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VALIDAÇÃO DE

LIMPEZA

Patrícia Miyuki SatoGarantia da Qualidade

LABORATÓRIO FARMACÊUTICO ELOFAR LTDA.Rua Tereza Cristina, 67 – Estreito – 88070-790 – Florianópolis – SC

Tel (48) 3027-1344 – Fax (48) 3027-1099www.elofar.com.br

• Graduada em Farmácia Generalista pela UniversidadeEstadual de Maringá em 2012.

• Possui 5 anos de experiência em indústria farmacêutica,atuando na Garantia da Qualidade no LaboratórioFarmacêutico Elofar principalmente em qualificação deequipamentos, validação de processos, validação delimpeza e validação de sistemas (água, ar comprimido).

CURRÍCULO

• Demonstrar os conceitos, metodologias e normas (RDC 17/2010 e Guiasrelacionados à Garantia da Qualidade 2006) de validação de limpeza aosprofissionais da indústria farmacêutica.

OBJETIVO

• Subsidiar informações para as indústrias de saneantes e cosméticosexecutarem as validações de limpeza conforme solicitado nas RDC47/2013 e RDC 48/2013, respectivamente.

• RDC 17/2010 - Boas Práticas de Fabricação deMedicamentos (detalhista)

• RDC 47/2013 - Boas Práticas de Fabricação paraProdutos Saneantes (mais abrangente)

• RDC 48/2013 – Boas Práticas Fabricação para Produtosde Higiene Pessoal, Cosméticos e Perfumes (maisabrangente)

CENÁRIO REGULATÓRIO NACIONAL

RDC 17/2010 - Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos:TÍTULO I – Das disposições iniciais - CAPÍTULO III – Definições

• Plano Mestre de Validação (PMV): documento geral que estabelece as estratégias ediretrizes de validação adotadas pelo fabricante. Ele provê informação sobre o programade trabalho de validação, define detalhes, responsabilidades e cronograma para otrabalho a ser realizado;

Exemplo:1. Objetivos2. Referências3. Responsabilidades (limpeza dos equipamentos, estudos e desenvolvimento/validação de

metodologias, coletas das amostras de validação, elaboração, revisão e aprovação deprotocolos/relatórios/estudos/metodologias de validação de limpeza)

4. Estratégia de validação (definição de agente de limpeza e sanitizante, método delimpeza, área dos equipamentos, pontos críticos dos equipamentos, definição do piorcaso, desenvolvimento e validação de métodos, elaboração de protocolos de validaçãode limpeza e elaboração do relatório de validação)

4. Critérios e limites de aceitação5. Ações e documentações envolvidas (como treinamento, estudos de recuperação,

metodologias validadas)6. Monitoramento7. Aprovação

• Validação de limpeza: evidência documentada que demonstre que os procedimentosde limpeza removem resíduos a níveis pré-determinados de aceitação, levando emconsideração fatores tais como tamanho do lote, dosagem, dados toxicológicos,solubilidade e área de contato do equipamento com o produto.


• Protocolo (ou Plano) de Validação (PV): documento que descreve as atividades a seremrealizadas na validação de um projeto específico, incluindo o cronograma,responsabilidades e os critérios de aceitação para a aprovação de um processoprodutivo, procedimento de limpeza, método analítico, sistema computadorizado ouparte destes para uso na rotina;

Exemplo de protocolo (baseado no PMV limpeza):1. Objetivo2. Responsabilidades3. Equipamentos envolvidos4. Definição do pior caso5. Critérios e limites de aceitação (cálculos)6. Metodologia (procedimentos, metodologias validadas)7. Acompanhamentos para execução da validação de limpeza (pontos amostrados, forma

de coleta)

• revalidação: repetição parcial ou total das validações de

processo, de limpeza ou de método analítico para assegurarque esses continuam cumprindo com os requisitosestabelecidos;


• Art. 144. Os equipamentos de produção devem ser limpos, conforme procedimentos delimpeza aprovados e validados, quando couber.

• Art. 150. Os equipamentos não dedicados devem ser limpos de acordo comprocedimentos de limpeza validados para evitar a contaminação cruzada.

• Art. 151. No caso de equipamentos dedicados, devem ser utilizados procedimentos delimpeza validados, considerando resíduos de agentes de limpeza, contaminaçãomicrobiológica e produtos de degradação, quando aplicável.

RDC 17/2010 - Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos: TÍTULO II – Gerenciamento da Qualidade na indústria de medicamentos: filosofia e elementos essenciais - CAPÍTULO XIII – Equipamentos

• Art. 241. Devem ser mantidos registros para equipamentosprincipais e críticos, tais como qualificação, calibração,manutenção, limpeza ou reparos, incluindo data e identificaçãodas pessoas que realizaram essas operações.

• Art. 243. Deve haver procedimentos escritos atribuindoresponsabilidade pela limpeza e pela sanitização, e descrevendoem detalhes frequência, métodos, equipamentos e materiais delimpeza a serem utilizados, bem como instalações eequipamentos a serem limpos.

RDC 17/2010 - Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos: TÍTULO II –Gerenciamento da Qualidade na indústria de medicamentos: filosofia e elementos essenciais - CAPÍTULO XV – Documentação

TÍTULO II – Gerenciamento da Qualidade na indústria de medicamentos:filosofia e elementos essenciais - CAPÍTULO XVI – Boas Práticas de Produção– Seção II – Prevenção de contaminação cruzada e contaminação microbianadurante a produção

• Art. 256. A ocorrência de contaminação cruzada deve ser evitada por meio detécnicas apropriadas ou de medidas organizacionais, tais como: ..., VI -utilização de procedimentos validados de limpeza e de descontaminação; IX -utilização de rótulos em equipamentos que indiquem o estado de limpeza.

RDC 17/2010 - Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos:

TÍTULO II - Gerenciamento da Qualidade na indústria de medicamentos:filosofia e elementos essenciais - CAPÍTULO XVI – Boas Práticas de Produção- SEÇÃO III – Operações de produção

• Art. 263. Devem ser definidos os limites de tempo em que o equipamentoe/ou recipiente pode permanecer sujo antes de ser realizado o procedimentode limpeza e após a limpeza antes de novo uso.

RDC 17/2010 - Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos

RDC 47/2013 - BPF Produtos Saneantes ; RDC 48/2013 - BPFProdutos de Higiene Pessoal, Cosméticos e Perfumes

3. GESTÃO DA QUALIDADE3.4 Validação3.4.4 É recomendável a validação de limpeza, metodologia analítica (quando se tratar demetodologias não codificadas em normas ou outra bibliografia reconhecida), sistemasinformatizados, sistema de água de processos.

10. DOCUMENTAÇÃO E REGISTROS10.8 A empresa deve manter registros de uso, limpeza, sanitização e manutenção dosequipamentos contendo a data, o horário e responsável pela realização da tarefa. Quandoaplicável deve manter outras informações tais como: produto anterior, produto atual,número de lote do produto processado, fase do processo, status de aprovação, quarentenaou reprovação.

10.11 Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) e seus registros10.11.1 Devem existir procedimentos e registros para:Item g (RDC 48/2013) e item h (RDC 47/2013) as atividades de limpeza e sanitização demateriais, utensílios, equipamentos e áreas, incluindo as frequências, os métodos e osmateriais de limpeza a serem utilizados;

17. PRODUÇÃO/ELABORAÇÃO

17.11 A empresa deve dispor de procedimentos para a limpeza, e sanitização quandoaplicável, das áreas de produção e dos equipamentos, e registros. Deve existir localdestinado para a guarda dos materiais utilizados na limpeza e manutenção.

17.17 As áreas de pesagem e medidas

17.17.8 (RDC 47/2013) e 17.17.10 (RDC 48/2013) Os utensílios de pesagens e medidasdevem estar limpos, identificados quanto ao seu status de limpeza, e guardados em localque assegure sua integridade.


17. PRODUÇÃO/ELABORAÇÃO

17.18 Equipamentos

17.18.4 O projeto e a localização dos equipamentos devem minimizar os riscos deerros e permitir limpeza e manutenção adequadas de maneira a evitar acontaminação cruzada, acúmulo de poeira e sujeira e, em geral, evitar todo efeito quepossa influir negativamente na qualidade e segurança dos produtos.

17.18.5 As áreas de circulação entre os equipamentos devem ser mantidas livres. Osprocessos de limpeza e lavagem dos equipamentos não devem constituir fonte decontaminação ao produto e devem ser registrados.

17.18.7 Todos os equipamentos devem estar devidamente identificados e submetidosà limpeza e sanitização, conforme procedimento.


Guias relacionados à Garantia da Qualidade, 2006

Procedimento

Detalhamento na limpeza do equipamento/utensílios

quantas vezes/método de

esfregar determinada área

tempo de enxágue

quantidade de agente de limpeza e de

sanitizante

Preparação do agente de limpeza (detergente):concentração e marca são imutáveis.


Validação

Definição do pior caso

O melhor candidato a contaminante é aquele que apresenta a melhor combinação dasseguintes propriedades:• Menor Solubilidade no Solvente Utilizado no Procedimento de Limpeza - principalcaracterística.• Mais Difícil de ser Removido Segundo a Experiência dos Operadores.• Maior Toxicidade.• Menor Dose Terapêutica.

Validação

Determinação dos Limites de aceitação

I. Presença de não mais que 0,1%; 1/1000 ou amilésima parte da dose diária mínima docontaminante na dose diária máxima doproduto subseqüente.

II. Não mais que 10ppm docontaminante no produtosubseqüente.

Cálculo detalhado - Guia



Validação

Metodologia de análise validada e

estudo de recuperação

Procedimento de amostragemescolhido, incluindo ajustificativa técnica de suaescolha e os procedimentosnecessários à sua realização.No guia – vantagens edesvantagens dos métodos maiscomuns para amostragem:direta (swab) e indireta(rinsagem)

Relação de produtos quesão utilizados em cadaequipamento objeto doestudo,especificando formafarmacêutica,concentração do(s)princípio(s) ativo(s),tamanho de lote,solubilidade emsolventes, toxicidadeetc...

Validação

Identificação deresponsáveis pelalimpeza eamostragem

Definição do intervaloentre o final da produção eo início dos procedimentosde limpeza.(equipamento sujo)

Definição dointervalo entre alimpeza doequipamento eutilização.(equipamento limpo)



Controle de Mudanças

Monitoramento:Quais casos?

RevalidaçãoÉ aplicável?

REFERÊNCIAS

RDC 17/2010 - Boas Práticas de Fabricação de MedicamentosRDC 47/2013 - Boas Práticas de Fabricação para Produtos SaneantesRDC 48/2013 – Boas Práticas Fabricação para Produtos de Higiene Pessoal, Cosméticos ePerfumesGuias relacionados à Garantia da Qualidade, 2006

OUTRAS REFERÊNCIAS PARA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA

-LeBlanc Destin A. Establishing Scietifically Jutified Acceptance Criteria for CleaningValidation of Finished Drug Produts, Pharmaceutical Technology, Outubro, 1998.-PDA Technical Report Nº29, Points for Consider for Cleaning Validation, Draft, 1998.- Validation Master Plan Installation And Operational Qualification – Non-Sterile ProcessValidation – Cleaning Validation – Pharmaceutical Inspection Convention – PharmaceuticalInspection Co-Operation Scheme – PIC/S August, 2001.-Rizwan Scharnez, Ph.D., Abby Spencer, Jeanine Bussiere, Ph.D., Dan Mytych, Ph.D., AngelaTo, Arun Tholudur, Ph.D. Biopharmaceutical Cleaning Validation: Acceptance Limits forInactivated Product Based on Gelatin as a Reference Impurity.-Sbarai C., Limpeza e sanitização. Controle de Contaminação. Editora Nova Técnica,. SãoPaulo, 2007.- Kaiser, H. J., PhD. e Maria Minowits, M.L.S., Analyzing Cleaning Validation Samples: WhatMethod?- Andrade, I. C. S. de, Validação de Limpeza de Equipamentos Farmacêuticos, ESTM e IPL,2012

- Nicolósi M., Validação de limpeza exige equipe multidisciplinar. Controle de Contaminação.Editora Nova Técnica. Ano 10, Nº 112, 20 – 27. São Paulo, 2008.- Amaral, F.D., Monitoramento Microbiológico em ambientes críticos como ferramenta demanutenção da qualidade. Fármacos & Medicamentos. Instituo Racine. Ano XII, nº 67, 12 –20. São Paulo, 2011.- Nascimento A., Validação de limpeza envolve os principais itens no programa de BPF.Controle de Contaminação. Editora Nova Técnica. Ano 111 Nº 120, 11 – 19. São Paulo, 2009.

OUTRAS REFERÊNCIAS PARA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA

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