica, diastólica
e média.
6.2- Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial.
A MAPA foi utilizada para a mensuração indireta, do tipo intermitente da PAS,
PAD e PAM. A duração do exame foi projetada para 24hs, aceitando-se como
válidos os exames cujo percentual de sucesso das medidas foi igual ou superior a
85% e ou 3 medidas válidas em cada hora. Foram utilizados equipamentos
SpaceLabs 90207. A análise dos dados coletados foi feita usando-se a interface
SpaceLabs ABP90204. Foram avaliadas antes e após a intervenção (V1 e V5) com
diurético e magnésio e diurético e placebo as seguintes variáveis:
• Médias da PAS, PAD e PAM de 24hs
• Médias das PAS, PAD e PAM durante os períodos de vigília e sono
• Variabilidade pressórica
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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• Cargas pressórica
• Descenso noturno
• Médias da freqüência cardíaca de 24hs e dos períodos de vigília e sono
6.3- Sódio e Magnésio Intra-eritrocitários
O conteúdo de magnésio e sódio intra-eritrocitário foi mensurado pelo método
de (Cheng et al, 1987 modificado). Uma amostra de sangue foi injetada em um tubo
de ensaio heparinizado e centrifugada durante trinta minutos. Após, 20 µl de um
pacote de hemácias do tubo de ensaio foram diluídos em dois ml de ácido
clorídrico, a 0,1 N, para hemólise e outros 20 µl de hemácias foram diluídos em dois
ml de água destilada para hemólise hipotônica. A concentração do magnésio
oriunda do hemolizado por ácido clorídico foi, então, mensurada por espectrômetro
de absorção atômica e a de sódio oriunda do hemolizado por água destilada foi
mensurada por fotometria de chama após diluição de um ml desta solução em 9 ml
de água destilada, obtendo uma solução diluída em 1/10, a mesma diluição da
solução padrão para zerar o aparelho de fotometria de chama. Foram sempre
realizadas as dosagens em duas amostras.
6.4- Insulina, HOMA e Glicemia
A insulina plasmática foi medida por radioimunoensaio usando-se kit comercial
LINCO, Research, St Louis, USA, para radioimunoensaio específico para insulina
humana. O coeficiente de variação interensaio foi de 2,9% a 6,0% e o intra-ensaio foi
de 2,2% a 4,4%. Neste ensaio a reatividade cruzada com a pro-insulina humana foi
inferior a 0,2% (Morgan et al, 1963). Os valores foram expressos em U/ml.
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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O índice de resistência à insulina foi obtido utilizando-se a fórmula da
Avaliação do Modelo Homeostático (HOMA), em que a resistência é determinada
pelo produto da insulinemia de jejum (μU/ml) e da glicemia de jejum (mmol/L)
dividido por 22,5; um índice altamente correlacionado com o clamping euglicêmico
hiperinsulinêmico (Matthews et al, 1985; Avignon et al,1999).
A glicemia foi dosada por técnica automatizada.
6.5- Sódio e Potássio Séricos
A concentração sérica de sódio e potássio foi mensurada por técnica
automatizada.
6.6- Colesterol, HDL-col, LDL-col, Triglicérides
O colesterol total, HDL-colesterol e os triglicérides foram dosados por técnica
automatizada. O LDL-colesterol foi estimado usando-se a fórmula de Friedwald,
quando os valores de triglicérides séricos eram inferiores a 400 mg/dl: Colesterol
total – (HDL-colesterol + triglicérides/5) (Friedwald et al, 1972).
6.7- Avaliação Antropométrica e da Composição Corporal
A avaliação antropométrica foi realizada através das seguintes medidas: peso
corporal (quilogramas), altura (metros), circunferência da cintura (centímetros) e
circunferência do quadril (centímetros).
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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7. ANÁLISE ESTATÍSTICA
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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7- ANÁLISE ESTATÍSTICA
Embora a análise de vários estudos sobre o efeito do magnésio sobre a PA
terem sido inconclusivos (Jee et al, 2002; Dyckner et al, 1983; Henderson et al,
1986; Saito et al, 1988), para fins de planejamento desta investigação, o tamanho
da amostra foi calculado para detectar-se uma diferença mínima de PAS e PAD de
5% entre os grupos de tratamento, com erro tipo I de 0,05 e II de 0,20. Nestas
condições o tamanho mínimo da amostra poderia assumir valores entre 20 e 25
pacientes cada grupo de tratamento.
Os valores foram expressos pela média ± E.P.M. Os valores antes e após
suplementação com magnésio foram comparados pelo teste t de Student, quando
as variáveis apresentaram distribuição normal. Quando a distribuição não foi
normal, foi utilizado um teste não paramétrico de MannWhitney.
As medidas de correlações para avaliar a relação entre as variáveis foram os
coeficientes de Pearson ou de Spearman quando apropriado.
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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8. RESULTADOS
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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8 - RESULTADOS
8.1- Caracterização da população de estudo
Foram incluídos no presente estudo 39 pacientes portadores de hipertensão
arterial estágio 1 (JNC7, Chobanian 2003)), sendo alocados 20 participantes no
grupo hidroclorotiazida e magnésio e 19 no grupo hidroclorotiazida e placebo. As
características principais dos participantes no início do estudo estão apresentadas na
Tabela 1, segundo o grupo de tratamento. Não foram observadas diferenças
estatisticamente significativas entre as características iniciais dos 2 grupos em
relação a todos os parâmetros avaliados .
Tabela 1. Características iniciais dos participantes, de acordo com o grupo de estudo Característica Hidroclorotiazida e
Magnésio (n = 20)
Hidroclorotiazida e Placebo (n=19)
p
Idade (anos) 48,8 ± 2,52 50,05 ± 2,98 0,75 Raça (não branco/branco) 9/11 9/10 0,87 Sexo (feminino/masculino) 14/6 13/6 0,92 Índice de massa corporal (kg/m2) 29,84 ± 1,23 29,18 ± 1,06 0,68 Circunferência da cintura (cm) 98,30 ± 2,91 98,63 ± 2,26 0,24 PA sistólica (mmHg) 145,80 ± 1,25 145,84 ± 1,47 0,98 PA diastólica (mmHg) 92,05 ± 1,00 91,79 ± 1,07 0,86 Freqüência cardíaca (bpm) 80,40 ± 1,27 77,16 ± 1,58 0,12 PA sistólica MAPA 24h (mmHg) 125,40 ± 3,54 127,63 ± 3,02 0,63 PA diastólica MAPA 24h (mmH) 77,30 ± 2,67 77,47 ± 2,27 0,96 PA sistólica MAPA Diurno (mmHg) 126,75 ± 3,96 127,26 ± 3,29 0,92 PA diastólica MAPA Diurno(mmHg) 77,20 ± 2,86 77,10 ± 2,49 0,98 PA sistólica MAPA Noturno (mmHg) 126,50 ± 3,13 128,26 ± 3,25 0,70 PA diastólica MAPA Noturno (mmHg) 77,90 ± 2,82 78,74 ± 2,54 0,83 Glicose (mg/dL) 93,50 ± 4,05 93,10 ± 2,20 0,93 Colesterol total (mg/dL) 204,80 ± 7,35 214,74 ± 9,89 0,42 HDL-colesterol (mg/dL) 47,50 ± 2,26 48,53 ± 1,73 0,72 LDL-colesterol (mg/dL) 125,37 ± 5,04 137,21 ± 8,54 0,24 Triglicerídeos (mg/dL) 149,05 ± 21,33 153,53 ± 18,72 0,88 Sódio sérico (mEq/L) 140,77 ± 0,57 140,00 ± 0,66 0,59 Potássio sérico (mEq/L) 4,37 ± 0,04 4,28 ± 0,09 0,36 Magnésio sérico (mEq/L) 2,27 ± 0,07 2,16 ± 0,08 0,33 Sódio intracelular (mEq/L/cel) 3,59 ± 0,23 3,56 ± 0,21 0,92 Magnésio intracelular (mEq/L/cel) 77,11 ± 2,92 83,96 ± 4,61 0,23 Insulina (µU/ml) 10,86 ± 1,03 10,53 ± 1,30 0,84 HOMA 2,46 ± 0,24 2,49 ± 0,34 0,94
Os valores são expressos como média ± erro padrão da média. PA = pressão arterial, MAPA = monitorização ambulatorial da pressão arterial, HDL = lipoproteína de alta densidade, LDL = lipoproteína de baixa densidade, HOMA = índice de resistência à insulina.
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
28
8.2- Controle da pressão arterial
8.2.1- Controle da pressão Arterial e Freqüência Cardíaca (Avaliação pelo
Método Convencional)
Após as 16 semanas de tratamento com hidroclorotiazida, foi observada uma
redução significativa dos níveis de PA, aferidos através do método convencional,
tanto nos participantes alocados no grupo hidroclorotiazida + magnésio (p<0,0001)
quanto no grupo hidroclorotiazida + placebo (p<0,0001) (Tabela 2). Os valores
médios da freqüência cardíaca não apresentaram modificações significativas durante
o estudo em ambos os grupos (Tabela 2).
Tabela 2. Valores médios dos níveis de pressão arterial e da freqüência cardíaca aferidas no período basal (V1) e ao final das 16 semanas de acompanhamento (V5), de acordo com o grupo de estudo
Hidroclorotiazida e Magnésio (n = 20) Hidroclorotiazida e Placebo
(n = 19) V1 (basal) V5(final) P V1 (basal) V5(final) P
PAS (mmHg) 145,80 ± 1,25 123,50 ± 2,09 0,0001 145,84 ± 1,47 124,32 ± 1,55 0,0001PAD (mmHg) 92,05 ± 1,00 79,80 ± 1,19 0,0001 91,79 ± 1,07 81,00 ± 0,95 0,0001FC (bpm) 80,40 ± 1,27 79,50 ± 1,20 0,50 77,15 ± 1,58 77,05 ± 1,41 0,92
Os valores são expressos como média ± erro padrão da média PAS = pressão arterial sistólica, PAD = pressão arterial diastólica, FC = freqüência cardíaca
A análise comparativa dos 2 grupos, mostrou que a redução na PA sistólica
durante o estudo (V5 – V1) foi maior no grupo hidroclorotiazida e magnésio do que
no grupo hidroclorotiazida e placebo (-22,30 ± 2,44 vs -21,53 ± 1,64 mmHg), porém
sem alcançar significância estatística (p=0,80). Os níveis de PA diastólica também
apresentaram maior redução nos participantes do grupo hidroclorotiazida e magnésio
em comparação com o grupo hidroclorotiazida e placebo (-12,25 ± 1,54 vs -10,79 ±
1,27 mmHg). Entretanto, a diferença na redução da PA diastólica entre os dois
grupos não foi significativa (p = 0,47) (Tabela 3 e Figura 1).
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
29
Tabela 3. Modificações dos níveis de pressão arterial, segundo o grupo, ao final do estudo (V5 – V1). Variável Hidroclorotiazida e
Magnésio (n = 20)
Hidroclorotiazida e Placebo (n=19)
p
Pressão arterial sistólica (mmHg) - 22,30 ± 2,44 - 21,53 ± 1,64 0,80 Pressão arterial diastólica (mmHg) - 12,25 ± 1,54 - 10,79 ± 1,27 0,47 Freqüência cardíaca (bpm) - 0,90 ± 1,29 -0,10 ± 1,05 0,64
Os valores são expressos como média ± erro padrão da média
Figura 1. Modificações nos níveis de pressão arterial sistólica e diastólica, segundo a intervenção medicamentosa, ao final do estudo (V5- V1).
A avaliação dos níveis de pressão arterial visita a visita ao longo de todo o
estudo mostrou não haver diferenças significativas entre os 2 grupos em todas as
visitas (p >0,05) (Figura 2).
-12,25
-22,30
-10,79
-21,53-25
-20
-15
-10
-5
0Pressão arterial sistólica Pressão arterial diastólica
Red
ução
(mm
Hg)
Hidroclorotiazida e Magnésio
Hidroclorotiazida e Placebo
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
30
Figura 2. Valores médios dos níveis de pressão arterial (a) sistólica e (b) diastólica durante o estudo nos diferentes grupos. (a) Pressão arterial sistólica
(b) Pressão arterial diastólica
8.3- Controle da Pressão Arterial e Freqüência Cardíaca Avaliados pela
Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial
Tanto no grupo que recebeu o diurético tiazídico combinado à suplementação
de magnésio, como no grupo tiazídico e placebo houve redução significativa nos
níveis de PA sistólica e diastólica (V5 – V1), avaliados através da MAPA, durante
24h e no período noturno (p<0,05). A redução dos níveis de PA sistólica no período
123,5121,4124,4126,4
145,8
124,3124,4128,2127,4
145,8
110
120
130
140
150
V1 V2 V3 V4 V5
Pres
são
Art
eria
l Sis
tólic
a (m
mH
g)
Hidroclorotiazida e MagnésioHidroclorotiazida e Placebo
79,879,0
81,883,2
92,0
81,080,9
80,779,9
91,8
70
80
90
100
V1 V2 V3 V4 V5
Pres
são
Art
eria
l Dia
stól
ica
(mm
Hg)
Hidroclorotiazida e MagnésioHidroclorotiazida e Placebo
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
31
diurno só foi significativa (p=0,02) nos participantes do grupo hidroclorotiazida +
placebo. Não foram observadas reduções significativas nos níveis de PA diastólica
durante o período diurno em ambos os grupos (Tabela 4)
Tabela 4. Valores médios dos níveis de pressão arterial sistólica avaliados pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) no período basal (V1) e ao final das 16 semanas de acompanhamento (V5), de acordo com o grupo de estudo
Hidroclorotiazida e Magnésio (n = 20) Hidroclorotiazida e Placebo
(n = 19) V1 (basal) V5 (final) P V1 (basal) V5 (final) P
PAS 24h 125,40 ± 3,54 117,05± 3,06 0,04 127,63 ± 3,02 117,95 ± 2,06 0,001
PAD 24h 77,30 ± 2,67 72,61 ± 1,62 0,04 77,47 ± 2,27 71,37 ± 2,19 0,001
PAS Diurno 126,75 ± 3,96 120,60 ± 3,09 0,10 127,26 ± 3,29 118,63 ± 2,88 0,02
PAD Diurno 77,20 ± 2,86 76,00 ± 1,71 0,62 77,10 ± 2,49 74,00 ± 2,47 0,17
PAS Noturno 126,50 ± 3,13 110,85 ± 3,44 0,001 128,26 ± 3,25 111,58 ± 2,40 0,001
PAD Noturno 77,90 ± 2,82 65,00 ± 1,90 0,002 78,74 ± 2,54 66,00 ± 2,06 0,001 Os valores são expressos como média ± erro padrão da média PAS = pressão arterial sistólica, PAD = pressão arterial diastólica PAS e PAD expressos em mmHg
Durante a realização do estudo, a redução nos níveis de PA sistólica (avaliada
pela MAPA), no grupo hidroclorotiazida e magnésio foi semelhante a redução
observada no grupo hidroclorotiazida e placebo durante o período de 24h (-8,35 ±
3,76 vs -9,68 ± 2,33 mmHg, p = 0,77), no período diurno (-6,15 ± 3,62 vs -8,63 ± 3,47
mmHg, p = 0,62) e no período noturno (-15,65 ± 4,10 vs -16,68 ± 2,46 mmHg, p =
0,83). A redução nos níveis de PA diastólica observada nos participantes que
receberam hidroclorotiazida e magnésio também se assemelhou à diminuição
observada nos participantes com hidroclorotiazida e placebo durante o período de
24h (-5,20 ± 2,40 vs -6,10 ± 1,55 mmHg, p = 0,75), no período diurno (-1,20 ± 2,39 vs
-3,10 ± 2,16 mmHg, p = 0,56) e no período noturno (-12,90 ± 2,82 vs -12,74 ± 1,83
mmHg, p = 0,96) (Tabela 5 e Figura 3).
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
32
Tabela 5. Modificações dos níveis de pressão arterial avaliadas pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA), segundo o grupo, ao final do estudo (V5 – V1)
Variável Hidroclorotiazida e Magnésio (n = 20)
Hidroclorotiazida e Placebo (n=19)
Valor p
PAS 24h (mmHg) - 8,35 ± 3,76 - 9,68 ± 2,33 0,77 PAD 24h (mmH) - 5,2 ± 2,40 - 6,10 ± 1,55 0,75 PAS Diurno (mmHg) - 6,15 ± 3,62 - 8,63 ± 3,47 0,62 PAD Diurno (mmHg) -1,20 ± 2,39 - 3,10 ± 2,16 0,56 PAS Noturno (mmHg) -15,65 ± 4,10 -16,68 ± 2,46 0,83 PAD Noturno (mmHg) -12,90 ± 2,82 -12,74 ± 1,83 0,96
Figura 3. Modificações nos níveis de pressão arterial sistólica (a) e diastólica (b) avaliados pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA), segundo a intervenção medicamentosa, ao final do estudo (V5- V1). (a) Pressão arterial sistólica
(b) Pressão arterial diastólica
-15,65 -16,68
-6,15-8,35 -8,63-9,68
-25
-20
-15
-10
-5
0
Durante 24h Período diurno Período Noturno
Red
ução
(mm
Hg)
Hidroclorotiazida e Magnésio
Hidroclorotiazida e Placebo
-12,90 -12,74
-1,20
-5,20-3,10
-6,10
-25
-20
-15
-10
-5
0
Durante 24h Período diurno Período Noturno
Red
ução
(mm
Hg)
Hidroclorotiazida e Magnésio
Hidroclorotiazida e Placebo
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
33
8.4- Concentração Intracelular de Magnésio e de Sódio
A concentração intracelular de magnésio apresentou redução significativa
durante o período do estudo apenas nos participantes alocados no grupo
hidroclorotiazida e placebo (p = 0,001). Nos participantes que receberam
hidroclorotiazida e magnésio não houve modificação significativa na concentração
intracelular deste cátion (Tabela 6).
Após as 16 semanas de administração de hidroclorotiazida foi observada uma
diminuição significativa na concentração intracelular de sódio nos 2 grupos de estudo
(p = 0,001) (Tabela 6).
Tabela 6. Valores médios da concentração intracelular de magnésio e sódio no período basal (V1) e ao final das 16 semanas de acompanhamento, de acordo com o grupo de estudo
Hidroclorotiazida e Magnésio (n = 20)
Hidroclorotiazida e Placebo (n = 19)
V1(basal) V5(final) P V1(basal) V5(final) P Magnésio ic (mEq/L/cel) 77,11 ± 2,92 73,34 ± 3,27 0,21 83,96 ± 4,61 67,67 ± 3,25 0,001
Sódio ic (mEq/L/cel) 3,59 ± 0,23 2,62 ± 0,12 0,001 3,62 ± 0,23 2,75 ± 0,15 0,001
Os valores são expressos como média ± erro padrão da média ic = intracelular
A avaliação das diferenças entre os 2 grupos nas modificações das
concentrações intracelulares de magnésio durante o período do estudo, revelou que
nos participantes que receberam a suplementação de magnésio em comparação
com os que receberam placebo a redução no magnésio intracelular foi
significativamente menor (-3,77 ± 2,86 vs -16,29 ± 4,12, p = 0,02). Por outro lado, a
modificação na concentração intracelular de sódio no grupo hidroclorotiazida e
magnésio foi similar a observada no grupo hidroclorotiazida e placebo (-0,97 ± 0,25
vs -0,88 ± 0,20 (mEq/L/cel), p = 0,78) (Tabela 7 e Figura 4)
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
34
Tabela 7. Modificações nas concentrações intracelulares de magnésio e sódio, segundo o grupo de intervenção, ao final do estudo (V5 – V1). Variável Hidroclorotiazida e
Magnésio (n = 20)
Hidroclorotiazida e Placebo (n=19)
p
Magnésio intracelular (mEq/L/cel) -3,77 ± 2,86 -16,29 ± 4,12 0,02 Sódio intracelular (mEq/L/cel) - 0,97 ± 0,25 - 0,88 ± 0,20 0,78
Os valores são expressos como média ± erro padrão da média
Figura 4. Modificações nas concentrações intracelulares de magnésio e sódio, segundo a intervenção medicamentosa, ao final do estudo (V5- V1).
8.5- Concentrações Séricas de Sódio, Potássio e Magnésio
A concentração sérica de sódio apresentou redução significativa durante as
16 semanas de intervenção tanto nos participantes que receberam hidroclorotiazida
e magnésio (p = 0,001), quanto nos que receberam hidroclorotiazida e placebo (p =
0,006). Os níveis séricos de potássio mantiveram-se sem alterações significativas
durante o estudo nos participantes alocados nos 2 grupos de tratamento. Apenas no
grupo hidroclorotiazida e placebo foi observada redução significativa na
concentração sérica de magnésio durante o estudo (p = 0,03) (Tabela 8).
-0,97
-3,77
-0,88
-16,29-20
-15
-10
-5
0
Magnésio intracelular Sódio intracelular
Red
ução
(mEq
/L/c
el)
Hidroclorotiazida e Magnésio
Hidroclorotiazida e Placebo
*
* P=0,02 vs Hidroclortiazida+magnésio
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
35
Tabela 8. Valores médios das concentrações séricas de sódio, potássio e magnésio no período basal (V1) e ao final das 16 semanas de acompanhamento, de acordo com o grupo de estudo
Hidroclorotiazida e Magnésio (n = 20)
Hidroclorotiazida e Placebo (n = 19)
V1 (basal) V5(final) P V1 (basal) V5(final) P Sódio sérico (mEq/L) 140,9 ± 0,54 138,1 ± 0,81 0,001 140,00 ± 0,66 136,92 ± 0,97 0,006
Potássio sérico (mEq/L) 4,35 ± 0,04 4,16 ± 0,10 0,06 4,28 ± 0,09 4,17 ± 0,16 0,25
Magnésio sérico (mEq/L) 2,28 ± 0,08 2,22 ± 0,04 0,46 2,16 ± 0,08 2,05 ± 0,06 0,03
Os valores são expressos como média ± erro padrão da média
As modificações nas concentrações séricas de sódio, potássio e magnésio
durante o estudo foram semelhantes nos participantes dos 2 grupos de estudo
(Tabela 9 e Figura 5).
Tabela 9. Modificações nas concentrações séricas de sódio, potássio e magnésio, segundo o grupo de intervenção, ao final do estudo (V5 – V1). Variável Hidroclorotiazida e
Magnésio (n = 20)
Hidroclorotiazida e Placebo (n=19)
Valor p
Sódio sérico (mEq/L) - 2,80 ± 0,70 - 3,08 ± 0,92 0,81 Potássio sérico (mEq/L) - 0,19 ± 0,09 - 0,12 ± 0,09 0,57 Magnésio sérico (mEq/L) - 0,06 ± 0,07 - 0,12 ± 0,05 0,53
Os valores são expressos como média ± erro padrão da média
Figura 5. Modificações nas concentrações sérica de sódio, potássio e magnésio, segundo a intervenção medicamentosa, ao final do estudo (V5- V1).
-0,06 -0,12-0,19
-2,80
-0,12
-3,08
-6
-4
-2
0
Sódio Potássio Magnésio
Red
ução
(mEq
/L)
Hidroclorotiazida e Magnésio
Hidroclorotiazida e Placebo
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
36
8.6- Avaliação do Metabolismo Glicídico e Lipídico
As concentrações séricas em jejum de glicose, insulina, colesterol total, HDL-
colesterol, LDL-colesterol e triglicerídeos não apresentaram modificações
significativas comparando-se os valores no período basal (V1) e após a intervenção
(V5) nos 2 grupos de estudo. O HOMA também permaneceu inalterado após as 16
semanas de acompanhamento em ambos os grupos (Tabela 10).
Tabela 10. Valores médios das variáveis do metabolismo glicídio e lipídico no período basal (V1) e ao final (V5) das 16 semanas de acompanhamento, de acordo com o grupo de estudo
Hidroclorotiazida e magnésio (n = 20) Hidroclorotiazida e placebo
(n = 19) V1 (basal) V5 (final) p V1 (basal) V5(final) p
Glicose (mg/dL) 93,50 ± 4,05 99,55 ± 6,04 0,14 93,10 ± 2,20 93,74 ± 3,09 0,88
Insulina (µU/ml) 10,86 ± 1,03 11,44 ± 1,16 0,48 12,04 ± 2,14 12,22 ± 1,19 0,18
HOMA 2,46 ± 0,24 2,77 ± 0,33 0,20 2,49 ± 0,34 2,86 ± 0,32 0,36
Colesterol total 204,80 ± 7,35 199,95 ± 7,03 0,58 214,74 ± 9,89 210,37 ± 13,42 0,69
HDL-colesterol 47,50 ± 2,26 49,25 ± 3,14 0,44 48,53 ± 1,73 51,21 ± 1,84 0,05
LDL-colesterol 125,37 ± 5,04 118,74 ± 6,05 0,33 134,94 ± 8,70 125,94 ± 12,73 0,34
Triglicerídeos 149,05 ± 21,3 167,2 ± 19,21 0,07 153,53 ± 18,7 148,42 ± 18,59 0,65 Os valores são expressos como média ± erro padrão da média HDL = lipoproteína de alta densidade, LDL = lipoproteína de baixa densidade Colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol e triglerídeos expressos em mg/dL
Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas, entre os 2
grupos de intervenção, em relação as modificações em todos os parâmetro
relacionados ao metabolismo glicídico e lipídico avaliados no presente estudo
(Tabela 11 e Figura 6).
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
37
Tabela 11. Modificações nas variáveis do metabolismo glicídico e lipídico, segundo o grupo de intervenção, ao final do estudo (V5 – V1) Variável
Hidroclorotiazida e Magnésio (n = 20)
Hidroclorotiazida e Placebo (n=19)
p
Glicose (mg/dL) 6,05 ± 3,98 0,63 ± 4,26 0,36 Insulina 0,42 ± 0,82 0,18 ± 2,08 0,85 HOMA 0,31 ± 0,23 0,37 ± 0,40 0,90 Colesterol total (mg/dL) -4,85 ± 8,68 - 4,37 ± 10,92 0,97 HDL-colesterol (mg/dL) 1,75 ± 2,21 -2,68 ± 1,30 0,72 LDL-colesterol (mg/dL) -6,63 ± 6,65 -9,00 ± 9,17 0,83 Triglicerídeos (mg/dL) 18,15 ± 9,46 -5,10 ± 11,16 0,12
Os valores são expressos como média ± erro padrão da média HDL = lipoproteína de alta densidade, LDL = lipoproteína de baixa densidade Figura 6. Modificações nas variáveis do metabolismo glicídico: (a) glicose, (b) insulina e (c) HOMA, segundo a intervenção medicamentosa, ao final do estudo (V5- V1). (a ) Glicose (b) Insulina (c) HOMA
8.7- Avaliação Antropométrica
Os dados antropométricos analisados, índice de massa corporal (IMC) e
circunferência de cintura (CC), no período basal (V1) e após a intervenção (V5) com
diurético e magnésio ou diurético e placebo não se modificaram de forma
significativa (Tabela 12).
6 , 0 5
0 , 6 3
0
2
4
6
8
H idro clo ro t iazida e M agnésio
H idro clo ro t iazida e P lacebo
0,42
0,18
0
1
2
H idro clo ro t iazida e M agnésio
H idro clo ro t iazida e P lacebo
0 , 3 1
0 , 3 7
0
1
1
H idro clo ro t iazida e M agnésio
H idro clo ro t iazida e P lacebo
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
38
Tabela 12. Dados antropométricos do período basal (V1) e do final do estudo (V5) após administração de diurético com magnésio ou diurético com placebo
Hidroclorotiazida e magnésio (n = 20) Hidroclorotiazida e placebo
(n = 19) V1 (basal) V5(final) P V1 (basal) V5(final) P
IMC (kg/m2) 29,84 ± 1,23 29,66 ± 1,18 0,38 29,18 ± 1,06 29,04 ± 0,95 0,67 CC (cm) 98,30 ± 2,91 98,70 ± 2,99 0,61 98,63 ± 2,26 97,47 ± 2,22 0,11
Os valores são expressos como média ± erro padrão da média IMC = índice de massa corporal, CC = circunferência da cintura 8.8. Associações entre os cátions intracelulares e os níveis de pressão arterial
ao final do estudo
As concentrações intracelulares de sódio ao final do estudo se
correlacionaram de forma positiva, porém apresentando valor de p limítrofe, com os
níveis de PA sistólica avaliados pela MAPA no período de 24h (r = 0,31 e p = 0,05),
no período diurno (r = 0,30 e p = 0,07) e no período noturno (r = 0,31 e p = 0,06)
(Tabela 13).
O sódio intracelular ao final do estudo (V5) apresentou associação
significativa com os níveis de PA diastólica avaliados pela MAPA no período de 24h
(r = 0,34 e p = 0,04) e no período noturno (r = 0,33 e p = 0,04); além de associação
com valor de p limítrofe no período diurno (r = 0,31 e p = 0,06) (Tabela 13).
Não foram observadas associações significativas entre as concentrações
intracelulares de magnésio e os níveis de PA avaliados pelo MAPA (Tabela 13).
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
39
Tabela 13. Correlação entre as concentrações intracelulares de sódio e magnésio e os níveis de pressão arterial (V5 – V1) Naic V5 (mEq/L/cel) Mgic V5 (mEq/L/cel) r p r p PAS MAPA 24H (mmHg) 0,31 0,05 0,19 0,27 PAD MAPA 24h (mmHg) 0,34 0,04 0,00 0,98 PAS MAPA Diurno (mmHg) 0,30 0,07 0,15 0,37 PAD MAPA Diurno (mmHg) 0,31 0,06 0,05 0,76 PAS MAPA Noturno (mmHg) 0,31 0,06 0,16 0,34 PAD MAPA Noturno (mmHg) 0,33 0,04 -0,11 0,52
PAS = pressão arterial sistólica, PAD = pressão arterial diastólica, Naic = concentração intracelular de sódio, Mgic = concentração intracelular de magnésio, MAPA = monitorização ambulatorial da pressão arterial
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
40
9. DISCUSSÃO
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
41
9 - DISCUSSÂO
9.1- Efeito do diurético sobre a pressão arterial e íons intracelular
Os diuréticos são utilizados para tratamento de hipertensão arterial há mais de
40 anos e os diuréticos tiazídicos, isolados ou administrados em associação com
outros hipotensores reduzem a pressão arterial sistólica e diastólica na maioria dos
pacientes portadores de hipertensão arterial (Psaty e cols. 1997). Inúmeros estudos
clínicos, também, mostram a redução da morbidade e de mortalidade cardiovascular
por essas drogas (Chobanian et al, 2003; Carlsen et al, 1990, Siscovick et al, 1994).
A despeito das evidências de eficácia e segurança dos diuréticos para o
tratamento da HA, inúmeras restrições ao seu uso têm surgido nos últimos anos,
embora sem que isso seja claramente demonstrado pelos ensaios clínicos e pelos
estudos da meta-análise. As principais restrições ao seu uso incluem o aumento da
morbi-mortalidade por doença coronariana, alterações no metabolismo lipídico e
glicídico, hipopotassemia e risco de arritmia e depleção de magnésio (Carlsen 1990,
Siscovick 1994).
As conclusões de vários estudos como o ALLHAT – estudo prospectivo,
controlado, envolvendo aproximadamente 45.000 hipertensos que receberam
tratamento anti-hipertensivo distintos com clortalidona, amlodipina, lisinopril e
doxazosina (ALLHAT, 2002) mostraram que ao término das intervenções a
clortalidona foi tão eficaz quanto o lisinopril, amlodipina e doxazosina na redução da
mortalidade por evento coronariano fatal e não-fatal e superior em reduzir a PA e na
redução da incidência de insuficiência cardíaca e acidente vascular encefálico
(ALLHAT, 2002; Hansson et al, 1999a). Outros estudos que compararam o efeito
hipotensor e a proteção de eventos cardiovasculares comparando o uso de
diuréticos com outros hipotensores (Hansson et al, 1999a, Hansson et al, 1999b,
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
42
Hansson et al, 2000, Savage et al, 1998) também não mostraram vantagens nítidas
de um determinado anti-hipertensivo sobre os tiazídicos.
Embora o presente estudo não tenha sido desenhado para avaliar a morbi-
mortalidade cardiovascular, também podemos constatar a eficiência do diurético em
reduzir a PA não somente de forma significativa, mas também controlando a pressão
arterial da maioria dos pacientes. Esses resultados foram registrados tanto pela
medida da PA pelo método auscultatório como pela MAPA-24h. Lembramos que não
registramos diferença significativa quando comparamos a redução da PA no grupo
diurético e magnésio com o grupo diurético e placebo. O diurético tiazídico reduziu
significativamente a PA tanto no grupo diurético e placebo quanto no grupo diurético
e magnésio, ratificando os achados dos ensaios clínicos que mostram a eficácia
dessa droga em reduzir a PA.
Os mecanismos pelos quais os diuréticos tiazídicos reduzem a PA não são
completamente conhecidos. Inicialmente a redução da PA é decorrente da ação
natriurética e por uma modesta redução do volume plasmático e do débito cardíaco
(Savage et al, 1998). Por outro lado o uso dos diuréticos estimula o sistema renina
angiotensina-aldosterona que pode atenuar a redução da PA por aumento na
resistência vascular periférica (Salvettti e cols 2006). Com o uso prolongado dos
diuréticos a volemia e o débito cardíaco retornam aos níveis basais.
Apesar disso a redução da PA se mantém devido à redução da resistência
vascular periférica atribuído a um mecanismo vasodilatador dos diuréticos ainda não
esclarecidos completamente. Uma das hipóteses propostas para justificar a redução
da resistência vascular periférica pelos diuréticos seria através da secreção de um
hormônio natriurético, similar ao digital, mas distinto do peptídeo natriurético atrial, e
que seria capaz de inibir a bomba de Na-K-ATPase (Salvetti et al, 2006). Dessa
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
43
forma os diuréticos aumentariam a atividade de Na-K-ATPase aumentando o efluxo
de sódio e cálcio intracelular e induzindo a vasodilatação (Salvetti et al, 2006).
No presente estudo constatamos que após 16 semanas de utilização de
diurético tiazídico a concentração intracelular de sódio reduziu de forma significativa
no grupo diurético e magnésio (-0,97+0,25 mEq/L/cel) e no grupo diurético e placebo
(0,88+0,20 mEq/L/cel) sem que houvesse diferença estatística entre redução da
sódio intracelular nos dois grupos. Registramos, também, na visita final uma
correlação positiva entre as concentrações de sódio intracelular com a PAS (r=0,31;
p=0,05) e positiva e significativa com a PAD (r=0,34; p=0,04). Esses dados sugerem
que o efeito hipotensor do diurético tiazídico tenha decorrido da redução na
concentração de sódio intracelular constatado nos pacientes do presente estudo.
Embora a administração de baixas doses de diuréticos produza poucos efeitos
colaterais, tem sido relatado (Savage et al, 1998) a presença de hipopotassemia,
devido ao aumento de deslocamento desse cationte para o espaço intracelular
decorrente de aumento de atividade simpático, hiperglicemia, hiperuricemia e
hipercolesterolemia (Savage et al, 1998). A utilização de diuréticos durante o período
do presente estudo não produziu nenhuma alteração significativa na glicemia,
insulinemia e sensibilidade à insulina, assim como nas concentrações do colesterol
total e frações e dos triglicérides em nenhum dos grupos avaliados.
9.2- Efeitos da Suplementação oral de magnésio
No presente estudo a administração de 240mg de magnésio/dia aos pacientes
foi bem tolerada e não houve nenhum relato de efeito colateral.
Nos estudos clínicos que avaliaram o efeito da suplementação de magnésio
sobre a pressão arterial e nas várias metanálises realizadas observou-se efeito
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
44
hipotensor leve com a utilização do magnésio isoladamente ou em associação com
outras drogas anti-hipertensivas e com diferentes doses desse cátion (Jee et al,
2002). Saito et al registraram o efeito hipotensor do magnésio quando submeteram
21 hipertensos durante 4 semanas a suplementação oral de 1 g de óxido de
magnésio (Saito et al, 1988). Constataram que os hipertensos com elevadas
concentrações de sódio intra-eritrocitrário tinham resposta hipotensora mais
acentuada. Os mesmos pesquisadores observaram também redução significativa e
adicional da pressão arterial recebendo diurético como terapia associada a 600 mg
de magnésio por dia. Os estudos de Cappuccio et al não registraram redução da PA
quando compararam os valores da fase pré-tratamento ou pós-placebo com aqueles
que correspondem ao período de suplementação de 600 mg/dia durante 4 semanas
(Cappuccio et al, 1985). Hendersen et al e Murphy et al conduziram estudos duplo-
cegos e não mostraram qualquer efeito hipotensor após suplementação de 300 mg e
600 mg de magnésio respectivamente em hipertensos primários recebendo terapia
diurética (Henderson et al, 1986; Murphy et al, 1988, Quamme, 1997).
Embora tivéssemos registrado redução significativa da PA no grupo que
recebeu magnésio em associação com diurético pelo método auscultatório: PAS -
22,3+2,44 e PAD -12,2+2,4 mmHg; e pela MAPA 24h: PAS –3,35+3,76 e PAD –
5,2+2,4 mmHg – o comportamento da redução da PA não foi diferente do registrado
nos pacientes que receberam diurético sem magnésio, sugerindo não ter existido um
efeito adicional da suplementação de magnésio na redução da PA.
Altura et al e Motoyama et al propõem que a redução da PA através do
magnésio seria decorrente do aumento da sua concentração intracelular e uma ação
sobre um inibidor circulante da NaK-ATPase com conseqüente aumento da atividade
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
45
dessa bomba e posterior redução do sódio intracelular (Altura et al, 1995; e
Motoyama et al, 1989).
No presente estudo após 16 semanas de diurético e placebo registramos,
conforme esperado, redução significativa na concentração intracelular de magnésio
(-16,29+4,12 mEq/L/cel, p<0,021) mostrando a capacidade de depleção desse
fármaco sobre o cationte. Nos pacientes que receberam diurético tiazídico, mas
associado à suplementação de magnésio, registramos uma redução pequena e sem
significado estatístico do magnésio intracelular (-3,77+2,86 mEq/L/cel, p= 0,21).
Entretanto, o efeito da suplementação de magnésio quanto à redução de
concentração intracelular desse cátion não foi capaz de induzir maiores reduções na
concentração de sódio intracelular e conferir maior efeito hipotensor ao grupo
diurético e magnésio.
Uma das hipóteses para a ausência desses efeitos seria a baixa dose de
magnésio utilizado (240mg/dia de elemento magnésio), embora administrado sob a
forma de quelato – cuja absorção do elemento magnésio é maior. Alguns estudos
mostram ausência de efeito hipotensor com doses reduzidas de suplementação oral
de magnésio (Whelton et al, 1999).
O resultado de uma análise de metaregressão que examinou a relação dose-
dependente entre a ingestão de magnésio e a PA, em 20 estudos, sendo 14 estudos
com pacientes hipertensos e 06 estudos com pacientes normotensos, mostrou que
para cada aumento de 10 mmol/dia na dose administrada de magnésio observou-se
uma redução 4,3 mmHg para a PAS e 2,3 mmHg para a diastólica (Jee et al, 2002).
A dose de magnésio utilizada nesses estudos variou de 10 a 40 mmol/dia
(média de 15,4 mmol/dia) de elemento magnésio. No presente estudo a dose
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
46
administrada foi de 10 mmol/dia podendo ser essa possibilidade da ausência do
efeito hipotensor esperado, como sugere a metanálise, mostrando que a redução da
PA com a suplementação de magnésio é dose depende e que a maior eficácia de
suplementação de magnésio foi obtida com doses mais elevadas desse cátion
(Whelton et al, 1999).
9.3- Efeito da Suplementação de Magnésio sobre a Resistência à Insulina
A deficiência de magnésio tem sido associada à resistência à insulina (Huerta
et al, 2005). Alguns estudos apontam que depleção de magnésio seria conseqüência
da utilização dos tiazídicos (Carlsen et al, 1990; Sescovick, 1994), e que a
resistência à insulina induzida pelos diuréticos poderia então, ser uma conseqüência
da depleção desse cátion.
O magnésio é importante co-fator enzimático envolvido no metabolismo dos
carboidratos e uma forte associação entre o magnésio e as ações de insulina têm
sido reportados (Paolisso et al, 1990, Nadler et al, 1993). Em adultos as reduções na
concentração sérica e intracelular de magnésio estão associadas à resistência à
insulina, comprometimento da tolerância à glicose e redução na concentração da
insulina (Ma et al, 1985; Rosolova et al, 2000; Resnick et al, 1990). Além disso,
grandes estudos epidemiológicos mostram que dieta com baixo teor de magnésio e
reduzida concentração sérica desse cátion estão associados com aumento no risco
de diabetes mellitus tipo 2 (Lopez-Ridauta et al, 2004, Kao et al, 1999). Entretanto, o
envolvimento na deficiência de magnésio no desenvolvimento de resistência à
insulina ainda não está totalmente esclarecido assim como mecanismo pelo qual a
deficiência de magnésio pode induzir a resistência à insulina. Os resultados de vários
estudos apontam o comprometimento da sinalização à insulina conseqüente à
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
47
deficiência de magnésio (Paolisso et al, 1990; Kandeel et al, 1996; Draznin et al,
1988; Tongyai et al, 1989; Suarez et al, 1995)
Alguns estudos sugerem a importância do magnésio como co-fator de
inúmeras enzimas envolvidas no metabolismo dos carboidratos (Paolisso et al,
1990). Os adipócitos quando colocados em meio com baixa concentração de
magnésio mostram redução da captação de glicose induzida pela insulina (Kandeel
et al, 1996). A deficiência de magnésio também está associada ao aumento na
concentração intracelular do cálcio que pode induzir a resistência à insulina (Draznin
et al, 1988). A reduzida concentração de magnésio em eritrócitos aumenta a
viscosidade da membrana celular podendo comprometer a interação da insulina com
seu receptor de membrana (Tongyai et al, 1989). A atividade da tirosina-kinase
também está reduzida em receptores insulínicos musculares de ratos sob dieta com
baixa concentração de magnésio (Suarez et al,1995).
No presente estudo embora a redução da concentração de magnésio
intracelular tenha se reduzido de forma significativa (-16,29+4,12 mEq/L/cel) no
grupo de pacientes que recebeu diurético e placebo, esse fato não foi suficiente para
comprometer a sensibilidade à insulina avaliada pelo HOMA. Uma das possibilidades
para esses achados poderia estar relacionada ao tempo de exposição a essa
redução do magnésio intracelular; talvez ao longo dos anos, a perpetuação desse
estado poderia induzir a resistência à insulina.
No grupo de pacientes que recebeu a associação diurético e magnésio
registramos diferença na sensibilidade à insulina em relação ao grupo que recebeu
diurético e placebo, mesmo não tendo havido nesse grupo redução significativa do
magnésio intracelular. É possível que a utilização de dose mais elevada de
magnésio e um tempo maior de exposição à sua suplementação pudesse induzir
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
48
diferenças significativas em relação à sensibilidade à insulina nos diferentes grupos
estudados.
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
49
10. CONCLUSÕES
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
50
10 - Conclusões
As conclusões do presente estudo devem ser interpretadas com as possíveis
limitações do mesmo como; número de participantes da amostra reduzido; tempo de
utilização do magnésio de apenas 16 semanas e baixa dosagem de magnésio
administrado. Concluímos então:
1) O diurético tiazídico reduziu significativamente e igualmente a pressão arterial nos
dois grupos de tratamento,
2) Não registramos efeito adicional sobre a redução da pressão arterial no grupo que
recebeu suplementação de magnésio associado ao diurético tiazídico,
3) A despeito da redução intracelular de magnésio no grupo diurético + placebo não
registramos interferência no efeito hipotensor desse tratamento,
4) A redução da concentração intracelular de sódio parece ter influenciado na
redução da pressão arterial nos dois grupos de tratamento,
5) Não houve interferência na sensibilidade à insulina em nenhum dos grupos de
tratamento,
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
51
11. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
52
11 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Kh R, Khullar M, Kashyap M, Pandhi P, Uppal R. Effect of oral magnesium supplementation on blood pressure, platelet aggregation and calcium handling in deoxycorticosterone acteate induced hypertension in rats. J Hypertens 2000;18:919-926. Kimura T, Yasue H, Sakaino N, Rokutanda M, Jougasaki M, Araki H. Effect of magnesium on the tone of isolated human coronary arteries. Comparison with diltiazem and nitroglycerin. Circulation 1989;79:1118-1124. Kisters K, Hausberg M, Kosch M. Effect of oral magnesium supplementation on blood pressure, platelet aggregation and calcium handling in deoxycorticosterone acetate-induced hypertension in rats. J Hypertens 2001;19:(1)161-162 Lau K, Oasa C. Interactions between Mg and blood pressure. Adv Exp Med Biol 1984;178:275-282 Laurant P, Berthelot A. Endothelin-1-induced contraction in isolated aortae from normotensiveand DOCA-salt hypertensive rats: effect of magnesium. Br J Pharmacol 1996;119:1367–1374. Laurant, P, Gaillard E, Kantelip JP, Berthelot A. Lack of magnesium supplementation effects on blood pressure and vascular responsiveness in aged spontaneously hypertensive rats. Magnesium Bull 1996;18:38–43. Laurant P, Touyz RM, Schiffrin EL. Effect of magnesium on vascular tone and reactivity in pressurized mesenteric arteries from SHR. Can J Physiol Pharmacol 1997a;5:293–300. Levine BS, Coburn JW. Magnesium, the mimic/antagonist of calcium. N Engl J Med 1994;310:1253-1255. Lopes-Ridauta R, Willet WC, Rimm EB, Liu S, Stampfer MJ, Manson JE, Hu FB.: Magnesium intake and risk of type II diabetes in men and women. Diabetes Care 2004;27:134-140 Ma J, Folsom AR, Melnick SL, Eckfeldt JH, Sharret AR, Nabulsi AA, Hutchinson RG, Metcalf PA.: Associations of serum and dietary magnesium with cardiovascular disease, hypertension, diabetes, insulin, and carotid wall thickness: The Aric Study. J Clin Epidemiol 1985;48:927-940 Marier JR. Magnesium content of the food supply in the modern day world. Magnesium 1986;5:1-88. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Teacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and b cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man. Diabetologia 1985;28:412-419. Mc Carron DA. Calcium and magnesium nutrition in human hypertension. Ann Intern Med 1983;98:800-805.
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57
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Perales A, Torregrosa G, Salom JB, Miranda FJ, Alabadi JA, Monleon J, Alborch E. In vivo and in vitro effects of magnesium sulphate in the cerebrovascular bed of the goat. Am J Obstet Gynecol 1991;165:1534-1538. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents. JAMA. 1997;277:739-745 Quamme GA. Renal magnesium handling: new insights in understanding old problems. Kidney Int 1997;52:1180-1195. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996;334(6):374-381. Resnick LM, Gupta RK, Gruespan H, Alderman MH, Laragh JH.: Hypertension and peripheral insulin resistance: Possible mediating role of intracellular free magnesium. Am J Hypertens 1990;3:373-379. Resnick LM, Gupta RK, Sosa RE, Corbett ML, Sealey JE, Laragh JH. Effect of altered dietary calcium intake in experimental hypertension: Role of intracellular free magnesium. J Hypertens 1986;4(Suppl.5):S182-S185. Resnick LM, Laragh JH, Sealey JE, Alderman MH. Divalent cations in essential hypertension: relation between serum ionized calcium, magnesium and plasma rennin activity. N Engl J Med 1983;309:888-891. Resnick LM, Gupta RK, DiFabio B, Barbagallo M, Mann S, Marion R, Laragh JH. Intracellular ionic consequences of dietary salt loading in essential hypertension. Relation to blood pressure and effects of calcium channel blockade. J Clin Invest 1994;94:(3)1269-1276. Rosolova H, Mayer O Jr, Reaven GM,: Insulin mediate glucose disposal is decreased in normal subjects with relatively low plasma magnesium concentrations. Metabolism. 2000;49:418-420. Ryan MP. Diuretics and potassium/magnesium depletion. Am J Med 1987;82:(suppl3A)38-47. Saito K, Hattori K, Omatsu T, Sano H, Fukuzaki H. Effects of oral magnesium on blood pressure and red cell sodium transport in patents receiving long term thiazid diuretics for hypertension. Am J Hypertens 1988;1:715-745. Salvetti A, Ghiadoni L. Thiazide diuretics in the treatment of hypertension: an update. J Am Soc Nephrol 2006;17(4 suppl 2):S25-S29. Sanjuliani AF, Fagundes VGA, Francischetti EA. Effect of magnesium on blood pressure and intracellular ion levels of Brazilian hypertensive patients. Int J Cardiol 1996;56(2):177-183.
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59
Savage PJ, Pressel SL, Curb JD, Schron EB, Applegate WB, Black HR, Cohen J, Davis BR, Frost P, Smith W, Gonzalez N, Guthrie GP, Oberman A, Rutan G, Probstfield JL, Stamler J. Influence of long-term, low-dose, diuretic-based, antihypertensive therapy on glucose, lipid, uric acid, and potassium levels in older men and women with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in the Elderly Program. Arch Intern Med 1998;158:741-751 Shafi T, Appel LJ, Miller ER 3rd, Klag MJ, Parekh RSChanges in serum potassium mediate thiazide-induced diabetes. Hypertension. 2008;52(6):1022-1029. Sechi LA, Melis A, Tedde R. Insulin hypertension: a distinctive feature between essential and secondary hypertension. Metabolism 1992;41(11):1261-1266. Shen DC, Shieh SM, Fuh MM, Wu DA, Chen YD, and. Reaven GM. Resistance to insulin-stimulated-glucose uptake in patients with hypertension. J Clin Endocrinol Metab 1988;66:580-583. Shing T, Matsuura H, Kusaka M. Significance of intracellular free calcium and magnesium and calcium-regulating hormones with sodium chloride loading in patients with essential hypertension. J Hypertens 1981;9:1021-1028. Simons-Morton DG, Hunsberger SA, Van Horn L, Barton BA, Robson AM, McMahon RP, Muhonen LE, Kwiterovich PO, Lasser NL, Kimm SYS, Greenlick MR. Nutrient intake and blood pressure in the Dietary Intervention Study in children. Hypertension 1997;29:930-936. Siscovick DS. Diuretic Therapy for hypertension and the risk of primary arrest. N Engl J Med 1994;330:1852-1857 Somlyo AP, Somlyo AV. Signal transduction and regulation in smooth muscle. Nature 1994; 372:231-236. Suarez A, Pulido N, Casla A, Casanova B, Arrieta FJ, Rovira A.: Impaired Tyrosine-kinase activity of muscle insulin receptors from hypomagnesaemic rats. Diabetologia 1995;38:1262-1270. Suter PM. The effects of potassium, magnesium, calcium and fiber on risk of stroke. Nutr Rev 1999;57:(30)84-88. Takaya J, Higashino H, Kobayashi Y. Intracellular magnesium and insulin resistance. Magnes Res.2004.;17:26-36. Tirittilli A. Effects of magnesium on human umbilical arteries: role of intracellular calcium stores. Pharmacology 1998;57(6):295–304. Tongyai S, Rayssiguier Y, Motta C, Gueux E, Maurois P, Heaton FW.: Mechanism of increased erythrocyte membrane fluidity during magnesium deficiency in weaniling rats. Am. J. Physiol 1989;257:c270-c276.
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ANEXOS
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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ANEXO I
FICHA DE ACOMPANHAMENTO
Universidade do Estado do Rio de Janeiro Laboratório de Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX
Clinica de Hipertensão Projeto de tese: efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial de pacientes e cationtes intracelulares de hipertensos em uso de diurético tiazídico VISITA -1 (semana-2) (___/___/___) Nome_________________________________________________Iniciais________ Idade______ sexo____ cor_____ profissão_________________________________ Endereço atual_____________________________________bairro______________ Cidade________________________________ cep____________ tel_________________ Registro no CLINEX/HUPE __________data da última menstruação_____________ EXAME FÍSICO: __________________________________________________________________ Avaliação Antropométrica Peso: ________ Altura: ______ Cintura: __________Quadril: ________________ IMC: _______ RCQ: __________________ PRESSÃO ARTERIAL: Quanto tempo____________ História familiar__________ Posição Ortostática: Posição Supina: Média de três medidas: PAS: _________ Média de três medidas: PAD: _________
FC: _________
Medicação em uso: _______________________________________________ MEDICAÇÃO DO ESTUDO: Wahs out ___________________ Data da entrega: ___/___/___ Assinou TCLE em ____/____/_________ OBS: critérios de inclusão e exclusão verificados dentro do estudo SIM ___NÃO ___ Data ______/_____/________ Assinatura/carimbo_______________________________
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FICHA DE ACOMPANHAMENTO
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Clinica de Hipertensão
Projeto de tese: efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial de pacientes e cationtes intracelulares de hipertensos em uso de diurético tiazídico VISITA 1 (semana O) (___/___/___) NOME_____________________________________________________________ Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? _________________________ Avaliação Antropométrica: Peso:__________ Altura: _____ Cintura: __________Quadril: _____________ IMC: _______ RCQ: _______________________________________________ PRESSÃO ARTERIAL: Posição Ortostática: Posição Supina: Média de três medidas: PAS: _________ Média de três medidas: PAD __________ FC ____________ EXAMES DE LABORATÓRIO: jejum _______ horas-__________
MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: _____________________________________ Tomou algum medicamento desde a última visita? Qual? Por quê? ___________ M.A.P.A.: Data: ___/___/___ Hora da instalação: ________h Data ______/_____/________ Assinatura/carimbo __________________________
Na intraeritrocitário Insulina em jejum Mg intraeritrocitário Colesterol total Na Sérico Clesterol LDL K Sérico Colesterol HDL Mg Sérico Triglicerídio Glicemia de jejum
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FICHA DE ACOMPANHAMENTO
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Clinica de Hipertensão
Projeto de tese: efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial de pacientes e cationtes intracelulares de hipertensos em uso de diurético tiazídico VISITA 1.1(semana O eD1) (___/___/___) NOME______________________________________________________________ Retirado MAPA às _________h Total de medições com sucesso-(%) ____________ Resultado mapa: Diurno: Média PAS________; Média PAD_________; Média PAM__________ Noturno: Média PAS________; Média PAD_________; Média PAM __________ 24h: Média PAS________; Média PAD_________; Média PAM__________ Randomizado Grupo: __________ Medicação Dispensada: HCTZ __________ comp.; Mg ou P __________comp. Paciente orientado para tomar 1 comp. de HCTZ (25mg) e 2 comp. do comprimido Verde/branco ou Branco/Verde Data ______/_____/________ Assinatura/carimbo ___________________________
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Clínica de hipertensão.
Projeto de tese: efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial de pacientes e cationtes intracelulares de hipertensos em uso de diurético tiazídico VISITA 2 (semana 4 ) (___/___/_____) NOME______________________________________________________________ Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? ___________________________ Avaliação Antropométrica: Peso:__________ Altura: _____ Cintura: __________Quadril: _____________ IMC: _______ RCQ: _______________________________________________ PRESSÃO ARTERIAL: Posição Ortostática: Posição Supina: Média de três medidas: PAS: _________ Média de três medidas: PAD __________ FC ____________ MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: ______________________________________ MEDICAÇÃO DO ESTUDO: Comprimidos devolvidos: ______ Data e hora da última dose: __________________ Nova medicação:___________ Data da entrega: ___/___/___ Quantos compr?_____ Dose diária recomendada: _______Tomar dose de hoje no centro após o término da consulta. EVENTOS ADVERSOS: _____________________________________________
Data ______/_____/________ Assinatura/carimbo ______________________________
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FICHA DE ACOMPANHAMENTO
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Clinica de Hipertensão
Projeto de tese: efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial de pacientes e cationtes intracelulares de hipertensos em uso de diurético tiazídico
VISITA 3( semana 8) (___/___/___) NOME______________________________________________________________ Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? __________________________ Avaliação Antropométrica: Peso:__________ Altura: _____ Cintura: __________Quadril: _____________ IMC: _______ RCQ: _______________________________________________ PRESSÃO ARTERIAL: Posição Ortostática: Posição Supina: Média de três medidas: PAS: _________ Média de três medidas: PAD __________ FC ____________ MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: ______________________________________ MEDICAÇÃO DO ESTUDO: Comprimidos devolvidos: ______ Data e hora da última dose: __________________ Nova medicação:___________ Data da entrega: ___/___/___ Quantos compr?_____ Dose diária recomendada: _______Tomar dose de hoje no centro após o término da consulta. EVENTOS ADVERSOS: ______________________________________________ Data ______/_____/________ Assinatura/carimbo _________________________
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Clinica de Hipertensão
Projeto de tese: efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial de pacientes e cationtes intracelulares de hipertensos em uso de diurético tiazídico VISITA 4 (semana 12) (___/___/___) NOME______________________________________________________________ Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? ___________________________ Avaliação Antropométrica: Peso:__________ Altura: _____ Cintura: __________Quadril: _____________ IMC: _______ RCQ: _______________________________________________ PRESSÃO ARTERIAL: Posição Ortostática: Posição Supina: Média de três medidas: PAS: _________ Média de três medidas: PAD __________ FC ____________ MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: _______________________________________ MEDICAÇÃO DO ESTUDO: Comprimidos devolvidos: ______ Data e hora da última dose: __________________ Nova medicação:__________ Data da entrega: ___/___/___ Quantos compr?_____ Dose diária recomendada: _______Tomar dose de hoje no centro após o término da consulta. EVENTOS ADVERSOS: ______________________________________________ Data ______/_____/________ Assinatura/carimbo __________________________
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Clinica de Hipertensão
Projeto de tese: efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial de pacientes e cationtes intracelulares de hipertensos em uso de diurético tiazídico VISITA 5 ( semana 16) (___/___/___) NOME______________________________________________________________ Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? ___________________________ Avaliação Antropométrica: Peso:__________ Altura: _____ Cintura: __________Quadril: _____________ IMC: _______ RCQ: _______________________________________________ PRESSÃO ARTERIAL: Posição Ortostática: Posição Supina: Média de três medidas: PAS: _________ Média de três medidas: PAD __________ FC ____________ EXAMES DE LABORATÓRIO: jejum: ________horas-: ___________
Na intraeritrocitário Insulinemia de jejum Mg intraeritrocitário Colesterol Total Na Sérico Colesterol LDL K Sérico Colesterol HDL Mg Sérico Triglicerídio Glicemia de jejum
MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita? Qual? Por quê? ___________________________________________________________________ MEDICAÇÃO DO ESTUDO: Comprimidos devolvidos: ______ Data e hora da última medicação-__________ Tomou a dose de hoje no centro às ______h M.A.P.A.: Data: ___/___/___ Hora da instalação:______ EVENTOS ADVERSOS: ______________________________________________ Data ______/_____/________ Assinatura/carimbo _________________________________
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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Clinica de Hipertensão
Projeto de tese: efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial de pacientes e cationtes intracelulares de hipertensos em uso de diurético tiazídico
VISITA 5.1 ( semana 16 e D1) (___/___/___) NOME______________________________________________________________ Retirado MAPA às _________h Total de medições com sucesso-(%) ____________ Resultado mapa: Diurno: Média PAS_________; Média PAD__________; Média PAM__________ Noturno: Média PAS_________; Média PAD__________; Média PAM __________ 24h: Média PAS_________; Média PAD__________; Média PAM__________ Término do estudo. O paciente foi orientado a tomar: ____________________________________ Data ______/_____/________ Assinatura/carimbo _______________________________
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TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO DO PACIENTE
PESQUISA CLÍNICA
Título: Efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial e cationtes intracelulares de pacientes hipertensos em uso de diurético tiazídico.
Orientador: Professor Dr. Antonio Felipe Sanjuliani.
Mestrando: Valter Gabriel Maluly
Endereço: Laboratório de Fisiopatologia clínica e Experimental - Clinex
Hospital Universitário Pedro Ernesto
Universidade do Estado do Rio de Janeiro
NOME DO PACIENTE: _____________________________________________
Este termo de responsabilidade pode conter palavras que você não entenda. Solicite
ao médico ou à equipe do estudo que expliquem as palavras ou informações que
você não compreender totalmente.
OBJETIVO DO ESTUDO Você está sendo convidado a participar de um estudo de pesquisa. O objetivo deste
estudo é avaliar se o tratamento com suplemento de Magnésio e droga
antihipertensiva (hidroclorotiazida 25mg) é mais eficiente no controle da hipertensão
e de suas complicações (infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral,
insuficiência renal, aneurismas), do que a hidroclorotiazida isolada.
DESENHO DO ESTUDO Você será um dos 40 pacientes com hipertensão arterial que participarão deste
estudo. Durante este período, você receberá dois tipos de remédio, ou seja,
hidroclorotiazida de 25mg e magnésio 240mg. A duração do estudo será de 16
semanas e a cada quatro semanas você será avaliado, com medida da sua pressão
arterial sentado e em pé, o seu peso e exame clínico.
Antes de começar o tratamento, você ficará sem tomar a medicação antihipertensiva
em uso durante duas semanas, sendo tratado (a) apenas com a medicação
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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fornecida. Ao longo das 16 semanas (quatro meses) do estudo, você será avaliado
cinco vezes, sendo que na primeira e na última você será submetido a um exame de
sangue e a um exame de Monitorização Ambulatorial da Pressão arterial (MAPA).
RISCOS POTENCIAIS Você será orientado a suspender os antihipertensivos nas duas semanas que
antecede o início do tratamento. Essa interrupção pode causar piora da pressão
arterial. Neste período em que você não estiver usando antihipertensivos, sua
pressão será acompanhada bem de “perto”, com consultas semanais ou quantas
vezes forem necessárias. A hipertensão não controlada pode ser potencialmente
fatal. Caso sua pressão se eleve muito durante este período, você será retirado do
estudo para iniciar imediatamente um tratamento adequado da pressão arterial.
Podem ocorrer reações adversas ou efeitos colaterais com os medicamentos a
serem utilizados neste estudo. Hipotensão arterial (pressão baixa) e diarréia com uso
do magnésio. Você deverá retornar ao Clinex-HUPE caso apresente alguma destas
reações ou alguma outra que possa ser atribuída ao uso de algum desses
medicamentos. Caso você venha a apresentar hipotensão, nós iremos ajustar a
dose ou mesmo suspender o uso de seu(s) antihipertensivos.
É importante que você tome todos os medicamentos conforme a orientação médica.
Deve avisar se deixar de tomar algum dos medicamentos. Você deverá trazer e
devolver todos os medicamentos não utilizados, assim como, suas cartelas, mesmo
aquelas vazias.
Os medicamentos que você receberá ao longo deste estudo são para seu uso
exclusivo, devendo ser mantidos longe do alcance de crianças e pessoas com
capacidade limitada de leitura ou compreensão.
BENEFÍCIOS POSSÍVEIS É possível que essas medicações possam controlar melhor e reduzir a sua pressão
arterial. Entretanto, no momento, não se deve esperar um benefício direto para você.
As informações conseguidas com sua participação neste estudo poderão trazer
benefícios aos que sofrem da mesma condição que você.
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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CUSTOS RELACIONADOS AO ESTUDO Não haverá custos para quaisquer serviços profissionais, medicamentos ou exames
laboratoriais durante o estudo.
TRATAMENTO ALTERNATIVO Você não precisa participar deste estudo para iniciar ou continuar tratamento para
hipertensão. Caso decida não participar, você será tratado normalmente através da
prescrição de esquemas terapêuticos e associações de drogas usadas
rotineiramente na prática clínica.
CONFIDENCIALIDADE Os resultados deste estudo de pesquisa poderão ser apresentados em congressos
ou em publicações; no entanto, sua identidade não será revelada nessas
apresentações.
QUEM PROCURAR PARA TIRAR DÚVIDAS Se tiver alguma dúvida sobre este estudo de pesquisa ou se tiver alguma
intercorrência relacionada ao tratamento, você deverá dirigir-se ao Clinex - HUPE ou
entrar em contato telefônico (2565-8378), procurando pelo seu médico ou substituto
que possa atendê-lo (a).
Não assine nem date este formulário a menos que você tenha tido oportunidade de
esclarecer suas dúvidas e tenha recebido respostas satisfatórias.
PARTICIPAÇÃO VOLUNTÁRIA /DESCONTINUAÇÃO DO ESTUDO Sua participação neste estudo é voluntária. Você é livre para recusar-se a participar
do estudo e pode retirar-se dele a qualquer momento sem que haja alteração na
qualidade do tratamento médico ou perda de benefícios aos quais você tem direito
nesta instituição.
Seu médico também poderá encerrar sua participação no estudo se for considerada
a melhor conduta para seu caso ou se você não cumprir os detalhes do estudo.
Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....
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DECLARAÇÃO DE CONSENTIMENTO Li as informações anteriores. Questionei e discuti detalhes do estudo com um
integrante do grupo de pesquisa. Concordo em participar do estudo com base nas
informações fornecidas. Receberei uma cópia assinada e datada deste
consentimento informado. __________________________________________________ _________
Assinatura do paciente Data _______________________________________________ Nome do paciente em letra de forma __________________________________________________ _________ Pessoa que explicou o consentimento Data
A natureza e o objetivo dos procedimentos descritos acima e os riscos envolvidos na
participação no estudo foram explicados ao paciente. __________________________________________________ _________ Assinatura do investigador Data __________________________________________________ Nome do investigador em letra de forma
Livros Grátis( http://www.livrosgratis.com.br )
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