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Valter Gabriel Maluly EFEITOS DA SUPLEMENTAÇÃO DE MAGNÉSIO SOBRE A PRESSÃO ARTERIAL, CATIONTES INTRACELULARES, RESISTÊNCIA À INSULINA EM PACIENTES HIPERTENSOS EM USO DE HIDROCLOROTIAZÍDA. Rio de Janeiro 2009 UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO CENTRO BIOMÉDICO FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS Programa de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental-

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Valter Gabriel Maluly

EFEITOS DA SUPLEMENTAÇÃO DE MAGNÉSIO SOBRE A PRESSÃO ARTERIAL, CATIONTES INTRACELULARES, RESISTÊNCIA À INSULINA EM

PACIENTES HIPERTENSOS EM USO DE HIDROCLOROTIAZÍDA.

Rio de Janeiro 2009

UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

CENTRO BIOMÉDICO

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

Programa de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental-

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Valter Gabriel Maluly

EFEITOS DA SUPLEMENTAÇÃO DE MAGNÉSIO SOBRE A PRESSÃO ARTERIAL, CATIONTES INTRACELULARES, RESISTÊNCIA À INSULINA EM

PACIENTES HIPERTENSOS EM USO DE HIDROCLOROTIAZÍDA

Dissertação apresentada, como requisito

Parcial para obtenção do título de Mestre, ao

Programa de Pós-Graduação em

Fisiopatología Clínica e Experimental da

Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

Área de concentração: Ciências

Orientador: Professor Doutor Antonio Felipe Sanjuliani

Rio de Janeiro

2009

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Valter Gabriel Maluly

EFEITOS DA SUPLEMENTAÇÃO DE MAGNÉSIO SOBRE A PRESSÃO ARTERIAL, CATIONTES INTRACELULARES, RESISTÊNCIA À INSULINA EM

PACIENTES HIPERTENSOS EM USO DE HIDROCLOROTIAZÍDA

Dissertação apresentada, como requisito

Parcial para obtenção do título de Mestre, ao

Programa de Pós-Graduação em

Fisiopatología Clínica e Experimental da

Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

Área de concentração: Ciências

Aprovada em 29 de abril de 2009

Banca Examinadora:

Professor Doutor Antonio Felipe Sanjuliani (Orientador) Faculdade de Ciencias Médicas da UERJ Professor Doutor Emilio Antonio Francischetti Faculdade de Ciencias Médicas da UERJ

Professora Doutora Virginia Genelhu de Abreu Faculdade de Ciencias Médicas da UERJ Professora Doutora Eliane de Abreu Soares Instituto de Nutrição Josué de Castro da UFRJ

Rio de Janeiro

2009

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iv

DEDICATÓRIA

Aos meus pais, Gabriel e Chaquibe,

imigrantes libaneses que nos transmitiram

a importância da fé e da responsabilidade.

A Maria José, com quem compartilho

a vida e esteio espiritual da nossa família.

Aos meus filhos, Ivna, Gabriel, Valter e Melissa

pela união em torno do grupo familiar.

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AGRADECIMENTOS

Ao Professor Doutor Emílio Antonio Francischetti que tenho como exemplo de professor através dos seus critérios de postura profissional, conhecimento científico, dedicação ao ensino médico na graduação, pós graduação e pesquisa científica, aceitou-me como médico da Clinex, onde tenho orgulho de trabalhar e pertencer a sua equipe multidisciplinar. Ao Professor Doutor Antonio Felipe Sanjuliani, companheiro do ambulatório da Clinex nas quintas feiras aceitou o desafio de ser meu orientador desta tese que está sendo feita após 35 anos de graduação. Teve toda paciência do mundo, sempre me estimulando durante as discussões e muito tem colaborado com meu aprendizado e crescimento científico. Portador de inteligência e senso de humor privilegiado. A Professora Doutora Virginia Genelhu de Abreu Fagundes pelo incentivo de ser um desafio na minha vida médica e com isso incentivando-me. Ao Professor Doutor Arody Cordeiro Herdy, Reitor da Unigranrio que me liberou de parte da minha carga horária para me dedicar a esta tese que tenho como exemplo de união familiar, trabalho, visão da vida, fé em Deus e sensibilidade para missão da educação e formação profissional. Ao Professor Doutor Aderbal Magno Caminada Sabrá, coordenador acadêmico do curso de Medicina da Unigranrio com quem compartilhei a implantação do curso médico e a quem tenho amizade e admiração. Ao Professor Doutor Francisco Barbosa Neto, diretor do curso de Medicina da Unigranrio, por ter me dado exemplo de comportamento político na atuação como diretor. Ao Professor Doutor Camillo de Lellis Junqueira, companheiro da Disciplina de Cardiologia da graduação do curso de medicina da Unigranrio pelo incentivo e as pilhas para o funcionamento do aparelho de mapa. Ao Professor Doutor Rafael Leite Luna, pelo incentivo de se manter atualizado e estudar. A Bióloga Lourdes que me ensinou com paciência as técnicas para fazer a dosagem do sódio intracelular. A secretária Silvana por ajudar a organizar a agenda da marcação durante a fase de convite aos pacientes a participarem da tese. A secretária Fátima que colaborou na higiene, no controle dos aparelhos de MAPA e marcação dos pacientes durante o estudo.

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A secretária Eliane, pela eficiência e organização na leitura eletrônica dos MAPAS e na formatação final do texto. A Doutora Marisa Helena Teixeira, farmacêutica da Equilittá Farmácia de Manipulação, pela orientação na composição, manipulação e confecção das cápsulas de magnésio, placebo e diurético. As Doutoras Trude Dimetz, Sheila Argolo, Márcia Marinho e Mônica Freire do Laboratório Sérgio Franco pelo valioso auxílio na dosagem do magnésio intraceluar e pelo carinho e recepção em todas as vezes que fui levar as amostras. As Nutricionistas Lívia e Marcela, pela colaboração nos trabalhos de compilação dos dados. A Márcia Simas, pela simpatia, carinho e intenso trabalho na ajuda com os cálculos estatísticos, sem os quais seria impossível desenvolver a análise dos dados. Aos pacientes que com desprendimento, altruísmo e confiança na relação médico paciente, se dispuseram a participar desta tese contribuindo com o avanço do conhecimento.

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CATALOGAÇÃO NA FONTE

UERJ/REDE SIRIUS/BIBLIOTECA CB-A

Autorizo apenas para fins acadêmicos e científicos, a reprodução total ou parcial desta tese. _____________________________________________ _____________________

Assinatura Data

M261 Maluly, Valter Gabriel.

Efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial, cationtes intracelulares,resistência à insulina em pacientes hipertensos em uso de hidroclorotiazída / Valter Gabriel Maluly. - 2009.

xx, 73f. : il. Orientador : Antonio Felipe Sanjuliani. Dissertação (Mestrado) – Universidade do Estado do Rio de Janeiro,

Faculdade de Ciências Médicas. Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental. Bibliografia: f. 51-60.

1. Hipertensão - Teses. 2. Magnésio - Teses. 3. Sódio - Teses. 4. Diuréticos - Teses. 5. Resistência à insulina I. Sanjuliani, Antonio Felipe. II.Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Faculdade de Ciências Médicas. III. Título.

CDU 616.12-008.331.1

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viii

LISTA DE TABELAS TABELA 1- Características iniciais dos participantes, de acordo com o grupo de

estudo.........................................................................................................................27

TABELA 2 - Valores médios dos níveis de pressão arterial e da freqüência cardíaca

(FC) aferidas no período basal (V1) e ao final (V5) das 16 semanas de

acompanhamento, de acordo com o grupo de estudo...............................................28

TABELA 3 - Modificações dos níveis de pressão arterial, segundo o grupo, ao final

do estudo (V5 – V1)....................................................................................................29

TABELA 4 - Valores médios dos níveis de pressão arterial sistólica avaliados pela

monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) no período basal (V1) e ao

final (V5) das 16 semanas de acompanhamento, de acordo com o grupo de

estudo.........................................................................................................................31

TABELA 5 - Modificações dos níveis de pressão arterial avaliadas pela

monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA), segundo o grupo, ao final do

estudo (V5 – V1).........................................................................................................32

TABELA 6 - Valores médios da concentração intracelular de magnésio e sódio no

período basal (V1) e ao final das 16 semanas de acompanhamento, de acordo com o

grupo de estudo.........................................................................................................33

TABELA 7 - Modificações nas concentrações intracelulares de magnésio e sódio,

segundo o grupo de intervenção, ao final do estudo (V5 – V1).................................34

TABELA 8 - Valores médios das concentrações séricas de sódio, potássio e

magnésio no período basal (V1) e ao final das 16 semanas de acompanhamento, de

acordo com o grupo de estudo..................................................................................35

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TABELA 9 - Modificações nas concentrações séricas de sódio, potássio e magnésio,

segundo o grupo de intervenção, ao final do estudo (V5 – V1).................................35

TABELA 10 - Valores médios das variáveis do metabolismo glicídio e lipídico no

período basal (V1) e ao final (V5) das 16 semanas de acompanhamento, de acordo

com o grupo de estudo...............................................................................................36

TABELA 11 - Modificações nas variáveis do metabolismo glicídico e lipídico,

segundo o grupo de intervenção, ao final do estudo (V5 – V1)..................................37

TABELA 12 - Dados antropométricos do período basal (V1) e do final do estudo (V5)

após administração de diurético com magnésio ou diurético com

placebo.......................................................................................................................38

TABELA 13 - Correlação entre as concentrações intracelulares de sódio e magnésio

e os níveis de pressão arterial (V5 – V1)...................................................................39

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LISTA DE ILUSTRAÇÕES FIGURA 1 – Modificações nos níveis de pressão arterial sistólica e diastólica, nos

diferentes grupos, ao final do estudo (V5- V1)...........................................................29

FIGURA 2 - Valores médios dos níveis de pressão arterial (a) sistólica e (b) diastólica

durante o estudo nos diferentes grupos.....................................................................30

FIGURA 3 - Modificações nos níveis de pressão arterial sistólica (a) e diastólica (b)

avaliados pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA), nos diferentes

grupos, ao final do estudo (V5- V1)............................................................................32

FIGURA 4 - Modificações nas concentrações intracelulares de magnésio e sódio,

nos diferentes grupos, ao final do estudo (V5- V1)...................................................34

FIGURA 5 - Modificações nas concentrações sérica de sódio, potássio e magnésio,

nos diferentes grupos, ao final do estudo (V5- V1)....................................................35

FIGURA 6 - Modificações nas variáveis do metabolismo glicídico: (a) glicose, (b)

insulina e (c) HOMA, nos diferentes grupos, ao final do estudo (V5-

V1)..............................................................................................................................37

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LISTA DE ABREVIATURAS FC Freqüência Cardíaca

HAS Hipertensão Arterial Sistêmica

HCl Ácido Clorídrico

K+ Potássio

MAPA Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial

Mg++ Magnésio

MgIE Magnésio Intraeritrocitário

MgS Magnésio Sérico

Na+ Sódio

NaIE Sódio Intraeritrocitário

NaS Sódio Sérico

PA Pressão Arterial

PAD Pressão Arterial Diastólica

PAM 24H Pressão Arterial Média nas 24h

PAMD Pressão Arterial Média Diurna

PAMN Pressão Arterial Média Noturna

PAS Pressão Arterial Sistólica

V1 Visita 1

V2 Visita 2

V3 Visita 3

V4 Visita 4

V5 Visita 5

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RESUMO

MALULY, Valter Gabriel - Efeitos da Suplementação de Magnésio Sobre a Pressão Arterial, Cationtes Intracelulares, Resistência à Insulina em Pacientes Hipertensos em Uso de Hidroclorotiazida. Rio de Janeiro, 2009. 73P. Dissertação (Mestrado) – Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental – FisClinex. Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Contexto: Existem evidências de que o magnésio apresenta um importante papel na

regulação fisiológica da pressão arterial e do metabolismo da glicose. As alterações

na homeostase intracelular desse cátion podem ter participação fundamental nos

mecanismos fisiopatológicos que contribuem para o desenvolvimento da hipertensão

arterial e da resistência à insulina. O magnésio pode influenciar na pressão arterial

por modular o tônus e a estrutura vascular, através de inúmeros efeitos em reações

bioquímicas que podem controlar a contratilidade vascular, a inflamação e a

sensibilidade à insulina. Vários estudos apontam que a utilização em longo prazo de

diuréticos pode induzir a depleção intracelular de magnésio.

Objetivo: Avaliar o efeito da suplementação oral de magnésio sobre a pressão

arterial, as concentrações intraeritrocitárias de magnésio e sódio, e a resistência à

insulina de hipertensos primários tratados com diurético tiazídico.

Desenho do estudo: Ensaio clínico randomizado duplo cego. Trinta e nove

pacientes hipertensos primários estágio I foram divididos em 2 grupos, um grupo

com 20 e outro com 19 pacientes. Após um período de wash-out de 2 semanas um

grupo recebeu diurético tiazídico (25mg/dia) e magnésio (240mg/dia de elemento

magnésio) e outro grupo recebeu diurético tiazídico (25mg/dia) e placebo. A

intervenção foi durante 16 semanas. Nas visitas V1 (pós wash-out) e V5 (final do

estudo) os pacientes foram submetidos à avaliação da pressão arterial, das

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concentrações intracelulares de magnésio e sódio e da sensibilidade à insulina. Nas

visitas V2 a V4 os pacientes receberam avaliação clínica e da pressão arterial

através de método auscultatório.

Métodos: A avaliação da pressão arterial foi realizada através de método

auscultatório e da monitorização ambulatorial da pressão arterial (SpaceLabs). A

concentração intraeritrocitária de magnésio foi determinada por absorção atômica e a

de sódio por fotometria de chama. A insulina plasmática foi mensurada por

radioimunoensaio e o índice de resistência à insulina foi obtido utilizando-se a

fórmula da Avaliação do Modelo Homeostático (HOMA).

Resultados: Após 16 semanas de utilização de diurético e magnésio ou diurético e

placebo registramos redução significativa da pressão arterial avaliada pelo método

convencional e pela monitorização da pressão arterial durante 24h. Contudo, não se

observou diferença significativa entre as reduções da pressão arterial comparando-

se os 2 grupos. No grupo diurético e magnésio houve redução de 22,30±2,44mmHg

(p<0,001) e 12,25±1,54mmHg (p<0,001) da pressão sistólica e diastólica

respectivamente e no grupo diurético e placebo a redução foi de 21,53±1,64mmHg

(p<0,001) e 10,79±1,27mmHg (p<0,001) para as pressões sistólica e diastólica

respectivamente. A concentração intracelular de magnésio não se alterou de forma

significativa no grupo diurético e magnésio (-3,77±2,86 mEq/L/cel); entretanto, no

grupo diurético e placebo a redução foi significativa (-16,29±4,12 mEq/L/cel;

p=0,001). O sódio intraeritrocitário reduziu de forma significativa tanto no grupo

diurético e magnésio (-0,97±0,25 mEq/L/cel; p=0,001) quanto no grupo diurético e

placebo (- 0,88±0,20 mEq/L/cel; p=0,001). Porém, nenhuma diferença significativa foi

observado entre essas reduções. As concentrações intracelulares de sódio ao final

do estudo se correlacionaram de forma positiva com os níveis de pressão arterial

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avaliados pela MAPA durante 24 horas: pressão sistólica (r=0,31 e p=0,05) e

pressão diastólica: (r=0,34 e p=0,04). Não registramos correlações entre as reduções

da pressão arterial e as modificações do magnésio intracelular. Na visita final a

sensibilidade à insulina, avaliada pelo HOMA não se alterou significativamente nos

grupos diurético e magnésio (0,31±0,23) e diurético e placebo (0,37±0,40). As

demais variáveis avaliadas não se modificaram de forma significativa nos dois

grupos de tratamento.

Conclusões: os resultados do presente estudo mostram que o diurético tiazídico

reduziu significativamente a pressão arterial nos dois grupos de tratamento, não se

registrando efeito adicional sobre a redução da pressão arterial no grupo diurético e

magnésio. A despeito da redução significativa intracelular de magnésio no grupo

diurético e placebo, não registramos interferência deste tratamento. A redução da

concentração intracelular de sódio parece ter influenciado na redução da pressão

arterial nos dois grupos de tratamento. Não houve interferência na sensibilidade à

insulina em nenhum dos grupos.

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ABSTRACT MALULY, Valter Gabriel – Effects of the supplementation of magnesium on blood pressure, intracellular cátions, insulin resistance in hypertensive patients using hydrochlorothiazide. Rio de Janeiro, 2009. 73P. Dissertação (Mestrado) – Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental – FisClinex. Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Context: there are many scientific evidences that magnesium plays a very important

role in the physiologic regulation of the blood pressure and glucose metabolism.

The alterations of the intracellular homeostasis of this cation, could participate in a

very important way in the physiopathologic mechanisms that contribute to the

development of arterial hypertension and insulin resistance.

Magnesium can influence the blood pressure by modulating the tonus and vascular

structure and many effects in biochemical reactions that can control the vascular

contractility, the inflammation and the insulin sensibility. Many trials aim that a long

term use of diuretic in the treatment of hypertension can induce a depletion of

intracellular magnesium.

Objectives: to evaluate the effect of oral supplementation of magnesium in

hypertension, the intra-erythrocyte concentration of magnesium and sodium and the

insulin resistance in primary hypertensive patients treated with thiazidic diuretic.

Study design: a randomized, double blind clinical trial was performed. Thirty nine

primary hypertensive patients in first stage were distributed in two groups. One group

received 20 patients and the other 19. After a period of wash out of two weeks one

group received thiazidic diuretic (25mg) and magnesium (240mg of element

magnesium) and the other group received thiazidic diuretic (25mg) and placebo

during 16 weeks. The patients were evaluated once a month. In the visit 1 (after wash

out) and visit 5 (final of the study), they were evaluated in their blood pressure by

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AMBP (ambulatory monitoring of blood pressure), the intracellular concentration of

magnesium and sodium and of the insulin sensibility. In the visit 2 and visit 4, the

patients were clinically evaluated and the blood pressure was measured by

auscultatory method.

Methods: the blood pressure evaluation was made by auscultatory method and

AMBP (ambulatory monitoring of blood pressure by space labs). The intra-erythrocyte

concentration of magnesium was made by atomic absorption and the concentration of

sodium by flame photometer. The plasmatic insulin was measured by

radioimmunoassay and the index of insulin resistance by the formulae of homeostatic

model evaluation (HOMA).

Results: after 16 weeks using diuretic plus magnesium or diuretic plus placebo we

observed significative reduction of the blood pressure evaluated by auscultatory

method and by ambulatory monitoring blood pressure (AMBP) during 24 hour in the

two groups; although there was no significative difference between the reductions of

the blood pressure when we compare the two groups. In the group with diuretic plus

placebo the reduction of the blood pressure was of 22,30 ±2,44mmhg (p<0,001) e

12,25±1,54mmhg (p<0,001)of the systolic and diastolic blood pressure respectively

and in the group with diuretic plus placebo the reduction was of 21,53±1,64mmhg

(p<0,001) e 10,79±1,27mmhg (p<0,001) of the systolic and diastolic blood pressure

respectively. The intracellular concentration of magnesium did not change

significatively in the group with diuretic plus magnesium (-3,77±2,86mEq/L/cel)

however in the group diuretic plus placebo the reduction was of significative form

(-16,29±4,12mEq/L/cel; p=0,001) The amount of the intra-erythrocyte sodium was

reduced in both groups; in the group diuretic plus magnesium was (-0,97±0,25

mEq/L/cel; p=0,001) and in the group diuretic plus placebo was (-0,88±0.20

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mEq/L/cel; p=0,001) any significative difference between the two groups was found.

The intracellular concentration of sodium at the end of the study had a positive

correlation with the levels of the blood pressure evaluated by AMBP: systolic blood

pressure in a period of 24h was (r=0,31 and p=0,05) and diastolic blood pressure in a

period of 24h was (r=0,34 and p=0,04). We did not register correlation between the

reduction of the blood pressure in both groups and the levels of the intra-erythrocyte

magnesium. At the final visit the sensibility to insulin evaluated by HOMA was not

changed significatively in group diuretic plus magnesium was (0,31±0,23) and in the

group diuretic plus placebo was (0,37±0,40). The others variable data of this research

did not changed significative in both groups of treatment.

Conclusions: the data of this trial demonstrated that the thiazidic diuretic reduced

significatively and equally the blood pressure in the two groups of treatment. Any

additional effects on the reduction of the blood pressure in the group magnesium plus

diuretic was found. In spite of the reduction in the level of intracellular magnesium in

the group diuretic plus magnesium any hypotensive effect of this treatment was

registered. The reduction of the intracellular concentration of sodium seems to have

influenced in the reduction of the blood pressure in the two groups of treatment. Any

interference in the sensibility of insulin was found in the two groups of treatment.

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xviii

SUMARIO

Página LISTA DE TABELAS.................................................................................................vii

LISTA DE ILUSTRAÇÕES.........................................................................................ix

LISTA DE ABREVIATURAS.......................................................................................x

RESUMO....................................................................................................................xi

ABSTRACT...............................................................................................................xiv

1 – INTRODUÇÃO......................................................................................................1

1.1. Magnésio e regulação do tonus e da reatividade vascular.................4

1.2. Suplementação de magnésio em hipertensão experimental..............7

1.3. Magnésio e hipertensão humana...........................................................8

1.4. Magnésio e resistência à insulina........................................................10

2 – JUSTIFICATIVA..................................................................................................12

3 – OBJETIVOS........................................................................................................12

4 – CASUÍSTICA.......................................................................................................14

4.1. Pacientes.................................................................................................15

4.2. Critérios de inclusão..............................................................................15

4.3. Critérios de exclusão.............................................................................16

5 – DESENHO DO ESTUDO....................................................................................17

6 – MÉTODOS..........................................................................................................20

6.1. Pressão arterial......................................................................................21

6.2. Monitorizarão ambulatorial da pressão arterial..................................21

6.3. Sódio, potássio e magnésio intraeritrocitários..................................22

6.4. Insulina, HOMA e glicemia...................................................................22

6.5. Sódio e potássio séricos........................................................ .............23

6.6. Colesterol, HDL-col, LDL-col, triglicerídeos.......................................23

6.7. Avaliação antropométrica e da composição corporal.......................23

7 – ANÁLISE ESTATÍSTICA.....................................................................................24

8 – RESULTADOS....................................................................................................26

9 – DISCUSSÃO.......................................................................................................40

9.1. Efeito do diurético sobre a pressão arterial e íons intracelular........41

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9.2. Efeito da suplementação oral de magnésio.......................................43

9.3. Efeito da suplementação de magnésio sobre a resistência à insulina..............................................................................................46

10 – CONCLUSÕES................................................................................................49

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS........................................................................51

ANEXOS..................................................................................................................61

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Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....

1

1. INTRODUÇÃO

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Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....

2

1 - INTRODUÇÃO O magnésio (Mg++) é um cátion fundamental na participação de muitos

processos fisiológicos e bioquímicos do organismo. A homeostase do magnésio é

controlada pelos rins e trato gastrointestinal e parece estar intimamente relacionada

com o metabolismo do cálcio, sódio e potássio (Resnick et al, 1983). Em

experiências in vitro, foi demonstrado que este íon tem influência na membrana

celular e na atividade da bomba de sódio podendo assim influenciar o transporte do

sódio e potássio através da membrana celular e subseqüentemente atuando no

tônus, na reatividade vascular e na pressão arterial (PA) (Altura et al,1981).

O consumo médio diário de magnésio é de aproximadamente 360mg (15

mmol) (Marier et al, 1986). Um terço do que é ingerido é absorvido no intestino

delgado através de um sistema de transporte saturável e, também, por difusão

passiva (Motoyama et al, 1989). Uma pequena quantidade de magnésio (17,30 mg)

é secretada pelo intestino. O balanço do cationte é alcançado através de excreção

urinária de aproximadamente 100mg (4.1 mmol) do que é absorvido. Eventuais

mudanças de ingesta de magnésio são contrabalançadas por alterações na sua

reabsorção pelos rins, principalmente na alça de Henle e túbulo contornado distal

(Quamme et al, 1997).

Alguns estudos experimentais sugerem a presença de hipomagnesemia em

animais hipertensos (Lau et al, 1984). A hipertensão arterial é devida primariamente

a um aumento da resistência vascular que é associada com alterações mecânicas e

estruturais na circulação periférica (Touyz,. 2003). O magnésio desempenha um

importante papel neste processo. Tem sido registrado que concentrações

aumentadas de magnésio extracelular causam vasodilatação e atenuam a

vasoconstrição enquanto concentrações reduzidas desse cátion podem induzir

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vasoconstrição (Folkow,. 1990; Laurant et al,. 1997a; Tirittilli,. 1998). Uma possível

explicação da ação do magnésio sobre a contração celular decorre de seu efeito em

bloquear os canais lentos de cálcio, mecanismo esse responsável pela contração

das células da musculatura lisa dos vasos (Iseri e French., 1984; Zhang et al, 1992;

McHugh e Beech., 1996).

O magnésio parece atuar também, aumentando a atividade da bomba de

sódio-potássio ATPase, importante regulador de transporte de sódio e potássio e a

formação do AMP e GMP cíclicos que estão intimamente relacionados a modulação

da vasodilatação (Touyz et al, 2003). Estudos em ratos espontaneamente

hipertensos mostraram a diminuição na concentração intracelular e urinária do Mg++

(Wolf et al, 1987). Em humanos, registrou-se depleção intra ou extracelular de

magnésio em hipertensos não tratados (Shing et al, 1981; Mc Carron et al, 1983). Os

resultados de outros estudos demonstraram também que os pacientes hipertensos

têm redução na excreção urinária do cátion e correlação inversa entre a

concentração urinária do íon e a pressão arterial diastólica (AL-Ghandi et al, 1994).

A avaliação de 12 estudos feitos a partir de 1954 evidenciou um déficit de

15% nas concentrações plasmáticas de magnésio de 590 hipertensos não tratados,

quando comparados com os 5608 indivíduos do grupo controle (Jee et al, 2002).

Esta redução de 15% na concentração sérica de magnésio representa

aproximadamente 125 micromoles do cationte, quantidade possivelmente suficiente

para provocar constrição nas arteríolas da musculatura lisa dos vasos (Webb et al,

1981). Esses achados foram também reforçados por outras pesquisas que

mostraram um déficit na concentração de magnésio intra-eritrocitário de pacientes

hipertensos (Resnick et al, 1986).

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O magnésio pode controlar fisiologicamente, a distribuição, a entrada e a

saída de cálcio, da musculatura lisa dos vasos (Altura et al, 1990). Assim esse

cátion pode também funcionar como um bloqueador fisiológico dos canais lentos de

cálcio, podendo ser este o mecanismo responsável pela redução da resistência

vascular periférica e da pressão arterial (Altura et al, 1990).

Uma causa freqüente de depleção de magnésio é o aumento da sua excreção

urinária. Embora os diuréticos tiazídicos atuem na porção inicial do túbulo distal,

também há associação entre o aumento na perda desse cátion relacionado com a

dose e duração do tratamento (Ryan et al,1987). Vários estudos clínicos mostram

depleção de magnésio durante tratamento prolongado com diuréticos tiazídicos

(Ryan et al, 1987; Carlsen et al, 1990; Sescovick, 1994).

Outras pesquisas apontam ainda a eficácia da suplementação oral de

magnésio em reduzir a pressão arterial de pacientes hipertensos, sobretudo com

depleção de magnésio, e como já mencionado, esse efeito hipotensor pode ser

decorrente de vários mecanismos que incluem: aumento da atividade da Nak-TPase,

redução da concentração intracelular de sódio e cálcio e redução da atividade

simpática (Blaustein et al, 1977; Sanjuliani et al, 1996).

1.1- Magnésio e Regulação do Tônus e da Reatividade Vascular

Há muito tempo se reconhece que a concentração extracelular do magnésio

influencia o fluxo, a reatividade vascular e a pressão arterial em mamíferos (Hazard e

Wurmser., 1932). Hazard e Wurmser demonstraram em 1932 que o aumento do

magnésio sérico produz significante vasodilatação e hipotensão (Hazard e Wurmser.,

1932). Foi demonstrado, também, que a hipomagnesemia está associada com

vasoconstrição e aumento da pressão arterial. O efeito vascular direto do magnésio

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foi sugerido originalmente por Blacfan e Hamilton que constataram através de um

estudo clínico que uma solução salina de magnésio reduzia a pressão arterial

através da diminuição da resistência vascular periférica (Blacfan e Hamilton., 1925).

Estudos experimentais reforçaram estes achados clínicos e confirmaram que a

administração de doses elevadas de magnésio levava à hipotensão através de

indução de vasodilatação (Resnick et al, 1994; Ji et al, 1983; Altura et al. 1993;

Nishio et al, 1988). Também tem sido registrado que a vasodilatação e o aumento do

fluxo vascular induzido pelo magnésio podem ser observados em vários leitos

vasculares (Nishio et al, 1988; Perales et al, 1991, 1997).

A elevação da concentração extracelular de magnésio promove aumento do

fluxo vascular, diminui a resistência vascular e aumenta a capacitância funcional dos

vasos sanguíneos periféricos, renais e cerebrais, enquanto a redução na

concentração extracelular do magnésio exerce um efeito oposto (Perales et al, 1991,

1997; Altura et al, 1987; Kimura et al, 1989; Kemp et al, 1993; Fullerton et al, 1996).

Na microcirculação o aumento da concentração extracelular induz dilatação dose-

dependente das arteríolas e vênulas nos territórios esplâncnicos, nos músculos

esqueléticos e cerebrais (Altura et al, 1992). A hipermagnesemia inibe o espasmo

tanto em arteríolas e artérias como nas veias e vênulas tanto in vitro como em

animais hígidos e reduz a resistência ao fluxo sanguíneo (Altura e Altura, 1981;

Altura e Turlapaty, 1982). Os mecanismos pelos quais o magnésio atua na circulação

não estão ainda exatamente conhecidos, mas o magnésio de forma dose-

dependente provoca vasodilatação indicando que a resposta deva ser por ação

direta do íon nos vasos (Zhang et al, 1992; Nishio et al, 1988; Somlyo e Somlyo,

1994; Fleckenstein-Grun et al, 1997).

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Outros estudos, in vitro, demonstraram que o aumento na concentração do

magnésio extracelular inibe a contração dos vasos induzida pelo cálcio, indicando

que o magnésio pode bloquear o influxo de cálcio para o interior da célula (Gilbert

D’Angelo et al, 1992; Zhang et al, 1993; Morales et al, 1996; Levine e Coburn, 1984;

Yamaoka e Seyama, 1996). Quando a concentração do magnésio extracelular está

abaixo do nível fisiológico pelos diversos processos que atuam reduzindo sua

quantidade extracelular (uso de diurético, diminuição da ingestão), a elevação da

atividade mecânica e do tônus vascular induzida pela hipomagnesemia é atenuada

pela diminuição da concentração do cálcio (Nishio et al,1988). Tais achados

sugerem que o magnésio regula a atividade da musculatura lisa vascular competindo

com o cálcio e modulando o nível do cálcio intracelular livre e total (Gilbert D’Angelo

et al, 1992; Zhang et al, 1993; Morales et al, 1996; Levine e Coburn, 1984; Yamaoka

e Seyama, 1996). Um aumento na concentração extracelular de magnésio acima do

nível basal de 1.2 mmol/l atenua o efeito da ação de vasoconstritores e potencializa

os efeitos vasodilatadores de agentes vasoativos (Nishio et al, 1988). Estes efeitos

podem estar relacionados a ligações alteradas dos agonistas aos seus receptores de

membrana e/ou à modulação do cálcio (Weglicki et al, 1992; Laurant e Berthelot,

1996).

O magnésio também modula a produção de agentes vasoativos como, por

exemplo, endotelina-1 (ET-1) e catecolaminas (Weglicki et al, 1992; Ohtsuka et al,

2002).

Em ratos com deficiência de magnésio a concentração sérica da endotelina

plasmática ET-1 está elevada (Weglich et al, 1992). Estas modificações podem

influenciar o tônus vascular e as atividades vasoconstritoras e a sensibilidade para o

efeito da endotelina-1. Por outro lado, em ratos submetidos a suplementação de

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magnésio os níveis plasmáticos de endotelina-1 estão reduzidos (Weglicki et al,

1992; Laurant e Berthelot, 1996). Outro efeito importante do magnésio é sua ação

sobre a descarga endotelial de prostaglandina-2 (PGI-2) que foi observado em

artérias umbilicais humanas e de cultura de células do endotélio venoso de cordões

umbilicais (Briel et al, 1985). Estes achados podem ser importantes para justificar o

efeito do sulfato de magnésio no tratamento da eclampsia e pré-eclampsia (Watson

et al, 1986; Sipes et al, 1994).

Outro possível mecanismo de ação do magnésio na regulação da função

vascular é através de seu efeito antioxidante (Weglicki et al, 1996). Existem

evidencias de que o leito vascular é uma fonte de espécies reativas de oxigênio que

influenciam diretamente a contratura e o crescimento da musculatura lisa vascular

(Touyz e Schiffrim, 2000; Griendling et al, 2000). O efeito antioxidante pode atenuar

a deterioração provocada pelo stress oxidativo sobre as células vasculares através

da diminuição do tônus e da contração e deve ser particularmente importante no

tratamento da hipertensão onde existe importante aumento da produção de espécies

reativas ao oxigênio quando a concentração do magnésio está reduzida (Touyz e

Schiffrim, 2000).

1.2- Suplementação de Magnésio em Hipertensão Experimental

Na hipertensão DOCA-sal e naquelas induzidas pela ciclosporina, a

suplementação de magnésio atenua o desenvolvimento da doença (Kisters et al,

2001; Mervaala et al, 1997; Kh et al, 2000). Também se constatou que nos ratos

espontaneamente hipertensos adultos (SHR) a suplementação de magnésio induziu

a redução da PA (Evans e Weaver, 1989; Laurant et al, 1996). A suplementação

dietética do magnésio durante os estágios pré-hipertensivos nos SHR conseguiu

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prevenir o aumento da pressão arterial (Berthelot e Esposito, 1983; Touyz e Milne,

1999). Os dados obtidos de trabalhos científicos sugerem que a suplementação

pode ser benéfica em prevenir aumento da PA se o íon for administrado durante os

estágios precoces de desenvolvimento da hipertensão arterial (Berthelot e Esposito,

1983; Touyz e Milne, 1999).

Durante a fase de instalação da hipertensão a concentração de cálcio livre

progressivamente aumenta nos SHR (Laurant et al, 1997a, Touyz e Milne, 1999).

Considerando-se a existência de competição entre o cálcio e magnésio existe a

possibilidade de que a exposição da musculatura lisa vascular a elevadas

concentrações de magnésio pode limitar a elevação do cálcio durante o estágio de

desenvolvimento da hipertensão e, conseqüentemente, atenuar o tônus vascular,

limitando a elevação da pressão arterial. Outro estudo experimental aponta a

possibilidade de ação do magnésio, sobre o sistema nervoso central. Alguns estudos

mostram que a resposta hipertensiva provocada pela N-metil-D-aspartato e ativação

dos receptores do glutamato na face ventro lateral da medula de ratos foi atenuada

por micro injeções de sulfato e cloreto de magnésio (Kagiyama et al, 2001).

1.3- Magnésio e Hipertensão Humana

A ligação entre o magnésio e a pressão arterial foi demonstrada no estudo

Honolulu Heart study onde diferentes dietas foram administradas aos pacientes e

essas relacionadas com a pressão arterial. De todos os nutrientes, a ingestão de

magnésio teve a relação mais importante com a pressão arterial. Os indivíduos com

maior ingestão de magnésio tiveram as mensurações da pressão sistólica e

diastólica mais baixas do que os que ingeriram menores quantidades de magnésio

(Joffres et al, 1987). Muitos estudos epidemiológicos subseqüentes e investigações

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clínicas reforçaram a noção de que o aumento da ingestão de magnésio contribui

para a prevenção da hipertensão arterial e doenças cardiovasculares (Ascherio et al,

1992; Van Leer et al, 1995; Simons-Morton et al, 1997; Mizushima et al, 1998). Um

estudo prospectivo realizado com as enfermeiras dos Estados Unidos demonstrou

que o risco do desenvolvimento de hipertensão arterial foi reduzido em 23% nas

mulheres que ingeriram mais de 300 mg/dia de magnésio comparado às mulheres

que ingeriram menos de 200 mg/dia do cátion (Suter, 1999). Num estudo de

intervenção dietética em crianças observou-se que a ingestão de 65 mg/dia de

magnésio foi associada com a redução da pressão arterial sistólica e diastólica de

0.91 e 0.72 mmHg respectivamente (Simons-Morton et al, 1997). Joffres e cols

analisaram 61 intervenções dietéticas num grupo de 615 homens livres de doenças

cardiovasculares e constataram que a ingestão de magnésio foi a variável que

inversamente mais se associou com a pressão arterial. Estes achados sugerem que

o elevado conteúdo de magnésio nos vegetais, grãos integrais e frutas podem ser

responsáveis pelo reduzido nível de pressão arterial encontrado em vegetarianos

(Harsha et al, 1999; Appel e cols.; 1997; Davis e Jones, 2002; Milan et al, 2002).

Ratificando estes dados, os resultados do estudo conduzido em pacientes

submetidos a dieta DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension)

demonstraram que os pacientes submetidos à dieta rica em magnésio através de

frutas e vegetais e pouca gordura apresentaram redução da pressão arterial sistólica

de 11.4 mmHg de 5,5 mmHg para pressão diastólica (Appel et al, 1997; Harsha et

al, 1999; Davis e Jones, 2002; Milan et al, 2002). Os dados de um estudo

prospectivo sobre nutrição e pressão arterial em populações americanas e

holandesas também relatou que a dieta rica em magnésio pode reduzir os níveis da

pressão arterial especialmente em indivíduos idosos (Geleinjoise et al, 1996;

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Ascherio et al, 1996). Um outro estudo prospectivo avaliou o conteúdo de cálcio e

magnésio na água ingerida pelos pacientes e demonstrou que a concentração de

magnésio ingerida pela água era inversamente proporcional à morte por doenças

cardiovasculares (Yang e Chiu, 1999). Esses estudos epidemiológicos associados às

evidências experimentais reforçam a possibilidade de uma relação inversa entre o

magnésio e a pressão arterial.

1.4- Magnésio e Resistência à Insulina

Existem evidencias mostrando que a resistência à insulina e a conseqüente

hiperinsulinemia estão relacionadas ao desenvolvimento de hipertensão arterial

(McFarlane et al, 2001). Pacientes hipertensos primários não tratados têm níveis de

insulina em jejum e pós prandial significativamente mais elevados que normotensos,

a despeito do índice de massa corpórea, havendo uma correlação direta entre os

níveis de insulina e a pressão arterial (Ferrannini et al, 1987; Shen et al, 1988).

Estudos experimentais também mostram a presença de resistência à insulina e

hiperinsulinemia em ratos geneticamente hipertensos como da cepa Dahl e os ratos

Zucker-obesos e hipertensos (Sechi et al, 1992; Beatty et al, 1993). Os principais

mecanismos relacionados ao desenvolvimento da hipertensão pela hiperinsulinemia

incluem o aumento da atividade do sistema nervoso simpático, retenção de sódio,

alteração no transporte de cátions transmembrana celular, alterações nas células

endoteliais e aumento na reatividade vascular (Hunter & Garvey, 1998; Reaven et al,

1996).

Mais recentemente, tem sido descrito que o magnésio teria uma importante

ação sobre a insulina e estimularia a captação de magnésio em tecidos sensíveis a

insulina. Registrou-se, também, que a redução na concentração intracelular de

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magnésio pode resultar em um defeito na atividade da tirosina kinase e modificar a

sensibilidade à insulina por influenciar a atividade do receptor após a fixação da

insulina ou por influenciar a sinalização e o processo intracelular (Takaya et al,

2004). Assim o magnésio parece ser necessário para o processo de utilização da

glicose e sinalização da insulina e as alterações na concentração intracelular desse

cátion pode ter um envolvimento como um segundo mensageiro na ação da insulina

e contribuir para a resistência à insulina (Takaya et al, 2004).

Alguns estudos apontam que uma causa freqüente de depleção de magnésio

é o aumento de sua excreção urinária. Embora os diuréticos tiazídicos atuem na

porção inicial do túbulo distal, também há associação entre o aumento na perda

desse cátion relacionado com a dose e duração do tratamento (Ryan et al,1987).

Estudos clínicos mostram que o tratamento prolongado com diuréticos pode não só

induzir a depleção de magnésio intracelular como, também, suprimir a atividade do

transporte de sódio na membrana celular (Ryan et al, 1987; Hattori et al, 1988 Davies

et al, 1993). Tem sido sugerido que a suplementação oral de magnésio nesses

pacientes poderia reduzir o conteúdo de sódio intracelular, possivelmente através da

ativação da NaK-ATPase e conseqüentemente reduzir a pressão arterial (Hattori et

al, 1988). Por outro lado, vários outros estudos sugerem que os diuréticos tiazídicos

têm um potencial efeito adverso sobre o metabolismo da glicose e até aumentar o

risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2 (ALLHAT, 2002; Shafi et al, 2008).

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2. JUSTIFICATIVA

3. OBJETIVOS

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2 - JUSTIFICATIVA

Considerando:

2.1) que o uso prolongado de diuréticos pode induzir a depleção intracelular de

magnésio.

2.2) que a depleção de magnésio intracelular pode estar envolvida na gênese da

hipertensão.

2.3) que a depleção intracelular de magnésio pode comprometer a resistência à

insulina.

Justifica-se o emprego da suplementação de magnésio para tentar aumentar o

efeito hipotensor e melhorar a sensibilidade à insulina dos pacientes hipertensos

tratados com diuréticos.

3 - OBJETIVOS

3.1- Objetivo Primário

Avaliar o efeito da suplementação oral de magnésio sobre a pressão arterial e a

resistência à insulina de pacientes hipertensos tratados com diurético tiazídico.

3.2- Objetivos Secundários

Avaliar o efeito da suplementação oral de magnésio sobre:

• As concentrações intraeritrocitárias de sódio e magnésio.

• As concentrações séricas de sódio, potássio e magnésio.

• Avaliar as possíveis correlações entre as variações intracelulares de sódio e

magnésio e a variação da pressão arterial.

• Avaliar as possíveis correlações entre as variações intracelulares de sódio e

magnésio e a sensibilidade à insulina.

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4. CASUÍSTICA

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4 - CASUÍSTICA

4.1- Pacientes

Foram estudados 39 pacientes portadores de hipertensão arterial estágio I

(JNC 7, Chobanian 2003), divididos de forma randômica e aleatória em dois grupos:

um com 20 pacientes e outro com 19 pacientes. Um grupo recebeu diurético (25mg

de hidroclorotiazida) e suplementação de magnésio (240mg de elemento magnésio,

sob a forma de quelato de magnésio) e o outro grupo, recebeu diurético (25mg de

hidroclorotiazida) e placebo.

Todos os pacientes potencialmente elegíveis para o estudo foram submetidos

à avaliação clínica e laboratorial de rotina da Clínica de Hipertensão da Disciplina

de Fisiopatologia Clínica e Experimental – CLINEX, onde o estudo foi realizado,

para aplicação dos critérios de inclusão e exclusão (Anexo 1).

• Esta fase iniciou-se em fevereiro de 2008. Foram avaliados inicialmente

84 pacientes dos quais apenas 40 pacientes preencheram os critérios

para inclusão e exclusão. Um paciente que foi randomizado para o grupo

hidroclortiazida + placebo abandonou o estudo. O último paciente foi

incluído em agosto de 2008. O término do estudo foi em 08 de dezembro

de 2008.

4.2- Critérios de Inclusão

• Homens ou mulheres entre 30 e 70 anos.

• Portadores de hipertensão arterial estágio I (JNC 7, Chobanian 2003):

pressão arterial sistólica maior ou igual a 140 e inferior a 160 mmHg e

pressão arterial diastólica maior ou igual a 90 mmHg e inferior a 100

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mmHg, avaliadas através de método auscultatório e após um período de

wash out de duas semanas.

• Terem assinado o termo de consentimento livre e esclarecido.

4.3- Critérios de Exclusão

• Níveis de pressão arterial sistólica igual ou superior a 160 mmHg ou

diastólica igual ou superior a 100 mmHg durante o estudo.

• Portadores de hipertensão arterial secundária.

• Portadores de diabetes mellitus; história pregressa de infarto do

miocárdio ou acidente vascular encefálico; angina instável; insuficiência

cardíaca grave (classe III ou IV NYHA); níveis de creatinina sérica

superiores a 1,3 mg/dl ou clearance de creatinina < 60 ml/min e

obesidade mórbida.

• Pacientes que faziam uso de mais de 2 medicamentos para controle da

sua pressão arterial na fase de seleção.

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5. DESENHO DO ESTUDO

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5 - DESENHO DO ESTUDO

Foi conduzido um ensaio clínico randomizado, duplo-cego para administração

de magnésio ou placebo e aberto para administração de diurético, em dois grupos

de tratamento, um com 20 e outro com 19 pacientes. Após um período de duas

semanas de wash out, um grupo (20 pacientes) recebeu diurético tiazídico (25mg

de hidroclorotiazida, uma vez/dia, pela manhã) e suplementação de magnésio

(240mg de elemento magnésio - 2 cápsulas com 120mg de magnésio cada cápsula

- sob a forma de quelato de magnésio, uma vez/dia, pela manhã) e o outro grupo

(19 pacientes) recebeu diurético tiazídico (25mg de hidroclorotiazida, uma vez/dia,

pela manhã) e placebo (2 cápsulas idênticas a do magnésio, e orientado para tomar

2 cápsulas, 1 vez/dia, pela manhã). As cápsulas de magnésio, hidroclorotiazida e

placebo, foram produzidas pela Equilittá Farmácia de Manipulação, sob a

responsabilidade técnica da farmacêutica Marisa Helena Teixeira, CRF-RJ 3861,

dentro das normas estabelecidas pela ANVISA. O período de estudo foi de 16

semanas, de tratamento ativo, com visitas a cada 4 semanas. A PA foi avaliada por

método auscultatório a cada visita e a monitoração ambulatorial da pressão arterial

durante 24 horas (MAPA), foi realizada nas visitas V1 (pós wash out) e V5 (final do

estudo).

Nas visitas V1 (pós wash out) e V5 (final do estudo) foram avaliadas as

concentrações intraeritrocitárias de sódio e magnésio, glicemia e insulinemia em

jejum. Nessas visitas também foram avaliados os níveis séricos de colesterol, HDL-

colesterol, LDL-colesterol, triglicérides, sódio, potássio, magnésio, uréia e

creatinina.

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Desenho do Estudo

Avaliação clínica: V1 a V5

Avaliação laboratorial e MAPA: V1 e V5

MAPA: monitorização ambulatorial da pressão arterial

Seleção Wash out 2 semanas

Grupo diurético e magnésio

Grupo Controle

Semanas 0 4 8 12 16 Visitas 1 2 3 4 5

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6. MÉTODOS

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6 - MÉTODOS

6.1- Pressão Arterial

As mensurações da pressão arterial foram feitas em cada visita (V1 a V5),

pelo método auscultatório, utilizando-se um aparelho de coluna de mercúrio. Os

registros da PA foram feitos no paciente em posição sentado, após 5 minutos de

repouso. Foi utilizada, na análise de dados, a medida da PA no braço que

apresentou o maior valor da PA ou no não dominante se ambos os braços

apresentassem os mesmos valores de pressão. Para registro da pressão sistólica e

diastólica foram utilizados os ruídos de Korotkoff nas fases I e V respectivamente.

Os níveis tensionais registrados corresponderam à média das três mensurações

obtidas a cada 2 minutos e foram expressos em mmHg como PA sistólica, diastólica

e média.

6.2- Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial.

A MAPA foi utilizada para a mensuração indireta, do tipo intermitente da PAS,

PAD e PAM. A duração do exame foi projetada para 24hs, aceitando-se como

válidos os exames cujo percentual de sucesso das medidas foi igual ou superior a

85% e ou 3 medidas válidas em cada hora. Foram utilizados equipamentos

SpaceLabs 90207. A análise dos dados coletados foi feita usando-se a interface

SpaceLabs ABP90204. Foram avaliadas antes e após a intervenção (V1 e V5) com

diurético e magnésio e diurético e placebo as seguintes variáveis:

• Médias da PAS, PAD e PAM de 24hs

• Médias das PAS, PAD e PAM durante os períodos de vigília e sono

• Variabilidade pressórica

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• Cargas pressórica

• Descenso noturno

• Médias da freqüência cardíaca de 24hs e dos períodos de vigília e sono

6.3- Sódio e Magnésio Intra-eritrocitários

O conteúdo de magnésio e sódio intra-eritrocitário foi mensurado pelo método

de (Cheng et al, 1987 modificado). Uma amostra de sangue foi injetada em um tubo

de ensaio heparinizado e centrifugada durante trinta minutos. Após, 20 µl de um

pacote de hemácias do tubo de ensaio foram diluídos em dois ml de ácido

clorídrico, a 0,1 N, para hemólise e outros 20 µl de hemácias foram diluídos em dois

ml de água destilada para hemólise hipotônica. A concentração do magnésio

oriunda do hemolizado por ácido clorídico foi, então, mensurada por espectrômetro

de absorção atômica e a de sódio oriunda do hemolizado por água destilada foi

mensurada por fotometria de chama após diluição de um ml desta solução em 9 ml

de água destilada, obtendo uma solução diluída em 1/10, a mesma diluição da

solução padrão para zerar o aparelho de fotometria de chama. Foram sempre

realizadas as dosagens em duas amostras.

6.4- Insulina, HOMA e Glicemia

A insulina plasmática foi medida por radioimunoensaio usando-se kit comercial

LINCO, Research, St Louis, USA, para radioimunoensaio específico para insulina

humana. O coeficiente de variação interensaio foi de 2,9% a 6,0% e o intra-ensaio foi

de 2,2% a 4,4%. Neste ensaio a reatividade cruzada com a pro-insulina humana foi

inferior a 0,2% (Morgan et al, 1963). Os valores foram expressos em U/ml.

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O índice de resistência à insulina foi obtido utilizando-se a fórmula da

Avaliação do Modelo Homeostático (HOMA), em que a resistência é determinada

pelo produto da insulinemia de jejum (μU/ml) e da glicemia de jejum (mmol/L)

dividido por 22,5; um índice altamente correlacionado com o clamping euglicêmico

hiperinsulinêmico (Matthews et al, 1985; Avignon et al,1999).

A glicemia foi dosada por técnica automatizada.

6.5- Sódio e Potássio Séricos

A concentração sérica de sódio e potássio foi mensurada por técnica

automatizada.

6.6- Colesterol, HDL-col, LDL-col, Triglicérides

O colesterol total, HDL-colesterol e os triglicérides foram dosados por técnica

automatizada. O LDL-colesterol foi estimado usando-se a fórmula de Friedwald,

quando os valores de triglicérides séricos eram inferiores a 400 mg/dl: Colesterol

total – (HDL-colesterol + triglicérides/5) (Friedwald et al, 1972).

6.7- Avaliação Antropométrica e da Composição Corporal

A avaliação antropométrica foi realizada através das seguintes medidas: peso

corporal (quilogramas), altura (metros), circunferência da cintura (centímetros) e

circunferência do quadril (centímetros).

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7. ANÁLISE ESTATÍSTICA

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7- ANÁLISE ESTATÍSTICA

Embora a análise de vários estudos sobre o efeito do magnésio sobre a PA

terem sido inconclusivos (Jee et al, 2002; Dyckner et al, 1983; Henderson et al,

1986; Saito et al, 1988), para fins de planejamento desta investigação, o tamanho

da amostra foi calculado para detectar-se uma diferença mínima de PAS e PAD de

5% entre os grupos de tratamento, com erro tipo I de 0,05 e II de 0,20. Nestas

condições o tamanho mínimo da amostra poderia assumir valores entre 20 e 25

pacientes cada grupo de tratamento.

Os valores foram expressos pela média ± E.P.M. Os valores antes e após

suplementação com magnésio foram comparados pelo teste t de Student, quando

as variáveis apresentaram distribuição normal. Quando a distribuição não foi

normal, foi utilizado um teste não paramétrico de MannWhitney.

As medidas de correlações para avaliar a relação entre as variáveis foram os

coeficientes de Pearson ou de Spearman quando apropriado.

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8. RESULTADOS

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8 - RESULTADOS

8.1- Caracterização da população de estudo

Foram incluídos no presente estudo 39 pacientes portadores de hipertensão

arterial estágio 1 (JNC7, Chobanian 2003)), sendo alocados 20 participantes no

grupo hidroclorotiazida e magnésio e 19 no grupo hidroclorotiazida e placebo. As

características principais dos participantes no início do estudo estão apresentadas na

Tabela 1, segundo o grupo de tratamento. Não foram observadas diferenças

estatisticamente significativas entre as características iniciais dos 2 grupos em

relação a todos os parâmetros avaliados .

Tabela 1. Características iniciais dos participantes, de acordo com o grupo de estudo Característica Hidroclorotiazida e

Magnésio (n = 20)

Hidroclorotiazida e Placebo (n=19)

p

Idade (anos) 48,8 ± 2,52 50,05 ± 2,98 0,75 Raça (não branco/branco) 9/11 9/10 0,87 Sexo (feminino/masculino) 14/6 13/6 0,92 Índice de massa corporal (kg/m2) 29,84 ± 1,23 29,18 ± 1,06 0,68 Circunferência da cintura (cm) 98,30 ± 2,91 98,63 ± 2,26 0,24 PA sistólica (mmHg) 145,80 ± 1,25 145,84 ± 1,47 0,98 PA diastólica (mmHg) 92,05 ± 1,00 91,79 ± 1,07 0,86 Freqüência cardíaca (bpm) 80,40 ± 1,27 77,16 ± 1,58 0,12 PA sistólica MAPA 24h (mmHg) 125,40 ± 3,54 127,63 ± 3,02 0,63 PA diastólica MAPA 24h (mmH) 77,30 ± 2,67 77,47 ± 2,27 0,96 PA sistólica MAPA Diurno (mmHg) 126,75 ± 3,96 127,26 ± 3,29 0,92 PA diastólica MAPA Diurno(mmHg) 77,20 ± 2,86 77,10 ± 2,49 0,98 PA sistólica MAPA Noturno (mmHg) 126,50 ± 3,13 128,26 ± 3,25 0,70 PA diastólica MAPA Noturno (mmHg) 77,90 ± 2,82 78,74 ± 2,54 0,83 Glicose (mg/dL) 93,50 ± 4,05 93,10 ± 2,20 0,93 Colesterol total (mg/dL) 204,80 ± 7,35 214,74 ± 9,89 0,42 HDL-colesterol (mg/dL) 47,50 ± 2,26 48,53 ± 1,73 0,72 LDL-colesterol (mg/dL) 125,37 ± 5,04 137,21 ± 8,54 0,24 Triglicerídeos (mg/dL) 149,05 ± 21,33 153,53 ± 18,72 0,88 Sódio sérico (mEq/L) 140,77 ± 0,57 140,00 ± 0,66 0,59 Potássio sérico (mEq/L) 4,37 ± 0,04 4,28 ± 0,09 0,36 Magnésio sérico (mEq/L) 2,27 ± 0,07 2,16 ± 0,08 0,33 Sódio intracelular (mEq/L/cel) 3,59 ± 0,23 3,56 ± 0,21 0,92 Magnésio intracelular (mEq/L/cel) 77,11 ± 2,92 83,96 ± 4,61 0,23 Insulina (µU/ml) 10,86 ± 1,03 10,53 ± 1,30 0,84 HOMA 2,46 ± 0,24 2,49 ± 0,34 0,94

Os valores são expressos como média ± erro padrão da média. PA = pressão arterial, MAPA = monitorização ambulatorial da pressão arterial, HDL = lipoproteína de alta densidade, LDL = lipoproteína de baixa densidade, HOMA = índice de resistência à insulina.

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8.2- Controle da pressão arterial

8.2.1- Controle da pressão Arterial e Freqüência Cardíaca (Avaliação pelo

Método Convencional)

Após as 16 semanas de tratamento com hidroclorotiazida, foi observada uma

redução significativa dos níveis de PA, aferidos através do método convencional,

tanto nos participantes alocados no grupo hidroclorotiazida + magnésio (p<0,0001)

quanto no grupo hidroclorotiazida + placebo (p<0,0001) (Tabela 2). Os valores

médios da freqüência cardíaca não apresentaram modificações significativas durante

o estudo em ambos os grupos (Tabela 2).

Tabela 2. Valores médios dos níveis de pressão arterial e da freqüência cardíaca aferidas no período basal (V1) e ao final das 16 semanas de acompanhamento (V5), de acordo com o grupo de estudo

Hidroclorotiazida e Magnésio (n = 20) Hidroclorotiazida e Placebo

(n = 19) V1 (basal) V5(final) P V1 (basal) V5(final) P

PAS (mmHg) 145,80 ± 1,25 123,50 ± 2,09 0,0001 145,84 ± 1,47 124,32 ± 1,55 0,0001PAD (mmHg) 92,05 ± 1,00 79,80 ± 1,19 0,0001 91,79 ± 1,07 81,00 ± 0,95 0,0001FC (bpm) 80,40 ± 1,27 79,50 ± 1,20 0,50 77,15 ± 1,58 77,05 ± 1,41 0,92

Os valores são expressos como média ± erro padrão da média PAS = pressão arterial sistólica, PAD = pressão arterial diastólica, FC = freqüência cardíaca

A análise comparativa dos 2 grupos, mostrou que a redução na PA sistólica

durante o estudo (V5 – V1) foi maior no grupo hidroclorotiazida e magnésio do que

no grupo hidroclorotiazida e placebo (-22,30 ± 2,44 vs -21,53 ± 1,64 mmHg), porém

sem alcançar significância estatística (p=0,80). Os níveis de PA diastólica também

apresentaram maior redução nos participantes do grupo hidroclorotiazida e magnésio

em comparação com o grupo hidroclorotiazida e placebo (-12,25 ± 1,54 vs -10,79 ±

1,27 mmHg). Entretanto, a diferença na redução da PA diastólica entre os dois

grupos não foi significativa (p = 0,47) (Tabela 3 e Figura 1).

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Tabela 3. Modificações dos níveis de pressão arterial, segundo o grupo, ao final do estudo (V5 – V1). Variável Hidroclorotiazida e

Magnésio (n = 20)

Hidroclorotiazida e Placebo (n=19)

p

Pressão arterial sistólica (mmHg) - 22,30 ± 2,44 - 21,53 ± 1,64 0,80 Pressão arterial diastólica (mmHg) - 12,25 ± 1,54 - 10,79 ± 1,27 0,47 Freqüência cardíaca (bpm) - 0,90 ± 1,29 -0,10 ± 1,05 0,64

Os valores são expressos como média ± erro padrão da média

Figura 1. Modificações nos níveis de pressão arterial sistólica e diastólica, segundo a intervenção medicamentosa, ao final do estudo (V5- V1).

A avaliação dos níveis de pressão arterial visita a visita ao longo de todo o

estudo mostrou não haver diferenças significativas entre os 2 grupos em todas as

visitas (p >0,05) (Figura 2).

-12,25

-22,30

-10,79

-21,53-25

-20

-15

-10

-5

0Pressão arterial sistólica Pressão arterial diastólica

Red

ução

(mm

Hg)

Hidroclorotiazida e Magnésio

Hidroclorotiazida e Placebo

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Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....

30

Figura 2. Valores médios dos níveis de pressão arterial (a) sistólica e (b) diastólica durante o estudo nos diferentes grupos. (a) Pressão arterial sistólica

(b) Pressão arterial diastólica

8.3- Controle da Pressão Arterial e Freqüência Cardíaca Avaliados pela

Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial

Tanto no grupo que recebeu o diurético tiazídico combinado à suplementação

de magnésio, como no grupo tiazídico e placebo houve redução significativa nos

níveis de PA sistólica e diastólica (V5 – V1), avaliados através da MAPA, durante

24h e no período noturno (p<0,05). A redução dos níveis de PA sistólica no período

123,5121,4124,4126,4

145,8

124,3124,4128,2127,4

145,8

110

120

130

140

150

V1 V2 V3 V4 V5

Pres

são

Art

eria

l Sis

tólic

a (m

mH

g)

Hidroclorotiazida e MagnésioHidroclorotiazida e Placebo

79,879,0

81,883,2

92,0

81,080,9

80,779,9

91,8

70

80

90

100

V1 V2 V3 V4 V5

Pres

são

Art

eria

l Dia

stól

ica

(mm

Hg)

Hidroclorotiazida e MagnésioHidroclorotiazida e Placebo

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diurno só foi significativa (p=0,02) nos participantes do grupo hidroclorotiazida +

placebo. Não foram observadas reduções significativas nos níveis de PA diastólica

durante o período diurno em ambos os grupos (Tabela 4)

Tabela 4. Valores médios dos níveis de pressão arterial sistólica avaliados pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) no período basal (V1) e ao final das 16 semanas de acompanhamento (V5), de acordo com o grupo de estudo

Hidroclorotiazida e Magnésio (n = 20) Hidroclorotiazida e Placebo

(n = 19) V1 (basal) V5 (final) P V1 (basal) V5 (final) P

PAS 24h 125,40 ± 3,54 117,05± 3,06 0,04 127,63 ± 3,02 117,95 ± 2,06 0,001

PAD 24h 77,30 ± 2,67 72,61 ± 1,62 0,04 77,47 ± 2,27 71,37 ± 2,19 0,001

PAS Diurno 126,75 ± 3,96 120,60 ± 3,09 0,10 127,26 ± 3,29 118,63 ± 2,88 0,02

PAD Diurno 77,20 ± 2,86 76,00 ± 1,71 0,62 77,10 ± 2,49 74,00 ± 2,47 0,17

PAS Noturno 126,50 ± 3,13 110,85 ± 3,44 0,001 128,26 ± 3,25 111,58 ± 2,40 0,001

PAD Noturno 77,90 ± 2,82 65,00 ± 1,90 0,002 78,74 ± 2,54 66,00 ± 2,06 0,001 Os valores são expressos como média ± erro padrão da média PAS = pressão arterial sistólica, PAD = pressão arterial diastólica PAS e PAD expressos em mmHg

Durante a realização do estudo, a redução nos níveis de PA sistólica (avaliada

pela MAPA), no grupo hidroclorotiazida e magnésio foi semelhante a redução

observada no grupo hidroclorotiazida e placebo durante o período de 24h (-8,35 ±

3,76 vs -9,68 ± 2,33 mmHg, p = 0,77), no período diurno (-6,15 ± 3,62 vs -8,63 ± 3,47

mmHg, p = 0,62) e no período noturno (-15,65 ± 4,10 vs -16,68 ± 2,46 mmHg, p =

0,83). A redução nos níveis de PA diastólica observada nos participantes que

receberam hidroclorotiazida e magnésio também se assemelhou à diminuição

observada nos participantes com hidroclorotiazida e placebo durante o período de

24h (-5,20 ± 2,40 vs -6,10 ± 1,55 mmHg, p = 0,75), no período diurno (-1,20 ± 2,39 vs

-3,10 ± 2,16 mmHg, p = 0,56) e no período noturno (-12,90 ± 2,82 vs -12,74 ± 1,83

mmHg, p = 0,96) (Tabela 5 e Figura 3).

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Tabela 5. Modificações dos níveis de pressão arterial avaliadas pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA), segundo o grupo, ao final do estudo (V5 – V1)

Variável Hidroclorotiazida e Magnésio (n = 20)

Hidroclorotiazida e Placebo (n=19)

Valor p

PAS 24h (mmHg) - 8,35 ± 3,76 - 9,68 ± 2,33 0,77 PAD 24h (mmH) - 5,2 ± 2,40 - 6,10 ± 1,55 0,75 PAS Diurno (mmHg) - 6,15 ± 3,62 - 8,63 ± 3,47 0,62 PAD Diurno (mmHg) -1,20 ± 2,39 - 3,10 ± 2,16 0,56 PAS Noturno (mmHg) -15,65 ± 4,10 -16,68 ± 2,46 0,83 PAD Noturno (mmHg) -12,90 ± 2,82 -12,74 ± 1,83 0,96

Figura 3. Modificações nos níveis de pressão arterial sistólica (a) e diastólica (b) avaliados pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA), segundo a intervenção medicamentosa, ao final do estudo (V5- V1). (a) Pressão arterial sistólica

(b) Pressão arterial diastólica

-15,65 -16,68

-6,15-8,35 -8,63-9,68

-25

-20

-15

-10

-5

0

Durante 24h Período diurno Período Noturno

Red

ução

(mm

Hg)

Hidroclorotiazida e Magnésio

Hidroclorotiazida e Placebo

-12,90 -12,74

-1,20

-5,20-3,10

-6,10

-25

-20

-15

-10

-5

0

Durante 24h Período diurno Período Noturno

Red

ução

(mm

Hg)

Hidroclorotiazida e Magnésio

Hidroclorotiazida e Placebo

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33

8.4- Concentração Intracelular de Magnésio e de Sódio

A concentração intracelular de magnésio apresentou redução significativa

durante o período do estudo apenas nos participantes alocados no grupo

hidroclorotiazida e placebo (p = 0,001). Nos participantes que receberam

hidroclorotiazida e magnésio não houve modificação significativa na concentração

intracelular deste cátion (Tabela 6).

Após as 16 semanas de administração de hidroclorotiazida foi observada uma

diminuição significativa na concentração intracelular de sódio nos 2 grupos de estudo

(p = 0,001) (Tabela 6).

Tabela 6. Valores médios da concentração intracelular de magnésio e sódio no período basal (V1) e ao final das 16 semanas de acompanhamento, de acordo com o grupo de estudo

Hidroclorotiazida e Magnésio (n = 20)

Hidroclorotiazida e Placebo (n = 19)

V1(basal) V5(final) P V1(basal) V5(final) P Magnésio ic (mEq/L/cel) 77,11 ± 2,92 73,34 ± 3,27 0,21 83,96 ± 4,61 67,67 ± 3,25 0,001

Sódio ic (mEq/L/cel) 3,59 ± 0,23 2,62 ± 0,12 0,001 3,62 ± 0,23 2,75 ± 0,15 0,001

Os valores são expressos como média ± erro padrão da média ic = intracelular

A avaliação das diferenças entre os 2 grupos nas modificações das

concentrações intracelulares de magnésio durante o período do estudo, revelou que

nos participantes que receberam a suplementação de magnésio em comparação

com os que receberam placebo a redução no magnésio intracelular foi

significativamente menor (-3,77 ± 2,86 vs -16,29 ± 4,12, p = 0,02). Por outro lado, a

modificação na concentração intracelular de sódio no grupo hidroclorotiazida e

magnésio foi similar a observada no grupo hidroclorotiazida e placebo (-0,97 ± 0,25

vs -0,88 ± 0,20 (mEq/L/cel), p = 0,78) (Tabela 7 e Figura 4)

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Efeitos da Suplementação de Magnésio sobre a Pressão Arterial....

34

Tabela 7. Modificações nas concentrações intracelulares de magnésio e sódio, segundo o grupo de intervenção, ao final do estudo (V5 – V1). Variável Hidroclorotiazida e

Magnésio (n = 20)

Hidroclorotiazida e Placebo (n=19)

p

Magnésio intracelular (mEq/L/cel) -3,77 ± 2,86 -16,29 ± 4,12 0,02 Sódio intracelular (mEq/L/cel) - 0,97 ± 0,25 - 0,88 ± 0,20 0,78

Os valores são expressos como média ± erro padrão da média

Figura 4. Modificações nas concentrações intracelulares de magnésio e sódio, segundo a intervenção medicamentosa, ao final do estudo (V5- V1).

8.5- Concentrações Séricas de Sódio, Potássio e Magnésio

A concentração sérica de sódio apresentou redução significativa durante as

16 semanas de intervenção tanto nos participantes que receberam hidroclorotiazida

e magnésio (p = 0,001), quanto nos que receberam hidroclorotiazida e placebo (p =

0,006). Os níveis séricos de potássio mantiveram-se sem alterações significativas

durante o estudo nos participantes alocados nos 2 grupos de tratamento. Apenas no

grupo hidroclorotiazida e placebo foi observada redução significativa na

concentração sérica de magnésio durante o estudo (p = 0,03) (Tabela 8).

-0,97

-3,77

-0,88

-16,29-20

-15

-10

-5

0

Magnésio intracelular Sódio intracelular

Red

ução

(mEq

/L/c

el)

Hidroclorotiazida e Magnésio

Hidroclorotiazida e Placebo

*

* P=0,02 vs Hidroclortiazida+magnésio

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Tabela 8. Valores médios das concentrações séricas de sódio, potássio e magnésio no período basal (V1) e ao final das 16 semanas de acompanhamento, de acordo com o grupo de estudo

Hidroclorotiazida e Magnésio (n = 20)

Hidroclorotiazida e Placebo (n = 19)

V1 (basal) V5(final) P V1 (basal) V5(final) P Sódio sérico (mEq/L) 140,9 ± 0,54 138,1 ± 0,81 0,001 140,00 ± 0,66 136,92 ± 0,97 0,006

Potássio sérico (mEq/L) 4,35 ± 0,04 4,16 ± 0,10 0,06 4,28 ± 0,09 4,17 ± 0,16 0,25

Magnésio sérico (mEq/L) 2,28 ± 0,08 2,22 ± 0,04 0,46 2,16 ± 0,08 2,05 ± 0,06 0,03

Os valores são expressos como média ± erro padrão da média

As modificações nas concentrações séricas de sódio, potássio e magnésio

durante o estudo foram semelhantes nos participantes dos 2 grupos de estudo

(Tabela 9 e Figura 5).

Tabela 9. Modificações nas concentrações séricas de sódio, potássio e magnésio, segundo o grupo de intervenção, ao final do estudo (V5 – V1). Variável Hidroclorotiazida e

Magnésio (n = 20)

Hidroclorotiazida e Placebo (n=19)

Valor p

Sódio sérico (mEq/L) - 2,80 ± 0,70 - 3,08 ± 0,92 0,81 Potássio sérico (mEq/L) - 0,19 ± 0,09 - 0,12 ± 0,09 0,57 Magnésio sérico (mEq/L) - 0,06 ± 0,07 - 0,12 ± 0,05 0,53

Os valores são expressos como média ± erro padrão da média

Figura 5. Modificações nas concentrações sérica de sódio, potássio e magnésio, segundo a intervenção medicamentosa, ao final do estudo (V5- V1).

-0,06 -0,12-0,19

-2,80

-0,12

-3,08

-6

-4

-2

0

Sódio Potássio Magnésio

Red

ução

(mEq

/L)

Hidroclorotiazida e Magnésio

Hidroclorotiazida e Placebo

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36

8.6- Avaliação do Metabolismo Glicídico e Lipídico

As concentrações séricas em jejum de glicose, insulina, colesterol total, HDL-

colesterol, LDL-colesterol e triglicerídeos não apresentaram modificações

significativas comparando-se os valores no período basal (V1) e após a intervenção

(V5) nos 2 grupos de estudo. O HOMA também permaneceu inalterado após as 16

semanas de acompanhamento em ambos os grupos (Tabela 10).

Tabela 10. Valores médios das variáveis do metabolismo glicídio e lipídico no período basal (V1) e ao final (V5) das 16 semanas de acompanhamento, de acordo com o grupo de estudo

Hidroclorotiazida e magnésio (n = 20) Hidroclorotiazida e placebo

(n = 19) V1 (basal) V5 (final) p V1 (basal) V5(final) p

Glicose (mg/dL) 93,50 ± 4,05 99,55 ± 6,04 0,14 93,10 ± 2,20 93,74 ± 3,09 0,88

Insulina (µU/ml) 10,86 ± 1,03 11,44 ± 1,16 0,48 12,04 ± 2,14 12,22 ± 1,19 0,18

HOMA 2,46 ± 0,24 2,77 ± 0,33 0,20 2,49 ± 0,34 2,86 ± 0,32 0,36

Colesterol total 204,80 ± 7,35 199,95 ± 7,03 0,58 214,74 ± 9,89 210,37 ± 13,42 0,69

HDL-colesterol 47,50 ± 2,26 49,25 ± 3,14 0,44 48,53 ± 1,73 51,21 ± 1,84 0,05

LDL-colesterol 125,37 ± 5,04 118,74 ± 6,05 0,33 134,94 ± 8,70 125,94 ± 12,73 0,34

Triglicerídeos 149,05 ± 21,3 167,2 ± 19,21 0,07 153,53 ± 18,7 148,42 ± 18,59 0,65 Os valores são expressos como média ± erro padrão da média HDL = lipoproteína de alta densidade, LDL = lipoproteína de baixa densidade Colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol e triglerídeos expressos em mg/dL

Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas, entre os 2

grupos de intervenção, em relação as modificações em todos os parâmetro

relacionados ao metabolismo glicídico e lipídico avaliados no presente estudo

(Tabela 11 e Figura 6).

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Tabela 11. Modificações nas variáveis do metabolismo glicídico e lipídico, segundo o grupo de intervenção, ao final do estudo (V5 – V1) Variável

Hidroclorotiazida e Magnésio (n = 20)

Hidroclorotiazida e Placebo (n=19)

p

Glicose (mg/dL) 6,05 ± 3,98 0,63 ± 4,26 0,36 Insulina 0,42 ± 0,82 0,18 ± 2,08 0,85 HOMA 0,31 ± 0,23 0,37 ± 0,40 0,90 Colesterol total (mg/dL) -4,85 ± 8,68 - 4,37 ± 10,92 0,97 HDL-colesterol (mg/dL) 1,75 ± 2,21 -2,68 ± 1,30 0,72 LDL-colesterol (mg/dL) -6,63 ± 6,65 -9,00 ± 9,17 0,83 Triglicerídeos (mg/dL) 18,15 ± 9,46 -5,10 ± 11,16 0,12

Os valores são expressos como média ± erro padrão da média HDL = lipoproteína de alta densidade, LDL = lipoproteína de baixa densidade Figura 6. Modificações nas variáveis do metabolismo glicídico: (a) glicose, (b) insulina e (c) HOMA, segundo a intervenção medicamentosa, ao final do estudo (V5- V1). (a ) Glicose (b) Insulina (c) HOMA

8.7- Avaliação Antropométrica

Os dados antropométricos analisados, índice de massa corporal (IMC) e

circunferência de cintura (CC), no período basal (V1) e após a intervenção (V5) com

diurético e magnésio ou diurético e placebo não se modificaram de forma

significativa (Tabela 12).

6 , 0 5

0 , 6 3

0

2

4

6

8

H idro clo ro t iazida e M agnésio

H idro clo ro t iazida e P lacebo

0,42

0,18

0

1

2

H idro clo ro t iazida e M agnésio

H idro clo ro t iazida e P lacebo

0 , 3 1

0 , 3 7

0

1

1

H idro clo ro t iazida e M agnésio

H idro clo ro t iazida e P lacebo

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38

Tabela 12. Dados antropométricos do período basal (V1) e do final do estudo (V5) após administração de diurético com magnésio ou diurético com placebo

Hidroclorotiazida e magnésio (n = 20) Hidroclorotiazida e placebo

(n = 19) V1 (basal) V5(final) P V1 (basal) V5(final) P

IMC (kg/m2) 29,84 ± 1,23 29,66 ± 1,18 0,38 29,18 ± 1,06 29,04 ± 0,95 0,67 CC (cm) 98,30 ± 2,91 98,70 ± 2,99 0,61 98,63 ± 2,26 97,47 ± 2,22 0,11

Os valores são expressos como média ± erro padrão da média IMC = índice de massa corporal, CC = circunferência da cintura 8.8. Associações entre os cátions intracelulares e os níveis de pressão arterial

ao final do estudo

As concentrações intracelulares de sódio ao final do estudo se

correlacionaram de forma positiva, porém apresentando valor de p limítrofe, com os

níveis de PA sistólica avaliados pela MAPA no período de 24h (r = 0,31 e p = 0,05),

no período diurno (r = 0,30 e p = 0,07) e no período noturno (r = 0,31 e p = 0,06)

(Tabela 13).

O sódio intracelular ao final do estudo (V5) apresentou associação

significativa com os níveis de PA diastólica avaliados pela MAPA no período de 24h

(r = 0,34 e p = 0,04) e no período noturno (r = 0,33 e p = 0,04); além de associação

com valor de p limítrofe no período diurno (r = 0,31 e p = 0,06) (Tabela 13).

Não foram observadas associações significativas entre as concentrações

intracelulares de magnésio e os níveis de PA avaliados pelo MAPA (Tabela 13).

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39

Tabela 13. Correlação entre as concentrações intracelulares de sódio e magnésio e os níveis de pressão arterial (V5 – V1) Naic V5 (mEq/L/cel) Mgic V5 (mEq/L/cel) r p r p PAS MAPA 24H (mmHg) 0,31 0,05 0,19 0,27 PAD MAPA 24h (mmHg) 0,34 0,04 0,00 0,98 PAS MAPA Diurno (mmHg) 0,30 0,07 0,15 0,37 PAD MAPA Diurno (mmHg) 0,31 0,06 0,05 0,76 PAS MAPA Noturno (mmHg) 0,31 0,06 0,16 0,34 PAD MAPA Noturno (mmHg) 0,33 0,04 -0,11 0,52

PAS = pressão arterial sistólica, PAD = pressão arterial diastólica, Naic = concentração intracelular de sódio, Mgic = concentração intracelular de magnésio, MAPA = monitorização ambulatorial da pressão arterial

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40

9. DISCUSSÃO

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41

9 - DISCUSSÂO

9.1- Efeito do diurético sobre a pressão arterial e íons intracelular

Os diuréticos são utilizados para tratamento de hipertensão arterial há mais de

40 anos e os diuréticos tiazídicos, isolados ou administrados em associação com

outros hipotensores reduzem a pressão arterial sistólica e diastólica na maioria dos

pacientes portadores de hipertensão arterial (Psaty e cols. 1997). Inúmeros estudos

clínicos, também, mostram a redução da morbidade e de mortalidade cardiovascular

por essas drogas (Chobanian et al, 2003; Carlsen et al, 1990, Siscovick et al, 1994).

A despeito das evidências de eficácia e segurança dos diuréticos para o

tratamento da HA, inúmeras restrições ao seu uso têm surgido nos últimos anos,

embora sem que isso seja claramente demonstrado pelos ensaios clínicos e pelos

estudos da meta-análise. As principais restrições ao seu uso incluem o aumento da

morbi-mortalidade por doença coronariana, alterações no metabolismo lipídico e

glicídico, hipopotassemia e risco de arritmia e depleção de magnésio (Carlsen 1990,

Siscovick 1994).

As conclusões de vários estudos como o ALLHAT – estudo prospectivo,

controlado, envolvendo aproximadamente 45.000 hipertensos que receberam

tratamento anti-hipertensivo distintos com clortalidona, amlodipina, lisinopril e

doxazosina (ALLHAT, 2002) mostraram que ao término das intervenções a

clortalidona foi tão eficaz quanto o lisinopril, amlodipina e doxazosina na redução da

mortalidade por evento coronariano fatal e não-fatal e superior em reduzir a PA e na

redução da incidência de insuficiência cardíaca e acidente vascular encefálico

(ALLHAT, 2002; Hansson et al, 1999a). Outros estudos que compararam o efeito

hipotensor e a proteção de eventos cardiovasculares comparando o uso de

diuréticos com outros hipotensores (Hansson et al, 1999a, Hansson et al, 1999b,

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42

Hansson et al, 2000, Savage et al, 1998) também não mostraram vantagens nítidas

de um determinado anti-hipertensivo sobre os tiazídicos.

Embora o presente estudo não tenha sido desenhado para avaliar a morbi-

mortalidade cardiovascular, também podemos constatar a eficiência do diurético em

reduzir a PA não somente de forma significativa, mas também controlando a pressão

arterial da maioria dos pacientes. Esses resultados foram registrados tanto pela

medida da PA pelo método auscultatório como pela MAPA-24h. Lembramos que não

registramos diferença significativa quando comparamos a redução da PA no grupo

diurético e magnésio com o grupo diurético e placebo. O diurético tiazídico reduziu

significativamente a PA tanto no grupo diurético e placebo quanto no grupo diurético

e magnésio, ratificando os achados dos ensaios clínicos que mostram a eficácia

dessa droga em reduzir a PA.

Os mecanismos pelos quais os diuréticos tiazídicos reduzem a PA não são

completamente conhecidos. Inicialmente a redução da PA é decorrente da ação

natriurética e por uma modesta redução do volume plasmático e do débito cardíaco

(Savage et al, 1998). Por outro lado o uso dos diuréticos estimula o sistema renina

angiotensina-aldosterona que pode atenuar a redução da PA por aumento na

resistência vascular periférica (Salvettti e cols 2006). Com o uso prolongado dos

diuréticos a volemia e o débito cardíaco retornam aos níveis basais.

Apesar disso a redução da PA se mantém devido à redução da resistência

vascular periférica atribuído a um mecanismo vasodilatador dos diuréticos ainda não

esclarecidos completamente. Uma das hipóteses propostas para justificar a redução

da resistência vascular periférica pelos diuréticos seria através da secreção de um

hormônio natriurético, similar ao digital, mas distinto do peptídeo natriurético atrial, e

que seria capaz de inibir a bomba de Na-K-ATPase (Salvetti et al, 2006). Dessa

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43

forma os diuréticos aumentariam a atividade de Na-K-ATPase aumentando o efluxo

de sódio e cálcio intracelular e induzindo a vasodilatação (Salvetti et al, 2006).

No presente estudo constatamos que após 16 semanas de utilização de

diurético tiazídico a concentração intracelular de sódio reduziu de forma significativa

no grupo diurético e magnésio (-0,97+0,25 mEq/L/cel) e no grupo diurético e placebo

(0,88+0,20 mEq/L/cel) sem que houvesse diferença estatística entre redução da

sódio intracelular nos dois grupos. Registramos, também, na visita final uma

correlação positiva entre as concentrações de sódio intracelular com a PAS (r=0,31;

p=0,05) e positiva e significativa com a PAD (r=0,34; p=0,04). Esses dados sugerem

que o efeito hipotensor do diurético tiazídico tenha decorrido da redução na

concentração de sódio intracelular constatado nos pacientes do presente estudo.

Embora a administração de baixas doses de diuréticos produza poucos efeitos

colaterais, tem sido relatado (Savage et al, 1998) a presença de hipopotassemia,

devido ao aumento de deslocamento desse cationte para o espaço intracelular

decorrente de aumento de atividade simpático, hiperglicemia, hiperuricemia e

hipercolesterolemia (Savage et al, 1998). A utilização de diuréticos durante o período

do presente estudo não produziu nenhuma alteração significativa na glicemia,

insulinemia e sensibilidade à insulina, assim como nas concentrações do colesterol

total e frações e dos triglicérides em nenhum dos grupos avaliados.

9.2- Efeitos da Suplementação oral de magnésio

No presente estudo a administração de 240mg de magnésio/dia aos pacientes

foi bem tolerada e não houve nenhum relato de efeito colateral.

Nos estudos clínicos que avaliaram o efeito da suplementação de magnésio

sobre a pressão arterial e nas várias metanálises realizadas observou-se efeito

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hipotensor leve com a utilização do magnésio isoladamente ou em associação com

outras drogas anti-hipertensivas e com diferentes doses desse cátion (Jee et al,

2002). Saito et al registraram o efeito hipotensor do magnésio quando submeteram

21 hipertensos durante 4 semanas a suplementação oral de 1 g de óxido de

magnésio (Saito et al, 1988). Constataram que os hipertensos com elevadas

concentrações de sódio intra-eritrocitrário tinham resposta hipotensora mais

acentuada. Os mesmos pesquisadores observaram também redução significativa e

adicional da pressão arterial recebendo diurético como terapia associada a 600 mg

de magnésio por dia. Os estudos de Cappuccio et al não registraram redução da PA

quando compararam os valores da fase pré-tratamento ou pós-placebo com aqueles

que correspondem ao período de suplementação de 600 mg/dia durante 4 semanas

(Cappuccio et al, 1985). Hendersen et al e Murphy et al conduziram estudos duplo-

cegos e não mostraram qualquer efeito hipotensor após suplementação de 300 mg e

600 mg de magnésio respectivamente em hipertensos primários recebendo terapia

diurética (Henderson et al, 1986; Murphy et al, 1988, Quamme, 1997).

Embora tivéssemos registrado redução significativa da PA no grupo que

recebeu magnésio em associação com diurético pelo método auscultatório: PAS -

22,3+2,44 e PAD -12,2+2,4 mmHg; e pela MAPA 24h: PAS –3,35+3,76 e PAD –

5,2+2,4 mmHg – o comportamento da redução da PA não foi diferente do registrado

nos pacientes que receberam diurético sem magnésio, sugerindo não ter existido um

efeito adicional da suplementação de magnésio na redução da PA.

Altura et al e Motoyama et al propõem que a redução da PA através do

magnésio seria decorrente do aumento da sua concentração intracelular e uma ação

sobre um inibidor circulante da NaK-ATPase com conseqüente aumento da atividade

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dessa bomba e posterior redução do sódio intracelular (Altura et al, 1995; e

Motoyama et al, 1989).

No presente estudo após 16 semanas de diurético e placebo registramos,

conforme esperado, redução significativa na concentração intracelular de magnésio

(-16,29+4,12 mEq/L/cel, p<0,021) mostrando a capacidade de depleção desse

fármaco sobre o cationte. Nos pacientes que receberam diurético tiazídico, mas

associado à suplementação de magnésio, registramos uma redução pequena e sem

significado estatístico do magnésio intracelular (-3,77+2,86 mEq/L/cel, p= 0,21).

Entretanto, o efeito da suplementação de magnésio quanto à redução de

concentração intracelular desse cátion não foi capaz de induzir maiores reduções na

concentração de sódio intracelular e conferir maior efeito hipotensor ao grupo

diurético e magnésio.

Uma das hipóteses para a ausência desses efeitos seria a baixa dose de

magnésio utilizado (240mg/dia de elemento magnésio), embora administrado sob a

forma de quelato – cuja absorção do elemento magnésio é maior. Alguns estudos

mostram ausência de efeito hipotensor com doses reduzidas de suplementação oral

de magnésio (Whelton et al, 1999).

O resultado de uma análise de metaregressão que examinou a relação dose-

dependente entre a ingestão de magnésio e a PA, em 20 estudos, sendo 14 estudos

com pacientes hipertensos e 06 estudos com pacientes normotensos, mostrou que

para cada aumento de 10 mmol/dia na dose administrada de magnésio observou-se

uma redução 4,3 mmHg para a PAS e 2,3 mmHg para a diastólica (Jee et al, 2002).

A dose de magnésio utilizada nesses estudos variou de 10 a 40 mmol/dia

(média de 15,4 mmol/dia) de elemento magnésio. No presente estudo a dose

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administrada foi de 10 mmol/dia podendo ser essa possibilidade da ausência do

efeito hipotensor esperado, como sugere a metanálise, mostrando que a redução da

PA com a suplementação de magnésio é dose depende e que a maior eficácia de

suplementação de magnésio foi obtida com doses mais elevadas desse cátion

(Whelton et al, 1999).

9.3- Efeito da Suplementação de Magnésio sobre a Resistência à Insulina

A deficiência de magnésio tem sido associada à resistência à insulina (Huerta

et al, 2005). Alguns estudos apontam que depleção de magnésio seria conseqüência

da utilização dos tiazídicos (Carlsen et al, 1990; Sescovick, 1994), e que a

resistência à insulina induzida pelos diuréticos poderia então, ser uma conseqüência

da depleção desse cátion.

O magnésio é importante co-fator enzimático envolvido no metabolismo dos

carboidratos e uma forte associação entre o magnésio e as ações de insulina têm

sido reportados (Paolisso et al, 1990, Nadler et al, 1993). Em adultos as reduções na

concentração sérica e intracelular de magnésio estão associadas à resistência à

insulina, comprometimento da tolerância à glicose e redução na concentração da

insulina (Ma et al, 1985; Rosolova et al, 2000; Resnick et al, 1990). Além disso,

grandes estudos epidemiológicos mostram que dieta com baixo teor de magnésio e

reduzida concentração sérica desse cátion estão associados com aumento no risco

de diabetes mellitus tipo 2 (Lopez-Ridauta et al, 2004, Kao et al, 1999). Entretanto, o

envolvimento na deficiência de magnésio no desenvolvimento de resistência à

insulina ainda não está totalmente esclarecido assim como mecanismo pelo qual a

deficiência de magnésio pode induzir a resistência à insulina. Os resultados de vários

estudos apontam o comprometimento da sinalização à insulina conseqüente à

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deficiência de magnésio (Paolisso et al, 1990; Kandeel et al, 1996; Draznin et al,

1988; Tongyai et al, 1989; Suarez et al, 1995)

Alguns estudos sugerem a importância do magnésio como co-fator de

inúmeras enzimas envolvidas no metabolismo dos carboidratos (Paolisso et al,

1990). Os adipócitos quando colocados em meio com baixa concentração de

magnésio mostram redução da captação de glicose induzida pela insulina (Kandeel

et al, 1996). A deficiência de magnésio também está associada ao aumento na

concentração intracelular do cálcio que pode induzir a resistência à insulina (Draznin

et al, 1988). A reduzida concentração de magnésio em eritrócitos aumenta a

viscosidade da membrana celular podendo comprometer a interação da insulina com

seu receptor de membrana (Tongyai et al, 1989). A atividade da tirosina-kinase

também está reduzida em receptores insulínicos musculares de ratos sob dieta com

baixa concentração de magnésio (Suarez et al,1995).

No presente estudo embora a redução da concentração de magnésio

intracelular tenha se reduzido de forma significativa (-16,29+4,12 mEq/L/cel) no

grupo de pacientes que recebeu diurético e placebo, esse fato não foi suficiente para

comprometer a sensibilidade à insulina avaliada pelo HOMA. Uma das possibilidades

para esses achados poderia estar relacionada ao tempo de exposição a essa

redução do magnésio intracelular; talvez ao longo dos anos, a perpetuação desse

estado poderia induzir a resistência à insulina.

No grupo de pacientes que recebeu a associação diurético e magnésio

registramos diferença na sensibilidade à insulina em relação ao grupo que recebeu

diurético e placebo, mesmo não tendo havido nesse grupo redução significativa do

magnésio intracelular. É possível que a utilização de dose mais elevada de

magnésio e um tempo maior de exposição à sua suplementação pudesse induzir

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diferenças significativas em relação à sensibilidade à insulina nos diferentes grupos

estudados.

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10. CONCLUSÕES

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10 - Conclusões

As conclusões do presente estudo devem ser interpretadas com as possíveis

limitações do mesmo como; número de participantes da amostra reduzido; tempo de

utilização do magnésio de apenas 16 semanas e baixa dosagem de magnésio

administrado. Concluímos então:

1) O diurético tiazídico reduziu significativamente e igualmente a pressão arterial nos

dois grupos de tratamento,

2) Não registramos efeito adicional sobre a redução da pressão arterial no grupo que

recebeu suplementação de magnésio associado ao diurético tiazídico,

3) A despeito da redução intracelular de magnésio no grupo diurético + placebo não

registramos interferência no efeito hipotensor desse tratamento,

4) A redução da concentração intracelular de sódio parece ter influenciado na

redução da pressão arterial nos dois grupos de tratamento,

5) Não houve interferência na sensibilidade à insulina em nenhum dos grupos de

tratamento,

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11. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Touyz RM, Milne FJ. Magnesium supplementation attenuates, but does not prevent, the development of hypertension in spontaneously hypertensive rats. Am J Hypertens 1999;12:757-765. Touyz RM. Role of magnesium in the pathogenesis of hypertension. Molecular Aspects of Medicine 2003;24:107-136 Touyz RM, Schiffrin EL. Signal transduction mechanisms mediating the physiological and pathophysiological actions of angiotensin II in vascular smooth muscle cells. Pharmacol Rev 2000;52:639-672. Van Leer EM, Seidell JC, Kromhout D. Dietary calcium, potassium, magnesium and blood pressure in The Netherland. Int. J Epidemiol 1995;24:1117-1123. Watson KV, Moldow CF, Ogburn PL, Jacob HS. Magnesium sulfate: rationale for its use in preeclampsia. Proc Natl Acad Sci USA 1986;83:1075-1078. Webb RC, Bohr DF. Recent advances in the pathogenesis of hypertension: consideration of structural, functional and metabolic vascular abnormalities resulting in elevated arterial resistance. Am Heart J 1981;102:251-264. Weglicki WB, Phillipps TM, Freedman TM, Cassidy MM, Dickens BF. Magnesium deficiency elevates circulating levels of inflammatory cytokines and endothelin. Mol Cell Biochem 1992;110:169-173. Whelton PK, Klag MJ. Magnesium and blood pressure: review of the epidemiologic and clinical trial experience. Am J Cardiol 1999;63:26G-30G. Wolf TP, Luthringer C, Berthelot A, Berthelay S. Blood pressure and plasma rennin activity after magnesium supplementation in the spontaneously hypertensive rat: A study during developing and established hypertension. Magnesium 1987;6:243-248. Yamaoka K, Seyama I. Modulation of Ca2þ channels by intracellular Mg2+ ions and GTP in frog ventricular myocytes. Pflu Arch 1996;432:(3)433-438. Yang CY, Chiu HF. Calcium and magnesium in drinking water and the risk of death from hypertension. Am J Hypertens 1999;12:(9 pt 1)894-899. Zhang A, Cheng TP, Altura BM. Magnesium regulates intracellular free ionized calcium concentration and cell geometry in VSMC. Biochim Biophys Acta 1992;1134:(1)25-29. Zhang A, Cheng TPO, Altura BT, Altura BM. Mg2þ and caffeine-induced intracellular Ca2þ release in human vascular endothelial cells. Br J Pharmacol 1993;109:291-292.

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ANEXOS

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ANEXO I

FICHA DE ACOMPANHAMENTO

Universidade do Estado do Rio de Janeiro Laboratório de Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX

Clinica de Hipertensão Projeto de tese: efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial de pacientes e cationtes intracelulares de hipertensos em uso de diurético tiazídico VISITA -1 (semana-2) (___/___/___) Nome_________________________________________________Iniciais________ Idade______ sexo____ cor_____ profissão_________________________________ Endereço atual_____________________________________bairro______________ Cidade________________________________ cep____________ tel_________________ Registro no CLINEX/HUPE __________data da última menstruação_____________ EXAME FÍSICO: __________________________________________________________________ Avaliação Antropométrica Peso: ________ Altura: ______ Cintura: __________Quadril: ________________ IMC: _______ RCQ: __________________ PRESSÃO ARTERIAL: Quanto tempo____________ História familiar__________ Posição Ortostática: Posição Supina: Média de três medidas: PAS: _________ Média de três medidas: PAD: _________

FC: _________

Medicação em uso: _______________________________________________ MEDICAÇÃO DO ESTUDO: Wahs out ___________________ Data da entrega: ___/___/___ Assinou TCLE em ____/____/_________ OBS: critérios de inclusão e exclusão verificados dentro do estudo SIM ___NÃO ___ Data ______/_____/________ Assinatura/carimbo_______________________________

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FICHA DE ACOMPANHAMENTO

Universidade do Estado do Rio de Janeiro Laboratório de Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX

Clinica de Hipertensão

Projeto de tese: efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial de pacientes e cationtes intracelulares de hipertensos em uso de diurético tiazídico VISITA 1 (semana O) (___/___/___) NOME_____________________________________________________________ Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? _________________________ Avaliação Antropométrica: Peso:__________ Altura: _____ Cintura: __________Quadril: _____________ IMC: _______ RCQ: _______________________________________________ PRESSÃO ARTERIAL: Posição Ortostática: Posição Supina: Média de três medidas: PAS: _________ Média de três medidas: PAD __________ FC ____________ EXAMES DE LABORATÓRIO: jejum _______ horas-__________

MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: _____________________________________ Tomou algum medicamento desde a última visita? Qual? Por quê? ___________ M.A.P.A.: Data: ___/___/___ Hora da instalação: ________h Data ______/_____/________ Assinatura/carimbo __________________________

Na intraeritrocitário Insulina em jejum Mg intraeritrocitário Colesterol total Na Sérico Clesterol LDL K Sérico Colesterol HDL Mg Sérico Triglicerídio Glicemia de jejum

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FICHA DE ACOMPANHAMENTO

Universidade do Estado do Rio de Janeiro Laboratório de Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX

Clinica de Hipertensão

Projeto de tese: efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial de pacientes e cationtes intracelulares de hipertensos em uso de diurético tiazídico VISITA 1.1(semana O eD1) (___/___/___) NOME______________________________________________________________ Retirado MAPA às _________h Total de medições com sucesso-(%) ____________ Resultado mapa: Diurno: Média PAS________; Média PAD_________; Média PAM__________ Noturno: Média PAS________; Média PAD_________; Média PAM __________ 24h: Média PAS________; Média PAD_________; Média PAM__________ Randomizado Grupo: __________ Medicação Dispensada: HCTZ __________ comp.; Mg ou P __________comp. Paciente orientado para tomar 1 comp. de HCTZ (25mg) e 2 comp. do comprimido Verde/branco ou Branco/Verde Data ______/_____/________ Assinatura/carimbo ___________________________

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FICHA DE ACOMPANHAMENTO

Universidade do Estado do Rio de Janeiro Laboratório de Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX

Clínica de hipertensão.

Projeto de tese: efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial de pacientes e cationtes intracelulares de hipertensos em uso de diurético tiazídico VISITA 2 (semana 4 ) (___/___/_____) NOME______________________________________________________________ Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? ___________________________ Avaliação Antropométrica: Peso:__________ Altura: _____ Cintura: __________Quadril: _____________ IMC: _______ RCQ: _______________________________________________ PRESSÃO ARTERIAL: Posição Ortostática: Posição Supina: Média de três medidas: PAS: _________ Média de três medidas: PAD __________ FC ____________ MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: ______________________________________ MEDICAÇÃO DO ESTUDO: Comprimidos devolvidos: ______ Data e hora da última dose: __________________ Nova medicação:___________ Data da entrega: ___/___/___ Quantos compr?_____ Dose diária recomendada: _______Tomar dose de hoje no centro após o término da consulta. EVENTOS ADVERSOS: _____________________________________________

Data ______/_____/________ Assinatura/carimbo ______________________________

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FICHA DE ACOMPANHAMENTO

Universidade do Estado do Rio de Janeiro Laboratório de Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX

Clinica de Hipertensão

Projeto de tese: efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial de pacientes e cationtes intracelulares de hipertensos em uso de diurético tiazídico

VISITA 3( semana 8) (___/___/___) NOME______________________________________________________________ Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? __________________________ Avaliação Antropométrica: Peso:__________ Altura: _____ Cintura: __________Quadril: _____________ IMC: _______ RCQ: _______________________________________________ PRESSÃO ARTERIAL: Posição Ortostática: Posição Supina: Média de três medidas: PAS: _________ Média de três medidas: PAD __________ FC ____________ MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: ______________________________________ MEDICAÇÃO DO ESTUDO: Comprimidos devolvidos: ______ Data e hora da última dose: __________________ Nova medicação:___________ Data da entrega: ___/___/___ Quantos compr?_____ Dose diária recomendada: _______Tomar dose de hoje no centro após o término da consulta. EVENTOS ADVERSOS: ______________________________________________ Data ______/_____/________ Assinatura/carimbo _________________________

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FICHA DE ACOMPANHAMENTO

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Clinica de Hipertensão

Projeto de tese: efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial de pacientes e cationtes intracelulares de hipertensos em uso de diurético tiazídico VISITA 4 (semana 12) (___/___/___) NOME______________________________________________________________ Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? ___________________________ Avaliação Antropométrica: Peso:__________ Altura: _____ Cintura: __________Quadril: _____________ IMC: _______ RCQ: _______________________________________________ PRESSÃO ARTERIAL: Posição Ortostática: Posição Supina: Média de três medidas: PAS: _________ Média de três medidas: PAD __________ FC ____________ MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: _______________________________________ MEDICAÇÃO DO ESTUDO: Comprimidos devolvidos: ______ Data e hora da última dose: __________________ Nova medicação:__________ Data da entrega: ___/___/___ Quantos compr?_____ Dose diária recomendada: _______Tomar dose de hoje no centro após o término da consulta. EVENTOS ADVERSOS: ______________________________________________ Data ______/_____/________ Assinatura/carimbo __________________________

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FICHA DE ACOMPANHAMENTO

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Clinica de Hipertensão

Projeto de tese: efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial de pacientes e cationtes intracelulares de hipertensos em uso de diurético tiazídico VISITA 5 ( semana 16) (___/___/___) NOME______________________________________________________________ Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? ___________________________ Avaliação Antropométrica: Peso:__________ Altura: _____ Cintura: __________Quadril: _____________ IMC: _______ RCQ: _______________________________________________ PRESSÃO ARTERIAL: Posição Ortostática: Posição Supina: Média de três medidas: PAS: _________ Média de três medidas: PAD __________ FC ____________ EXAMES DE LABORATÓRIO: jejum: ________horas-: ___________

Na intraeritrocitário Insulinemia de jejum Mg intraeritrocitário Colesterol Total Na Sérico Colesterol LDL K Sérico Colesterol HDL Mg Sérico Triglicerídio Glicemia de jejum

MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita? Qual? Por quê? ___________________________________________________________________ MEDICAÇÃO DO ESTUDO: Comprimidos devolvidos: ______ Data e hora da última medicação-__________ Tomou a dose de hoje no centro às ______h M.A.P.A.: Data: ___/___/___ Hora da instalação:______ EVENTOS ADVERSOS: ______________________________________________ Data ______/_____/________ Assinatura/carimbo _________________________________

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Clinica de Hipertensão

Projeto de tese: efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial de pacientes e cationtes intracelulares de hipertensos em uso de diurético tiazídico

VISITA 5.1 ( semana 16 e D1) (___/___/___) NOME______________________________________________________________ Retirado MAPA às _________h Total de medições com sucesso-(%) ____________ Resultado mapa: Diurno: Média PAS_________; Média PAD__________; Média PAM__________ Noturno: Média PAS_________; Média PAD__________; Média PAM __________ 24h: Média PAS_________; Média PAD__________; Média PAM__________ Término do estudo. O paciente foi orientado a tomar: ____________________________________ Data ______/_____/________ Assinatura/carimbo _______________________________

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TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO DO PACIENTE

PESQUISA CLÍNICA

Título: Efeitos da suplementação de magnésio sobre a pressão arterial e cationtes intracelulares de pacientes hipertensos em uso de diurético tiazídico.

Orientador: Professor Dr. Antonio Felipe Sanjuliani.

Mestrando: Valter Gabriel Maluly

Endereço: Laboratório de Fisiopatologia clínica e Experimental - Clinex

Hospital Universitário Pedro Ernesto

Universidade do Estado do Rio de Janeiro

NOME DO PACIENTE: _____________________________________________

Este termo de responsabilidade pode conter palavras que você não entenda. Solicite

ao médico ou à equipe do estudo que expliquem as palavras ou informações que

você não compreender totalmente.

OBJETIVO DO ESTUDO Você está sendo convidado a participar de um estudo de pesquisa. O objetivo deste

estudo é avaliar se o tratamento com suplemento de Magnésio e droga

antihipertensiva (hidroclorotiazida 25mg) é mais eficiente no controle da hipertensão

e de suas complicações (infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral,

insuficiência renal, aneurismas), do que a hidroclorotiazida isolada.

DESENHO DO ESTUDO Você será um dos 40 pacientes com hipertensão arterial que participarão deste

estudo. Durante este período, você receberá dois tipos de remédio, ou seja,

hidroclorotiazida de 25mg e magnésio 240mg. A duração do estudo será de 16

semanas e a cada quatro semanas você será avaliado, com medida da sua pressão

arterial sentado e em pé, o seu peso e exame clínico.

Antes de começar o tratamento, você ficará sem tomar a medicação antihipertensiva

em uso durante duas semanas, sendo tratado (a) apenas com a medicação

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fornecida. Ao longo das 16 semanas (quatro meses) do estudo, você será avaliado

cinco vezes, sendo que na primeira e na última você será submetido a um exame de

sangue e a um exame de Monitorização Ambulatorial da Pressão arterial (MAPA).

RISCOS POTENCIAIS Você será orientado a suspender os antihipertensivos nas duas semanas que

antecede o início do tratamento. Essa interrupção pode causar piora da pressão

arterial. Neste período em que você não estiver usando antihipertensivos, sua

pressão será acompanhada bem de “perto”, com consultas semanais ou quantas

vezes forem necessárias. A hipertensão não controlada pode ser potencialmente

fatal. Caso sua pressão se eleve muito durante este período, você será retirado do

estudo para iniciar imediatamente um tratamento adequado da pressão arterial.

Podem ocorrer reações adversas ou efeitos colaterais com os medicamentos a

serem utilizados neste estudo. Hipotensão arterial (pressão baixa) e diarréia com uso

do magnésio. Você deverá retornar ao Clinex-HUPE caso apresente alguma destas

reações ou alguma outra que possa ser atribuída ao uso de algum desses

medicamentos. Caso você venha a apresentar hipotensão, nós iremos ajustar a

dose ou mesmo suspender o uso de seu(s) antihipertensivos.

É importante que você tome todos os medicamentos conforme a orientação médica.

Deve avisar se deixar de tomar algum dos medicamentos. Você deverá trazer e

devolver todos os medicamentos não utilizados, assim como, suas cartelas, mesmo

aquelas vazias.

Os medicamentos que você receberá ao longo deste estudo são para seu uso

exclusivo, devendo ser mantidos longe do alcance de crianças e pessoas com

capacidade limitada de leitura ou compreensão.

BENEFÍCIOS POSSÍVEIS É possível que essas medicações possam controlar melhor e reduzir a sua pressão

arterial. Entretanto, no momento, não se deve esperar um benefício direto para você.

As informações conseguidas com sua participação neste estudo poderão trazer

benefícios aos que sofrem da mesma condição que você.

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CUSTOS RELACIONADOS AO ESTUDO Não haverá custos para quaisquer serviços profissionais, medicamentos ou exames

laboratoriais durante o estudo.

TRATAMENTO ALTERNATIVO Você não precisa participar deste estudo para iniciar ou continuar tratamento para

hipertensão. Caso decida não participar, você será tratado normalmente através da

prescrição de esquemas terapêuticos e associações de drogas usadas

rotineiramente na prática clínica.

CONFIDENCIALIDADE Os resultados deste estudo de pesquisa poderão ser apresentados em congressos

ou em publicações; no entanto, sua identidade não será revelada nessas

apresentações.

QUEM PROCURAR PARA TIRAR DÚVIDAS Se tiver alguma dúvida sobre este estudo de pesquisa ou se tiver alguma

intercorrência relacionada ao tratamento, você deverá dirigir-se ao Clinex - HUPE ou

entrar em contato telefônico (2565-8378), procurando pelo seu médico ou substituto

que possa atendê-lo (a).

Não assine nem date este formulário a menos que você tenha tido oportunidade de

esclarecer suas dúvidas e tenha recebido respostas satisfatórias.

PARTICIPAÇÃO VOLUNTÁRIA /DESCONTINUAÇÃO DO ESTUDO Sua participação neste estudo é voluntária. Você é livre para recusar-se a participar

do estudo e pode retirar-se dele a qualquer momento sem que haja alteração na

qualidade do tratamento médico ou perda de benefícios aos quais você tem direito

nesta instituição.

Seu médico também poderá encerrar sua participação no estudo se for considerada

a melhor conduta para seu caso ou se você não cumprir os detalhes do estudo.

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DECLARAÇÃO DE CONSENTIMENTO Li as informações anteriores. Questionei e discuti detalhes do estudo com um

integrante do grupo de pesquisa. Concordo em participar do estudo com base nas

informações fornecidas. Receberei uma cópia assinada e datada deste

consentimento informado. __________________________________________________ _________

Assinatura do paciente Data _______________________________________________ Nome do paciente em letra de forma __________________________________________________ _________ Pessoa que explicou o consentimento Data

A natureza e o objetivo dos procedimentos descritos acima e os riscos envolvidos na

participação no estudo foram explicados ao paciente. __________________________________________________ _________ Assinatura do investigador Data __________________________________________________ Nome do investigador em letra de forma

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