uso de cumarinas como precursores sintéticos de sesquiterpenos · uso de cumarinas como...

171
Dirección: Dirección: Biblioteca Central Dr. Luis F. Leloir, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires. Intendente Güiraldes 2160 - C1428EGA - Tel. (++54 +11) 4789-9293 Contacto: Contacto: [email protected] Tesis de Posgrado Uso de cumarinas como precursores Uso de cumarinas como precursores sintéticos de sesquiterpenos sintéticos de sesquiterpenos Michelotti, Enrique Luis 1977 Tesis presentada para obtener el grado de Doctor en Ciencias Químicas de la Universidad de Buenos Aires Este documento forma parte de la colección de tesis doctorales y de maestría de la Biblioteca Central Dr. Luis Federico Leloir, disponible en digital.bl.fcen.uba.ar. Su utilización debe ser acompañada por la cita bibliográfica con reconocimiento de la fuente. This document is part of the doctoral theses collection of the Central Library Dr. Luis Federico Leloir, available in digital.bl.fcen.uba.ar. It should be used accompanied by the corresponding citation acknowledging the source. Cita tipo APA: Michelotti, Enrique Luis. (1977). Uso de cumarinas como precursores sintéticos de sesquiterpenos. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. http://digital.bl.fcen.uba.ar/Download/Tesis/Tesis_1542_Michelotti.pdf Cita tipo Chicago: Michelotti, Enrique Luis. "Uso de cumarinas como precursores sintéticos de sesquiterpenos". Tesis de Doctor. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. 1977. http://digital.bl.fcen.uba.ar/Download/Tesis/Tesis_1542_Michelotti.pdf

Upload: others

Post on 25-Mar-2020

7 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Di r ecci ó n:Di r ecci ó n: Biblioteca Central Dr. Luis F. Leloir, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires. Intendente Güiraldes 2160 - C1428EGA - Tel. (++54 +11) 4789-9293

Co nta cto :Co nta cto : [email protected]

Tesis de Posgrado

Uso de cumarinas como precursoresUso de cumarinas como precursoressintéticos de sesquiterpenossintéticos de sesquiterpenos

Michelotti, Enrique Luis

1977

Tesis presentada para obtener el grado de Doctor en CienciasQuímicas de la Universidad de Buenos Aires

Este documento forma parte de la colección de tesis doctorales y de maestría de la BibliotecaCentral Dr. Luis Federico Leloir, disponible en digital.bl.fcen.uba.ar. Su utilización debe seracompañada por la cita bibliográfica con reconocimiento de la fuente.

This document is part of the doctoral theses collection of the Central Library Dr. Luis FedericoLeloir, available in digital.bl.fcen.uba.ar. It should be used accompanied by the correspondingcitation acknowledging the source.

Cita tipo APA:

Michelotti, Enrique Luis. (1977). Uso de cumarinas como precursores sintéticos desesquiterpenos. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires.http://digital.bl.fcen.uba.ar/Download/Tesis/Tesis_1542_Michelotti.pdf

Cita tipo Chicago:

Michelotti, Enrique Luis. "Uso de cumarinas como precursores sintéticos de sesquiterpenos".Tesis de Doctor. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. 1977.http://digital.bl.fcen.uba.ar/Download/Tesis/Tesis_1542_Michelotti.pdf

UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES

FACULTAD DE CIENCIAS EXACTAS Y NATURALES

USO DE CUMARINAS COMO PRECURSORES

SINTETICOS DE SESQUITERPENOS

ENRIQUE LUIS MICHELO'I‘TI

Tesis presentada para. optar al título de

Doctor en Ciencias Quimicas

1977

aϑ

A mi esposa

A mis padres

.I'

Quiero expresar mi reconocimiento al

Dr. E.L. Sánchez, por su dirección.

sensibilidad personal y continua

preocupación en el curso de esta

tesis y por su valiosa contribución

en la preparación de la misma.

/

AgrÁoezco támbiénx

A los Señores J.J. Ferrer y C.G. Arabehety por la realización

de los espectros du masa.

A las Señoritas S. Melo y A. Arenaza, a la Lic. M. Marcote, a

la doctora A.M. Seldes y al Señor A. Russo, por los espectros

infrarrojos de alta resolución y de resonancia magnética prg

tónica realizadas.

A la Dra. B.B. de Deferrari por los microanálisis realizados.

Al Señor E. Arabehety por las fotografias del compuesto

espiro (4,5)-4,8-dimetil-1,6-diceto-7-deceno.

A mie compañeros del Departamento de Quimica orgánica por su

cordialidad y apoyo permanente.

I N D I C E C E V E R A L

P38.

CAPITULO 1

1.-Acoranoa

a. AooranoaNaturales............................................. 1

b. SíntesisdeAcoranou........................................... 4

2.-Perezona X'Pigitzoles

a. Antecedentesquímicos......................................... 31

b. Síntesisde Perezonay derivados.............................. 33

CAPITULO 2

Espiro

lá-Síntesie dá4,5)-4.8-D¿metil-1,6-diceto-7-m.

a. Discusióndel plandesíntesis............................... 39

b. Síntesis del ácido 4-(o-metoxi-p-tolil)pentanoico..I;,....... 46

o. Reduccióndel sistemaaromático.............................. 52

d. Síntesis del espiro(4,5)-4,8-dimetil-l,6-dioeto-7-deoeno..... 58

o. Reduccióndel ácido 3—(o-metoxi-p-toli1)-butanoioo........... 59

f. Análisis de los espectros de resonancia magnética protónica.. 62

g. Análisisde los espectrosde mana.............¡.............. 71

h. Análisis de la estereoquímica del compuestoespiránico....... 83

i. Conclusión.................................................. 87

2.- síntesis tggfiativu de peroqggg.

a. Discusióndel plandeaíntesis..............................

b. Síntesis de 3-(0,o'-d1motox1-p—toli1)-l-butanol.............

o. Síntesis del 4-(o,o'-d1metoxi-p-tolil)pentanonitrilo........

d. Reduccióndel 4-( o,o'-dimetoxi-p—tolil)pentanonitrilo.......

o. Análisis de los espectron de resonancia magnética protónioa.

fo Análisis de 103 eBpectI‘Oflde msaonooooooooooao'.notan-innato

CAPITULO 1

eXWrimntalaooolono-ono000.000.0000.¡Icono-conooocsocoooloo

Reamenloooa¡IOIOOOIOOOOQoosouoono-Icooooolconol ¡Otoooooocoioooo

Biblioflzafíaotíola0.0.00!OOOOOIII'DOOOIIIOOIOOOIODOIOOOOOOIIDOOO'.

89

92

98

99

101

104

112

148

150

CAPITULO N° 1: ANTECEDENTES

ACORANOS

a. Acoranos nqturalen:

En el año 1936, Sorm w colaboradores propusieron la estructuraJ

de la acorona (I), primer producto natural conteniendo un carbono espiré. . 1nico, aislado del uookto del ncoro (Acorus calamus).

Pesteriormente, Fueron determinadas las estructuras de varias

sustancias más, que también contenían el esqueleto básico de los acora­

nos (II), comolos dos entureoisómaros de la acoronn (isoacorona(III) y

criptoacorona (1V) ), que fueron aislados posteriormente de la mismaplan

2 3 . ' .ta ’ . La configuracion absoluta de la ¿corona (I) fue determlnada en el

año 1965 mediante ¿náïisio por Rosca X 4.

H C ' ‘\()- l

3 C) //)\\

I II

C

33 C) K0 .\O . HBO \O/\

III IV

Ut/Í

2.­

El grupn de amiguita ¿.03 uspiránicos fue incrementado con

el aislamiento de la acm‘crmna; ,_;.m: :É,,;*'Ïr:¡:3r0la acorenona B (VI) ,

de la Egthriochloa .íntorzm 5m

Q0 (Í/ /V VI

Posthriormenna, ’I‘omitiy colaburadoras aislaron 0(, fi, Y y U ..

acoradieno (V11, V111, 1x y X) ¿unto con P-acorenol (XI) del Junigerua

‘ . 7a b.r1.«*¡1da ’ .

/>­

vn vu: IX

A1 mismo tiempo, Anduruen y col&boradores aislaron dos compuea

toa sesquiterpéhicos del aceite de la hoja del Chamaecxparisnootkatenn

. . 8 .s s (oudro de Alaska), u 10s que llamaronci- y - alaskeno . Posteriormeg

te se determinó que u1<K—ulumkono ara idéntic. a: b/- acoradieno(IX) y

que fi —alaskeno era ul ;nantiómsro del (S—acoradieno (X).

En 1972 Kaiser y Naugeli aislaion dos nuevos acoradienos (XII y

XIII) del aceite de vetivorg.

XII XIII

Todos estos npaquiterpenos son importantes desde el punto de

vista biogenético, por 14 estrunha relación estructural que existe entre

los terpenos del tipo del bisaholeno (XIV), del acorano (XV) y del cedra­

no (XV1)8’10, siendo los ¿coranos los intermediarios entre XIV’y XVI.

. +

——-——>

+H \///\\\

XVIXIV XV

Por tratamiento ácido, el Ül-acoradieno ( IX ) se convierte en

8,11o(-cedreno (XVII) ;1o cual constituye una réplica "in vitro" del proqg

go ¿ue tiene lugar " in vivo".

>—,

‘\\

IX XVIIb. Sintesis de acoranos:

Numerosos compuestOSdel tipo de los acoranoe han sido sinte­

tizados en los últimos anos. A continuación se resumen 12 de tales eíntg

sis, ordenadas según que su peso clave sea llevado a cabo de la siguien­

.te manera:

i).- Ciclación intramolecular.

11).- Reordenamiento térmico.

iii).- Fotociclación.

iv).«- Cicloudición_(4+2).(Reacción de Diels Alder).

Síntesis N° 1:

Debido a la relación que existe entre XVy XVI, la primera eine

tesis de un sesquitarpeno del tipo de los acoranos formó parte de la sintesis

del cedreno (XVII). Esta fue realiaada de manera independiente y simultánea

por dos grupos de inVestigudores, siendo el intermediario clave de ambas

obtuvo dicha espirocetona a partir. . 2ainte51s la espírocetonu XVIII. Corey1

del O(-bromoe%%ewXIX, median+a una ciolación en medio básico, mientras

13 , . .I . . 'que Lawton llevo a Cabo una echaC1on semegante pero a partlr del cf­

Ibromoesfew XX.

OH CID OH

É a b o, cooc¿Br *’—> , ,002033 4- - H3

k 0000113 Br

XIX XVIII xx

Reactivos: a, t-ButONant-ButOH; b, MeONaoMeOH.

La figura 1 muestra comose llevó a cabo la transformación de

oh' ' .la enona XVIII en cedreno (XVlL) en la s-ntesis de Corey.

on

azb o, d¡

—-002c113 «¿en

XVIII XXI XXII'

CD

.1. XVII

Reactivos: a, Pd 10% sobre carbón, H2, AcOEt.; b, MeLi; c, ácido fórmico

anhidro; d, 400 °C; e, Li-EtNH2.

Figura 1

60"

,'1¡ Éa dienona XVIII es convertida en su dihidro derivado por hidro­

genación parcial, luego de lo cual por tratamiento con metil litio da el

dioi XXI. Este último presenta el esqueleto carbonado de los sesquiterpe­

nos espiránicos y se tranforma en el cedreno a través del dienoá el cual

se obtiene tratando XXIcon ácido fórmico y posterior termólisis del for­

miato producido.

En la figura 2 se detalla la síntesis de Lawton.

3‘ -

. ///

' mn Mi. __2__.. ' +- ooza. - 430211

XXIII mv

\\\ ‘\\ \\\, f g , ,

9 9 o +’ * "coca - H \(

\‘\\u_h . XXVII

. o XXV XXVI \A ,xvn

Reactivos: a, Pd 10% sobre carbón ; b, ¿1 PaCHQ, DMSO,o, HOK10% en me­3

tanol; d, 01H, éter anhidro; e, MeONa; f, CH Né; g, MeMgCl;2

h, HCOOH88%, 25 °C.

¡Figura 2

En uutu níntunls la dienonu XVIII se hidrogenu a su tetruhidro

derivado, del cua] nc obtiene ol cloroácido XXIII por una reacción de

Wittig y pouteriormoulc hilrólinis e hidroclornción. Lu deshidrohaloge­

nación le ustu último conduce a un; mezcla de los ácidos no saturados

XXIVy XXVen una relación 1:3. Por adición de dosmoles du cloruro de

metil magnesio a la muzclu ne los ¿stores motílicos de XXIVy XXVse ob­

tiene el alcohol XXVI, imyuríficudo por la cetona XXVII. Esta oetona

intermediaria 03tá untériuumuntu impodida, razón por lu cual no es utaog

da por el reactivo du Crignard. El alcohol XXVIes el.Á-acorenol que

fue aislado e identifiCQJo dos años después de realizada esta síntesislf

Finalmente, por disolución del ucorenol en ácido fórmico se 02

tiene el 0(-cedreno (XVII). Añoa‘máutarde el producto natural (-)C4 ­

14acorenol fun IruhhfcrthO en (-Q OK-cedreno en iiéntica'manora

Síntesis N° 2:

Una obtunción del sistema aspiro (4,5) decano a través de una

. . .. _ . N ‘_ 15,16adlcion de klchacl 1nterna esta resonada en la ilgura 3 .

El productc'de partida es lu p-mctilacotofenoha .XXVIII), que se

convierte a tvavéu dc un; seria de rcuccione: en lu 3-mutoxi-4-mutilaceto­

fenona (XXIX), la OGal Luv una reacción de Rcformatsky y posterior deshi­

dratación e hidrogunución cunduce ul compuesto XXX, uste último se some­

1tn a una canon:‘4cnc*ñh y reducción de TirCJ, para dar XXXI.

Éste último se hidrolïzü y se cstcrífica, para dar la enona

XXXILla cual se transforma en la cetona XXXIVmediante la for­

O\\>O'

CÜÜCH3GÜÜH

a:bvlcvfrg!hyi.j,k,1

._" —"""’"—_’‘—-—"———)

d,e

DCHÜCHo

3-3OCH3

CCÜCHfiCOÜH

XXXIIXXXIII

‘0

XXXVIXXXVIIXXXVIIIXXXIX

Reactivos:a,NÜSH,soda;b,Fe,ClH;c,diazotación;d,504+!220%;e,scanez;1°,BrCHéCODEtm,12;h,Pci/5%sobrecar

4_

' bón;i,HONa2M;j,Li,NHa(l);k,HCl4N1,(¡42:42:m,¡asma-04234,F38:OEt2;nHDNa2,5N;o,MeLi;p.l-Na,

003Me2;q,C12Hg,OHQ;r,MeONa.m

’c

FiguraNo3.

\}’a

mación del tioacetal, hiirólisís el ácido XXXIII,y tratamiento de este con

17 Ó ímetil litio . Por reaccion de este ultima con carbonato de dimetilo en me­

! . _ o odio basico , se obtiene el {g-ootoester XXXV,que por hidrolisis de su tig

1 O9 da el dicetoester XXXVI.aoetal

El pesetritico de este esquema, la formacióncbl sistema espiráni

co, se efectuó por una adición de Michael intramolecular sobre XXXVI,para

dar el dicotoéoter XXXVIIdeseado. Para completar le sintesis se deberia

introducir un grupo isopropilo, lo que daria XXXVIII,seguido de una hidró­

lisis y decarboxilución. bin embargo, todos los esfuerzos para C-elquilar

XXXVIIfueron infructuocos, obteniéndose solamente el producto O-ulquilado

XXXIX.

Síntesis N° 3:

Unavariación del esqdemuanterior, que involucra también un prg

ducto de partida aromático, es ilustrado en 1a figura 420.

La cetona XLno condensa con cianoacetato de etilo, seguido por

hidrosenación e hidrólisis para dar el ácido XLI, el cual se con­

vierte en el nitrilo XLII y éste en la cetona deseada XLIII. Por transforma

ción deenta última en su.alcoh01 y posterior reducción de Birch de éste,

seguido de la hidrólisis ácida cuidadosa, se obtiene la enona XLIV.Por ci­

clución interna en medio básico del tosilato de XLIV,se obtiene la espirocg

tone XLVcon un 20%de rendimiento. Por hidroHenución de esta última y tri

tamiento de la cstona siturada con ioduro de until magnesio y posterior deg

hidratación de] alcohol terciario formado, se LF‘íone la olefina XLVI.Esta

" o _H

lo mana“; ama“ ¿,1lcoon ,33cc 11300

H 03C CH

XL XLI XLII

‘xx // .

Jgkzl [::::]//L\Ï mln! b¡h¡ot . / .H3co 0 0’

' ll .CD

I Yg

-. on

- XLIII xuv XLV

2.3.3.. m ‘' Q0 \ ¿o

' XLVI XLVII v

Reactivos: a, NC-CH2-C00nt; b, H 3 c, HONa,reflujo s d, ECI, reflujo; e,2

H4A1Li; f, BrBP; g, CNK, Etanol; h, LMeMg; 1, HCl, AcOH; J,

BH4Na; k, Li, NH3(1); 1, ácido oxálico; m, Cl’I‘s; n, HNa; o, des­

hidratación; p, B2H6; q, H O2, HO-; r, CrO , SO H ; s, A020,2 4 23

; t, BI‘í u, DMF‘.4 ? 3

Figura N° 4.

llo­

última, por hidroboraoión j oxidación, conduce a la dihidroaoorenona

XLVIl, la cual mediante lu transformación en su enol acetato, bromación y

dehidrobromución, conuucc a Ii mezcla de diasterómeroe de la acorenona (V).

Síntesis N° 4:

Unasintesis de acorenona B (VI ), usando reactivos eulfurv‘os,

fue realizada por Trost y colaboradores y se resume en 1a figura 521.

E1 producto de partida es la mezcla de los iaómeroe E y Z (70I30)

de 1a 2-meti1-5-isopropilciclopentanona (XLVIII), 1a cual por eepiroannela­

ción con el iluro derivado<hl tetrafüuorborato de ciolopropildifenileulfonio

22, seguido del reordenamiento del oxaespiropentano, de la ciclobutanona

XLIX,cromatográficamente pura. En este paso se tienen tree centros asimé­

tricos contiguos y se aísla uno solo de los diaeterómeros posibles. Esto ee

.posible por las siguientes razones: i) 1a interconversión entre los isómeroe

E y Z de XLVIlI ee más rápida que la adición del iluro a1 carbonilo; ii) de

los dos ieómeros, el ieómcro 2 presenta mayor impedimento eetérico a la adi­

ción y iii) el reordenamiento del oxaeeepirope“nño a 1a oiclobutanona es

eatereoeepecifico23. Tratando XLIXcon hidruro de sodio y formiato de etilo

y posterior reordenamiento, se obtiene i- enol lactona L. Esta última, se

reduce con diisobutilhidruro do aluminio al lactol LI, el cual da la lactona

LII por oxidación. Tratando esta última con metil litio, se obtiene el lag

tol LIII, el cuaI se transforma en el tioacetal LIV. La secuencia de reac­

ciones debe realizarse de esta manera, porque 1a oxidación directa de LIII

no da resultados satisfactorios a causa de su gran estabilidad. La oxidación

XLVIIIXLIXL

u'«Nma,b' 't:l¡:1lz90eI'f“

_K/kgs)

LI,*'K L}

o Io

LIILIIILIVLV

'1 .tQImrn;

.——————’-———-————’>-———-—+>

'PhS'“ ¡PhS“*C)///óoLVILVÏILVIII,VI

+_HcooEt‘

Reactivos:a,c-PrSthaFa,amas,HDK;b,BFaLi;c,HNa;d,TsOH;e.DIBAL-H;F,Crüa;g,MaLi;h,HS-CHz-CHZ-SH;

i,Py_503,DHSD(82H5)3N;j,HgClE,ng;k,KOH;1,(1—c3H7)2NLi,HMPA,PhSSPh;m,TsOH;n,c12Hg.

FiguraN°5.

12.­

130­

de LIVy posterior hidrólisis del tioccetal, conduce a1 cetoeldehidc LV,

cl cual por tratamiento con hidróxido de potasio, da la ciclohexencna LVI.

Beta última conduceal dienll tioéter LVIII por sulfenilación, tratamiento

con letil litio y deshidratación, el cual por hidrólisis da (1) accrcnona

n (v1).

Síntesis N° 5'

Una sintesis adicional del esqueleto accránico, fue llevada a

cabo por Haeéeli y Kaiser y aparece resumida en la figura 624.

La cetcna LXIse prepara a partir del dihidrclinalcol (LIX) (se­

cuencia a; figura 6), con un rendimiento elevad025.

Posteriormente (secuencia b; figura 6), la reacción de LXI con

bromuro de vinil magnesio conduce al alcohol alilicc LXII con un 90%de reg

dimientc, el cual por reacción con cloruro estánnico da lugar, con un 65%

de rendimiento, a una mezcla consistente enfg-sccratrienc (LXIII),(75-80%)

y LXIVy LXVcomo productos laterales.

La hidrogenación de LXI (secuencia c; figura 6), conduce a 1a ce­

toca LXVI,de la cual, siguiendo los mismospasos anteriores se obtiene el

alcohol alilicc LXVII,el cual por ciclación con cloruro estánnioo da lugar

a LXVIII (70%) y un compuesto que resultó ser acoradieno XII (20%), idénti­

co al producto aislado del aceite de ve"rer9.

Sintesis N° 6:

Otras síntesis del esqueleto accránico, involucrando una cicla­

ción intramolecular en medio ácido, fueron realizadas por Wolf y colabora­

LXVIII

_\[,1ecd—_ lr..\’’__’x+

///

LXIIXVTLXVII _

b,metilpropeniléter,autoclave150°C,trazasdeácida‘Fosfór‘ico;3,Bromurodevinil

15“

26- 'dores 28. En la primera de ellas E_.betizaron aoorenona B (VI) y los

rosultados se resumen en la figura 726.

a -— b _ c,d,e

::() -——-————’>U\\ --—-——.. ;:3Ï%Eï%í_<<\ ____a’OH

LXXI ,

HCOo

LXIX LXX

l Ï"g,e’ ’ 1

z/EÏ €So 0/LXXII LXXIII

/’ ///O

VI

Reactivos: a, H2C-CH{?HAEPH2-MgBr;b, HCOOH99%; c, HOK; d, Cr03; e, 2,2­

dimetil-l,3-propanodiol; y posterior cromatografía; f, paladio

10% sobre carbón, H2; g, CrO ; h, IMe, t-ButOK; 1, 132-2; J,3

BrLi, co 1.12, DMF.3

Figura N’ 7.

) a

lóe­

. Le reeooión de ls mezols racémioa de la oenforona (LXIX) oon

el reaotiYo de Grignard derivado del 5-bromo-1-penteno oonduoe el alcohol

terciario LXX,el cual oon ¿oido fórmico 99%28produoe la espiroanelsoión

y le isomerizaoión del doble enlace, obteniéndose el formiato LXXIoon un

33%de rendimiento a partir de LXIX. La saponifioaoión de este último y

su posterior oxidación conduce e una mezcla de oetonss, que se seprren por

cromatografía en placa preparativa de sus aostales con neopentilgliool.

El esteroisómero deseado (LXXII) se obtiene con un 28%de rendimiento a

partir de LXXI. Por hidrogenaoión oetálítioa de LXXIIy posterior reori­

dación se obtiene una mezcla de epimeros en C-l, que se separan de manera

análoga e LXXII, con lo ousl se obtiene LXXIII con un 46% de rendimiento.

Finalmente por metilaoión y posterior bromaoión y dehidrobromaoión ee ob­

tiene ls aoorenone B (VI) raoémioe oon un 55%de rendimiento.

En la segunda sintesis, Wolf y colaboradores obtuvieron 4-epi­

eoorenons B (LXXXV),según se esquemstiza en la figura 827.

De manera análoga a la sintesis de la aoorenona B (VI)26, se

trate una mezcle cisltrans (7:3) de 2-metil-c inopropiloiolopentsnons

(XLVHDcon el reactivo de Gringnard derivado del S-bromo-l-penteno, obte­

niéndose el eloohol terciario LXXVI,el cual al ser tratado con ácido fór­

mioo 98%, a temperatura ambiente, de una mezcla de cuatro productos. Los

dienoe LXXVIIy LXXVIII se separan de los formiatos LXXIXy LXIX por des­

tilación fraccionada. Estos últimos se saponifioan y oxidan a una mez­

ola de les oetonas LXXXI(19%), LXXXII(56%) y LXXXIII (15%), oon un ren­

h5:0——a_’iaé_-i_’ +.+

vamLXXVILXX‘x/IILXXVIII

W<bit/VI:+Lim/1::_____,:’3’C

VN”.‘Cd“J

HCoo/LAÁIX+LÁXX. ¡o/0/

LXXIX*LXXYLXXXIL;171

O//LXXXÏIILXXXIVLKXXV

R‘Jac'tivosaHB:CH-CHCH,CHAív’inr;bHCDOF59373;sHOK;dCPC!;e22-dimetil-13-pr‘opanoa‘iol‘osteriorcromato­

123J¿_aIyI3as,Igrafía;F,9ra;g,BrLí,CCBLip,DEF;h,ILÉ,t-ButÜK.

H 7’

FiguraN°8.'

18.­

dimiento global del 90%.

Los dienos LXXVIIy LXXVIII tratados con ácido fórmicc 98% y

posterior saponificación y oxidación conducen a las cetcnas LXXXI,LXXXII

y LXXXIIIen proporción similar a la de los formiatos.

Los tres componenvtes cetc 308 se separan por cromatografía en

placa preparativa de sus acetales con neopentiglicol. El producto ;rinc¿

pal es LXXXII(36%), el cual posee la configuración deseada. Por broma ­

ción, dehidrobomación y metilación de LXXXIIse obtiene la 4-epiaccïenona

B (mxv).

Sintesis N° 7!

Conia y colaboradores desarrollaron un métodode termociclación

para la obtención de compuestos espirániccs, que fue aplicado a la forma­

ción del esqueleto accránioo29. Los pasos involucrados se resumen en le

figura 9.

El intermediario clave de este esquema es la cetona LXXXIX,la

cual se prepara a partir de la (+)-3-metiloiolohexanona (LKXXVI)con un

30%de rendimiento3o. Cuando la cetona LXXXIXse calienta a 220°C duran­

te 36 horas, se isomeriza a la cetona XQ, la cua] por un reordenamiento

ulterior conduce a cuatro espirocetonas XCI-XCIV. Para establecer la es

tructura de las dos primeras se las transforma en un isómero de la acorg

na natural (XCV).

Pese a que en esta secuencia no se sintetiza ningún producto

190"

XCIII

í

¿5

EE

O:LXXXVÏI

i

O:LXXXVI O

lx TV f.­

ÁCJ.

9

20.­

natural, la termooiolación de LXXXIXes una forma atractiva de obtener

el esqueleto acorámico.

Síntesis No 81

En la figura 10 se ilustra un camino similar, que también in­

volucra un reordenamiento térmico, empleado por Oppolzer en la sintesis

de (+)- [3 -aooren_,ol(xH31y de aoorenona B (VI)32.

La alquilación del l-oiolohexenil acetato de stilo con l-bromo­

3-buteno da lugar al éster XCVI,el cual por reordenamiento térmico condg

oe a una mezcla de los ésteres XCVIIy XCVIII, que pueden ser interoonveg

31tidos ya sea por tratamiento con hidróxido de sodio o con etóxido de s2

d1032 y se pueden separar por cromatOgrafia en silioagel.

La oxidación alílioa33 del isómero XCVIIconduce a la espirooe­

tona XCIX,la cual al ser tratada con metil litio y posterior tratamiento

de la mezcla resultante con clorcmetilmetiláter conduce al metcximetiló­

ter. Este por termólisis ee reordenL 1 óster CI, el cual al ser tratado

.oon exceso de metil litio conduce al (+)- B'-accrenol (Xi) el que pc: deg

hidratación se convierte en (+)—/3-acoradieno (VIIÚ.

En cambio, tratando el óster XCVIII32, con un exceso de metil

litio, se puedeefectuar luego una deshidratación regioaeleotiva del alcg

hol crudo para obtener el isopropenilespirodeceno CII con un 95%de rendi

miento a partir de XCVIII. Este, por hidrogenación selectiva conduce al

isopropilespirodeceno CIII, el cual por oxidación alilica da la ciclohe­

xenona CIV. La O(-acetoxilaoión de esta última conduce a una mezcla de

XCVI

\;—\A¿NIÏ

XCVIII

_---CD2Et_­

rXCVII__,3r

.c3

rm;L4-.

3VIVI

:laromrztilmetilétcr,HíxíFA;F

«:1chtri:(tríf‘enilfosf’ina)Rn,benceno,¿ac-ua;j,(AcC

,27302,

22e‘

acetatos epimeros, los que por adición de exceso de metil litio da la

mezcla de dicles CV. Finalmente, la deshidratación de esta mezcla da la

.Q.

(-) acorenona B (VI) con un 57%de rendimiento.

Sintesis N° 9:

Otro ejemplo en el que se obtiene un precursor del sistema

(4,5) espiranicc por reordenamiento térmico se ilustra en la figura 1134.

Por reacción del nerclidol (CVII) con N-bromcsuocinimida se og

tiene el 2-metil-2-vinil-5-(2-bromo-6-metil-hept-5-en-2-il)-tetrahidrofu­

reno OVIII con rendimiento elevado (98%). Esta bromaoión cxidativa, alta

mente selectiva, tiene comoantecedente en el campode los terpencs, su

35 y del linalool36. El deriVadoaplicación en la oiclación de escualeno

del tetrahidrofurano CVIII fue dehidrobromadoy el alilviniléter intermg

diario (CIX) sufre de inmediato un reordenamiento sigmatrópico (3,3) para

dar 2,5-dimeti1-2-(4-metilpenten-3-0n11 )-oiolohep—4-enona(cx). Esta ült_i_

ma cetona por tratamiento con clorur- 1stánnico se ciala al oxetano CXI

el cual con hidruro de aluminio y litio y tricloruro de aluminio produce

una contracción del ciclo para dar aooratrieno (CXII) con un 70%de rendi

miento y aooradieno CXIlI comoproducto minoritario (7%). La prueba fi­

nal de la estructura del aooratrieno CXIIse obtuvo mediante su transfor­

mación en medio ácido al oedreno.

23o­

'Í a \ i

y I H / Ka b

l _.____...._.’ o -———-—-—’\ Br

F.

i

g

S

0

d , , > í

—_-‘ +\' 0x1 . 0x11 cr.ley

o Reactivos: a, NBS,Cl4C, 20°C; b, colidina. 120°C; o, C14Sn; d, H4A1L1­‘ ' Cl Al 1:2.i . 3l

Figura 11

‘ a

a

24”

Síntesis 8° 10:

Langey colaboradores consideraron la posibilidad de realizar

una síntesis fotoquímica del esqueleto de ecorano, según la secuencia de

reacciones indicadas en la figura 1237.

aA00 ' \\

0Ac '+ ——-* , —'

cxxv cxv

cm

HO o,o QI

, _.._. x 0211 —.. ——> ———.V’

cxvn CXVIII

Figura N° 12.

Según trabajos de reacciones fotoquimicas entre CXIVy olefinas;

8 Ipreviamente aparecidos en la 11teretura3 , la ciclcadicion fctoquimica de

2-acetcxi-2-ciolopentanona (CXIV)debería suceder por el lado menos impe­

WR

25.­

dido delmchkhciolopentano CXV. La hidrólisis y reordenamiento oa;alizg._

dos por base de CXVI, seguido por una ruptura oxidativa de la cetona CXVII

para dar el cetoácido CXVIIItambién deberian tener lugar de acuerdo con

experiencias previa338. La conversión del cetoáoido CXVIIIa aoorenona

V ocurriría mediante una serie de reacciones comunes(esterificaoión,

metilaoión, bromación, dehidrobromación, y decarboxilación hidrolitioa).

Teniendo en cuenta esta proposición, Lange y colaboradores deoi

fieron realizar dicha secuencia de reacciones usandovnádxhoiclopentano

CXIXcomo m0d01037. La reacción fotoquimica entre CXIVy CXIXconduce a

una mezcla de productos, los que se indican en la figura 13. Aunque se

puede anticipar que la oetona CXXpuede conducir, a través de la hidroxi­

cetona CXXV,al sistema aspiro (4.5) decano, la mezcla obtenida, en la

cual ningún producto predomina, llevó a cancelar dicho proyecto.

Síntesis N° 11a

Una sintesis que involucra un reordenamiento fotoquímico de

una espirocetona fue realizada por Ramagey colaboradores y se esquema­

. 39tiza en la figura 14 .

El producto de partida de esta sintesis es la (+)-3R-metilcic12

heianona (LXïXVl), en la cual se protege el C-6 por formilación y subse­

cuente formación del derivado N-metilanilinio (CXXVIII). Por cianoetila­

ción y posterior hidrólisis básica y esterificación, se obtiene el diéster

CXXIXcon un 22%de rendimiento a partir de CXXVII. La ciolación de

AcO \\

I ÏCKIV +- ————————> +

cx1x cxx

S

‘ o“ ono, í H‘ Ao

+ +

CXXII CXXIII

i

’ y¡i HO

U

cxx _____,

’ Figura N° 13.­

máCXXV

.731“).­

OAo

CXXI

CHO

CXXIV

ID

Ph N\Meo

GOa,‘bl QC,de5f

.“ai[[T —————'+lEí —-’x\\0——-—->

.,..\ 'a

IMeOOC'

CD

LXXXWCXXVIIICXXIX

O

.ngo wgijfiw,Io] -+¡z'

Ho

CXXXI

CXXX

CXXXÏI

CXXXIII

hi:H8OH

-- n--.__.

2;_________.° ,XVII

‘I

/

:xxxvXXVI

Reactivos:e,HCÜCEt,EtÜÏ‘Ja;b,P

wïdHïxñe;c,Acrilor‘itrilo,TritonB,o“,hidrólisisbásicaesterif‘icación;e,Na,b.F'hBPz-CHZ;h,HCh-CH2CH2—OH;i,TsOH,

J.

asno;r,ILi,"MF;g,3,Phami,CsHllÜNÜ,BME;k,claramina;

|

1,h,caHNa;

Figura14.am,CHgNa;n,MeLi;o,HCOOH.

\u

28.­

Dieoklnnn'scbre este diéster, conduc .1 dioetoéster CXXX,el cual por Aunvku

hdánreacción de Wittig y posterior formacióndel acetsl con stilengiicol

conduce a uns mezcle de los acetsles CXXXIIy CXXXIIIen uns relación 2:3,

los cuales se separan por cromatografía, siendo el producto mayoritaJio el

que tiene le estereoquimica deseada (CXXXIII). Por hidrólisis del scetsl

de CXIIIII, ozimsción y posterior tratamiento con clorsmins.y se obtiene

le diesocetons CXXXIV.Esta última por fotólisis y posterior esterifica­

ción, conduce el compuesto (4,5) espiránico CXXXV,el cual con exceso de

netil litio de el °(-soorenol XXVI. Comocomprobaciónde le estructura

de este último se lo transforma en el v(-cedreno (XVII) en medio ácido.

Sintesis N° 12:

Otra síntesis del sistema scoránico, en ls cual 1a formación

del sistema espiránico se efectúa por una reacción de Diels Alder, se

muestre en ls figure 1j4o.

El producto elegido para la reacción de Diels Alder es el 3­

metil-Z-metilenciclopentanonn (CXL),cuya sintesis está descripta en

literatura41, usando R(+) pulegona (CXXXVI)como producto de partida.

El rendimiento global de ls síntesis es bajo por lo cual se intentó opti

mizerle. Esto se logró tratando R(+) pulegons (CXXXVI)con Br2s=10°c y

luego con etóxidc de sodio obteniéndose CXXXVII,el cual por ozónolisis de

CXXXVIIIcon un rendimiento global del 57%.

Protegiendo el grupo oarbonilo de CXXXVIIIcomoetilensostel y

posterior reducción del éster, se obtiene el alcohol CXXXIX,el cual por

29.­

‘9ïun910353

'EWD‘w‘59H}!‘ZOZH‘IÏQHZE‘>¡¿www-721d¿mas‘é‘“211d”?‘TLEUSÜIU

‘"cÉ¡ ‘3

Ïoopïouaïïqapgggca-6Ü r

‘qÍÜQWT‘'Ja‘E:Sanïgasag

¿I'IIVVH“a¿mal

'OUSJ‘J'ÜS‘}‘u5330‘S¿IDH‘c'

IIIA‘IXÜIImxaImx: 'x

oo

>'+>"9/7Im:

OO

lIl

XIAmIrma

:>::()::-'+,1«———F‘ +x

17x:woxmooIIL’YXYX’JIIAYXXOIAXXXC]

0\\

C)

Om‘*\\

‘_____I st+ o, .A‘ ap.,__..Q__+__ï___Eqúé‘, 4300343009qek

w.m

30o­

, 2 .deshidratacicn4 e hidrolisis, conducea la 3-metil-2-metilenoiolopenta­

none CXL.Calentando esta última con exceso de isopreno en tubo cerrado,

en presencia de tetracloruro de estaño, conduce a una mezcla de las esp;

rocetonaa CXLI, CXLII, CXLIlI y CXLIVen relación 691271311, con un ren­

dimiento del 39%. La asignación del isómerc mayoritario se realizó so­

bre la base de consideraciones de regioespecificidad y efectos estéricos

de la reacción de Diels Alder43’44.

Las cetcnas CXLI-CXIVse separaron por cromatografía líquida a

alta presión y el isómero másabundante se trató con isopropillitio, dan

do una mezcla lll de 1a oetona de partida (CXLI)y un alcohol terciario,

el cual por deshidratación, conduce a una mezcla de dienos en relación

72:28, los cuales se separan por cromatografía preparativa en fase vapor

a presión. El producto menosabundante resultó ser oQalaskeno (VIII),

comprobado por oiolaoión a1 cK-cedreno (XVII) en medio ácido.

De la misma manera 1a cetona CXLII se convierte en la mezcla

de dienos X.(¿-aio%ad6eho] y CXLVIen relación 70:30.

Por hidroboración de CXLVIy posterior oxidación conduce a

unaxmezcla 131 de las cetonas CXLVIly CXLVIII. Tratando esta mezc71

con metózido de sodio, ee llega a una relación de equilibrio 70:30. Esta

mezcla se pudo separar por cromatografía líquida preparativa. El ioínero

mayoritario resultó ser el enantiómoro de la (+) acorona y el minoritario

el enantiómero de 1a (-) iaoaconona.

Jiu"

PEREZONA Y PIPITZOLEb

a. Antecedentes químicos:

La perezona CXLIX,principal producto de estructura del tipo

p-quinona de las especies fggggig, fue aislada por primera vez en 1852

de la Perezia adnata por Río de la 102345.

A partir de 1855 se publicaron los primeros trabajos sobre la

46-54elucidación de la estructura de 1a perezona v pero recién en 1935

K331y Boer55 proyusieron la estructura aceptable CL.

OH

2kEn el año 1954 Arigoni y Jeger56 demostraron que el centro qq¿

ral de la perezona tiene configuración absoluta R, ya que el ácido dime­

tilheptanoioo (CLI) que se obtuvo por degradación de la perezona tiene

la mismarotación específica que el ácido obtenido por oxidación del (+)

citronelal (CLII).

| li l

l l

CXLIX HOOL/w ¡ l

Hfiay//\CLI CLII

32-­

Cuandola perezona era calentada, se obtenía un precipit.lo

. . 52 . Nblanco cristalino que se denomina pipltzol . En el ano 1965 fue posi­

ble separar de este producto dos sustancias puras que se denominaron

0<-(CLIII) y fi?—pipitzol (CLIV).

Las estructuras de los pipitzoles fueron establecidas por mg57,58dio de estudios químicos y su estereoquímica determinada en base a1

. . 6059, estudios de dispersion optica rotatoria ymecanismode ciclación

. - . 61de dloroismo olrcular .

La transformación de la perezona en la mezcla de los pipitzo­

les ha sido racionalizado por Woodwardy Hoffman como una reacción de

cicloadición de la clase B en la que ocurre simultáneamente un cambio

sigmatrópico de orden (1,9)62.

¿”1?

¡H

CLIIÏ +- CLIV

Aunque también fue propuesto un mecanismo que involucra una reacción

de Michael interna63’64.

'} OH o_í o" ¡1/ on

JCb. Sintesis de pgrezona:

____, CLIII+ cuv

La primera sintesis de la dihidroperezona (CLXII) fue realizg

.65 .da en 1942 por Yamaguchi , siguiendo los pesos que se indican en la fi;

gura 16.

La condensación del fiÏ-cetcéster CLVcon bromuro de ieopenti­

lo conduce al compuesto CLVI,el cual por hidrólisis alcalina y decarbg

xilación conduce a lu cetona cromática CLVII. Esta última, por trata­

miento con iodurc de metilmegncsio y posterior deshidratación e hidrogg

nación catalítica conduce a CLIX,quy u tiene elaborada la cadena latg

ral de le dihidroperezona. Por demetoxilación de CLIX,se obtiene ¿Í' .'difenol CLX,el cual por una condeneaoicn de Cattermann se transforma

en el aldehido aromático CLXI. Este último por medio de una reacción

67 . . .de Dakin , conduce a la hidr011quinona correspondiente CLXII. Sin

embargo, las propiedades fisicas del producto obtenido por sintesis di

ferían ligeramente de 1a,dihidroperezona obtenida por hidrogenación de

la perezona natural y este hecho fue atribuido a que se habia sinteti­

zado un material racémico, mientras que le muestra derivada del produg

340‘

c3 c) C3

uso |I\\ M60\Ï//A\\r/JJ COOEt MeO 1|1 bC)kit-+10¿OOEt //j\\«/J k\7

CMD O¿e //)\\\

CLV CLVl CLVII

0

M80 H M60 ' H0.exfi e h—-—'<> ———-> —+H / Kone OMA oa/// ///\\\ ,//\\\

CLVIIl CLIK CLX

ono (3 lHO E0 H

1 .

/// I r//0 C) ;

CLXI CLXII

Reactivos: a, bromuro de isopentilo; b, HOK;c, H+, calor; d, IMeMg;

e, deshidratación; f, H2, Pd; g, IH; h, HCN, Cl2Zn, HCl;

1, H2O2, HO .

Figura N° 16.

!,

¿‘\I

35o­

to natural era óptioumento activa. Recién en el año 1965 se demostró

que la estructura de la yorezonu propuesta por KBgly Boer era incorreg68- 1

ta 7 , siendo la estructuru de la perozona CXLIXen lugar de CLy la

de la dihidroperezona CLXIII y no UL, .

CLXIII

La demostración de la estructura de la perezona fue realiza­

da por un grupo de inveotigadores mexicanos quienes efectuaron la pri

mera síntesis total de este sesquiterpeno, según se resume en 1a figu­

ra 1772.

Por tratamiento del citrul con carbonato de potasio se obtig

ne la 6-metil»5—hepten-2-ona la cual se hace reaccionar con la sal de

litio del 3,5-dimetoxitolueno (Cva) para dar ol alcohol terciario

OLXVI. La deshidratación de este últ‘mo, seguida de reducción con so­

dio en amoniaco líquido, du lugar al compuesto aromático CLXVIIIel

cual ya tiene elaborada la cadena lateral de la perezona. Por trata­

miento de este último compuesto con el reactivo de Jones so obtiene le

metoxiperezona CLXIX,la cual al ser tratada con ácido sulfúrido 75%da

lugar a OK-(CIJII) y /3-—pipitzol (CLIV), los cuales pueden separarse

(O

i

CLXIV

mc“ o2K

CLXVII

CLXVI ____s___q, CXLIX

CLXVI .___E___, CLIII

Reactivos: a, 804Me2

na de silicagel; e, NH3(1), Na; r, Cr03,

h, SO4H2

“Figura No 17.

CLXV

OMe

+

+ CLIV

s b, But-L1; o, (CH

75%.

3)2

360­

OMe

CLXVI

CLXIX

CLIV

C-CH-CHz-Cflz-CO-CH3; a, colqg

804212; g, 8041-12 5%;

37o­

Por cromatografía en placa. En cambio al tratar CLXIXoon ácido aulfürica

5%ae obtiene la perezona (CXLIX)con bajos rendimientos, junto a las for­

me O(y ,3 del pipitzol.

Posteriormente, Archer y Thomsonintentaron realizar la síntesis

de la perezona y dihidroperezona siguiendo un camino distinto, que se in­

dica en la figura 1875.

La reacción de 2-metoxi-4-metilacctofenona (CLXX)con bromuro

de iaohexilmagnesio conduce al alcohol CLXXI,el cual se deshidruta a

la olefina CLXXII. La hidrogenución del doble enlace y la demetilación

conducenal 6-(1,5-dimetilhexil)m-oreeol (CLXXIII). Por nitración de este

último se obtiene el 6-(1,5-dimet11hox11)-4-n1tro—m-or930174 (CLXXIV),

el cual por reducción del grupo nitro75 y posterior oxidación del anillo

aromático, conduce a la benzoquinona CLXXV. Por Lidroxilación, esta

última conduce a una mezcla 4:1 ¿e las hidroxiquinonas CLXIIy CLXIII.

, 6La quinona CLXII ee puede obtener tambien dinitrendo 7 CLXXIII, y

75 del producto dinitrado CLXXVIy subaecuente oxi­poaterior reducción

dación del núcleo aromático.

El compuesto CLXIII resultó ser idéntico a una muestra de di­

_ 66hidroperezone natural y CLXII al compuesto elntetizado por Yumaguchi .

La síntesis paralela de (t) perezonaa partir de 2-metoxi-4-metilaceto­

fonona y l-bromo-4-metilpent-J-eno no es posible u causa de la inestabi­

lidad'de CLXXVIl,razón por la cual no se llevó a cabo.

IDUE

C3OH0M?

CLXX

3-2-{XÁIIÏ

DH Io\

QXXI‘U‘CLXXVELXII

O

DHi

¡,Mü­

CLK/(X1ÏI __._____._M;¿, /\¿.L1

i

NOA'o

CLXXVI' CLXXVII

Haas'tivos:a,bromurodeisohcxilmágnesïn;b,deshidrataa;ón;c,paladio105/;sobreCarbón,Hz;d,BrB;e,NDNa,

3

o,F35:OEtZ;i,HONa,j,

3

ACSH,SC4H2;F,BH42 HCl;k,Clee;1,NDñH,ACDH.

ao

Na,Ho,Pd10%sobrecarbón;g,CldFe,c4(d);h,ACE

Q

b.)Cb oI

FiguraNo18.

CAPITULO N° 2

USO DE CUMRINAS COMO PRECURSORES SIN'I‘E'I‘ICOS

DE SESQUITERPENQÉ

Resumende las sustancias sintetizadas en esta Tesis‘ 4Para facilltar la lectura, la numeraclón de las fórmulas

de este capítulo se reinicia a partir del númeroI. Si en el textoá; se menciona alguna fórmula del capítulo l, se indica explícitamente.

Los números mencionados en la parte experimental (capítulo 3 ), co­rresponden a este capítulo. Las estructuras marcadas con asteriscocorresponden a sustancias nuevas.

R R

rw\ 16hkAo \0 0 Q0I(R=H) II(R=H)

XXII(R=—OH) ”XXIV(R=—OCH3)XXIII(R=-OQH°)XXXII(R=Aco-7

//I:Ï::[Ïl\\//“\\Ryocn3 .*1V(R=H; R'=-0H)

*V(R=H; R'=-Cl)*VI(R=H; R'=-CN)

*VII(R=H; R'=-COOH)#XVIII(R=H; '=-coocu )

_ fiXXVI(R=OMe; R'=—OH)ïï' *XXVII(R=OMe; R'=-Cl)

*XXVIII(R=OMe; R'=-CN)z üXXIX(R=0Me; .'=-COOH)

¡fi

‘ r //' o” OH

‘O

R

//I:Ï::I:l\\v//COOHOCH3

*III(R=H)* XXV(R=—OCH3)

*VIII(R=-CH2-COOH)úxv1(R=—cn —OH)

*XVII(R=-CO H)üXIXCR=-CH2-COOCH3)

*XX(R=-COOCU3)

XXX(R=H)

ü XXXI(R= cua)

39o­

z Ia SINTESIS DE BSPIRO'(#¿5)á4,B-DIMETILál,6*DICETO—7—DBCENO

a. Discusión del plan de síntesis!

La 4,7-dimetilcumerina (I) se eligió comoeventual precursor

de sesquiterpenoe del tipo de los acoranos en razón de: i) se puede sig

tetizar fácilmente a partir de materias primas de fácil acoeso, como

m-creeol y acetoacetato de etilo, por medio de la reacción de Pechmann

77. 78 .y ii) su esqueleto curbonadoy la presencia de caracteristicas fea

cionales tales comogrupos metilos en las posiciones 4 y 7 y la funcio­

t rnalidad de los carbonos 2 y 9, hacen pensar > , seria factible su trans

formación en precursores desnequiterpenos del tipo de los acoranos.

Segúnse describe en el capítulo de antecedentes, el sistema

eepiránico de los acoranos ha sido sintetizado por medio de cuatro méto­

dos generales, de distinto fundamento químico, que son:

1) ciolaoión intrumoleoulur.

2) termociclación.

3) fotocioleción.

4) por reacción de Diels Alder.

Los métodos de ciclsción intramolecular usados, pueden agru­

parse según las siguientes características:

1) t4 medio básicor

e sustitución nucleofilica (Figuras 1 y 2; capitulo 1)V

b edición interna de Michael (Figure 3; capitulo l)V

o a través de un enoluto (Figura 4; capitulo 1)V

d) condensación aldólice (Figura 5; capi*?‘" l)

2) en medio ácido:

a) en medio aprótico (Figure 6; capítulo 1)

b) en medio prótico (Figura 7, capítulo 1)

Por otra parte, en 1a literatura se encuentren descriptes

79,80las siguientes reacciones de ciclación intramolecular , que tam­

bién conducen e la formación de sistemas espiránicos:

41­

1) cooa LEAL, Oí 80%79

\ AoOH OC)

AoOH 5\\(9

Al igual que las sustancias recién descriptas, el compuesto

VIII es una. cetona cíclica, sustituida. en su carbonoo<por una. cadena.

alifática, fundionelizada en su extremo por un grupo oarboxílico. La

principal diferencia estructural entre los compuestosde las reacciones

anteriores y este último está dado por el carácter insaturado del carbo­

nilo cetónico. Pese a ello, cubría. esperar que, aplicando la. reacción

anterior e. dicho compuesto, conduzca. a. la formación de espirano IX.

42o­

P.PÍA

AoOH\\O COOH

VIII

Dicho espirano puede considerarse un precursor muycercano de

los acoranos aislados de la natuna1*'1, ya que sin tener en cuenta por

el momentosu estereoquímica, posee las siguientes caracteristicas en su

estructura: i) presenta los metilos de los C-4 y 0-8 en las posiciones

correctas; ii) además, presenta funcionalizedos el C-l con un oarbcnilo

saturado, el cual debería tener características químicasdistintas al

iel carbonilo C(, [3.-no saturado del C-6. Así, la eliminación select;

va de este último y la introducción de un grupo isopropilideno en el

C-l, a través de su grupo oarbonilo, conduciría a le obtención del X­

—aooradieno(I)( ; capítulo 1), o su diasterómero.

Envista de le posible utilidad sintética de este espirano

fueron adoptados comoobjetiVos de esta parte del trabajo su síntesis

y el análisis de su estereoquímioa.

El compuesto VIII, que contiene ur ¿tomo de carbono más que

la 4,7-dimetilcumarina (I), podria ser obtenido a partir de esta medieg

te una serie de reacciones de funciouclizaoión y una de construcción.

‘\O COOH o °0

Su estructura sugiere de inmediato la conveniencia de proce­

81,82der a su eíntesie por medio de una reacción de Birch del compues­

to aromático correspondiente (VII).

Í e

x ——————>m\O COOH CH3 00H

VIII VII

Para la obtención de este último a partir de 1a 4,7-dimetil­

cumarina, es necesario formar una nueva unión carbono-carbono en lo que

luego ee va a transformar en la cadena lateral de VII e introducir las

modificaciones funcionales adecuadas para llevar a cabo dicha reacción.

La homologación deseada podria hacerse a través de algunas de las ei­

guientee alternativas, ya que los compuestos III y V pueden obtenerse

fácilmente e partir de la 4,7-dimetilcumarina:

1) Introducción de un ciclopropano en la posición 3,4 de I, posterior

44"

* tratamiento en medio ácidos3 y reducción.

' 8 O2) Por medio de la reaccion de Arndt-Eister 4, sobre el acido III.

3) Por carbonataoión del correspondiente reactivo de Grignard85, deri­

vado del halogenuro V.

t 4) Por sustitución de un halógeno por un grupo cianosó, del mismohalg

ganuro anterior y posterior hidrólisis 101.Ï' iZ_ i ' l

I XI 'b, o

d, e, fV

a. WMgCl —-—1'—-­

0MB

’ 01\h‘S/\CN JV

3 f, A320;Reactivos: a,"CH2"; b, n+; c, reducción; d, C1280; e, CH2N2

‘ g, Mg; h, CNNa;i, CO ; j, hidrólisis.2

J Figura N° 1! Esquemastentativos de síntesis del compuesto VII.

45o"

En resumen, el análisis retrosintético de la estructura del

compuestoIX sugiere que su síntesis puede dividirse en las siguientes

etapas (figura 2).

1) oioleción intramolecular (VIII —->Ix)

11) reducción del núcleo aromático (VII —%AZ;II).

iii) homologación en un carbono (I-—a>VII).

. .oO 1 m 11z\ Q0 oon

Ix VIII

iii '

Me "-9 O\00H o

VII _ I

Figura N° 2: Esquemade las transformaciones n*ntétioae fundamentales

desde I al espiruno IX.

460­

b. Sintesis del ácido 4-(70-metoxi-p-tolil) gentanoico SVII)

Convistas a desarrollar este esquemasintético, se fijó como

primer objetivo la síntesis del ácido pentanóioo VII. Contal fin, se

trató de introducir un grupo ciolopropano entre los carbonos 3 y 4 de

la 4,7-dimetilcumarina (I), para lo cual se probaron dos métodos de oi­

89olopropanación: la modificación.de Conia a la reacción de Simmons-Smith

, Oy la cioloprqpanacion con iluros de azufre de Johnson9 .

La primera reacción deberia proceder a través de las siguientes

etapas!

1)

AoOAg+Zn Aoofl Zn(A8)

2)

\\ Zníg1 //l::::]/>k:1o O I2CH2I V XI

Y la segunda:

1)

O

MC]. 13.2% [Et6BF191L 3 4XIII

2)

3)

XII + XIII

4)

XIV + HNa

5)‘

I+XV

47o“

SO H 924 2 - H .­

’ CH3 'S! CH3

XII

o

cn -- :s’+-cn F 13' 9°___—.__—> 3 3 4

480­

Cuando se lleVaron a cebo ambas reacciones de ciclopropana­

ción, siguiendo los pasos previamente descriptos, se recuperó el pro­

ducto do partida inalterado.

Pese a que este camino conduciria al compuesto deseado en

muypocos pasos, lau dificultades en la preparación de los reactivos

de ambas reacciones, sobre todo en la segunda de ellas, sumadoal re­

sultado negativo obtenido, hizo dejar de lado esta alternativa.

Posteriormente se intentó reducir la 4,7-dimetilcumarina (I)

con hidruro de aluminio y litio, tratando de aprovechar que las dobles

ligaduras carbono-carbono del tipo del ácido cinámico también se reducen

con este reactivosT. El producto que se esperaba era el compuesto feng

lico X, que tendria en el extremo de la cadena lateral un grupo hidroxi

lo, el cual puede transformarse de manera sencilla en el correspondiente

balcgenuro V. Cuandose efectuó esta reacción usando éter etílico como

solvente, durante periodos de reac .5n prolongadoa, no se logró reduc­

ción total del grupo oarbonilo. En cambio, cuando se usó comosolven­

te tetrahidrofuranoasl se obtuvo una mezcla de reacción compleja, de

la cual no fue posible aislar ni caracterizar ningún compuesto.

\\\ H4A1L1 I H

(::> O’¿:z) E //íz::31:;;\\//f\\o

I X

49o­

° En cambio, se procedió a efectuar la reducción de la 4,7-di

metiloumarina (I) en dos pasos. Primero, se -ouujo el doble enlace de

la posición 3,4 con Lidrógeno en presencia de paladio 10%sobre carbón

comooatalizador93, obteniéndose la 4,7-dimetil-3,4-dihidrocumarina (II)

con un rendimiento del 96%. Posteriormante, se redujo la lactona saturg

da asi obtenida, con bidruro de aluminio y litio en tetrabidrofurano94,

obteniéndose el fenol X con un 90%de rendimiento. Este fenol fue pos­

teriormente metilado en medio básico95, con el fin de bloquear dicho

grupo e impedir que afecte las reacciones posteriores, obteniéndose el

metilfeniléter IV con un rendimiento del 75%e partir de X.

Unmétodoalternativo, que permite obtener el metilfeniléter

IV con mejores rendimientos, se logra invirtiendo el orden en que se

llevan a cabo los últimos pasos, es decir, se trata primero la lactona

saturada II con sulfato de dimetilo en medio básicogó, con lo que se

obtiene el ácido 3-( o-metoxi-p-tolil)-butanoico (III) con un 93%de

rendimiento. Por posterior reducción de este ácido con hidruro de alg

minio y lit1097, se obtiene 3-( o-me+nti-p-tolil)-l-butanol (IV) con un

99%de rendimiento. El rendimiento global fue en el primer caso del

67%y en el segundo del 92%. En la figura 3-ce resumen estas reacciones.

500­

Mo COOH‘/ \

Reactivos: a, 32, Pd 10% sobre q; b, so4(033)2, HONa; o, H4A1Li, THF;

d, H4A1L1, éter-THE; e, IMe; MeOH, HOK.

Figura N° 3:0btención del COLpuesto IV.

Descartndo el método de homologación i) de la figura 1, y habien­

do obtenido el alcnhbl IV con buen randimiento, se eligió el de cianuración

(LJ) por su sencillez experimental y por los altos rendimientos que ganerqi

mente se obtienen.

Para transformar el alcohol primario IV en el correspondien­

te cloruro (V), se usó el métodoque emplea comoreactivos trifenilfos­

98fina y tetracloruro de carbono . De esta manera se obtuvo el haloge­

51.­

. nuro deeehdo con un rendimiento del 86%. Este último fue transformado

en el correspondiente nitrilo con cianuro de sodio en dimetilsulfóxido

' 99'100, obteniéndose V1 con un rendimiento del 90%s partir del halogg

nuro.

Pese e que le hidrólisis básica de los nitrilos es mas lenta

101 que en medio ácid0102, en nuestro caso es conveniente user el pri­

mer método, ya que de lo contrario se hidrolifa parcialmente el éter

metílicolo3.

.Deesta manera se obtuvo el uOidO4( o-metoxi-p-tolil)-pentg

noioo (VII) con un rendimiento del 94%en este etapa y 65%a partir de

le 4,7-dimstiloumarine (I).

' b--"j;—--* . '--‘-—”\ OMe OH ‘o 033\ Cl

Iv v

‘ z/í::::]:Ïl\\L\\——’

oca o <::)3 k\\CN ocn3 coon

VI VII

Reactivos: a, 0140, Ph3P¡ b, CNNs, DHSO; c, HONs, EtOH 90%.

Figure N° 4: Síntesis del ácido VII.

52a­

o. Reducción del sistema aromático.

Habiéndose cumplido el primer objetivo de la sintesis, la obten

ción del ácido 4( o-metoxi-p-tolil) pentanoico (VII), el objetivo siguieg

te ee la reducción de su sistema aromático. Para ello, se eligió llevar

a cabo la transformación de VII a la correspondiente ciclohexenona VIII,

81,82por medio de una reducción con metales en amonievo liquido Pese

a que la reducción de núcleos aromáticos del tipo del anieol sustituido

tiene un uso común104, el ácido VIl no es pudo reducir completamente

en un primer intento. En vista de los resultados negativos iniciales \

y de la conveniencia de obtener productos reducidos antes de la homolo­

gación, ya que podrian ser usados comoprecursores de otros eeequiterpo­

nos (ver página 59 ), se decidió encarar un estudio sistemático de la

reducción de los compuestos aromáticos previamente descriptos.

Se inició el estudio con la reducción de 1a 4,7-dimetil-3,4—di

hidrocumarina (II). Llevando a cabo la reacción con sodio en amoniaco li

quido y etanol absoluto comodonor de protones105(Tabla l,entrada l), se

obtiene_un gran porcentaje del producto de partida, junto con el presumi

ble producto de reacción. Poeiblemente,el medio fuertemente básico en el

que se desarrolla la reacción provoque que el ciclo laotónioo de la 4,7­

dimetil- 3,4-dihidrocumarina (II) ee saponifique parcialmente y

el producto fenólico aei obtenido no se reduzca en laa condiciones

530"

de la reacción.

Nose intenté reducir el compuesto fenélico X ya que en condicio­

nes normales (1,5 Men Li) no se reduce y en concentraciones mas elevadas

106( 4 a 5 l en Li) no de 1a ciolohexenona sino el oiclohezenol .

Se prosiguio el estudio con el compuesto IV. En un primer integ

to se usé litio comoreductor, éter etilioo comocosolvsnte,.t-butanol co­0

1 7 (tabla l, entrada 2).mc donor de protones y una temperatura de -78°C

Luego de 3,5 horas de reacción se obtuvo un 59%de reducción del núcleo

aromático, calculado en base al espectro de R.I.P. Debido a este resulta

do promisorio se trató de aumentar el porcentaje de reducción variando el

tiempo de reacción. Sin embargo, comc.) ve en la tabla l (entradas 2, 3

y 4) el porcentaje de reducción varia muypoco con esta modificación. Se

.intentó luego aumentar el grado de reducción elevando la temperatura has­

ta el p.e. del amoniaco (-33 °C). Conesto, se logró un aumento aprecia­

ble pero no la reducción total del núcleo aromático, aún luego de periodos

de reacción muyprolongados (tabla l, entradas 5, 6 y 7). Finalmente, se

varió el cosolvente, usandotetrahidrofuranolosen lugar de éter etílico

( tabla l, entrada 8 ), obteniéndose una mezcla compleja de reacción de

1a que no fue posible aislar ningún compuesto.

Cabe destacar que lograr la reducción total del núcleo aromáti

co es muyimportante, no sólo por la conveniencia de obtener un buen ren­

dimiento del producto buscado, sino también porque estos productos son

aceites de elevado p.e., y no se pueden separar ue manera efectiva de los

N

54.­

produotos no reducidos. El producto de reducción del compuesto IV no se

pudo purificar por cromatografía en columna, lograndose una muestra de pg

reza aceptable para su análisis por placa preparativa en silioagel.

Comono se logró una reducción totalmente satisfactoria del nú­

oleo aromático de IV, se intentó reducir el núclon aromático de VII. En un

primer intento se usó la téonica que agrega el sustrato disuelto en el do­

nor de protones sobre el reductor disuelto en amóniaooliquido (tabla l,

entrada 9), lograndose una reducción pobre. Al incrementar el tiempo de

reducción ee logran porcentajes de reducción similares al oaso del oompueg

to IV (tabla 1, entradas 2 y ll), por lo que se podria pensar que al aumeg

tar el tiempo de reacción no se lograría reducción total del núcleo aromá­

tioo. Debido a esto se modifica al mismotiempo la temperatura y el coso;

vente (tabla l, entrada 12), con lo cual, luego de tres horas de reacción,

se'logra la reducción total del núcleo aromático. La masade producto ai!

lado corresponde a un rendimiento que varia entre el 90 y el 94%.

Estas condiciones de reacción permiten efectuar la reducción del

ácido III (homólogoinferior de VII) con igual eficacia (tabla 1, entrada

13), y rendimientos comparables.

Noee intentó la reducción del 3-( o-metoxi-p-tolil)-l-olorobut¿

no (V) ni la del 4-( o-metoxi-p-tolil) pentanonitrilo (VI), ya que en el

primer caso podria haber ruptura de la unión carbono-cloro, y en el segun

do caso reducción del grupo ciano a amina.

El enol éter obtenido en la reducción no se aisla sino que se

I

a. transforma de inmediato en la oetona 0(, B-no saturada, con ácido clorhidrg;

' co 1 N, en fase heterogénealw. Si se realiza. la conjugación con ácido elo;a ,

hídrioq en metanol o etanol, los compuestos III y VII dan sus respectivos

Esteras.

a—-—--—v

. . CH3 //’ ocn3

e

ü III ( x- -coou) XVII ( x- -coon)

Iv ( x- —CH2-OH) xv: ( x- -CH2-OH)

VII ( x- -cnz-coon) VIII ( x- -CH2-COOH)

Reactivos: a, Li, NH3(1), t-But'ong b, 501, IN.

TABLAN°1

ReaccionesdereduccióhdelnúcleoaromáticodaloscompuestosII,III,IV,yVII,conlitioosodioenamo­

'nIacoliquido,adistintastemperaturasycondistintoscosolventas.­

l2

EntradaSustratoCosolventaReductorT°(°C)TécnicaTiempoGradodereducción3Prodsto

(horas)

vertexto

><

:3

< [D CD

á. a)IU L\_ l

a?

Id oz :1

S.0)

I ¿Jill)

H > >H H H

H m (v)

I“!>"<

U)

r-l(\J

[1.7

H.1

L. Sali) JJ4.) ,p¡1) (L)

>­H

q

1472'-;NI

Ü]

Ex) (:5 9’ ‘55l l f

‘H_Í

5-.'1).p

‘ÜJ

>F!

329292xv:

F)

‘Y

Il

AEü)

>H

LD 1‘ CD (TJ llVIIéterLi—78

H

E

'2

(Y)c“)

mmm<mmmm

2l

tu2

5-.u)4.)tu

E

13IIITHFLi—33

56".

57"

lbtae a 1a tabla 1

1) En todos los casos se usa amoniaco liquido comosolvente.

2) Técnica A81: una vez disuelto el reductor en amoniaco liquido, se agre­

ga el sustrato disuelto en etanol o metanol anhidro, duran

te un período de 1,5 a 2 horas.

Técnica Bali una vez disuelto el sustrato en el ooeclvente y en t-buta­

nol anhidro, la solución resultante ee agrega gota a gota

al amoniacolíquido. A la solución resultante se le agrg

ga el reductor en pequeños trozos, durante un periodo de

15 a 30 minutos. Luego se mantiene el tiempo indicado en

la tabla, a la temperatura elegida.

En general, la técnica B, conduce a mejores rendimientos que la técnica

Agl.

3) El grado de reducción, está calculado en base a los espectros de reecnag

cia magnética protónioa, comparandola integración de loe protones aromá

ticos ( Á :'7 ) del producto sin reducir y el protón olefinico

( (S Ï 6 ) del producto reducido.

58"

d. Sintesis del espiro (4,))-4,Q:pimetil-lró-dioetc-I-decenc.

Habiéndose logrado condiciones apropiadas para reducir el com­

puesto aromático VII a la ciclohexencna VIII, sólo resta la eiclación de

esta última para obtener el compuestoespiránicc deseado.

cuando la reacción de ciclación intramolecular de VIII se lleva

79.80a cabo usando ácido polifosfórico comoagente de condensación y se

analiza el producto de reacción por cromatografía, se pone de manifiesto

la presencia de un solo compuesto,distinto del original. Por otra parte,

los datos espectroscópicos del producto crudo de reacción resultan cohereg

tes con la estructura esperada. Sin embargo, cuando se trata de purificar

el producto obtenido, surgen problemas debido a la facilidad con que se

descompone. Pese a que la masa de reacción cruda es cristalina, la misma

no pudo ser recristalizada ni sublimada. Tampocose pudo purificar por

cromatografía en columna de silicugel o alumina neutra, ni por medio de

una placa preparativa, ya que en todos los casos no se pudo recuperar na­

da del producto de reacción crudo. En este estado, este producto es suma

mente inestable al calor, lo cual se pone de manifiesto al realizar su

espectro de masa. Cuandoel mismose determina a temperatura ambiente,

sólo presenta tres picos importantes (ver másadelante), mientras que al

hacerlo a 100°C aparece una gran cantidad de picos, muchosde los cuales

tienen masas superiores al peso molecul.‘ debido posiblemente a una poli

59v

morización de IX con la tempera,ura.

El único método apropiado que se pudo encontrar para la purifica­

ción del producto crudo de estd reacción es una filtración rápida a través

de una columna de carbón-colita, obteniéndose asi un sólido blanco, el

cual recién en esta etapa pudoser rec! talizado de éter de petróleo.

Este métodode purificación disminuye 1a eficacia de esta reacción, ya

que el producto deseado se obtiene con un rendimiento del 50%; Comose

discute másadelante, los datos obtenidos confirman la estructura esperada.

En resumen, el precursor de acoranos deseado se obtuvo a través

de 9 pasos, con un rendimiento global del 30%(figura N° 5).

e. Reduccióndel ácido 3-( o-metoxifpetolil)-butanoico (III).

Ademásdel interés en averiguar el comportamiento de distin­

tos sustratos aromáticos frente a la reducción con metales en amoniaco

liquido, la reducción del ácido 3-( o-metoxi-p-tolil)-butanoico(III) pre­

senta un interés especial ya que 1a oiclohexenona obtenida podria ser usa­

da comoprecursor de otros tipos de sesquiterpenos, comolos del tipo del

bisaboleno y oadinanos(figura N° 6).

OH

a:ASCHHCÜÜEÏ,SGfH

"Flujo1hora;

900€,‘4pere";g,HÜ;"¿a,EtÜH,H

EtÜH,HúG,HOK,a

hora;

FiguraNo“

a,HaAlLi,THF,a

C_—-’rz/[::::[:1\\%ÜOH-Jl—4>

tOCHa

III

m.

Qo

II

mC

_"__'

LC",“5€CCH,

VII

h______’

CCÜH

VI

SCQME

P,areflujo48hs.;

b,H2,Pdlñfisobreo,50psías¡ACÜH,a:horas;a,2,

reflujo12hs.;8,8¿8,Ph3

(1),t-autoH,THF,-33°C,

C,areflujo48h5.;h,Li,'2

j,PIPIAO,CCH.h5.,­

60’­

“44AW

61.­

___,. ___. Bieabolenoe

/, XVIIm

C) COOH

‘ XVII \\\\E . \A __, __.Cad1nanos' o ‘\o

Figura N° 6: Probablee caminos sintéticos hacia bieabolenoa y oadinanoe

a partir del compuesto XVII.

Si bien este alternativa no fue explorada, la transformación ¿e

_ XVII en bisaboleno parece factible ya que la oetona XVILqué usada con

á éxito en una síntesis de este últimollo. La síntesis a partir de XVIIre­

querirá la eliminación del carbonilo y el uso del grupo carboxilo para la

obtención de la cetona XVIIa. Si se conserva el grupo oarbonilo, podrían

obtenerse estructuras biciclioas, del tipo del cadinano, comose indica en

la figura N° 6.

620­

g f. Análisis de los espectros de resonancia magnética protónioe.

i . Para el análisis de los espectros de R.M.P. ee los consideró en tg

dos los casos comode primer orden. En primer lugar se discuten los espectros

1' de aquellas sustancias que presentan en su estructura un solo carbono asimé­

, trioo (el nucleo aromático sin reducir) y en segundo término, aquellas quepresentan dos oarbonos ssimétricoe (el núcleo aromático reducido).

Sustancias con un solo carbono asimétrica.

Se analiza en primer término la zona aromática de todas las sus­

I _ tancias y en segundo lugar la cadena lateral.a) Zona aromática: e excepción de la 4,7«-.metiloumarina, cuyo espectro de

R.M.P. es muycomplejo en esta zona, las demás sustancias presentan un

multiplete compuestopor cuatro lineas, en relación aproximada 1:2:2I4,

que en un análisis de primer orden se puede racionalizar de la siguien­

te manera: H2 ElH4 H5 A

' Üñ HQI! 3I H

Este esquemase repite en todas las sustancias dentro de este

grupo, con pequeñas variaciones en el valor del desplazamiento quimi­

' co( S ).( Figura Ba )

63o­

: ' TABLA N° 1u

I

‘ Valores de resonancia de los protones aromáticos de las sustancias

II, III, IV, v, v1, VII, x y XVIII.

' H3 H2 H1 J¡Il-H2

II 6,88 6,95 7,18 8

L III 6,70 6,77 7,08 8

t IV 6,70 6,77 7,10 8

' v 6,70 6,77 7,10 8

VI 6,67 6,73 7,02 8

VII 6,67 6,73 7,05 8

X 6,65 6,72 7,07 8

XVIII 6,67 6,73 7,05 8

. El metilo unido al núcleo aromático resuena entre Á - 2,42 y

2,21 y cuando hay un metoxálo presente, este resuena entre ÁI- 3,72 y

3,92.

b Análisis de la cadena lateral: el mst1¿0 unido al carbono benoílioo rgV

suena a,J- 2,38 en la 4,7-d1metilcumarina y en las sustancias con el

doble enlace reducido entre 1,28 y 1.22.

’ El análisis del resto de la cadena lateral es complicado por dos

¡Q

64a­

factores! i) 1a presencia de un carbono asimétrica que hace que los dos

hidrógenos del metileno unido a dic carbono no sean equivalentes, y

ii) la superposición de varias señales, en la mismazona del espectro.

valor mediode los muitipletes.

III

IV

XVIII

3,44

'3,21

TABLA N° 2A

6

R!

OD

Sustancias con dos oarbonos asimétricos.

-CH2

3,50

-Cl

-CN

-COOH'

-OH

-CO0Me

En todos los casos los valores de (g descriptos corresponden al

R0

CH

CH3

CH

CH3

CH

CH3

Al determinar los eBpectros de R.M.P. de las sustancias con el

núcleo aromático reducido se encontró que, en lugar del doblete esperado

para el Qg3-C3(sustancias XVIy XVII) y el cg -C4(sustancias VIII y XIX),

65o­

aparece unkriplete a, Si; i (fis. 7,875y 9). Esto se debe a que al tener

una mezcla de dibBtBrómLPOBdicho metilo está afectado de manera distinta l

por el grupo carbonilo de la ciolohexEnonn, según se encuentre alejado o

cercano al mismo.

En la figura 13 se representan las proyecciones de Newmanpara

conformacionee equivalentes de los dos diasterómeros de las sustancias

VIII, XVI, XVII¡ x1'x y xx

H H

¿Q ¿”a “3€s° °_ ( X2 - COOCN5)VIII (x- 432-0003)

CHz‘x

XVI (x- -CH2-OH)

XVII (x- -coou) \XIX (x-=-cuz-ooocn3) \0

Figura N° 138 Conformaciones equivalentes en las sustancias VIII, XVI,

XVII j XIX y ><><

Esta apreciación fue confirmada al obtener puro uno de loa dias­

téromeros del compuesto XVII, observándose en su espectro de R.M.P. la apg

rición de un doblete a Á - 0,92 (figura. 11).

66"

El compuesto XVIes un aceite y no se intentó separar los irte­

rómeros. Sin embargo, se logró hacer variar el valor de resonancia del me­

tilo del C3, cambiandoel solvente en el que se determina el espectro. En

un primer caso, se determinó en 013CD(figura N° 7) y luego en benceno-dG

(figura N° 8). Este último solvente, debido a la anisotropia de su miop­

tibilidad magnéticanl, provocadesplazamientosaprecian" en'ciertas se­

ñales de resonancia, comparado con solventes no aromáticos. En el caso de

metiloa cercanos a carbonilos su cgvaria al pasar de C13CDa benceno-dó dg

bido a la formación de un complejo de colisión, en el cual los electrones

Tr del anillo aromático interactúan con 1a carga marcial positiva del áto­111

mc de carbono carbonílico . Esto se ve claramente en las figuras 7 y 8

comparando el espectro de R.M.P. determinalo en benceno-d y en CISODpara6

el compuesto XVI. En el primer caso aparece el C_1!3-C3como triplete dare;

mado mientras que en el segundo caso aparece como un doble doblete neto a

¡S- 0,69 y a (S- 0,72. Otra variación interesante que se puede apreciar

es la transformación del triplete aJ- 3,55 (C13CD)en dos tripletes, uno

a Á- 3,18 y a (5- 3,28 (Benceno-dó).

En todas estas sustancias aparece un cuarteto aJ- 5,90, caract_e_

ríeticc del protón °( de una cetona O(, fi-no saturada, correspondiente al

protón olefínico partido alílicamente por el metilo y la señal correspon­

diente al grupo metilo sobre el carbono P, a valores de ¿entre 133 y 41‘34.

67o­

Espectro de R.M.P. del compuesto espiránico IX.

Comose ve en la figura N° 12 el espectro de R.M.P. del compues­

to IX es congruente con la asignación estructural, "pareciendo al cuarteto

a (f- 5,92 correspondiente al protón olefinico, partido alilícamente por

el metilo del 08. Este último aparece a y; - 1,98.

A diferencia de lo observado en los espectros de R.M.P. de los

compuestos anteriores, el metilo del C4 aparece comoun claro doblete a

Á'I 0,98, lo cual pone de manifiesto que el producto obtenido es uno de

los diasterómeros. Es de hacer notar que, por tratarse de un compuesto

biciclico, másrígido que los anteriores, el efecto del grupo carbonilc

sobre el metilo deberia ser, en este caso, mayorque en aquellas sustancias

con cadena lateral no cíclica.

¿a y u ' 2130 mg m ¡{o v 7.o u) ' 0,0 ¡bHB

.xl-I'U‘Uj

O

Figura N° 7! Espectro de R.M.P. del alcohol XVldeterminado en 013CD.

'É - 'f - A? v 'í" “9‘” 31‘ v ’f v 'ï’ Ü 'l‘ v ‘P

2 .L .L Q. m É:

n r

a 1

¡

D

ñ]. f rÏo l L ¿al ' ¡{.0 mi") l¡En ' l ¡{o i al» l ' TTU‘ ' :A-á

Figura N° 8. Espectro de R.M.P. del alcohol XVldeterminado en Bancario-(16.

.5

.z-gl

Hang

0C“3 conu

Figura N°8az Espectro de R.M.P.del ácido H-(o-metoxi-p-tolil)­pentanoico (VII).

2.o 3.o sÏu PPM! » .r\ 1 ¡.o 9 o lb_.___T__:::Iww. Á . ‘,‘-w,,.ñu .wr...9¡. .W‘“..T]9 , I , Y ,anqr.r__“M -—.—».v . r —wn -—, 1 ——- . .

Ür r - p

ur a.» u .w .A .¡la

Im "II

/\\\//Á\\ COOH 2‘ lí

l

\ :0 , É ‘ . ‘l

l l x l 1 l l lA . n . . , .4.lo l 7.0 6‘0 5‘0 PPMH) 4.0 10 7.0 ID

Figura N°8b: Espectro de R.M.P.del ácido H-(S-metil-Q-cíclohe­xenon-6-il)pentanoico (VIII).

69.-'

4‘13 'ÏD Y ‘¡Ál n MM .4 1 7.0 ¡[,9 ,ío r ¡b

:2 u '” “’° °° 1’If

/ \ COOH

Q0

L_. Lí

r

Figura N° 9: Espectro de R.M.P. de la mezcla de Diasterómeros del ácido3-( 3-metil-2-ciclohexenon76-il)-butanoico (XVII).

Figura N° 10: Espectro de R.M.P. de la mezcla de Diasterómeroa del ácido

3-( 3-metil-2-cíclohexenon-6-il)vbutanoíco enriquecido en unisómero.

7o.­

' Figura N‘ 11s Espectro de R.M.P. de un isomero puro del ácido 3-( 3-metil­

2-ciclohexenon-6-il)-butanoico (XVII).

4.o sio mm u 1.o ¡.0 ' 9.o¡{l ‘” . . ¡ . Y l . . y l . I

¡un! Iuiñ

B E

Figura N° 12: Espectro de R.M.P. del aspiro (4,5)—4,8-Dimetil-l,6-dioeto­

7-deoeno(IX)

71-­

g. Análisis de los espectros de masa.

Para analizar los espectros de masarealizados en este trabajo

las sustancias sintetizadas se dividen en dos grupos! i) aquellas que

tienen presentes en su estructura un núcleo aromático; y ii) aquellas

en las que dicho núcleo aromático ha sido reducido.

Sustancias con núcleo aromático en su estructura._————

Entre las caracteristicas generales de los espectros de masa

de las sustancias de este grupo, figuran la aparición del ión molecular

con una abundancia relativa apreciable (entre el lO y 20%)y el pico ba­

se que siempre resulta de la pé;dea de la cadena lateral, a través de una

ruptura bencilica.

Debido a que el núcleo aromático constituye un centro estabiliza

dor de la carga positiva y promueveciertos tipos de rupturas y de reorde­

namientos característicos, aparecen una serie de iones comunesa todas

estas sustancias (Tabla N° 3). Estos iones se encuentran racionalizados

en primer término y luego se estudian las rupturas tipicas de cada uno de

los grupos funcionales presentes en la cadena lateral.

El compuesto X es el único de esta serie que presenta un grupo

fenólico, por lo que el pico base aparece a m/S-l35 y no a m//e-l49 como

en los otros compuestos. En todos ellos existen dos posibilidades de

ruptura bencilicat i) por pérdida de un metilo (M+—15)o ii) por pérdida

del fragmento R. Puede verse, comparandolos porcentajes correspondien­

72.­

.mawflwnmmnMLduushLoumnhmuuumwav.MMLmuMHmcmnmnmHunanxmnuucmñmsmmwmucwmuhsmhmnm

l.m>fiMMMmLMfiucmwcnnmmamucmnmauukwwwmwcmamumkwcw¿gmqummwm"mr+g

o

N)aIna!1i)Íx)ÏlNIdqsiWÍl1)

rflwmúerTrvguürñNrVUHrrDOHVrUKrFLHPLrKLuUUPHLÍx¿‘41.ÏJJJIJ.x7).IN)1x...)I|.xJJ)!\,mïu¿USE2¿mirurcumur1VírSc:v,a.)“J“.14Jflhhan,.J4..to.¡isJ.iJ14....\.:».x).\L,<II¡a¡3.:31.1.7.ir.Vumfl.A»LerCLDÍ:wrx]ÁCKxa:E,

.¡z.1:..11;,Ill,_\)Ï.;7...);4111,13..Ï;1),A...nL‘rï.«(p.71

«¿un52h...1...“c-Tio?Toga...P51Í]!>

.__,._-.4\¡InlLlr.&kl.u

x“,¡(17.713,}..ÏwJJ.\L)¡l.Í,r}xl)3}x.L. Í.rlgrní..(,.\.¡u.,(_..m.c;.KDHLLÏ.wkdgdxnrngxf."Cargafi.

71,3).xylpd;2:1).,3.¡14xJ.91.

(¿uu¿La?83m:GEÏ_,“Fm?GSR:-HH

.oowumeogmomñuucgmflao

.HmuwoofiumwhmuomxmomoufiaOMIGIFLml jJH!aImagemafiaownmauzoo

'b-x."

.HHH>Xxx.H>IHHHmowmmaunouMUHunmmmcmnmoLpumaumunacm.cgsoucmumsmufiamcofiumk:uumzamacumcoH

H

moz<4m<h

' 73-­

tee e los iones de le segunda columnacon los de la tercera que le pérdida

de este último está muyfavorecida frente a la pérdida del primerollz.

+ 135 (R' - H)

O HB “V” {149 (nv -CH3)OR'

on' m/e- nf- 15ng:

Figura 14! Ruptura bencilioa de los compuestos III, IV, V, VI, X y XVIII.

El ión radical de ey/b-ll9 se produce a expensas del ión respog

e sable del pico base (m//e-149), por reordenamiento y posible pérdida de

formaldehído113

74o­

m/e- 119

' Figura N° 15: Pérdida de formaldehído del ión radical de m/le-l49.

Ademásde los picos mencionados tambien aparecen los iones oarqgÜ ¡0.1,

terístioos de los hidrocarburos aromáticosll4, de m//á- 105; 91;23,Á5(f1—

guru N° 16). ,,i

CH Olti’Oc

0-0.:o o .00"o

o ’oest'1

. ml/á- 105 ‘ m//e- 91 m e- 65metiltropilio tropilio

Figura N° 16: lonas característicos de los compuestos aromáticos.

Entre las rupturas características de los grupos funcionales prg

santas en la cadena lateral puede verse la pérdida de agua de los compues­

tos X y IV, posiblemente a traves de un intermediario cíclico de seis mieg

broslls.

H .

V611 ' C 632 °

"'—P —"

m/e- 16é(%—5)R'- H

m/e- 176(%-1) nv- 033

Figura N° 171 Pérdida de agua de los compuestos IV y X.

Estas dos sustancias también dan el pico producido por pérdida

conjunta de un radical metilo y una molécula En ugun, posiblemente a tra­

vés de una deshidrataciñn térmioan6

miizohcaa) nl‘/°'161(%-7);R'- CH3n' 25a m/e- 147 (%-15);R' - n

En el espectro del 3-( o-metoxiap-tolil)-l-clorobutano(V) ee ob­

servan los dobletee característicosllT, en la relación aproximada311, se­

parados entre si por dos unidades de mese correspondientes a los picos de

n//e- 213/614; 193/397 y 43/31 que todavía contienen el átomo de cloro,

760­

ndemás del pico originado por pérdida de ClH (ml/e- 176). Los picos a

‘ M¡/o- 49 y 51 corresponden a la ruptura de la unión carbono-carbono adya­

cente al átomo de cloro, pero se presentan en una intensidad muybaja

11< < 1%) 7.

A +0 -ñ n + .1iR - CH2 ——Cl -——-D CH2al Cl 4h-—>> Qué - C1

t I Aparece además, el fragmento correspondiente a la pérdida con­

junta de ClHy un radical metilo, análoga a la pérdida de BrHy un radi­' l

cal metilo, observada en algunos bromuros de alquilo ramificados 18

( ml/e- 161 s fi - 6).

E1 4-(o-metoxi-p-tolil)pentanonitrilo (VI), sufre la elimina­

. ción de una parte de la cadena-laura1 con pérdida de propileno. En la

figura N° 18 se encuentra la racionalización de esta eeñalll9.

‘ Ï::::ó,1. +'

VN f” N - C - CHt -CH --CH=I-=CH2

r CCH°H3 3

OCH3

g ‘ m/e- 161 (76-5)

Figura N° 18: Pérdida de 42 unidades de masa en el compuesto VI.

770‘

La pérdida de 42 unidades de masa puede deberse a la eliminación

conjunta de una molécula de ácido cianhii ’co y de un radical metilo (pro­

bablemente el metilo bencilicc), similar al caso del compuesto V.

En el espectro de masadel 4-( c-metcxi-p-tclil)pentancato de

metilo (XVIII) aparece el fragmento de m//e correspondiente al ion M+-3;

(f-S).

El fragmento de m//e-161(%-4), se puede racionalizar por la pér­

dida conjunta de metancl, monóxidode carbono y un radical metilo del ión

molecular, similar a la racionalización de este mismofragmento en los

compuestos IV, V, VI y X.

Sustancias en las gue el núcleo aromático ha sido reducido.

En forma análoga a lc hecho en el caso anterior se analizan los

picos que son comunes a las sustancias XVII,XIXy XX(Tab. 4). El espectro

de masa del compuesto espiránico, se analiza por separado.

TABLA N’ 41

Picos comunes a la sustancia XVII, XIX y XX.

H+ M*-R2 Mac Retro D.A. Picos sin racio­Lafferty nalizar

xvn 196(2) 137(11) no(64) 82(100) 54(20); 95(20)

xxx 224(4) 137(24) 110(loo) 82(47) 54(13)¡ 95(24)

xx 210(3) 137(27) 110<82) 82(100) 54(25); 95(25)

Notas! l) el númeroentre paréntesis representa 1a abundancia relativa.

2) R representa el radical mayorde la cadena lateral.

780­

Entre les características generales de los espectros de masadetlas sustancias de este grupo, podemoscitar la aparición del ión molecular

con una abundancia relativa baja (2 a 4%), pi;;3 originados en un reordeng

miento de Mo. Leffertyl2ly una reacción de retro Diels Alder122

Conestas tres sustancias se puede hacer una analogía con el es­

pectro de mass del monoterpeno piperitona (XXI) el cual se encuentra des­

12 .cripto en la literatura 3 y en el que tambien aparecen los picos a

m//e- 54 y 95, sin racionalizar.

XXI

En la figura N° 19 se proponen los mecanismos de las frágmentacig

nes que conducen a los picos de m//e- 110 y 82.

El fragmento de m//e- 137 se puede explicar suponiendo la pérdida

del fragmento R, si bien por un mecanj o distinto al que tenía lugar en elí

caso de los compuestos aromáticos. En el caso del compuesto XVII, a ia

pérdida de un radical hidroxilo, le sigue la pérdida de cetena, en tanto

que en el compuesto XX, a la pérdida de un radical metoxilo, le sigue tam­

79"

bién la pérdida de cetena. En el caso del compuesto XIX, a la pérdida de

un radical metóxilo le sigue la pérdida de monóxidode carbono y etileno

(figura N° 20).

:> m//;- 110

AVK/ \

¿ig/09 _____¿ ,>_cu.c.o m/e. 82

Figura N° 19! Reordenamiento de Mc. Lafferty y Reacción de retro Diela

Alder en loá compuestoeXVIl, XIX y XX.

80"

t4-.

. on

\\o .XVII "OH

’ñ* ‘\\<9;‘o

«s

+I XX

\0 m 3-137

-co c ­_ ( *112 0112)

I X

OCH3 n\ l o \

‘ ‘O +v -óCH5 O

XIX

Figura N° 20: Raoionalización del pico a. m/e: 137 en los compuestos

XVII, xx y XIX.

81.­

La aparición de este pico a nx/e-137 en todos los espectros anal;

zados, y también en el espectro del compuesto espiránico, hacen pensar que

su estructura puede ser distinta a la propuesta, dado que en ésta no exis­

te ningún factor de estabilización que Justifique su formación. Puede eg

ponerse la existencia de un isómero no cíclico en el cual la carga se en­

cuentra entabilizada. (figura N° 21)

A+

v) //'4-—-‘ .———.\\€> \ Él

+

/ /f».+ 4—————-> +\ /

“o “o

Figura N° 21a Estabilización de la carga en el fragmento de n1/e-137

a través de un isómero no cícliuv.

En el caso de XVII el pico a m/ 9-137 aparece con una abundancia

relativa más baja que en los compuestos XIXy XX, debido a que la pérdida

820’

del radica; hidroxilo está menosfavorecida que la pérdida del radical me­

toxilo.

Análisis del eegectro de masa del compuesto esgiránioo IX

E1 espectro de masa del espirano está caracterizado por la presen­

cia de muypocos picos. El ión molecular apareoa a m/lo-l92, con una integ

sidad relativa elevada (24%)./

El pico base aparece en esta caso a ml'3a137, el cual se puede r2/

C)+

III

H +2 ° vpá) 2°<——-—-‘ <——-—.

C7 ¿Q9

9to.HLN;

m/{- 137

Figura N° 228 Raoionalización del pico base (m/lenl37) en el compuestoespiránioo IX.

83.-,

cionalizar según el esquemadescripto en ia figura N° 22

El pico correspondiente a ml/o-82 (%-82) procede de una reacción.

de retro Diele Alder según se apreoi? nn la figura N° 23.

C) * 1{IC}--—-—-————-—-—-o

m /b- 82

Figura N’ 23: Reacción de retro Diele Alder en el compuesto IX.

h. Análisis de la eetereoguímica del compuesto eepiránico IX.

Todos los productos sintetizadoe a partir de la 4,7-d1metilouma­

rina (I) tienen, por lo menosun carbono asimétrico. Doede ellos, la

ciclohexencna VIII y el espirano IX poseen dos, por lo cual pueden exis­

tir comomezclas de diaeterómeroe. 6' ) ee desprende del análisis del

espectro de R.M.P. (págine 64 ), el primero de ellos está constituido por

una mezcla 131 de los dos posibles diaeterómerce. Sin embargo, no se in­

tentó modificar esta relación, ya sea mediante un control oinético de la

reacción o promoviendo un equilibrio termodinámica de los productos de

reacción, ya que comose desprende del mecanismode ciclación80(figura

N° 24), el carbono que de lugar alcantro eepiránico adopta una hibridar

, 2cion ep en el compuesto intermediario.

84o­

on X

Ex H a)Enolización————————o -————————-—o

ü o - n o o oC) 2 C) b) - X

VIII

- Px o( 03)nn

'0­O\\ A7.­

———-——-——-——-> V ,43

n C's

' Ix a. 1x

Figura N° 24! Mecanismode la reacción de oiclaoión del compuesto

VIII con ácido polifoafórioo.

V819decir, la composición de la mezcla de diasterómeros que se

forma al oiolaree 1a oiclohexonona VIII, va a estar regida por el carbono

asimétrica de la cadena lateral y no por su propia composición. La cada

na lateral que lleva el grupo aoilio, al plegarae sobre sí mismapuede og

locarse por encima o por debajo del plano determinado por el oiclohexadig

no y por lo tanto, la nueva unión carbono-carbono puede quedar por encima

o por debajo de este.

fl

85"

Por análisis de los dos posibles estados de transicióq

con ayuda de modelos Dreiding, se puede ver que de los dos pares probables

de onantiómeros, la formación de uno de ellos está estérioamente desfqvong

cido ( figura N° 25), debido a la interacción que se desarrolla entre el

grupo metilo del C-4 y el grupo hidroxilo enóligs del ciclo.

Inhibida su formación

al igual que la do

su emantiómero SS

Favorecida au forma­

ción al igual que lade su enantiómero S R

Figura N° 25' Estados de tránsición en la reacción de ciclaoión de 1a

ciclohexanona VIII.

De modoque, cuando el carbono asimétrica de la cadena lateral

posea la configuración S, induce la configuración R en el carbono, en tan­

to que cuando es R, 1a configuración resultante es la inversa. De ahí que

86.­

ae forma uno oolo de loa dos posibles diaaterómeros. El análisis del ea­

peotro de R.M.P., comose vió en la página 67 , muestra que tal ea el cg

no, ya quo el metilo de la ciclopentanona aparece comoun claro doblete a

S'0v989 Y 3' 7 Hz

En la literatura, ee encuentran desoriptos los espectros de R.M.P.

de las siguientes cetonas espiránicas, las cuales pueden ser usodas como

modelos para el análisis del espectro de R.M.P. C=l sspirano IX4O.

(CXLI, capítulo N° 1) ' (CXLII, capítulo N° 1)

El metilo alifático de la oetona CXLIth-{¡resuena a. S a0,96,

mientras que el de CXLII, capítulo 1) lo hace a, S a0,94 lo cual pone de

manifiesto que el efecto del-doble enlace carbono-carbono del oiolohoxeno

sobre esta resonancia, es muypequeño. La única diferencia entre estos

dos compuestos y IX está dada por la ausencia del carbonilo del 0-6. Como

se ve en la tíguna N° 25 el diasterómero IX¿,tienn el grupo metilo alifátí

oo alejado<bl oarbonilo.del 0-6, en tanto que:en.el Ixi, está muypróximo

a él, por lo que ee de esperar que, en eeuu último caso, el valor de

87.­

reeonanoia de dicho metilo debería estar afectan. por la cercanía del car­

bonilo. La proximidad del valor de resonancia del metilo de IX con los

compuestos de la literatura, apoya la estoreoquímica señalada en IX postg

lada para el espireno así obtenido.

En las figuras N° 26 y 27, se muestran las fotos de los modelos

Dreiding de los isómeros be y 1X0.

i. Conclusión:

Las ¿raneformaciones químicas llevadas a cabo prueban la posibi­

lidad de usar 4,7-dimetilcumarine comoprecursor sintético de sesquiterpg

nos del grupo de los acoranos. El espirano (IX) obtenido, posee la estrug

tura correcta para ser considerado un precursor apropiado, incluyendo su

estereoquímioa. Compararla mismacon la de los siguientes aooranos natup

rales:

>- , /__I J HO\ \..J \VII,capi 1x, ¿“.1 xxw/ 60.5.1

Por otra parte, algunos de los intermediarios PCAAUOVADI,taleS

comoXVII, pueden ser considerados, comoys se discutió, como probables

precursores de otros sesquiterpenoe. Estos resultados tienen el mérito de

aportar suficientes datos positivos comopara profundizar aún más el estur

' 88.­

m

3

I

Figura, N° 26! Foto del modelo Dr'iding del diaaterómero'lxb del compuestoaspiro (4,5)-4,8-d1metilf-1,6-dicetó-7-deoeno.

Ó

ir

Figura 10°27! Foto del modelo Dáding del diaeterómerono del compuestoaspiro (4,5)-4,8-dimetil-1,76-dioeto-7-deceno.

Q‘

¡C

89.­

dio quimico'de las posibilidades sintéticas de cumarinas.

2) SINTESIS TENTATIVADE mamon.­

e. Discusión del plan de sintesis.

Unavez lograda la transformación de la 4,7-dimetilcumarine en

un precursor muycercano de eeequiterpenoe del tipo de los acoranoe, ee

intentó extender el ¡quema sintético a otras cumarinae.

La 4,7-dimetil-b-hidroxicumarina (XXII) se eligió comoeventual

precursor del eeequiterpeno perezona (CXLIX,capítulo 1) por lae mismas

rezonee anunciadas anteriormente (página 39). La materia prima necesaria

124para su sintesis es el Orcinol (CLXIV,capitulo I).

Según ee describe en el capitulo de antecedentes, la perezona ha

sido sintetizado en forma total una eola vez, también a partir de orcinol

- . 72con un rendimiento global hago (10%) .

La meta de eete trabajo es la sintesis del intermediario(CLXVilI,

capitulo I), utilizado en la síntesis descripta comoprecursor de la perg

lona, en el menor número de paeoe posibles.

El precursor inmediato del compuesto (CLXVIII, capitulo I) podria

ser el aldehido XXXIV,el cual con el fosforanc PhBP-C(CH3) por medio de2,

una reacción de Wittig, conduciría al compuesto buscado.

E1 aldehido XXXIVcontiene un átomo de carbono más que XXII y

podría ser obtenido a partir de esta por medio de una eerie de reacciones

de funcionalización y una de construcción.

90.­

03‘

o ‘0 “o

XXII L\\

(CXLIY. Capítulo I)

OH OCH

H CH

(CLXIV, Capítulo I)(CLXVIII, Capítulo I)

. ocn

ocn oca;\1:O

XXXIV

Tratando de mantener el esquema_.ntético de los acoranos se eli­

‘gió la síntesis de dicho aldehído a partir del correspondiente nitrilo.

Algunos de los principales métodos de efectuar dicha transformación son:

121) con diteobutilhidruro de aluminio 5; 11) con cloruro estannoso, ácido

clorhídrico posterior hidrólisisl26; iii) con hidrurc de aluminioy li­

tio 6 con hidruro de triterbutóxido aluminio y litio en condiciones contrg

lsdaslzT; iv) con niquelRaneylza.

A semejanza del caso anterior,el nitrilo XXVIIIpodria ser ob­

tenido por sustitución conlnigrupo ciano del halogenuro correspondiente100

)99' y este a partir del alcohol XXVI98.

o 3 OCH CH

z/[::Ï:j:/J\\1\\c ///[:Ï::Ï;/1\\L\\ ,//[:?::Ï;/l\\L\\> ; OH

I OCH3 N CH C1 3 OH3

(XXVII

XXVIII XXVII XXVI

Finalmente, el alcochcl XXVIdebe poder obtenerse s. partir de la

4,7-dimetiIPS-hidroxicumarina (XXID)mediantereacciones de funcionalizsoión.

En resumen, el análisis retrosintático sugiere que la síntesis

del compuesto CLXVIII,capítulo l, podria dividirse en las siguientes

transformaciones químicas:

i) reducción de un grupo ciano e introducción de un grupo isopropilidenf.

ii) homologación en un carbono.

iii) apertura y reducción del ciclo lactónico de la 4,7-dimetil-5-hidroxi­

cumarina.

920­

OCH 0

3 iii CH3

11 ;CK3k /

CLXVIII, Capítulo I XXVIII

OCH CH

3 1:>°w3\«m O ¿o

XXVI XXII

b. Síntesis de 3-( o,o'-dimetoxi-p—tolil)-1-butanol(XXVI)

Convistas a desarrollar este esquemasintético, se intentó pri­

mero hidrogenar cátaliticamerte el doble enlace 3,4 de la 4,7-dimet11-5­

hidroxicumarina (XXII) de manera análoga al caso de la 4,7-dimetilcumari­

na (I)93. Sin embargo, XXII es poco soluble en ácido acético glacial a

temperatura ambiente, por lo que se realizó 1a reacción de hidrogenación

a 80°C y a distintas presiones de hidrógeno (50 y 200 pelas). Luego de

ú

93"

largos periodos de reacción no hubo reducción del doble enlace.

Conel fin de aumentar la solubilidad, se acetiló el hidrozilo ¿5 4

XXIIy el acetato (XXXII) obtenido ee lc redujo cataliticemente. El

profcn vinílico del 0-3 desaparece luego de lO horas de reacción con hi­

drógeno e 200 peiae y 80°C en ácido acético glacial. El producto crudo

de le reacción de hidrogenación oetalitica se trató con hidruro de alumi­

nio y litio, en tetrahidrofureno comosolvente, con el fin de eliminar el

grupo acetilo y reducir la lectona. Pese a que el I.R. del producto de

reacción demuestra que el grupo oarbonilo ha oido reducido completamen­

te, el sólido blanco obtenido no se pudo purificar luego de sucesivas

recrietalizecionee y eu espectro de R.M.P. demostró que ee una mezcla oog

pleja de productos. Estas experiencias se resumenen la siguiente figura.

. OHw 1m.o Q0 lXXII

lb

OAO A00 l Mezcle\ a, 0

_____. _______, de\.

O \O O ‘\O Productos

XXXII XXXIII

EstructuraTentativa

Reactivos: a, H2, Pd 10%sobre carbón, AcOHglacial, 200 psias; b, A020,

piridina; o, H4A1Li, THF.

94o"

En vista de estos resultados, ee trató de proteger el grupo fenó­

lioo de XXII de manera tal que no se afecxs ni por la hidrogenaoión oatáli

tios ni por la reducción posterior con hidruro de aluminio y litio. Con

este fin ee intentó sintetizar la 4,7-d1metil-5-metoxioumarina(XXIII).

Sin embargo, qon los dos métodos comunes de metilación de un fenol (iodur

95 y sulfato de dimetilo en medio básiool3l),ro de metilo en medio básico

no ee obtuvo el compuesto esperado sino el ácido XXXcon buen rendimiento.

Cabe pensar que, por el medio básico de la reacción, la laotona se eapon¿

fica y el fenóxido obtenido se metila con el agente metilante.

on '(-)ocoo" °CE3 coca

© \ Ho' \ . \————-——o --———p

‘ 0 “O ° ocn(-) 3

* XXII xxx

Por análisis del espectro de R.M.r.(ver página 101 ), se deter­

minó que la configuración del doble enlace del ácido XXXes E.

Al disponer de este ácido con buenos rendimientos, se intentó

reducir la doble ligadura carbono-carbonotx, fi>a1 oarbonilo. Para esto

95o‘

se probaron las siguientes reacciones:

o) Por reducción catalítioa;

i) usando PtO2 comocatalizador: el ácido XXXdisuelto en ácido acético

ee lo trata con hidrógeno a presión atmosférica, y a temperatura ambien

te. Se obtiene un producto de reacción aceitoeo el cual, por análisis

de su espectro de R.M.P. parece haber sufrido una reducción parcial del

núcleo aromático.

ii) usando Pd.10%sobre carbón comocatalizador: llevando a cabo la reac­

ción en las mismascondiciones que en el caso i), se aieló un sólido

blanco,_e1 cual recrietalizado de éter de petróleo dió lugar al ácido

dihidrocinámico esperado (XXV), pero con un rendimiento regular (60%).

111) por desproporciónl en la literatura se encuentra deecripta la si­

guiente reacción de hidrogenación por desproporoión con rendimientos

cuantitativ05132:

HOOC ‘ COOH HOOC cooa

\ ' —’—*a Ó30°C HOOC

Reactivos: a, ciclohexeno, negro de paladio, acetona.

Cuando ee lleva a cabo esta reacción 50“» al compuesto XXX,

luego de 60 horas no se coserva desproporción.

960­

1v) por reducción cetalítica del éeter metílico de XXX:y un solvente menos5

acidioo: en la literatura ee encuentra deeoripta la siguiente reacciónr

' de reduccióncatalítioalj’lót

COOEt COOEt‘\\ a-—-—---—’

CCH ocn33

S

. Reactivos; a, H2, Pd 5% sobre carbón, MeOH,50 peiae.

Llevada a cabo la reacción con éeter metilico de XXXen las mismas cog

dicionee, después de 96 horas de reacción se aieló el producto de par­

tida inalteredo.

b) por reducción con hidruro de aluminio y litio del éster metílico de

‘ xxx67,88.

* Tratando de aprovechar que las dobles Ligadurae del tipo del ácido ciné­

mico se reducen con este reactivo, se realizó la reacción usando éter até

1100 como solvente. Luego de mantenerlo una nocPa L reflujo, desaparece

la señal del carbonilo, pero no hay reducción del doble enlace carbono­

oarbono. Comono se obtuvieron resultados satisfactorios en la reducción

del doble enlace del ácido xxx, se intentó optimizar la síntesis de la

97o­

4,T-dimetil-5-metoxicumerina(XXIII). Se probó en primer lugar realizar la

reacción a bajas temperaturas para diam.nuir la eaponificaoión del anillo I

lactónico. A O°Cse forman dos fases, una de las cuales es la solución

básica acuosa y la otra del sulfato de dimetilo, no lograndoee metilaoión.

En un segundo intento, se realizó la reacción a temperatura ambiente, agrg

gando el sulfato de dimetilo a la solución básica agitada de XXII, en lar­

gos periodos de tiempo (6 horas). A1 aislar el producto de reacción ee

obtuvo la 4¿7-dimetil-5-metoxicumarina (XXIII) deseada con buenos rendi­

mientos (90%).

on OCH3

\\. \\——-———>

O ‘\O o \\O

XXII ' XXIII

A1 igual que la 4,7-dimetilcu14 ina, XXIII se puede reducir a

XXIV,con hidrógeno a 50 peias de presión, usando ácido acético glacial

comosolvente y paladio 10%sobre carbón comocatalizador. El rendimieg

to de la reacción es 90%. Este último compuesto, tratado con sulfato de

dimetilo en medio básico, conduce al ácido XXVcon 95%de rendimiento.

Este ácido es poco soluble en éter etílico y en tetrahidrofurano, por lo

que la reducción con hidruro de aluminio y litio se lleva a cabo sobre su

éster metilico, obteniéndose el alcohol XXVI,con un rendimiento a partir

. . 98.­

de XXV, igual a 94%.

OCH

3 0?]!3a b

XXIII -—-——-—-p ——————p

O {no COOK

XXIV

OCH3

c, d .l .

Reactivos: a, H2, Pd 10%sobre carbón, AcOHglacial, 50 peiaa; b, 804Me2;

HONa;c, CH2Né;d, H4A1Li, éter etílico.

c. Sintesis del 4-(g,ofi—diggioxi-p—tolil) Egntanonitrilo {XXVIII}.

La obtención del nitrilo XXVIIIse llevó a cabo de manera simi­

lar al caso de los acoranos, es decir, se trató el alcohol XXVIcon tetpg

cloruro de carbono y trifenilfoefina y el halogenuro obtenido se lo trang

forma en el nitrilo correspondiente con cianuro de sodio en dimetiloulfóxi

do. El rendimiento global de estas dos reacciónes fué de 72%.

990‘

OCE CCH l CCH

CH CN

XXVI XXVII XXVIII

Reactivos: e, Ph3

d. Reduccióndel 4-(0,a‘-dimgtoxi-p-tolilQggntenonitrilo {XXVIII}

15 c140; b, CNNa, maso.

[De los métodos de transformación de un nitrilo en un aldehído ee(Pag 90)

eligió el i)Vdebido e eu sencillez y a los buenos rendimientos deecriptoe

en la literatura. Se llevó a cabo la reacción en dos solventes. En éter

.de petróleo el nitrilo XXVIIIes ineoluble a -78°C, por lo que no hubo ng

da de reducción. En cambio, llevando e cabo la redcoión'en tolueno, se

aiela un producto que presenta rcr I.R. bandas a 1700 cm”l pero no a 2200

om-l. Sin embargo, el aceite obtenido tiene un Rf- O en placa de eilioagel

con cloroformo comosolvente. Debido a te no se lo pudo purificar, se

intentó llevar a cabo la reducción e inmediatamenteintroducir el ieopil­

135pilideno, por medio de una reacción de Wittig , pero no ee pudo aislar

el producto deseado.

100o­

OOCR3 CH3

ab

XXVIII 3 É '

OCH3 f//H CH3

. 0 L\\

XXXIV CLKVIII¿ capítulo I

Reactivoaxa,diisobutilhidruro de aluminio, tolueno; b, PhBP-C(CH3)2.

Si bien, comose describe en la página 90‘, existen otros caminos

para tranáformar un nitrilo en un aldehído, estos son más largos y los reg

dimientos menores. Comoel compuesto CLXVIII¡capítulo 1, ya fue aintetizg

do, con un número de pasos no muyeleVudo, obtener dicho aldehído por al‘

guno de los otros métodos no hubiera significado una mejora sobre dicho

proceso, por lo cual se desistió momentaneamentede seguir adelante. Lo

hecho, sin embargo, pone de manifiesto que la transformación de la 4,7-Qi

netil-S-hidroxiaumarina (XXII) ¿n un precursor da perezona es químicamen­

te factible. Por otra parté, la selección de otros grupos protectores dig

tintos del metóxilo, puede servir para ""‘tar que, en el último paso, se

forme junto con la perezona (GXLIX,capítulo 1), una cantidad apreciabln

de °( (CLIII, capítulo 1) y {5 (CLIV, capítulo 1) pipitzoles.

101.­

Comoconclusión, pene a que no se llegó concretamente al producto

cuya sintesis se habria propuesto, los resultados logrados permiten abri­

gar la esperanza de que este trabajo puede ser completadolïijUPa 23).

e. Análisis gg los Espectros de R.M.P.

Al igual que en el caso de los acoranos, todos los espectros de

R.M.P. se consideran de primer orden. Dora su estudio se los_divide en

1) compuestos sin carbono asimétrica y ii) compuestos con un carbono asi­

métrico.

Sustancias gue no presentan en su estructura carbono asimétrica.

Todas estas sustancias presentan un prctón clefínico d a un car­

bonilo q , fi -nc saturado, que resuena entre Á -6,18 y 5,82, como un cua;

teto de J- 1 Hz debido a la interacción alilica con los protones del meti

lo unido al C4(sustancias XXII, XXIII y XXXII) o al C3(sustancias XXXy

m1) .

El metilo sobre 1a doble ligadura resuena entre á -2,55 y 1,94.El

valor de resonancia de este metilo puede ser usado para establecer la con­

figuración del doble enlace de las sustancias XIX v XXXI. Comoen los

espectros de R.M.P. de estas sustancias aparece un solo doblete de J-l Hz

en la zona de J - 2 se puede isegurar BL.\P en presencia de uno solo de

los dos isómeros, el cual debe ser el isómero E por dos motivos: i) las

condiciones de reacción en las que se obtiene XXX,son tales que se esta

y'\HC)C)C)‘\C).

CLXIV,capitulo1XXIIXXIII

ÜMG

T.a”F1hñchï;üEñ;.:mb‘QWsobreccrïón,

7;F,HAlL'éterarüflujo;g,ClflC,PhSP,

H.

ü,HCK,areflujo

EÏCH90%,areflujo48hs.­

32°C

¡.31 LvT _.

102.­

o­blece el equilibrio termodinámico, por lo que se tendría que obtener el

isómero más estable (E). ii) El protón olefínioo del éster XXXIaparece

Á 129a -6,00. Calculando el valor de resonancia por tablas para el

ieómero E da- 6,04 mientras que para el Z da 5,60. El valor de resonan­

cia del compuesto XXXno se comparó por ser insoluble en C13CD.

Sustancias gue gresentan un Carbonoasimétrico en su estructura.­

A) Zona aromática: esta zona de los espectros de R.M.P. de estas sustan­

cias ee muyveencilla ya que al estar eimetricamente sustituido el núcleo

aromático los protones unidos a él son equivalentes, y resuenan entre

(S ' 6935 y 6940­

B) Análisis de la cadena lateral! el m”*‘lo unido al carbono bencílico

resuena entre 4.- 1,16 y 1,27.

A1 igual que en el caso.de los acoranos, el análisis de la cadg

na lateral es complicado por dos factores: i) la presencia de un carba;o

asimétrica que hace que los dos hidrógenoe del metileno unido a dicho

carbono no sean equivalentes, y ii) la superposición de Varias señales

en la mismazona del especfro.­

En todos los casos los valores de Á descriptoe corresponden al

valor medio de los multipletes.

DCHB

CCNDCHs

lvlCCS

XXXI

104.­

TABLA N° 5

00113 A1 b o D

Y

/ OCH3

cn A CH B CH CH D Y3 - 2- - 2­

xxv 1,26 3,95 2,83 -COOH

XXVI 1,22 3,42 2,00 3,42 -OH

XXVII 1,25 3,50 2,05 3,50 —01

XXVIII ‘ 1,27 3,55 2,10 2,10 -CH

XXIX 1,25 3,46 2,05 2,05 -COOH

no ¡

033 ca -CH2- R

mv 1,16 3,43 2,68 ¿a3 1

XXXIII 1,21 2,20 2,75 -co-CH3 ‘

f. Análisis de los esgectros de masa.

Todas las sustancias de este grupo contienen un núcleo aromático

por lo que dentro de las características generales de sus espectros de

masa, figuran la aparición del ión molecular con una abundancia relativa

elevada (entre el 10 y 50%)y el pico base resulta siempre de la pérdida

de la cadena lateral, a través de una ruptura benoílica, a excepción de

1050­

1a sustancia XXXen la cual dicha ruptura está impedida por el doble en­

lace carbono-carbono y la sustancia XXIVdebido al ciclo lactónico preren

ta iones distintos que las sustancias XXV-XXIX,por esto se analizan en

primer término los espectros de masa de aquellas sustancias en las cua­

les la ruptura benoilica de la cadena mayor no está impedida.

Debido a que el núcleo aromático constituye un centro estabili­

zador de la carga positiva y promuevecierto tipo de rupturas y reorde­

namientos característicos, al igual que las sustancias aromáticas de la

sintesis anterior, aparecen iones comunesa todas estas sustancias (tabla

6), De la misma forma que en el caso de los acorancs los iones comunes

se racionalizan en primer término y luego se estudian las rupturas tipi­

cas de cada uno de los grupos funcionales presentes en la cadena lateral.

En todos estos oompuertosexisten ios posibilidades de ruptura

bencilicas 1) por pérdida de un metilo (nf-15) n 11) por pérdida del tng

mento R. Puede verse, comparandolos porcentajes correspondientes a los

iones de la tercera columnacon los de la cuarta, que la pérdida de este

. . . 112ultimo esta muyfavorecida frente a la perdida del primero .

Los iones de m e-l49 y 119 se producen a expensas del ión respog

sable del pico base (m// -179), por reordenamiento y posible pérdida de

formaldehidOIIB.

TABLAN°6

Ionesquepuedenracionalizarseencomún,enlosespectrosdemasadeloscompuestosXXV-XXIX.

++++_.

CompuestoPicomolgM—15M—RM—R—3ÜM-R—3Ü—30-Plcoscaracberístlcosdelas

cular.hidroaarburosaromáticos

xxv238(19)223(3)179(1oa)149(9)119\5)

a)(9):(13):(3)

105(3);91(15);65(1)

f

XXVI22a(12)299(1)179(1ao)149(12)119(

24ú{3)227 2a2(9)

179(1ao)149(18)119í15)(a);(le);(3)

XXVII XXVIII¿33(20)213a)179(1oo)'149(13)119(1a)——;(e);(1)

(

XXIX252[15)237(1)179(1ao)149(8)119(s)(1); Skies:l)elnúmeraentrepahéntesisrepresentalaabundanciarelativa.

2)RrepresentaelFragmentomayordelacadenalateral,quesepierdeporrupturabencílfica.

106.­

1070­

-éH3

OCH3 *mk: ocn3 m/"' 179

Figura N° 29: Ruptura benoílica en loa compuestos XXVBXXIX.

00H 'OCH

3 I 3 + 4.

-CH a o -\ -CH2-O—2———' ————-—9

B/KOHz m/- 149 m e- 119

m e- 149

Figura N° 30: Pérdida de formaldehído de los iones_de m/a= 179 y 149.

1080­

Ademásde los picos mencionados también aparecen los iones carac­

terísticos de los hidrocarburos aromáticos a ml/e-105,91, y 65.

En el espectro del 3-(0,o'-dimetoxi-p-tolil)-1-clorobutano (XXVII)

se observan los dobletes característicos, en la relación aproximada3:1,

separados entre ei por dos unidades de masa, correspondientes a los picos

a. m/e-244/ 242(3/9%)¡ ademásdel pico originado por pérdida “conjunta de

un radical metilo y una molécula de ClH (m//e- 191 , 6%), análoga al caso

del compuesto V.

El 4-(o,o'-dimetoxi-p—tolil)pentanonitrilo (XXVIII), sufre la r1._1_

minación de una parte de la cadena lateral con pérdida de propileno

( m/o-191, 5%), similar al caso del compuesto VI (figura N° 18).

La pérdida de 42 unidades de masa puede deberse a la eliminación

conjunta de ácido cianhidrico y un radical metilo similar al caso del

compuesto VI.

En el compuesto XXIVdebido al ciclo lactónico, que inhibe 1a

ruptura bencilica de la cadena lateral más larga, el pico base (m/e-191)

se produce por pérdida de un radical metilo a partir del M+, presentando

este último una abundancia relativa elevada (48%).

109.­

Í.

UH3' OCH OCH

3 3 '+Íï ————————> oÓ \

O C) ‘xcy

M+, o//o- 206,48% m//o- l9l(100%).

Aparece además el pico a m¡/;- 176 (5%) que corresponde a la‘F .

pérdida de formaldehído a partir del M+y el pico a m//a-161 (2%) que

l se puede racionalizar por la pérdida conjunta de un radical metilo y fo;

maldehído del ión molecular o por pérdida de formaldehído113 del pico

base (figura N° 31).

CCH3

“'03O C) * aq

+ 2 . o1' m e- 206(M , 48%) J

4- -CH 30 (D

EB m e. 161(2%)

o//á-176 (5%) ’

Figura N° 31! Racionalización de los picos a m//en176 y 161 en el com­‘ - puesto XXIV.

11°.­

El ión radical a. m/e-164 (15%) se puede racionalizar por pérdida+ , '

de cetena del ll . El ion a m/enl49 correspondea la perdida.oonjug

ta. de un radical metilo y cetena a partir del 14+.íocn +

3 0 0033

—CHQ'C-O © +———-——-—-—>

O O

m/e- 164(159¿)

O o

\ zm/e- 206(M+, 48%)

El pico a. m/e-121 (15%) se puede racionalizar por pérdida. con­

junta de un radical metilo y monóxidode carbono a partir del fragmentó

5' m/e-164.

Finalmente también aparecen los picos correSpondientes a. las sus!

tanciaa aromáticas a n/ 6-105 (5%); 91 (15%) y 65 (5%).

En el compuesto XXXdebido e. la. doble ligadura d, B al carboxg;

10, las rupturas de la cadena lateral más larga, y del metilo benoílico

se encuentran inhibidas y el pico base resulta, de la pérdida de un radical

metoxilo del ión molecular, presentando este último un abundancia relati­

va muy elevada. (35%).

111.

ocs3 loca00H COOK

ocn +­

m/a- 205(1oo%)

+

q/É- 236 (M . 35%)

El pico correspondiente a m//e-l75(27%) resulta de la pérdida

de una molécula de formaldehído a partir del pico base.

OCR}COOH COOK

4.

m/S- 205 (100%) d/%= 175(27%)

Aparecen además los picos correspondientes a la pérdida de agua

(m//e- 218, (7%), a la pérdida conjunta de agua y un radical metilo

(m//e=203 (23%), el pico debido a la ruptura ¿.(m//e-6O (5%) y los picos

correspondientes a las sustancias aromáticas a ml/e-IOS (21%), 91 (27%) y

65'(10%).

CAPITULO N° 3

PARTE EXPERIMENTAL

112.­

General

Los puntos de fusión fueron determinado con un aparato Buchi y no

están corregidos.

Los espectros de absorción en el ultravioleta (U.V.) se realiza!

ron en un espectrómetrc BeckmanDK-2A,en solución de etanol 95%, utilizan

do como fuente una lámpara de hidrógeno.

Los espectros de absorción en el infrarrojo(I.R.) se realizaron en

un espectrofotómetro Perkin-Elmer modelo421, o en un espectrofotómetro Pe;

tin-Elmer modelo 137, Infracord, en dispersión en Nujol, en el caso de sas

tancias sólidas, o en film, en el caso de sustancias líquidas.

Los espectros de resonancia magnética protónica (R.M.P.) se efec­

tuaron en un espeotrofotómetro Varian A-60, utilizando clorcformo deuterg

do comosolvente, excepto en los casos en que se indica lo contrario, y usan

do tetramstilsilano (T.M.S.) comoreferencia interna. Los desplazamientos

quimicos se expresan en 8(1Lp.m.) y las constantes de acoplamientos (J)

en Herz (Hz), las señales se indican en cada caso como: s (singulete), d

(doblete), t (triplete), o (cuarteto), dd (doble doblete), m(multiplete)

b.a. (banda ancha).

Los espectros de masa (E.M.) se realizaron a 70 ev, en un espec­

trómetro de masa Varian-MATCH-7, con introducción directa: de las mues­

tras.

Las cromatografias gas liquido 3.1.) se realizaron con un org

matógrafo gaseoso Hewhet-Packard 5750 B con cámara de inyección, equipalu

con una columna de acero de 180 cm de largo (3,2 mm.diámetro externo)

113s­

conteniendo comofase fija O‘J-l'(3% sobre Chrcmoscer H-P (80-100) y de­

tector de ionizaoión de llama de Aidrógenodual.­

Las crcmatografías en caña delgada se realizaron utilizando como

fase fija Silicagel-G (Merck) u óxido de aluminio-0(Merck), y comorevela­

dor vapores de icdc. Las cromatrografias en columnase realizaron utili­

zando Silicagel Daviecn (malla 100-200) comoadsorbente.­

Los microanálisis fueron realizados por la Dra. B.B. de Deferra­

ri (Departamento de Quimica Orgánica, F.C.E. y N., U.B.A.).

Sobre algunos de los reactivos se llevaron a cabo los siguientes

tratamientos previo a su uso: el cianuro de sodio se secó durante 12

horas a 120 °C; el dimetilsulfóxido se mantuvo durante una noche sobre

hidrurc de calcio y se destiló sobre el mismo,usándcse recién destilado;

la trifenilfosfina se disolvió en bencenoanhidro, se eliminó el solvente

por destilación al vacio y se conservó en un desecador con pentóxidc de

fósforo; el tetracloruro de carbono se sacó durante una noche sobre clo­

ruro de calcio y luego ee destiló, usándcse recién destiladc.

1140­

4,1-Dinetilbumarina S12

A una mezcla de 150 g de m-cresol y 130 g de aoetoacetato deetilo

ee le agregan lentamente, con agitación y enfriamiento, 300 ml de ácido

sulfúrico concentrado. La solución resultante se mantiene a temperatura

ambiente durante 4 dias. Se vuelca el producto de reacción sobre 600 g{dira ‘I5L

de hielo con lo cual precipita un sólido amarillento. Se lava con agua

helada hasta pH-7 y ee reoristaliza de 400 m1de etanol 95%, obteniéndo­

ee 330 g (68%) de 4,7-dimetilcumarina.

8p.r.¡ 131-132 °c (Lit7 132 oc)

I.R.I 1690 om-1(f) carbonilo CX,/? no saturado, 1610 om.-1doble ligadura

carbono-carbono, 885 om-lím), 810 cm-l(m) y 760 cm_1(m), aromático,

R,PLF.I 7,00-7,53 (m, 3B; protones aromáticos); 6,20 (c, 1H,Jdl Hz; C3-H);

2,42 (e, 3B; -CH3); 2,38 (d, 3K, J-l Hz; -CH3).

Dimetilsulfoximinag(XIl)

En un balón de 500 m1equipado con un refrigerante,agitador méog

nico y ampolla de presión compensada, b 301005 una mezcla compuesta de

12,5 g (0,16 moles) de dimetilsulfóxido, 11,25 g (0,18 moles) de azida

eódioa y 145 ml de cloroformo. A esta mezcla, agitada y enfriada en un

baño de hielo, ee le agregan 40 ml de ácido sulfúrico concentrado en uL

w

115.­

periodo de una hora. Se calienta lentamente hasta 42°C y ee agita a esta

temperatura durante 24 horas. Se enfría y el producto de reacción ee vuel

oa sobre agua, ee separa la capa orgánica y la capa acuosa se lava con clo­

rotormo (4140 m1). La capa acuosa se lleva a pH levemente alcalino con

hidróxido de sodio 40%. Se elimina el agua a presión reducida y el produc­

to ealino resultante ae lava con 50 ml de etanol tibio. Se elimina el eta

nol a presión reducida y las sales solubles en él se toman con 125 ml de

Se obtienen 10,3 g de la eulfóximina como un sólidocloruro de metileno.

blanco.

92p.f.t no ee tomó porque el producto en delicueecente .

RNP-n 3,10(e, 6K; 8-0113)l 3.250%” 13! N11)­

Tetrafluorborato de trietilcxonio (XIIL)

Unbalón de 1 litro, de tres bocas, provisto de un agitador, una

ampolla y un refrigerante con un tubo de cloruro de calcio, se sacan en eg

tufa a 110 °C.

Se arma el aparato con los elementos aún calientes y se enfrían

con una corriente de nitrógeno seco. En el balón ee colocan 250 ml de

éter etílico secado sobre sodio y 142 g (126 ml, 1,00 mol), de trifluoruro

de boro eterato recientemente destilado. Aesta solución agitada se le

116.­

sgraga, gota a gota, 70 g (59,5 ml, 0,76 moles), de epiclorhidrina a una

velocidad tal de mantener una ebullici'“ vigorosa. Terminadala adición,

la mezcla se calienta a reflujo durante una hora más y se deja luego *

temperatura ambiente por una noche. El agitador se reemplaza por un tubo

de vidrio sinterizado y el éter etílico sobrenadante se separa de la rasa

cristalina de tetrafluorborato de trieltiloxonio(durante esta operaciónse

burbujea nitrógeno para evitar que la humedadatmosférica entre en el balón)

Los cristales se lavan con tres porciones de 250 ml de éter etílico secado

sobre sodio.. El balón ee transfiere a una caja seca, y el tetraflourborato

de trietiloxonio se recoge sobre un filtro de vidrio einterizado y se en­

vasa en una corriente de nitrógeno seco. Se obtiene comoun sólido blanco

cristalino.

-Tetrafluorborato de dietilaminc dimetiloxosulf‘*io {XIV}

En un erlemmeyer de 1 litro, equipado con tubo de cloruro de cal­

cio, se disuelven 5,1 ¿(0,55 moles) de dimetilsulfózimina en 75 ml de clo­

ruro de metileno anhidro y se enfría en baño de agua. A esta solución

se le agrega 12 g (0,06 moles) de tetrafluorborato de trietiloxonio y se

agita vigorosamente con agitador magnético. Después de 15 minutos se agrg

gan 30 g de carbonato de sodio anhidro y la mezcla resultante se agita por

tree horas. Se le agregan luego 11 g másde tetraflourborato de trietil­

oxonio y se agita por una hora más. Se eliminan las sales inorgánicas

por filtración y se lavan con 750 ml de etanol tibio. Se elimina el cloru­

ro de metileno por destilación y el residuo obtenido se agrega a la solu­

oión etanólioa. Esta última se reduce a aproximadamente 2 3 de su vo­

lumen original. En este punto se enfría y se obtienen lO g de la sal de

sulfóximina cruda. Se recristaliza de etanol y Be obtienen 9 g (70%) de

tetrafluorborato de (dietilamino) dimetiloxonio comoun sólido blanco.

90p.r.s 106-107 90 (literatura 107-108 °c).

R.M.P.x 4,08 (e, 6B; s-cg_); 3,80-3,44(o, 4B, J-7 Hz; N40H2); 1,08-l,365

(t, 63, J-7 Hz; -CH3).

Hetiluro de dietilamino metiloxosulfonio XV

En un balón de 25 ml de tres “ones, provisto de una ampolla, un

tubo de entrada de gases y un cierre de goma, se colocan 6 mmoles de hi­

druro de sodio (como una dispersión a1 59%en aceite mineral) y 3 ml de

DMSO,bajo atmósfera de nitrógeno. A esta solución agitada, ee le agre­

gan 1,42 g (6 mmoles)de tetrafluorborato de (dietilamino) dimetiloxoeul­

fonio disueltoe en 6 m1de DMSOa lo largo de 15 minutos. Hay una vigoro­

sa evolución de hidrógeno, y la mezcla se mantiene a temperatura ambiente

oon ayuda de un baño de agua. Después de unos poooo minutos se obtiene una

solución clara.

Transferencia del metileno

Al iluro así obtenido se le agrega una solución de 870 mg (5 mmolee)

118.­

de 4,7-dimetilcumarina en 4 ml de DMSOa lo largo de 20 minutos. La mez­

cla de reacción se mantiene a temperatura ambiente por 48 horas. Se vuel­

ca el producto de reacción sobre 100 ml de agua y ee extrae con éter etili

co ( 3x50 ml), ee eeca con sulfato de magnesio anhidro y ee elimina el sol­

vente a presión reducida. Se obtiene un residuo blanco amarillento, el

cual recrietalizado de etanol 95%demostró eer la 4,7 dimetiloumarina inal­

terada.

4;T-dimetil-J,4-dihidrocumarina.fII!

Se disuelven 15 g de I en 150 m1de ácido acético glacial y ee

agrega a la solución 2,25 g de paladio 10%sobre carbón. Esta mezcla ee

agita en una atmósfera de hidrógeno a 50 paia durante 48 horas. Se elimi­

Ina el catalizador por filtración a través de celite y se evapora el eolveg

te a presión reducida, obteniendoee un aceite amarillento. Se destila el

aceite a presión reducida ( 6mm)y se recoge la fracción de p.e. 139-142 °C.

Se obtienen 14,6 g (96%) de 4,7-dimetil-3,4-dihidrocumarina comoun aceite

incoloro.

p.e.¡ 139-142 °c/6 mm(nt93 122 /1,25 mmHH

-l _ -l -1 .I.R.¡ 1760 cm (f) carbonilo; 850 om (m), 820 cn (m), aromatico.

R.M.P.: 7,24-6,85 (m, 3B; protones aromáticos); 3,34-2,83( m, lH; C413 );

2,83-2,5o(m, 2m 03-3); 2,33(s, 33; 07-0113); 1,27( d, 3H, J-7 Hz;

c4- 053).

119o­

k(o-Hidroxi-p-tolil)-l-butanol Lx)

Uha solución de 10,5 a (60 mmo“v) de II en 60 ml de tetrahidro­

furano anhidro se agrega, gota a gota, a una suspensión de hidruro de “lg

ninio y litio (9g) en 180 ml de tetrahidrofurano anhidro. Unavez termi­

nada la adición se calienta a reflujo durante 20 horas, se enfría, ee dcg

truye el exceso de hidruro de aluminio y litio, primero con aoetato de sti

lo luego hielo, agua y finalmente con ácido clorhídrico concentrado hasta

disolución del hidróxido de aluminio formado. El producto de reacción se

extrae oon cloroformo (31150 m1), se lava la fase olorofórmica con agua

(21150 ml) , se seoa oon sulfato de sodio anhidro y se elimina el solven­

te por destilación a presión reducida. Seobtienen 9,12 g (90%) de un

sólido amarillento que puede ser usado en la reacción siguiente sin puri­

ficación ulterior. Unapequeña fracción se recristaliza de éter de pe­

tróleo, obteniéndose un sólido blanco.

p.f.¡ 72,5-73g5 °C ¡/'éter de petróleo.

U.V.n A máx a 280 nm( ¿ - 2292) y 275 nm( J -243o); (o-1,44:10-4moies¡'

11tro.).

120.­

LR. 337o om"l (10-0-11; 3260-2500 om'l(b.a.) (r) Ph-O-H; 860 cm-1(m),

-l rl ,810 om (m) y 730 cm (m) aromatico.

R.M.P.i 7,14- 6,65(m, 3B; protones aromáticos)! 3,88-3,00 (m, 4B; -Ofg,

C3-g, C

(m, 3B, -o-g; 02-5, 111desaparece con 020); 1,28(d, 3B, J-7 Hz;

l-g, 111desaparece con 020); 2,25(s, 3B; Ph-Cg3); 1,40-2,25o3.11.: 180(17%, f); 135 (100%, M+-.CH?-CH?-Ofl)t 91(20%).

neromálisist calculado para. cnslóoQ, c: 73,3073;Hs 8,95%

encontrado C! 73.10%! H3 8,97%

¡j o-Ietoxi-p-tolilh-butggol (IV)Método i:

Se disuelven 7,2 g (40 mmoles) de x en 60 ml de una solución al

10%de hidróxido de potasio en metanol, se agregan 4 m1 de ioduro de metilo

y se mantiene a reflujo durante media hora. Se le agregan 2 m1más de io­

duro de metilo y 15 m1 de hidróxido de potasio 10%en metanol y se mantig

ne a reflujo por media hora más. Se elimina el metanol por destilación a

presión reducida, se trata el residuo con 150 ml de agua y se extrae con

oloroformo (31150 ml), se lava la fase orgánica con hidróxido de sodio 10%

21100 m1 luego con agua (2x150 m1) se seca cr" “alfato de sodio anhidro9 i

121.­

y se elimina el solvente por destilación a presión reducida. El aceite

amarillo así obtenido se destila a presión reducida (5mm)y ee recoge la

fracción de p.e. 140-141 °C. Se obtienen 5,82 g (75%) de 3-(o-metozi-p­

tolil)-1-butanol, comoun aceite 1nooloro4Mgt. ii en pág. 127 ).

UV: A 3281 ( -18 b .4. . máx. mm e 2 5 ) y 275 nm ( e-223o);(e_1,39x10 moles lt).

-1 -1 -1 oI.R.: 3350 om (r) n-on; 82o cm (m) y 860 cm (m) aromatioo.

R.M.P.: 7,12-6,60(m, 3B; protones aromáticos); 3,92(n, 3K; -0-Cg3); 3,70­

3,10(m, 3a; c ¿g y C3—H);2,?3(e, 33; Ph-Cga); 2,1o(e, desaparece1

con Ebo 13; -o-H); 1,5o(2.oo(m, 22; c211) 1,23(d, 3a, 3-7 Hz;

c3-cg3 ).

2.14.: 194(19%. f); 179 (2%, f-CH3); 149(100%, Mïcnzcnz-on); 119 (19%);

105 (10%); 91 (28%).

Iioroanálieiel Calculado para C 02; Cl 74,19%; H: 9,34%1?H18

Encontrado c: 73,90%; H: 9.29%

l-Cloro- - o-metoxi- tolil -butano. (El

Se disuelven 3,92 g (20 mmolee) de IV y 7,86 g( 30 mmoles) de

trifenilfoefina en 50 m1de tetracloruro de carbono en un balón de 250 m1,

equipado oon refrigerante y tubo de cloruro de calcio. La solución obten¿

da se calienta a reflujo durante 22 horas. 'uego de los cual se enfría y

122.­

ee le agreéen 150 ml de hexano para precipitar el óxido de trifenilfosfina

formado. Se filtra al vacío, ee elimina el solvente a presión reducida y

el aceite amarillo obtenido se destila al vacío (6 mm)y se recoge la frag

ción de p.e.- 125=127 °C. Se obtienen 3,69 g (86%) de l-oloro-3-(o-metozi­

p-tolil)-butano comoun aceite incoloro.

U.V.I >\ mal 281,5 nm( É -2296) y 275,5 nm( f -2352)¡ (c-3,5110-4moleg/

lt).

-1 -l . -lI.R.I 860 om (m) y 820 cm (m) aromatioo; 730 om (m) RCl.

R.M.P.: 7,18-6,70(m, JH; protones aromáticos); 3,82(s, 3H¡-0-Qg3)¡ 3,1;­

3.60(m. 3K; c ra y c - g); 2,32( e. 3K; Ph-cg3); 2,30-1.60(m. 2B,l 3

027g); 1,22(d, 3K, J-7 Hz; c -cg3).3

¿.M.: 214 (3,25%. u*+ 2); 212 (io%. M*); 197 (1%); 161 (4%); 149(loo%¡

M+-CHQ-CH2-Cl); 119 (17%) 117(15%); 105(11%)z 91(34%).

lloroanálisien

Calculado para 012317010; CI 67,80; H: 8,00; Cl: 16,70;

Encontrado C: 67,92; H: 8,07; C1: 16,79.

123.­

- abletozi¿p—tolil)-pentanonitrilo(VI)

Se disuelven 4,5 g de cianuro de sodio en 150 ml de dimetilsulfóni

do en un balón de 500 ml de tres bocas, “ovisto de un refrigerante con tg

bo de cloruro de calcio, ampolla de decantsción y un adaptador con termó­

metro. Se calienta esta solución en un baño de aceite a 100 °C y se agrg

san 5 g(23,3 mmoles) de V, gota a gota. Una vez terminada la adición se

mantienen durente media hora a 200°C. Se enfría y se vuelca sobre 500 ml

de agua, se extrae con cloroformo (5x250 ml), se lava la fase orgánica con

solución saturada de cloruro de sodio (31200 ml), se seca con sulfato de

sodio anhidro y se elimina el solvente por destilación a presión reducida.

Se obtienen 4,25 g(90%)del nitrilo comoun aceite amarillo claro, que se

puede user en el paso siguiente sin otra purificación. Unapequeña porción

se destila al vacio (7mm)y se recoge la fracción de p.e.- 85-87 °C.

U.V. h máx. 281 nm ( Í -l984) y 274 nm( (É-?Ol2) (c-l,75110-4moles/1t)

l- _ -1 ,I.R.I 2220 om 1(m) nitrilo; 820 cm y 850 cm (m) sromutioo.

1240­

R.M.P.! 7,10-6,65(m, 3B; protOnon aromáticos); 3,78(s,3H;-0—Qg3)3

3,45-3,oo(m, lH: cA-g)¡ ?,30(s, 3B; Ph-cg3); 2,20-1,60(m. 4a;

027g y 031g )¡ 1,22(d, 33, J-7 Hz; c4-cg3).

3.1.: 203 (20%, M+)¡ 161 (5%); 149 (100%, MÏ-CHQ-CH2-cn); 119 (15%);

105 (5%); 91 (15%).

Mioroanálisisa

Calculado para CIBHITNO,c: 76,81%; s: 8,43%; N: 6,89%

Encontrado . CI 76,56%; H: 8,39%) NI 6,57%

Acido4-(o-metoxisp-tolil)-pentanoioo (VII)

una solución de 2 g (10 mmoles) de VI y llg de hidróxido de sodio

en 100 ml de etanol 90%se calienta a reflujo durante 48 horas. Se elimi­

na el solvente a presión reducida, se toma el residuo con agus y se lleva a

pH-l con ácido clorhídrico concentrado. La suspensión ácida resultante se

extrae con cloroformo (3180 ml), se lava la fase orgánica con agua (21100

ml) y se extrae con solución de bicarbonato de sodio al 5%(41100 m1).

La solución acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 2Ny se extrae con

cloroformo (31150 ml), el cual se lava con agua, se seca con sulfato de

sodio anhidro y se elimina el solvente por destilación a presión reducida.

Se obtienen 2 g de un aceite amarillo claro que puede usarse en la reacción

siguiente sin otra purificación.

1250­

Eete aceite amarillo tratado con agua a ebullición orietaliza como

un sólido blanco de p.f.-41-42 °C.

I.R.¡ 3300-2400 om (f) -O-H de acido; 1710 om 1(f) carbonilo de acidos

850 om'1(m) y 82o cm'1(m) aromático.

R.M.P.I 11,45(b.a. desaparece con D20, lH; protón de ácido ); 7,14-6,66

(m, 3K; protones aromáticos); 3,78 (e, 3B; -0-Cg3); 3,46-2,90

(m, 1K; 04-11); 2,32(s, 3m Pn-cg3) 2,50-1,6o(m, 4B; -cg,¿-cg2-);

1,22 (d, 3B, J-7 Hz; 04-0113).

Debidoa la dificultad en purificar este ácido, se lo caracterizó

a través de su éster metílico, preparado según la técnica general indica­

do on 1a página 128.

4-;b-ueton-Etonlz-pgntanoato deümjtilu XVIII)

¡5...1 110-112 °c /3mm.

U.V.I '\ . 280,5 nm( E -1978) y 274 nm( E -2135) (0-1,78110-5moles /1t)max.

I.R.n 1730 om-l(f) carbonilo de éster; 850 cm-1(m) y 820 cm-1(m) aromático.

¡.­

126.­

R.M.P.: 7,18-6,60(m, BB; protones aromáticos); 3,78(e, BH; -0—C33)¡ 3,60

(e, 3B; -coocg3); 3,54-2,88(m, 1a; C4-H; 2,31 (e, 3m Ph-CEBM

2,40-1,60(m, 4m —cr_12-c¡_12-);1_,21 (d, 3B, J-7 Hz; 034-033).

E.M.s 236 (14%, M+) ¡ 206 (57,, M+-30); 161. (874); 149 (1001, M+-CH2-CIIZ-COOCH3)

119 (12%)¡ 105 (573); 91 (8%).

Microanálisisl calculado pura. 01432003, c: 71,16%; H: 8,53%.

C: 71,12%; H: 8,6976.encontrado

Acidoj-(o-metoxi-p-tolil)—butanoico. (III)

Una solución de 5,16 g(28,5 mmoles) de II en 50 ml de etanol 95%

50 m1 de sulfato de dimetilo y 125 ml de hidróxido de potasio 10% se ca- oPOÏDSI'O '04

lienta a 10006. Durante una hora se van agregando 200 ml de hidróxido déV'

y 75 m1 de sulfato de dimetilo de modo que la solución sea siempre básica

Se enfría el producto de reacción y se acidifíca con ácido clorhídrico4

5 5 g del ácido 3-(oqmetoxi-p—tolil)-butanoicoconcentrado, obteniendose ,

comoun precipitado blanco amarillento. Este producto se puede usar en el

paso siguiente sin una purificación ulterior. Unapequeña porción se re­

.cristaliza de éter de petróleo.

P.f.: 86-8? °C/éter de petróleo.

U.v.: Á má! 280 nm(E -6069) y 274 mn( 5 -6300) (c-8,65x10_5m0165/1t),

127.­

. _1 _ ­1.11.: 3300-2400 cm (b.a.) (f)-O-H de ácido; 1700 cm lu) carbonilo de

í -1 -1 oacido; 860 cm (m) y 820 cm (n) aromatico.

R.M.P.¡ 11,25(b.a. desaparece con D20, lH; protón de ácido); 7,18-6,65

(m, 3B; protones aromáticos); 3,80 (e, 3B; -0-Qg3); 3,90-3,35

(m, 1m (za-g); 2,75-2,46(m, 2a; -coon); 2,2l(s, 3B; Ph-cg3);QEe

1,26(d, 3a, J-7 Hz; 034%).­

mm 208 (16%, f); 193 (8%, M+-15); 149 (100%. Mïoa -coon); 119(20%)s2

105 (14%)! 91 (26%).

Mioroanálieiet Caloulado para 01432003, c: 69,21%; H! 7,7475.

Encontrado C: 69,02%; H: 7,72%.

¡j b-Metoxi-p-tolil)-1-butanol (Iv)Método ii:

A una suspensión de hidruro de aluminio y litio en éter anhidro

(75 m1) ee le agregan gota a gota 4,78 g( 23 mmolee) de III en 50 ml de

tetrahidrofurano anhidro, diluidos con 75 ml de éter anhidro. Unavez te;

minado el agregado se mantiene a reflujo durante 24 horas. Se destruye el

exceso de hidruro de aluminio y litio con acetato de etilo, luego Se agre­

ga hielo, agua y finalmente ácido clorhídrico concentrado hasta disolución

del hidróxido de aluminio formado. Se separa la fase etérea y la fase

128.­

acuosa se extrae con éter etílica (31150 ml), juntándose con la anterior.

La fase etérea se lava con solución de cloruro de sodio, se seca con clcrur

ro de calcio anhidro y se elimina el solvente por destilación a presión

reducida, obteniéndose 4,43 g (99%)de un aceite amarillo claro, idéntico

al obtenido por el otro método (página 120).

Tecnica general de metilación con diazometano.

Se disuelven 200 mg. del ácido en 50 ml de éter anhidro y se trata

gota a gota con una solución etérea de diazcmetano (preparada a partir de

lO g de Nhnitrcso meetil urea) hasta color amarillo persistente de la mea

ola de reacción. Se destruye el exceso ‘* diazometano con ácido acético

glacial y se elimina el solvente a presión reducida. E1 aceite amarillo

obtenido se bidsstila a presión reducida.

Reacción de Biroh

Se agrega una solución del compuesto a reducir, III 6 VII (8 mmoles)

en 150 m1de tetrahidrofurano anhidro y 150 m1de t-butanol anhidro a 400 ml

de amoniaco liquido recientemente bidestilado. A esta mezcla se le agregan

5,6 g de litio en pequeñas porciones durante 15 minutos. La suspensión

azul oscuro resultante se mantiene a reflujo durante 5 horas, luego de lo

cual se agrega etanol absoluto con muchocuidado hasta que la suspensión qug

de blanca. Se deja evaporar el amoniaco, manteniendo la suspensión a tem­

peratura ambiente durante toda la noche, luego dr ‘o cual se elimina el

129.­

eolvente a presión reducida, q. mu e" residuo blanco obtenido con 150 m1

de ácido clorhídrico IN y no cw.:wnta a reflujo durante una hora. Se en­

fría y ee extrae con cloruro de.metileno (31100 m1), ee iava la fase or­

gánica con agua, se eeca con sulfato de sodio anhidro y se elimina el eol­

vente a presión reducida. Se obtiene un aceite amarillo claro que no pre­

senta protones aromáticos por R.M.P. El rendimiento varía entre 90-94%.

Acido 1-;á-metil-z-ciclohexenon-ó-ilz-butanoico {XVII)

p.f.l 91d92 °C//benceno-éter de petróleo.

5UcVo'Amá! nm(6 molesN

-1 ¿ " oI.R. 3300-2400 cm (b.a.‘(f)-O-F de acido; 1690 cm l(f) oarbonilo de acido;l

-1 I1660 om (f) carbonilo o(, É no saturado.

R.M.P. a 9,75 (b.a. desaparece con D 0, lH; protón de ácido); 5,94-5,8“2

(o, lH, J-l Hz; protón nlefinico); 2,90-l,65(m, BH;protones alifá­

ticos); 1,94(s, 3a, HC-C-CH3)0,98(t, 3K, J-7 Hz) C3033).

El producto crudo de reacción se recrietaliza de benceno-éter de

petróleo hasta p.f. constante . E1 sólido blanco aeí obtenido

ee recristaliza de bencenoy después de tree recristalizacionee ee obtie­

ne uno de ellos puro, (ver R.M.P. páginas 69 y 70 , que muestra un doble­

te a 5-0,92.

130.­

E.ILI 196(2%, n+); 178 (2%, M+-H?O); 137(11%); 110 (64%); 82(100%);

Microanálisiat Calculado para 011H1603, C1 67,32; H: 8,22.

Encontrado C: 67,45; HI 8,27.

1-!}-Hetil-2-oiolohexenon-G-i1)-butanoato de ggpilo (XX)

p.o.a 116-120 °c / 3 mm

mm 210 (3%. 14+); 179 (6%): 151 (3%); 137 (27%); 110 (82%); 95 (27%);

82 (100%).

Acido 5-!z-meti1-2-010lohexenon-ó-il)-pgntan0100 SVIII)

I.R.n 3700-2300 om’1(r) (b.a.)-O—H de ácido; 1730 om'1(r) carbonilo de

ácido; 1660 om-l(f) carbonil a(,/3 no saturado.

R.M.P.t 8,90 (b.a. desaparece cón D20, IH; protón de ácido); 5,93-5,80

(o, 1B, J-l Hz; protón olefínioo); 2,55-1,10(m, complejo, IOH;pro­

tones aliráticoa); 1,92 )s, 3K; c-c-ch); 0,89(t, 3B, J-7 Hz;

c4-cg3).

131.­

g-gi-metil-2-ololgggxenon—6-il)-pentgnoato de metiloQXLg)

p.e.a 118-121 °c /3m.m

U.V.I A “¿1.233 nm( f 43267) (o-6,03 moles/lt.)

- -11.3.! 1730 cm l(15’)carbonilo de éster; 1660 cm (f) carbong O(, B-no

saturado.

R.M.P.l 5,94-5,80(c, lH, J-HB; protón olefínico); 3,67(s, 3H;-COOQg3)3

2,55-1,i0(m, complejo lOF' protones alifátiooe);1,92(e, BH;cnc-cg3);

0,89(t, 3a, J-7 Hz; c -cg3).4

E.M.: 224 (4%. M+)8 193 (4%); lvl (8%): 13! 124%); 110 (100%); 95(23%)s

82 (47%).

Microanálieiat Calculado para. 01332003, c: 69,61; Hz 8,99

Encontrado C: 69,05; HI 9,41

Reacciónde Birch sobre¿{o-¿gtoxi-p-t0111)-1-butanol (Iv)

Se agrega. una. solución de 970 mg (5 mmoles) de IV en 20 m1 de éter

anhidro y 20 m1 de t-butanol anhidro a 40 m1 de amoniaco recientemente bidon­

tilado. A esta. mezcla. se le agregan 300 mgde litio en pequeñas porciones

durante 15 minutos. La.suspensión azul oscuro resultante se mantiene a re­

flujo durante 32 horas, luego se le agrega etanol absoluto con muchocuidado

hasta. que la suspensión quede blanca. Se deja evapora: el amoniaco, mantenían

\’

132.­

do la suspensión a temperatura ambiente toda 1a noche, luego de lo cual e

elimina el solvente por destilación a presión reducida. Se toma el residuo

blanco obtenido con 120 ml de ácido clorhídrico lN y se calienta a ref1u¿o

durante una hora. Se enfría y se extrae con cloruro de metileno (31100 m1)

se lava la fase orgánica con agua (21100 ml), ae seca con sulfato de sodio

anhidro y se elimina el solvente por destilación a presión reducida. Se

obtiene un aceite amarillo claro, que presenta un 8%de producto aromático

por R.M.P. Eete aceite se cromatografía en placa preparativa y se obtiene

XVIcomoaceite amarillo pálido.

-1 -lI.R.I 3350 cm (f) R-OH; 1660 om (f) carbcnilo CK, Clno saturado.

R.I.P.I (Clch); 5,98(c, la, J-l Hz; e-cfg); 3,54 ’t, 23, J-7 Hz; 011g);

2,7-1,6(m oomplejo_ 9B, uno desaparece con D20; protones alifáticoe

y -0-g)s 1.92 (d. 3K, J-l Hz; c-c-c ): 0.90(t. 3m c:3 3

(Dz-dó), 5,80(c, IE, J-l H2; protón olefínico); 3,18 y 3,28 (doble

ot, 23, J-7 Hz; 0115)¡ l,9-1,1 (m complcjc, 9H, uno desaparece con

D20; protones alifátioos y -o-g)¡ 1,3 (d, 3a, J-l Hz; c-c-qg3);

0,72 y 0,69 (d.d., 3a, J=7 Hz; c3-cg3).

Eepiro g4,52:5,8-dimetil-l,G-diceto-T-decenc IX

Una mezcla de 420 me de VIII (2 mmolee) 2,6 g de acido acético

glacial y 1,3 g de ácido polifoafórioo se agitan a 100° C durante 4 horas.

Se vuelca el producto de reacción sobre agua helada y se extrae con benceno

(31100 ml), se lava la face orgánica con bicarbonato de sodio 5%(2xlOO ml),

¡‘

1330‘

eau; (21100 m1) ee eeoa y ee elimina el solvente por destilación e presión

reducida. Él residuo oscuro obtenido ee tome con 20 ml de etanol 95% y ee

filtra a través de una columnade carbón-colita (relación carbón//oelite

1:1; relación carbóny/euetancia 50:1), ee eluye oon etanol 95%(900 m1),

ee elimine el solvente por destilación a presión reducida y se obtienen

200 mgdel eepirano (50%) comoun sólido blanoo cristalina.

p.f.l 60-61 °C//éter de petróleo.

U.V.I r4 máx 233 nm(é -13780) (0.2,54x10'5 molee//lt.)

I.R.t 1740 om-l(f) oerbonilo de oiolopentenone; 1660 om-1(f) cerbonilo

o( , fi- no saturado.

R.M.P.I 6,00-5,85(m, lH; rotón olefinico); 3,15-2,50(m complejo, 93;

protones alifátiooe); 1,98 (e, 3B; C-C-ng); O,98(d, 3H, J-T Hz;

c4-cg3).

3.11.: 192(24%. f); 174 (14%): 137 (100%); 82 (85%).

lioroanálieial Celouledo para C 012, C: 74,97; Hz 8,3912H16

Encantado C: 75,06; H: 8,57

g,I-Dimetil-fi-hidroxioumerine XXII

A una mezcla de lO g (0,07 moles) de oruinol monohidrato y 10,4 g

(0,08 moles) de acatoecetato de etilo ee le agregan, lentamente y con agitg

ción y enfriamiento, 41 g de ácido sulfúrico concentrado. La solución re­

134o­

sultante se agita durante una noche a temperatura ambiente, luego de lo

cual se vuelos sobre 250 g de hielo, con cual precipita un sólido amaqi

llanto. Se lava oon agua helada hasta pH-7y se reoristaliza de etanol

95%, obteniéndose 12,2 g (85%) de 4,7-dimetil-5-hidroxioumarina comoun

sólido blanco amarillento.

13p.f.i 250-252 °C¡/etanol 95%(literatura o 248-250°C).

1.11.! 3500-2600 om (f) Ph-O-H; 1660 om (f) carbonilo,+no saturado;

855 om-l(m) y 840 cm_1(f) aromático.

R.M.P.I (DMSO-dó);10,50(b.a., desaparece con D20,.1H; Ph-oïg) 6,59(s, 23;

protones aromáticos); 6,05(o, lH, J-l Hz; protón olsfinioo); 2,52

(d, 33, J-l Hz; HC-C-CEBÏs2,28(s, 3B; Ph-QEB).

4.1-Dinotil-5-metoxioumarinn XXIII'

Método i: se disuelven 1,9 g (10 mmoles) ‘ XXII en 62 m1 de una solución

al 10%de hidróxido de potasio en metanol (ll mmoles), se agrega 1 ml de

ioduro de metilo y se mantiene a temperatura ambiente durante una noohe.

Se elimina el metanol por destilación a presión reducida, se trata el ree;­

duo con 15 ml de agua y se extrae con oloroformo (3115 ml), se lava la fase

orgánica con hidróxido de sodio 5%(2x20 ml), luego oon agua (2120 ml), se

seca con sulfato de sodio anhidro y se elimina el solvente por destilación

a presión reducida. El sólido amarillo asi obtenido se reoristalizs de eta

nol 95%, obteniéndose 1,22 gK60%)de 4,7-dimetil-5-metoxioumarina como un

¡O

1350*

sólido blanco.

Método ii! se disuelven 4,47 8 (23,5 mmoles) de XXII en 20 ml de hidróxido

de sodio 5%(24 mmolee) y a esta solución se le agregan, a temperatura am­

biente, 125 m1de sulfato de dimetilo a lo largo de 6 horas. Mientras se

agrega el sulfato de dimetilo, la solución se mantiene básica mediante el

agregado de solución de hidróxido de sodio al 10%. La suspensión básica r2

sultante se diluye oon agua y se extrae oon cloroformo (4x150 ml), la fase

orgánica se lava'con agua(21200 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro

y se elimina el solvente por destilación a presir‘n reducida. Se obtienen

3,84 ¿(80%) de un sólido amarillento que se recristaliza de etanol 95%.

P.f.l 144-145 °C etanol 95%; (literatura13o 145°C).

-l -l -l .I.R.I 1700 om (f) carbonilo; 1600 om (f) y 840 cm (f) aromatioo.

R.M.P.8 6,73(s, lH) y 6,53(s,lH) protones aromáticos; 6,04(o,lH, J-l Hz;

c-c-qg)q 3,86(s, 3K; -o—cg3); 2,52(d, 3a, J-l Hz; c-c-cg3); 2,40

(s, 33; Ph-cg3).

411-Diggti1-5fagetoxieggarina XXXII

A una mezcla de 1,14 g (6 mmoles) de XXII y 7,5 ml de piridina

anhidra, se le agregan 3 ml de anhídrido acético. La solución resultante se

agita vigorosamente por unos minutos oon lo cual precipita un sólido blanco.

Se vuelca el producto de reacción en 20 ml de agua y se filtra el precipita

136.­

do blanco optenido, se lava con ácido clorhídrico 2 Ny luego con agua has­

ta pH neutro y se seca, obteniéndose 1,38 a (90%) de 4,7-dimetil-5-acetoxi­

cumarins como un sólido blanco.

130p.f.t 200-202°C///etanol 95%(literatura 200 °c).

1.3.! 1680 cm-1(f) carbonilo: 1660 cm-1(f) cerbcrilo O(,f3-no satura'v.

R.M.P.I 7,08(s, IE) y 6,8?(s, 13) protones aromáticos; 6,20(c, lH, J-l Hz;

c-c- g ); 2,44(d. 3H, J-l Hz; c-c-qg3); 2,41(s, 33; ph-qg3); 2,38

(a, 33; -ococg3)

cidolg :29til-0.O'-dimetoxi-p-metilcinámico XXX_:

A una solución de 0,542 g (2,85 mmoles) de XXII y 0,15 g de hidrá

xido de sodio en lO ml de agua se le agregan, gota a gota, 5 ml de sulfato

Ide dimetilo. Aparece un eólido'amarillento. A la suspensión asi obtenida

se le agrega 10 ml de hidróxido de sodio 10%y se calienta a reflujo hasta

obtener una solución amarillo rojiza. Se le agrega durante una hora 30 ml

de hidróxido de sodio 10%y 13 m1 de sulfato de dimetilo de modo que la

solución sea siempre básica. Durante ‘" reacción precipita un sólido blsg

co inorgánioo. Se enfría el producto de reacción, se separa el producto

inorgánico por filtración y s1 filtrado se acidifics con ácido clorhídrico

concentrado obteniéndose 0,60 g (90%)del ácido fi -metil-0,0'-dimetoxinp­

metiloinámico comoun sólido blanco amarillento. Este producto se reorie­

tsliza de etanol 95%.

p.f.¡ 205-206°0/Gtan01 95%­

.(luï' 11*.U.V. }\m¿x. 280 nm( á 207>)\C 9,“) mole%/_it-o)

- -lI.R.I 3300-2500 om1(f) (b.a.)-O-H de ácido carboxílico; 1690 cm (f) oarbg

nilo de ácido °(,{3-no saturado; 1660 cm-l(f) doble ligadura carbono­-l -1 -l -l -l

carbono; 1660 om (f), 870 cm (m), 820 om (m), 760 cm (m),710 cm

(m) aromático.

R.H.P.1 (DMSO-d6)¡11,34(b.a., lH, desaparece con D 0; protón de ácido oa;2

boxílioo); 6,42(s, 2K; protones aromáticos); 5,83(c, 1K, J-l Hz;

c-C1g)¡ 3,68(s,6H; —o-cg3); 2,30(s, 3a; Ph-qu); l,94(d, 3H, J-l Hz;

C-C- .cg3)

E.M.I 236(35%, MÏ); 218(7%); 205(1oo%, M*-‘"13); 203(23%) 175(27%), 105(21%)

91(2770; 65(1073).

Mioroanálisiat Caloulado para c H o , c: 66,08%; H: 6,83%13 16 4

Encontrado c: 66,37%; H: 7,03%

‘Q-metil-olo'-dimetox1-2:metilcinqmato de metilo (XXXI)

Se disuelven 236 mg (1 mmol) de V en ?5 m1 de etanol absoluto y

25 ml de éter etílico anhidro y se tratan con una solución etérea de diazg

metano (preparada a partir de lO g de N#metil-nitrosourea) hasta color ¿mg

rillo, persistente de la mezcla de reacción. Se destruye el exceso de diazg

metanocon ácido acético glacial se elimina el solvente a presión reducida.J y

138.­

El sólido blanco amarillento obtenido se recristaliza de etanol 95%.

p.f.l 110-111°C etanol 95%.

- - -1I.R.I 1740 om 1(f) carbonilo; 1660 cm l(m) doble ligadura; 1610 cm (m),

1590 om'1(m), 860 cm'1(m), 800 om'l’m), 760 aromáticos.

R.M.P.: 6,40(s, 2H; protones aromáticos); 6,00(c, IH, J-l Jz, C'Cfig);

3,75(e, 6H,-0-cg3)s 3,52(s, 3K; - coocg3); 2,35(s, 33, Ph-cg3);

2,08(dt 3a, J-l Hz; c=c-cg ).3

g.I-Dimetil-S-metoxi-3.4-dihidrocumarina {XXIV}

Se disuelven 4,08 g (?O mmoles) de XXIII en 100 ml de ácido aoéti

oo glacial y se agrega a la solución resultante, 725 mgde paladio 10%so­

bre carbón. Esta mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno a 50 psias

durante 48 horas, ee elimina el catalizador por filtración a través de cali

te y se evapora el solvente a presión reducida, obteniéndose un aceite amar;

llento . Se destila el aceite a presión reducida (5 mm)y se recoge 1a frag

ción de p.e. -133-136°C. Se obtienen 3,71 ¿(90%) de 4,7-dimetil-5-metoxi­

3,4-dihidrocumarina comoun aceite incoloro. Este aceite cristaliza por

enfriamiento comoun sólido blanco, el cual se puede recristalizar de éter

de petróleo.

139.­

p.f.t 51-52°G¿ter de petróleo.

U.v.a rímáx 280 nm( ó -2458) y 272 nm( 5 =2l78)(o-1,79xlO-4 moles litro.)

I.R.l 1760 om-1(f) oarbonilo; 1610 om-1(m); 1590 cm-l(m)5760 cm-l(m)¡

790 om-1(m); y’810 cm-(m) aromáticos.

R.M.P.t 6,50(e, 2K; protones aromáticos); 3,83(s, 333-43-053); 3,68-3,18

(m, lH, c41g); 2,72-2,65(m, 2K, c313); 2,31(e, 3B, Ph-Cg3); 1,16

).d H J- H C -CH(,3’ 7 z; 4 _.3

E.M.I 206(48%, n*); 191(luo%, M+-.CH3); 176(5%); 161(2%)s 105 (5%);

91 (15%); 65 (5%).

Mioroanálisisl Caloulado para C C2 69,88%; H1 6,84%1?Hl4°3’

Encontrado Ca 59,98%! 3' 6,95%

Aoidq:3-(Ó,o'-qíggtoxiáp-tolil) butanoioogxxvz

Método il una solución de 3,54 ¿(15 mmoles) de XXIVen 35 m1 de etanolpdtdüb

95%, 30 m1 de sulfato de dimetilo y 7o m1 de hidróxido ¿3Vïo% se calientan

a 100°C. Durante una hora se van agregando 210 m1de hidróxido de potasio

10%y 50 m1 de sulfato de dimetilo de modoque 1a solución sea siempre báoí

oa. Se enfría el producto de reacción y se aoidifica con ácido clorhídrico

concentrado, se enfría y filtra, obteniéndose 3,54 g(95%)del ácido

3-(0,o'-dimetoxi—p-tolil)butanoico comoun precipí+ado blanco amarillento.

Este producto se puede usar en el paso siguiente sin una purificación ulte­

rior.

1400­Método iia se disuelven 412 mg(2 mmoles) de xxx en 15 m1 de ¿oido acét¿

oo glacial y ee agrega a la solución 150 mg de paladio 10%sobre carbón.

Este mezcla ee agita en una atmósfera de hidrógeno, a presión atmosférica,

durante 6 horas. Se elimina el catalizador por filtración a través de oe­

lite y se evapora el solvente por destilación a presión reducida, obtenieg

doee un sólido amarillento, que se reorietaliza ¿e éter de petróleo. Se

obtienen 248 mg( 60%)del ácido 3-(0,o'-d1metoxi-p-tolil)butanoioo comoun

sólido blanco.

p.f.l 114,5-115,5°Céter de petróleo.

U.V.I ¡Amáx 279 nm(á -l588) y 270,5 nm(É '1676)(0-1,70110-4 molee/ïitro)

-1 , ­I.R.I 3300-2300 om (f)-O-H de acido oarbozílioo; 1705 om 1(f) oarbonilo de

ácido; 1610 om-l(m),1590 cm-l(m) 760 om-l(m) aromáticos.

R.M.P.I 6,32(e, 23; protones aromáticos); 4,12(m, 15; c31g);3,58(s, 63;

-o-qg3); 2,90-2,68(m, 25; cz-g); 2,30(e,3H; Ph-qg3)¡ 1,26(d, 3B,

Ji Hz C - .7 ; 3 033)

E u.s 238(19%.M*); 223(3%, M+-CH3)¡ 205(2%); 193(3%)s 179(100%, M+-.

GHz-COOK); 105 (3%). 91(15%): 65(3%).

Iioroanálisiel Celoulado para C C! 65,53%; H: 7,61%.1331804’

Encontrado C2 65,60%; H: 7,88%.

141.­lgíolo'-Qi!gtoxi-p-tolil)-1-butanol (XXVI)

A una suspensión de hidruro de aluminio y litio en éter etílico

anhidro (75ml) ee le agrega, gota a gota, 3,338 (14 mmclee) del óeter mg

tilioo de XXV,preparado con diazometano según la técnica de la página 12Eg

dieueltce en 75 ml de éter etílico anhidro. Unavez terminado el agrega

dc ee mantiene a reflujo por 24 horas, se destruye el exceso de hidruro de

aluminio y litio con acetato de etilo, luego agua y finalmente con ácido

clorhídrico concentrado hasta disolución del hidróxido de aluminio forma

do. Se separa la fase etérea y la fase acuosa se extrae con éter etílico,

(31150 ml), ee Juntan las fases orgánicas y ee lava con solución saturada

de cloruro de eodic, ee eeca con cloruro de calcio enhidro luego de lo

cual ee elimina el solvente por destilación a presión reducida, obtenién

doee 2,95 g (94%) de un aceite amarillo claro que ee puede usar en el pa

eo siguiente ein una purificación ulterior. Unapequeña porción ee deg

tila al vación (3mm)y ee recoge la fracción de p.e.- l45-l47°C.

U.V.I A má! - 279 nm ( Cc-lO20) y 270 nm(é -1180);(o-1,27 moles/litro)

1.3.. 3460 cm-1(f)(b.a.)-O-H de alcohol; 1610 om'l(m), 159o cm'1(m),

760 cm-1(m) aromático.

¡C

.420­

R.M.P.I 6,40Le, 2H; protones aromáticos); 3,75-3,10(m, 3H3C3-g, y 011g);

3,78(e, 63; 4-053); 2,32(e, 3a; Ph-Cg3)¡ 1,92(e, lH, desaparece con

D20; -o-g); 2,30-1,70(m, 2m cz-g); l,22(d, 3K, J-7 Hz; -cg3).C3

3.11.: 224(37L, nf); 179(100)L, M+-.CH

65(31).

24112-04); 149(l2%) 105(9%)1 91(18%)¡

Iioroanálieie: calculado para Cl3H003, C: 69,61%;H: 8,99%.2

C: 69,44%;3: 9,0176.encontrado

l-Cloro-3-(o.o'-diggtozi-p-tolil)-buteno(XXVII)

Se disuelven 2,90 g(13 mmolee) de XXVIy 5,24 g(20 mmolee) de

trifenilfoefine en 80 ml de tetracloruro _ carbono en un balón de 250 ml,

equipado con refrigerante y tubo de cloruro de calcio. La solución obteai

de se calienta a reflujo durante 22 horas, luego de lo cual ee enfría y ee

le agregan 150 ml de hexano para precipita: el óxido de trifenilfoefina for

mado. Se filtra al vació, se elimina el solvente a presión reducida y el

aceite amarillo obtenido ec destila al vació (6mm)y se recoge la fracción

de p.e.-l35-l36°C. Se obtienen 2,72g (86%)de l-cloro-(o,o'-dimetoxi-p­

tolil) butano comoun aceite incoloro.

U.v.¡ r\ má! 280 nm((f -899) y 271m (¿=983)(o-1,78x10'4molee/11tro.)

(fi

143o­

-1 -1 -1 .I.R.I1610 cm- (m), 1590 cm (m), 820 cm (m) aromutioo.

R.M.P.I 6,33(s, 2H; protones aromáticos); 3,72(s, 6H,-0—Cg3)¡3,75-3,23(m,

3K; 0315 y cl-g); 2,30(s, 3a; Pn-cg3);1,55-2,73(m, 2B; Cz-g);

1.25(d. 3B, J-7 Hz; c3-c23)

E.n.s 244(3%, M++2); 242(9%, M+); 179(100%, M+-.c32-032-c1); 105(8%);

91 (16%); 65 (3%).

Iicroanáliaist Caloulado para 0133190102, c: 64,33%; su 7,84%

cu 64,42%; H: 7,92%Encontrado

4-ío.o'-Dimetoxi-p—tolil)¿pentancnitrilo(XXVIII)

Se disuelven 980 mgde cianuro de sodio en 100 ml de dimetilsul­

fózido en un balón de 250 ml de tres bocas, provisto de un refrigentante

con tubo de cloruro de calcio, ampolla de decantación y un adaptador con

termómetro. Se calienta esta solución en un baño de aceite a 100°C y se

agregan 2,43 g (lO mmoles) de XXVII, gota a gota. Una vez terminado el agrg

gado se mantiene durante media hora a 100°C. Se enfría y se vuelca sobre

250 ml de agua, se extrae con cloroformo (51100'ml), se lava la fase orgánl

ca con solución saturada de cloruro de sodio (31100 m1), se seca con sulfa­

to de sodio anhidro y se elimina el solvente por destilación a presión r3

duoida. Se obtiene 2 g(90%) del nitrilo comoun aceite amarillo claro, que

se puede usar en el paso siguiente sin otra purifiaoión. Uhapequeña por­

ción se destila al Vació (8 mm)y se recoge la fracción de p.e.-100-104°C.

I.R.t 2180 om-l(m) nitrilo; 1610 cm-1(m), 1590 om-l(m), 760 om-l(m)aromá­

tico.

R.M.P.I6,40(s, 2B; protones aromáticos); 3,77(s, 6B; -o-cg3); 3,75-3,33(m,

m; c4-g); 2,32(s, 3a; Ph-ch); 2,50-1,67(m, 4m -CH2-CH2-);1,27d H ' o

(o 3_9 JTBZ’ 4 _,3)

3.14.: 233(2oan, m1"); 179 (10072, M+-.C32-CH2-CN)! 91(87L); 65(1‘fi).

¿sido 4-(o,o'-diEgtoxi-p-tolil)-pentanoioo(XXIX)

Una solución de 233 mg (l mmol) de XXVIII y 1,65 g de hidróxido

de sodio en 15 ml de etanol 90%se calienta a reflujo durante 48 horas. So

elimina el solvente a presión reducida, se toma el residuo con agua y se

lleva a pH-l con ácido clorhídrico concentrado. La suspensión ácida resul­

tante se extrae con cloroformo (3x15 ml), se lava la fase orgánica con agua

(2x20 m1) y se extrae con solución de bicarbonato de sodio al 5%(4115m1).

La solución acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 2Ny se extrae con

oloroformo (3115 ml), el cual se lava con agua, se seca con sulfato de sodio

anhidro y se elimina el solvente a presión reducida. Se obtienen 230 mg. de

un sólido amarillento que se recrietaliza de éter de petróleo.

N.

1450‘

p.f.! 89-90°C/éter de petróleo.

U.v.s ,lmáx 279 nm( é -1417) y 271 nm ( á =1645)(0-l,52110-10molee litro).

- , -1I.R.I 3400-2500 oml(f)(b.a.)-O-F de acido carboxílico: 1700 cm (f) ca“Ho­

nilo de ácido; 1610 cm-l(m), 1590 om-Ï 820 cm-l(m) aromático.

R.M.P.t 11,25(b.a., lH, desaparece con D20; protón de ácido oarboxílion);

6,33(B, 2B; protonen aromáticos); 3,75(e, 6B; -O-Cg3); 3,67-3,25

(m. 1m c411): 2.30(s, 38; Ph-cg3); 2.42-1.67(m, 4H.-CH 4232-);2

1,25(d, 33, J-7 Hz, c4-qg3).

E.M.I 252(13%, M+)¡ 179 (100%, M+-.CH2-CH2-COOH);

lioroanálieisi Calonlado para C1432004; C! 66,64%! H‘ 7,99%­

Enoontrado C: 66,68%; Hz 8,18%.

Ioduro de trifenil fosfonio

13,1 g (50 mmolee)de trifenilfoefina y 9,5 ¿(56 mmolee) de ioduro

de ieopropilo eo calientan a lOO°Cdurante 20 horas. El producto sólido fo:

madose lava oon benceno y se recristaliza de etanol 95%obteniéndose 19,3 g

(90%)del ioduro de trifenil feafoniO.

p.f.l l95-l96°C//etanol 95%-éter(literatural33 195-196°C).

146.­Reducciónclel nitriloÍXXVI")

de XXVI“A una solución de 233 mg(l mmol) en 21 ml de tolusno, secado so­

bre hidruro ds aluminio y litio, se le agregan 0,62 ml (1,1umol) de una s2

lución de 1,78 Mdiisobutilhidruro de aluminio en tolueno. La solución r3

sultanto se agita a -78°C durante 15 minutos, se lleva a temperatura am­

biente y se agita a esta temperatura durante 4 horas. Se agregan lO m1

de ácido clorhídrico 2 Ny el sistema de dos fases resultante se agita vigg

rosamente durante una hora. Se separa 1a fase orgánica y la fase acuosa ss

extrae con éter etílico, se Juntan las fases etéreas y se lavan con solu­

ción de cloruro de sodio, se seca el éter con cloruro de clacio anhidro y

se elimina el solvente por destilación a presión reducida. Se obtienen

225 mg de un aceite que presenta banda a 1700 om.1 pero no a 2200 om-l.

Este producto presenta un Rf- O en placa de silicagel(solvente cloroformo)

y no se lo pudo purificar. Debidoa esto se realiza la reacción de Wittig

sobre el producto crudo.

\.

1/110­

Fenil litio:

A una eucpeneic'nde 588 mg (84 mmoles) de alambre de litio cortado

en pequeños trozos y lO m1de éter etílico anhidro, ee le agregan 9,42 m1

(40 mmolee) de bromobenoenodioueltca en 20 ml de éter etílico anhidro, ba

Jo atmósfera de nitrógeno, de manera de obtener un reflujo suave. Se de­

canta el sólido y ee obtiene una solución cuya concentración varía entre

1,1 y 1,2 Nen fenil litio.

Reacgión de Wittig

A una suspensión de 4,75 mg(l,lmmolea) de ioduro de trifenil fos

fonio en 10 ml de éter etílico secado sobre sodio. ne le agregan, gota a

gota, l m1, de una solución etárea de fenil litio 1,1 N. La solución roja

obtenida se agita a temperatura ambiente u rante dos horas y luego se le

agrega 233 mg (1 mmol)del producto crudo de reducción del nitrilojxdïouel

to en lO ml de éter etílico anhidro, y se agita durante una hora. En este

punto la solución se aclara, se le agrega agua y se filtra para separar

el grueso del óxido de la trifenil foefina. El precipitado se lava con éter

etílico, la solución etérea obtenida se seca con cloruro de calcio anhidro

y el solvente ee elimina por destilación a presión reducida. El producto

aislado ee un aceite marrón del que no se pudo aislar el producto deseado.

5.

148.­

gESUMEN:

El presente trabajo tuvo por objeto la sintesis de espiro(4,5)­

-4,8-dimetil-2,6-diceto-7-deceno y la determinación de su estereoquimica,

ya que se estima que este compuesto constituye un excelente precursor de

sesquiterpenos del tipo de los acoranos.Además,se intentó la sintesis de

2-(o,o'-dimetoxi-p-tclil)—6-metil-5-hepteno, ya que este compuestofue usado

previamente, comoprecursor sintético de un seequiterpenc p-quinoide, la

perezcna.

En ¿1 se describen:

a) Los accranos aislados de la naturaleza.

b) Los métodos de sintesis utilizados pre amente para la obtención del si!

tema 4,5 espiránicc de los accranos.

o) Los antecedentes quimicos de la Perezona y sus derivados, los pipitzcles.

d) Los métodos de sintesis previos a la perezona.

e) La discusión de los resultados obtenidos, indicando comose planificó y

se desarrolló la sintesis del compuestoespiránico y del precursor de la

perezcna. La primera de ellas se llevó a cabo reduciendo cataliticamente

el doble enlace 3,4 de la 4,7-dimetilcumarina y posterior apertura del

anillo lactónico con sulfato de dimetiLc en medio básico. El ácido

3-(c-metczi-p-tolil)butanoico así obtenido se lo redujo con hidruro de

aluminio y litio al alcohol correspondiente y este último se lo eometiá

a la secuencia de halogenación, cianuración e hidrólisis, obteniéndose

el ácido 4-(o-metoxi-p-tolil)pentanoico con un ¿Indimiento global del 65 %

|O

f)

149.­

Pcr reducción ds este último con litio en amoniacoliquido y posterior

oiolaoión con ácido polifcsfórico, se obtiene el espiro (4,5)-4,8- dime

til-2,6-diceto-7-deceno.

Se discute, además, en detalle la estereoquimica de este último compueg

to en base al mecanismopostulado de ciclación y a1 análisis de su espeg

tro de R.M.P. La sintesis de 2-(o,o'-dimetozi-p-tolil)-6-metil-5-hepte­

no se intentó llevar a cabo una secuencia similar. Sin embargo, no se

logró una reducción adecuadadel 4(o,o'-dimetoxi-p-tolil)pentanonitrilo.

Ademásse presenta la discusión de los espectros de masa y de R.M.P. de

las sustancias obtenidas.

La parte experimental, en la que se detallan las técnicas empleadas pg

ra la sintesis, aislamiento y caracterización de todas las sustancias

obtenidas.

0'.

150.­

BIBLIOGRAFIA

1) V. Sykova, V. Herout, J. Pliva y F. So; Chem. Ind. (London), 1231(1956).

2) V. Sykova, V. Herout, J. Pliva y F. Sorm, Coll. Czeohoslov. Chom. Comunn.,

g}. 1072(1958).

3 V J. Vrkoo, V Herout, F. Sorm y J. Jonas, Coll. Czeohoslov. Chem. Commun.,

22. 539(1964).

4) C.E. Mc. anhan, A.T. Mo. Phail y O.A. Sim, Chem. Comm., 276(l965).

5) J. vrkoo, V.-Herout y F. Sorm, Coll. Czoohoslov. Chem. Commun,. gg,

3183(1961).

6) R.J. Mo. Clure, K.S. Sohoruo, J.A. Bertrand y L.H. Zalkow, Chem.Comm,

1135(1968).

7) a) B. Tomita, T. Iaono y Y. Hirose, Tetrahedron Lett, l371(l970).

p) B. Tomita y Y. Hirose, Tetrahedron Lett, 143(197o).

8) a) N.H. Andersen y D. Syrdal, Tetrahedro Lett, :LÏT(1970).

b) w. Parker, J.s. Roberta y n. Ramage, Quart. Rev., 331(1967).

9) R.Kaiser y P. Nhegeli, TetrahedrauLett, 2u09(1972).

10) T.K. Devon y A. I. Scott, "Handbook of Naturally Ooouring Compounds",

Academic Presa, Vol II, 1972, página 56.

11) J.N. Marx y L.R. Norman, Tetrahedron Lett, 4375(1973).

12) E.J. Corey, N.N. Girotra y C.T. Mathew, J. Am.cnem. Soo., 2;, 1557(1969).

13) T.G. Crandall y R.L. Lawton, J.Am.Chem. Sec., 2g, 2127(1969).

14) B. Tomita y Y. Hiroae, Tetrahedron Lett., l43(1970).

OQ

15)

16)

17)

18)

19)

20)

21)

22)

23)

24)

25)

26)

27)

28)

29)

30)

1310­

A.R. Finder, S.J. Price y R.M. Rice, J. Org. Chem., ¿1, 2202(1972).

W. Parker, R. Ramage y R.A. Raphael, Quart. Rev. Chem. 500., ¿g,

27o(1964), nota 87, página 293.

C. Tegnor, Acta Chem. Soand., é, 782(1952); M. J. Jorgennon, Org. J

Roactions, ¿Q, 1(1970), Editor R. Adams, John Wiley & Sons Inc.

A.P. Krapoho, J. Diarnanti, C. Cayenand y R. Bigham, Org. Synth.,

5.1. 20(1967).

D. Soebaoh, N.R. Jones y E.J. Corey, J. Org. whom., 1;, 300(1968).

T.R. Kasturi y M. Toman, Ind. J. Chem., _1_9_,777(1972).

3.a. Treat, K. Hiroi y H. Holy, J. Am. Chem. Soo., 21, 5873(1975).

B.M. Trent y M.J. Bogdanowicz, J. Am. Chem. 300., 25, 5321(1973).

B.M. Treat, Aoo. Chem. Research, 1, 85(1974).

P. Naogoli y R. Kaiser, Tetrahedron Lett., 2013(1972).

Patente alemana N“ 1.082.257

a. Wolf y M. Kollook, Tetrahedron Lott., 45(1975).

H. Wolf, M. Kolleok, K Clausaen y WRascher, Chem. Ber., ¿22, 41(1975).

H. Wolf, R. Jür y K. Claussen, Chom. Ber., ¿91, 2887(l974).

J.M. Conia, J.P. Dronet y J. Core, Tetrahedron, gl, 2481(l971).

3.0. House, R.A. Latham y C.D. Slater, J. Org. Chem., }¿, 2667(l966).

b) W.S. Johonson, J.M. Andersson y w. Shwlber, J, Am.Chem.Soc., gg,

218 (1944).

c) A.S. Dreiding y S.N. Nickel, J. Am.Chem.Soo.,lá, 3965(l954).

d) M.M. Clandon, R. Cornubert, H. LemL"? y R. Malzien, Bu11.Soc.Chim.

31)

V32

33)

34)

35)

36)

37)

38)

3é)

4o)

41)

42)

43)

44)

45)

46)

47)

152.­

Fr., 843C1958)

W. Oppolzer, Helv. Chim.Acta, já, 181?(1973).

W. Oppolzer y K.K. Mahalanabie, Tetrahedron Lett., 3411(1975).

J.A. Marshall y P.C. Johnson, J.Org.Chem., ¿2, 192 (1970).

E. Demole, P. Enggiet y M.C. Bores, Helv.Chim.Acta., ji, 1845(l971).

K.B. Sharplese, Chem.Comm.,1450(197o).

E.Domole y P. Enggiet, Helv.Chim.Acta, 25, 456(1971).

G.L. Lange, H.m. Campbell y E. Neidert, J. Org.Chem., gg, 2117(1973).

a) D. Helmlinger, P. de Mayo, M. nye, L. Weetfelt y 3.3. Yeate,

Tetrahedron Lett, 349(1970).

b) P.C. Bauslaugh, Syntheeis, 287(197o).

o) T. Mataumoto, E. Shirahama, A. Iohihara, S. Kagawa y S. matsumoto,

Tetrahedron Lett., 4103(1969).

1.o. Guest, 0.a. Hughes, R. Ramagey A. Sattar,Chem.Comm., 526(1973).

J.N. Marx y L.R. Norman, J. Org.Chem., gg, 1602(l975).

P. Yates, M.J. Jorgenson y P. Singh, J.Am .Chem.Soc., 2;, 4739(l969).

C. Alexandre y F. Rouesac, Bull.Soc.Chim.Fr., 1837(l971).

K.L. Williaeon y Y.F.L. Hsu, J.Am.Chem.Soo., gg, 7385(1970).

J.G. Martin y R.K. Hill, Chem.nev., 5‘ 537(1961).

Leopoldo Río de la Loza, Disertación presentada an la academia de me“;

oina, México, Octubre 30, 1852. (Citada en referencia 63).

M.C. Weld, Ann., 22, 188(1855) (Citada en referencia 63).

E.H.Hiebert, J.Chem.Educ., 3g, 32o(1959).

4’

153-­

48) Vigoner, Éítz, ber.niedorrhoin.Ces. Bonn, QE, (1884); R. Auschütz,

ibid, 145(1884).(Citadu en referencia 63).

49) r. Mylius, Chem.Ber., ¿g ¿80(1885); lg, 936(1885)

50) R. Ansohütz, Chem.Ber., ¿Q, 7"9(1885).

51) R. Ansohütz y w. Heather, Chem.Ber., gg, 175(1885); ggl, 90(1887).

52) J. Mo.Sanders, Proo.Chem.Soc., gg, 13A/1906).(c1tada en referencia 63).

53) F.Fiohter, M. Jetzer y R. Leepin, Ann., 3 , 1 (1913).

54) F.G.P. Remfry, J.Chem.Soc., ¿9¿, 1076(1913).

55) F. K331 y A.C. Boer, Rec.Truv.Chim., 21, 779(1935).

56) D. Arigoni y 0. Jeger, Helv.Chim,Aota., ¿1, 881 (1954).

57) F. Walls, J.Padilla, P.JOHeph-Náthan, F.Gira1 y J. Romo,Tetrahedron

Lett. 1577 (1965).

58) r. Walls, J.Padilla, P.Joseph-Nathan, F.Gira1, m. Escobar y J.Romo,

Tetrahedron,.gg, 2387(1966).

59 V J. Padilla, J. Romo,F. Walls y P. Crabbé, Rev.Soc.Quim.Méx., ii,

7 (1967).

60V P.Joaeph-Nathan y M.P. González, Can.J.Chem., ¿1, 2465(1965).

61V G.8natzke(Editor), Optical Rotatory Dispersion and Circular Dichroism in

Organic Chemistry, Hayden, pág. 13, 135-137, Londres (1967);

P. Crubbé, Aplicatione de la Dispersi-u Rotatoire Optique et du

Dichroisme Circulaire Optique in ChemieOrganique-Cauthier-Villais,

pág. 339-341, Paria(1968)(Citados en refrrencia 63).

(O

I’

62)

v63

64)

65)

66)

67)

68)

69)

70 V

71

VV72

73)

74)

75)

76)

77)

1540­

R.B.Woodwárd y R. Hoffmann, Conservación de la simetría orbital, Ed.

Alhambra, 1972, pág. 100.

P. JOBeph-Nathan, Rev.Soc.Qúim.Móx., ¿5, 226(1974).

F. Walls, M. Salmón, J. Padilla, P. Joseph-Nathan y J. Romo, Bol.Inet.

Quín.un1v.nao.auton. México, ¿1, 3(1965).

K. Yamaguchi, J. Pharm. Soc.Japan, gg, 491(l942).

E. Truoe,"0rganic Reactiona",(Editor R. Adams), John Wiley & Sons Inc.

New York, Vol. IX, pág. 2(195o ).

B.D.Dakin, 0rg.Syn.,Coll.Vol ¿, 149(1941).

D.A. Archer y R.H. Thompson, Chem.Comm., 354(1965).

E.R. Wagner, R.D. Moss, R.H. Brooker, J.P. Hoeschen, W.J.Potts y M.L.

Dilling, Tetrahedron Lett., 4?33(1965).

F. Walls, J. Padilla, P. Joseph-Nathan, F. Giral y J. Romo,Tetrahedron

Lett., 1577(1965).

R.B. Bates, S.K.Paknikar y P.P. Talacher, Chem.and Ind., 1793(l965).

b. Cortés, M. Salmón, F. Walls,Bol.Inet.Quïm. univ.nao.auton, México

¿1, 19(1965) (0.a. 9;, 18173 o, 1965)

R.B. Archer y R.H. Thomson, J.Chem.Soc.(C), 1710(1967).

cr. C.F. Koelseh, J.Am.Chem.Soc., gg, 2019(1944).

T. Neileon, H.C.S. Woody A.C. Wylie, J.Chem.Soo.(C), 37l(1962).

S.N. Gauduly y R.J.W. Le Fevre, J.Chom.Soc., 848 (1934).

S. Sethna y R. Phadke, "Organic Reaction(Editor R.Adams)", John Wiley &

Sons Inc. new York, Vol. VII, 1 (1953).

155.­

78) K. Frias-y W. Klostermann, Ber., ¿2, 871(1906).

79) H. Gerlaoh y w. Müller, Ang.Chemie(I.E.), 103o(1972).

80) T.N. Wheeler, C.A. Jackson y K.H. Young, J.org.Chem.,;2, 1318(1974).

31) R.G. Harvey, Synthesie, 161 (1970).

82) E.M. Kaiser, Synthesie, 391 (1972).

83) E. Wenkert, R.A. Mueller, E.J. Readon Jr., s.s. Sathe, D.J. Saharf y

0.Toai, J.Am.Chem.Soc.,2g, 7428(l970).y referencias allí citadas.

84) W. E. Bach y W.S. Struve, "Organic Reactionn",(editor R.Adams), John

Wiley & Sons Ino. NewYork, Vol.I, 38. (1942).

85)L.F.Fieeer y M. Fieeer, Reagente for Organic Syntheeie, John Wiley &

Sons Inc. NewYork, Vol.1, pág. 415, (1967).

86) D.T.Mowry, Chem.Rev., 1g, pág. 191-2oo(1948).

87) a) F.A. Hochetein y W.G. Brown,J.Am.Chem.Soo., 3484(l948).

b) R.F. Nystron y W.C. Brown,ibid, 92, ll97(1947).

c) R.F. nyetron y w.C. Brown,1bid, lg, 2548(1947).

88) a) R.F. Nyetron y W.C. Brown,ibid, 0, 3738(l948);

b) M.J.Jorgeneon y A.W.Friend,ibid, gl, 1815(1965).

J.M.Den1s, C.Cirard y J.M. Conia, Synthesie, 549(1972).V89

a) C.R.Johneon y P.E.Rogers, J.0rg.Chem., gg, 1793(1973).V9o

b) C.R.Johnson, Ace.Chem,Research, g, 341(1973).

91) a) H. Meerwein, Org.Syn., gg, 113(1966).

b) H. Meerwein, Org.Syn., ¿2, 120(1966).

156.­

H.R. Béntley y J.K. Whitehead, J.Chem.Soc., 2081(1950).V92

93) w. Clark Still Jr. y D.J. Coldsmith, J.0rg.Chém., ¿2, 2282(197o).

V94 Referencia 85, página 585.

V95 Referencia 85, página 68?.

96) N.M. Shah y 3.o. Shah, J.Univ.Bombay, 7, 213(1938)(C.A. gg, 37799).

V97 P.A. Grieco y R.S. Finkelhor,J.0rg.Chem., gg, 2245(1973).

98) I.M. Dowuie, J.B.Holmoe y J.B.Lee,Chem.and. Ind.,900(1968).

V99 R.A.Sm1;oy y c. Arnold, J.Org.Chem., gg, 257(1960).

100) L.Friedman y H. Schechfier, J.0rg._.em., gi, 877(1960).

101) D.L. Hachey, P.A.Szczepunik, 0.W.Berngruber y P.D. Klein, J.Labe¿led

Compds., 2, 703 (1973).

102) A.Lapworth y w. Baker, Ore.Syn.,Coll. Vol 1, 451 (1941).

103) R.L.Burwe11 Jr.,Chem.Rev., 21, 615-685(1954).

104) A.J. Biroh, J.Chem.Soc., (London), 43o (1944).

105) M.E. Knehrie y B.F. Lambert, J.Am.Chem.Soo., 5;, 4278(1959).

106) H.0. House, "Modern Synthetic Reactions", 2° edición, pág. 198

w.A. Benjamin Inc. (1972).

107) H.L. Dryden, Jr, C.M.Weebber, R.T. Burtner y J.A.Cella, J.Org.Chem.

gg, 3237(1961).

108) n.v. Coombe, J.Koletar y H. man, J.Chem.Soc., Perkin I, 792(1975).

109) M.E.C. Biffin, A.G. Moritz y D.B. Paul, Aubcralian J.Chem., gi,

1329(1972).

157o­

110) B.A.Paweon, H.C. Cheunn, S.Curbaxani y c. Sancy, J.Am.Chem.Soo.. 2g

111)

336 (1970).

N.S. Bhacca y D.H. Williana, "Applications of NMRSpectroecopy in

Organic Chemistry", Holden-Day, inc. 1964, páginas 161 y 170.

112) H.Budzikiewicz, C. Djerasni y D.H.Williame, " Mass Spectrometry of

113)

114)

115)

116)

117)

118)

119)

120 V

121)

122)

123)

124)

Organic Compuounde",Holden-Day Inc., San Francisca, p. 81.

Referencia 112 página ?38.

Referencia 112 página 77.

Referencia 112 página 99. ':?:E

Referencia 112 página 98. ;.r:

R.M. Silveretein, C.C. Baeeler y T.C. Morrili, "Spectrometrié:hgenti­

fication of Organic Cempounde", John Wiley & Sons Ino., New{qák,

pág. 36 (1974).

1‘Referencia 112 página ,39.

Referencia 112 página 403.

Referencia 112 página 175.

Referencia 112 página 153.

Referencia 112 página 159.

E. von Sydcw, Acta Chem.Scand., gg, 1099(1964).

B. Krishnaswany, K.Ransanadha Rae y T.R. Seshari, Proc.Indian.Acad.

801., ¿25, 5(1944)(C.A. ¿2, 153(1945) ).

158.­

125)E.J.Coreí y D.S. Watt, J.Am.Chom.Soo., 22, 23o3(1973).

126)E. Moeettig,"0rganic Renctions", (Editor R. Adams), John Wiley & Sons

Inc., NewYork, Vol VIII, 218(1954).

127)aH.C. Brown y C.J. Shoaf, J.Am.Ch0m.Soo., gg, 1079(1964).

b.H.C. Browny C.P. Carg, ibid, gg, 1085(1964).

o.G.Wittig y D. Wittenberg, ¿nn.,ggg, 24 (1957).

128) 0.0. Backeberg y B. Staskun, J.Chem.Soo.(London), 3961(1962).

129) L.M.Jaoknan y S. Sternhell, "Applic*‘ions of Nuclear Magnetic Resonqg

oe Spectroeoopy in Organic Chemistry", Pergamon Prosa, 2° adïégón,o...

pág. 185.o.D

a

(7..son

130)JLCollie y E.Chryatall, J.Chem.Soo.(London),2;, 1805(19o7)..a:ooo"

u

131)Roferenoia 85, página 293. .u-n

132)R.A. Clendinning y w.H. Rauscher, J.0rg.Chem.,gg, 2963(1961)Ï;:.

133)c. Wittig y D. Wittenberg Ann; ggg, 1 (1957).

134)R.E. Ireland, C.J.Kowalski, J.W.Tilley y D.M.Wa1ba,J.Org.Chem., 4g,

99o (1975).

135)A. Meerker, "Organic Reactions",(Editor R. Adams), John Wiley & Sons

Inc., NewYork, Vol. 14, páginas 270-490(1965).

'v