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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
INSTITUTO DE SAÚDE COLETIVA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM SAÚDE COLETIVA
O PARADOXO DA OBESIDADE NO PROGNÓSTICO DA INSUFICIÊNCIA
CARDÍACA: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA
LÍVIA SAUTTER DOS SANTOS SALIM
Orientadora: Prof.ª Maria Luiza Garcia Rosa
Niterói, RJ
2018
LÍVIA SAUTTER DOS SANTOS SALIM
O PARADOXO DA OBEISDADE NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: UMA
REVISÃO SISTEMÁTICA
Dissertação submetida ao Programa de Pós-Graduação em
Saúde Coletiva da Universidade Federal Fluminense,
como requisito parcial para obtenção do Grau de mestre
em Saúde Coletiva.
Linha de pesquisa: Determinantes do Processo
Saúde/Doença no Ciclo da Vida
Orientadora:
Prof.ª Maria Luiza Garcia Rosa
Niterói, RJ
2018
LÍVIA SAUTTER DOS SANTOS SALIM
i
AGRADECIMENTOS
Agradeço ao meu noivo, melhor amigo, companheiro e futuro marido, Daniel Flores,
por me apoiar, incentivar e ser a minha maior inspiração.
Agradeço à toda minha família, em especial à minha mãe, Márcia, por sempre
acreditar em mim, por todo o amor, carinho e dedicação durante toda a minha vida, à minha
tia, Sandra, aos meus avós, Moacyr e Giesela e ao meu pai por todo o investimento em minha
formação pessoal e profissional. Obrigada Cris Flores, por me “hospedar” e me tratar de
forma tão amorosa, sendo mais que uma sogra, uma amiga.
Agradeço à minha orientadora, Professora Maria Luiza, pela orientação, paciência,
apoio, incentivo e amizade, ao longo de todos estes anos, por abrir a sua casa para mim e por
dedicar horas e horas neste trabalho. Seus ensinamentos vão muito além deste mestrado.
Agradeço ao Augusto, que abdicou de horas de estudo e de tempo livre para me ajudar
no desenvolvimento deste trabalho.
Agradeço à Vânia Carlotto, meu anjo da guarda, minha amiga e grande incentivadora.
Agradeço à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
por fornecer recursos financeiros para a elaboração desta dissertação.
ii
RESUMO
Apesar da obesidade ser um importante fator de risco para o desenvolvimento da insuficiência
cardíaca (IC), estudos vêm demonstrando que o prognóstico desta síndrome é mais favorável
nos indivíduos classificados como obesos. A relação entre a obesidade e um melhor
prognóstico na IC é descrita como paradoxo da obesidade. O objetivo deste trabalho é rever,
de forma sistemática, os artigos sobre paradoxo da obesidade na IC, buscando identificar
elementos que permitam o avanço na discussão deste tema. A estratégia de busca foi realizada
na base de dados Medline considerando publicações disponíveis até janeiro de 2018, sendo
incluídos estudos primários observacionais de coorte que contivessem como desfecho
primário e/ou secundário: sobrevida, internação, morte por todas as causas ou morte por
doenças cardiovasculares com pacientes de ambos os sexos, adultos, com diagnóstico prévio
de IC. Para tanto, foram considerados estudos com participantes obesos, definidos através do
índice de massa corporal. Ademais, como forma de avaliação da qualidade metodológica dos
estudos elegíveis para esta revisão, foi utilizada a ferramenta NewCastle-Ottawa Quality
Assessment Scale Cohort Studies. Foram retidos trinta e um estudos para leitura na íntegra e
posterior avaliação da qualidade metodológica e extração de dados. Como resultado, muitos
estudos justificam o paradoxo da obesidade como reflexo de possíveis vantagens clínicas
encontradas em pacientes obesos com IC, dentre elas, a menor idade, melhor função renal,
maior fração de ejeção e melhor classe funcional. Os estudos também parecem confirmar a
vantagem clínica dos obesos, mesmo nos estudos que incluíram somente pacientes mais
graves ou terminais, porém, outros determinantes podem estar por trás de tais achados, como
o viés de sobrevivência, viés de tempo de diagnóstico, a variável colisora e a epidemiologia
reversa. Desta forma, propõe-se a realização de estudos epidemiológicos com maior rigor
metodológico que possibilitem minimizar o efeito de tais vieses, além do melhor controle das
variáveis de confundimento possibilitando assim, um melhor julgamento sobre a existência do
paradoxo da obesidade na insuficiência cardíaca.
Palavras-chave: Insuficiência cardíaca; paradoxo da obesidade; viés de sobrevivência; viés
de antecipação diagnóstica; epidemiologia reversa; variável colisora; fator de risco.
iii
ABSTRACT
Despite obesity being an important risk factor for heart failure (HF) development, studies
have been showing that the prognosis of this syndrome reveals to be more favorable in
individuals classified as obese. The relation between obesity and a better prognosis on HF is
known as obesity paradox. Therefore, this work’s objective is to review, systematically,
articles about obesity paradox on HF, looking to identify elements that allow the discussion
promotion of this topic. The search strategy was performed at Medline database considering
publications available until January 2018, being included observational cohort primary studies
that contained as primary and/or secondary outcome: survival, hospitalization, death by all
causes or death by cardiovascular diseases with patients of both sex, adults, with previous HF
diagnosis. Therefore, studies with obese participants were considered, defined by body mass
index. Furthermore, the NewCastle-Ottawa Quality Assessment Scale Cohort Studies tool was
used as a way of evaluating the methodology quality. Thirty-one studies were retained for
reading in full and further quality evaluation and data extraction. As a result, many studies
justify the obesity paradox as a reflection of possible clinical advantages found in obese
patients with HF, such as younger age, better renal function, greater ejection fraction and
better functional class. Studies also seem to confirm obese patients’ clinical advantages, even
in studies that included only terminal or grave patients, however, other elements may be
behind such findings, such as survival bias, lead bias, collider stratification bias, reverse
epidemiology. Thus, it is proposed to carry out epidemiological studies with greater
methodological rigor that make it possible to minimize the effect of such biases, as well as
better control of the confounding variables, allowing a better judgment over the existence of
the obesity paradox on heart failure.
Keywords: Heart failure; obesity paradox; survival bias; lead bias; reverse epidemiology;
collider stratification bias; risk factor.
iv
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Características principais dos estudos selecionados para a revisão sistemática ...... 23
Tabela 2 - Pontuação dos estudos na avaliação da qualidade metodológica ............................ 25
Tabela 3 - Vantagens clínicas dos pacientes obesos versus não-obesos .................................. 31
v
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 – Estadiamento da insuficiência cardíaca segundo a classificação funcional e a
classificação em estágios. ........................................................................................................... 5
Quadro 2 – Principais características da insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal e
com fração de ejeção reduzida.................................................................................................... 6
Quadro 3 – Classificação do Índice de Massa Corporal (IMC) proposta pela Organização
Mundial da Saúde. ...................................................................................................................... 7
Quadro 4 – Características gerais dos artigos de revisão sobre o paradoxo da obesidade. ........ 9
Quadro 5 - Equações de busca por artigos na base de dados PubMed. .................................... 19
vi
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Gráfico acíclico direto dos supostos efeitos da obesidade sobre a mortalidade entre
indivíduos com insuficiência cardíaca (IC). ............................................................................. 13
Figura 2 - Diagrama de fluxo do processo de seleção dos artigos em cada etapa da revisão
sistemática. ............................................................................................................................... 22
vii
LISTA DE ABREVIAÇÕES
ARIC Atherosclerosis Risk in Communities
ARM Circunferência muscular do braço
BNP Peptídeo natriurético cerebral
BRA Receptores da angiotensina
DCT Dobra cutânea tricipital
DCV Doenças cardiovasculares
DEXA Absorciometria com Raios-X de Dupla Energia
DM2 Diabetes mellitus tipo 2
FEVE Fração de ejeção do ventrículo esquerdo
HAS Hipertensão Arterial Sistêmica
HR Hazard Ratio
IC Insuficiência cardíaca
IC95% Intervalo de confiança de 95%
ICFER Insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida
ICFEN Insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal
IECA Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina
IMC Índice de Massa Corporal
LDL Lipoproteína de baixa densidade
LPS Lipopolissacarídeo
MAMC Circunferência muscular do meio do braço
MUAC Circunferência do meio do braço
NE Norepinefrina
NHANES National Health and Nutrition Examination Survey
NOS NewCastle-Ottawa Quality Assessment Scale Cohort Studies
NT-proBNP N-terminal do peptídeo natriurético tipo B
viii
NYHA New York Heart Association
OMS Organização Mundial da Saúde
PA Pressão arterial
PAS Pressão arterial sistólica
PC Perímetro da cintura
PMB Perímetro muscular do braço
PO Paradoxo da Obesidade
PRISMA Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyse
SM Síndrome metabólica
SNS Sistema Nervoso Simpático
S-RAA Sistema renina-angiotensina-aldosterona
SUS Sistema Único de Saúde
TNF- Fator de necrose tumoral-alfa
VIGITEL Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por
Inquérito Telefônico
VO2 Volume de oxigênio
vs. Versus
ix
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ................................................................................................................. 1
2. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA .................................................................................... 3
2.1 A Insuficiência Cardíaca .............................................................................................. 3
2.2 A Obesidade ................................................................................................................. 6
2.3 O Paradoxo da Obesidade: revisões sobre o tema ....................................................... 8
2.3.1 Condições aparentemente vantajosas ao prognóstico dos obesos .............................. 9
2.3.2 As limitações metodológicas dos estudos sobre o paradoxo da obesidade .............. 11
2.3.3 A variável colisora como explicação para o Paradoxo da Obesidade ...................... 13
2.3.4 Estudos que não confirmam a existência do Paradoxo da Obesidade ...................... 13
2.3.4.1 Estudos que utilizaram o pareamento ........................................................... 14
2.3.4.2 Estudos que utilizaram o pareamento na comparação de diabéticos e não
diabéticos ........................................................................................................................... 14
2.3.4.3 Estudo que incluiu a categoria “sempre se mantiveram na faixa normal de
peso” .................................................................................................................................. 15
2.4 Questões de pesquisa para orientar a extração dos resultados e a discussão da revisão
sistemática ............................................................................................................................. 15
3. OBJETIVO ...................................................................................................................... 16
4. MÉTODOS ....................................................................................................................... 17
4.1 Elaboração da questão clínica .................................................................................... 17
4.2 Elegibilidade .............................................................................................................. 17
4.3 Identificação dos estudos ........................................................................................... 18
4.4 Seleção e análise de dados ......................................................................................... 19
5. RESULTADOS E DISCUSSÃO .................................................................................... 21
5.1 Busca e seleção inicial dos artigos ............................................................................. 21
5.2 Principais características dos estudo selecionados .................................................... 23
5.3 Análise da qualidade metodológica ........................................................................... 25
5.4 Questões de pesquisa oriundas da revisão da literatura ............................................. 27
6. CONSIDERAÇÕES FINAIS ......................................................................................... 37
ANEXO A NEWCASTLE - OTTAWA QUALITY ASSESSMENT SCALE COHORT
STUDIES ................................................................................................................................. 50
1
1. INTRODUÇÃO
Apesar da obesidade ser um importante fator de risco para o desenvolvimento da
insuficiência cardíaca (IC) (1), estudos vêm demonstrando que, após o surgimento desta
síndrome clínica, o prognóstico é mais favorável nos indivíduos classificados como obesos
(2–5). A relação entre a obesidade e melhor prognóstico na IC tem sido chamada de paradoxo
da obesidade e foi descrita pela primeira vez, em um artigo publicado em 2001, por Horwich
et al. (6).
Considerada uma doença multifatorial, a obesidade é resultado da interação de genes,
ambiente, estilos de vida e fatores emocionais (1,7). Sendo um fator de risco para múltiplas
doenças, um obeso tem maior propensão para o desenvolvimento de hipertensão arterial
(HAS), diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e doenças cardiovasculares (DCV), entre elas, a
insuficiência cardíaca (1,7,8). Segundos dados da Vigilância de Fatores de Risco e Proteção
para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico (VIGITEL) no ano de 2016, no Brasil, 57,7%
da população com 65 anos ou mais encontrava-se com excesso de peso/obesidade (9). A
Organização Mundial da Saúde (OMS) projeta para 2025, que 2,3 bilhões de adultos estejam
com excesso de peso e mais de 700 milhões sejam obesos (10).
A insuficiência cardíaca é uma síndrome complexa, que promove alterações
estruturais e funcionais no coração, resultando em uma redução do débito cardíaco e/ou
pressões intracardíacas elevadas (11). Considerada um problema de saúde pública, devido as
altas taxas de mortalidade e morbidade, a IC representa a principal causa de internação no
Sistema Único de Saúde (SUS), a partir dos 65 anos de idade, segundo dados do Minestério
da saúde, no período de 2008 a 2017. (11,12).
Muitos estudos procuram entender como os obesos podem apresentar melhor
prognóstico na IC, uma vez que a obesidade gera alterações hemodinâmicas, hormonais e
funcionais no coração. (13) Os possíveis mecanismos que justificam tal fenômeno ainda não
são totalmente conhecidos, porém, algumas explicações são bastante difundidas no meio
científico.
Desde Horwich (6), o interesse acerca da temática vem ganhando cada vez mais
espaço. A busca pelos termos "obesity paradox" e "heart failure" em títulos de artigos
indexados no PubMed, demonstrou que o primeiro artigo que abrangeu este tema foi
publicado em 2001, chegando a 31 artigos publicados em 2016 e 29 artigos publicados em
2017, o que indica que o interesse pelo assunto continua elevado.
2
Os artigos de revisão sobre o paradoxo da obesidade na IC abordam três grandes
grupos de argumentos: 1) as alterações fisiopatológicas da obesidade e seu reflexo no
funcionamento cardíaco; 2) as supostas vantagens que os obesos com IC teriam e que
poderiam explicar a maior sobrevida; e 3) os problemas metodológicos que poderiam causar
uma associação inversa, não existente na população, entre obesidade e mortalidade. O debate
continua, não havendo um consenso na literatura se realmente há um paradoxo da obesidade,
ou se ele é simplesmente fruto de falhas metodológicas (4,14–25).
Colaborar na compreensão da relação entre obesidade e melhor prognóstico na IC é de
extrema importância para o manejo do paciente dentro dos serviços de saúde, visando
melhorar a qualidade de vida dos doentes e minimizar os custos com a IC.
Para o presente trabalho optou-se pela revisão sistemática por ser um tipo de estudo
secundário que utiliza um processo abrangente de revisão de literatura, de forma imparcial e
reprodutível, para localizar, avaliar criticamente e sintetizar o conjunto de evidências
disponíveis na literatura científica, focando em bibliografia mais recente, buscando abordar
questões ainda sem reposta, levantadas pela revisão sobre o tema.
3
2. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
Neste capítulo, serão desenvolvidos os princípios básicos da insuficiência cardíaca,
bem como suas classificações. Além disso, também serão apresentados os conceitos básicos e
epidemiológicos da obesidade que levam à insuficiência cardíaca. Em seguida, serão
retratados os fundamentos do paradoxo da obesidade, detalhados da seguinte forma:
• Condições aparentemente vantajosas ao prognóstico dos obesos;
• As limitações metodológicas dos estudos sobre o paradoxo da obesidade;
• A variável colisora como explicação para o paradoxo da obesidade;
• Estudos que não confirmam a existência do paradoxo da obesidade.
2.1 A Insuficiência Cardíaca
A IC é a via final de diversas enfermidades cardiovasculares (26), sendo definida pela
Sociedade Brasileira de Cardiologia, como uma “disfunção cardíaca que ocasiona inadequado
suprimento sanguíneo para atender necessidades metabólicas tissulares, na presença de
retorno venoso normal, ou fazê-lo somente com elevadas pressões de enchimento” (12). Isto
é, uma doença que compromete a musculatura do coração, resultando em um déficit no
bombeamento do sangue, causando sintomas como dispneia e fadiga aos pequenos esforços, o
que leva à uma piora na qualidade de vida dos portadores desta síndrome (26,27).
Com o avanço no tratamento das doenças de base e com o envelhecimento da
população, a incidência e a prevalência da IC vêm aumentando. A IC apresenta uma fase
crônica, na qual o paciente se mantém estável, e uma fase de descompensação aguda, marcada
por reinternação hospitalar frequente (26,28,29). Segundo dados publicados pela Sociedade
Portuguesa de Cardiologia em um documento consenso publicado em 2016,
aproximadamente 26 milhões de adultos em todo o mundo sofrem de IC, e projeções feitas
em 2016 indicam que a prevalência de IC aumentará em 25% até 2030 (30).
Segundo dados Ministério da Saúde, de janeiro a novembro de 2017, 190.144 pessoas
foram internadas no Brasil tendo como causa principal a IC, totalizando mais de R$ 200
milhões de reais gastos apenas com esta doença (11).
As principais causas de IC no Brasil são a isquemia do miocárdio, hipertensão arterial
sistêmica, cardiomiopatia dilatada, doença de Chagas e a doença valvular (31). O
comprometimento causado por esta doença, leva à um remodelamento cardíaco, que por sua
4
vez, promove uma ativação inflamatória e neuro-hormonal, afetando o indivíduo como um
todo (31).
O New York Heart Association (NYHA) categoriza a insuficiência cardíaca crônica em
quatro classes, baseada na intensidade dos sintomas, estratificando o grau de limitação
causado pela síndrome, em atividades cotidianas (1).
O American Heart Association e o American College of Cardiology considerando a
importância clínica e epidemiológica desse conceito, propuseram no ano de 2001, um novo
modelo de classificação da IC, através de estágios, possibilitando uma visão evolutiva da
doença, a partir de sinais e sintomas. Esta classificação possibilita que o profissional de saúde
avalie o momento evolutivo da doença em que o paciente se encontra, fornecendo assim um
prognóstico (1). O Quadro 1 descreve a classificação funcional da IC segundo o NYHA e a
classificação em estágios conforme sugestão do American Heart Association e o American
College of Cardiology.
Podemos classificar a insuficiência cardíaca também baseada na progressão da doença,
analisando dados da história clínica. Isto permite avaliar, além do momento evolutivo da
doença em que o paciente se encontra, a qualidade de vida e o prognóstico, estabelecendo
prioridades e linhas terapêuticas (1). Entender a progressão da doença permite identificar
pacientes com indicação de intervenções predominantemente preventivas (estágios A e B),
terapêuticas (estágio C) ou seleção de pacientes para procedimentos especializados e cuidados
paliativos (estágio D).
O prognóstico a longo prazo é ruim, e metade dos pacientes diagnosticados com IC
morrem em até 5 anos após a primeira internação (32). Tal cenário poderia ser explicado,
principalmente pela distribuição etária da doença, já que mais de 50% dos casos acometem a
população com 70 anos ou mais (28,29,32,33), adicionalmente, a baixa adesão ao tratamento,
a terapia inadequada e o isolamento social, contribuem para a descompensação clínica da
doença e para a piora da função cardíaca (34).
Uma condição fortemente associada à piora do prognóstico nessa população é a
caquexia cardíaca. Ao contrário da anorexia e da desnutrição, esta condição não pode ser
revertida facilmente com uma nutrição adequada. A caquexia cardíaca pode ser definida pela
perda de peso ≥ 5% (livre de edema), nos último 12 meses ou um IMC ≤ 20kg/m2 em
pacientes com doenças crônicas acrescido de, pelo menos, três critérios clínicos e
laboratoriais: diminuição da força muscular, fadiga, anorexia, baixo índice de massa livre de
gordura e bioquímica anormal, caracterizada por aumento dos marcadores inflamatórios (31).
5
Quadro 1 – Estadiamento da insuficiência cardíaca segundo a classificação funcional e a
classificação em estágios.
Classificação Funcional Classificação em estágios
(New York Heart Association) (American Heart Association e o American
College of Cardiology)
Classe I: ausência de sintomas (dispneia)
durante atividades cotidianas. A limitação
para esforços é semelhante à esperada em
indivíduos normais;
Estágio A: Inclui pacientes sob risco de
desenvolver insuficiência cardíaca, mas ainda
sem doença estrutural perceptível e sem
sintomas atribuíveis à insuficiência cardíaca;
Classe II: sintomas desencadeados por
atividades cotidianas;
Estágio B: Pacientes que adquiriram lesão
estrutural cardíaca, mas ainda sem sintomas
atribuíveis à insuficiência cardíaca;
Classe III: sintomas desencadeados em
atividades menos intensas que as cotidianas
ou pequenos esforços;
Estágio C: Pacientes com lesão estrutural
cardíaca e sintomas atuais ou pregressos de
insuficiência cardíaca;
Classe IV: sintomas em repouso.
Estágio D: Pacientes com sintomas refratários
ao tratamento convencional, que requerem
intervenções especializadas ou cuidados
paliativos.
Fonte: Adaptado de Bocchi et al., 2012. (12)
O aporte nutricional adequado e exercícios físicos são considerados os pilares para o
tratamento não farmacológico e a prevenção da caquexia (31).
A IC apresenta dois fenótipos, insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal
(ICFEN) e insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER), sendo a
diferenciação entre ambas descritas no Quadro 2. É descrito que, na ICFEN, o quadro de
dispneia se instala mais agudamente e a resposta às intervenções também é mais rápida. (34)
Muitos estudos parecem demonstrar que, ao contrário do que se pensava, o excesso de
tecido adiposo exerceria um importante papel no prognóstico de indivíduos portares de IC
(5,15,35). Compreender esta relação é uma questão clinicamente relevante, porque a
identificação de um fator de risco potencialmente modificável pode levar à redução da
morbidade e mortalidade o que representaria uma redução do impacto com esta síndrome que
apresenta altos custos para o SUS (34).
6
Quadro 2 – Principais características da insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal
e com fração de ejeção reduzida.
Características Fração de
ejeção normal
Fração de
ejeção reduzida
Epidemiologia
Sexo feminino
Idade > 65 anos
Sintomas
Dispneia
Angina
Edema pulmonar agudo
Peptídeo natriurético B (BNP)
> 1.000 pg/ml
400 a 1.000 pg/ml
Ecocardiografia
Fração de ejeção < 45%
+++
+++
+++
+++
+++
+
+++
-
+
+
+++
+
+
+++
+
+++
Adaptado de Roscani et al., 2009. (34)
2.2 A Obesidade
A prevalência do sobrepeso e da obesidade vem aumentando em diversas populações
mundiais, incluindo o Brasil. Este aumento pode ser associado à diminuição dos níveis de
atividade física e ao aumento da ingestão calórica, relacionados principalmente ao aumento do
consumo de alimentos altamente palatáveis, de baixo custo e de alta densidade energética,
como o açúcar e as gorduras (33). Estima-se que na população brasileira, a frequência de
adultos obesos em 2016 foi em torno de 19%, no conjunto das 27 cidades avaliadas pelo
VIGITEL (9).
A obesidade é caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura corporal associado a
problemas de saúde. Este excesso de gordura pode ser mensurado por diferentes métodos ou
técnicas, dentre as quais, pode-se citar as pregas cutâneas, ultrassom, ressonância magnética,
composição corporal por absorciometria com raios-x de dupla energia (DEXA),
bioimpedância elétrica e pelo índice de massa corporal (36).
A classificação segundo o IMC proposta pela OMS em 2001, encontra-se descrita no
Quadro 3. O IMC é obtido a partir da divisão do peso, em quilogramas, pelo quadrado da
7
altura, em metros quadrados (37) e devido à sua simplicidade de obtenção e baixo custo, tem
sido bastante utilizado e aceito para estudos epidemiológicos.
Quadro 3 – Classificação do Índice de Massa Corporal (IMC) proposta pela Organização
Mundial da Saúde.
Classificação Faixa de IMC (kg/m2)
Baixo peso ou magro < 18,5
Peso normal ou eutrófico 18,5 a 24,9
Sobrepeso ou pré-obeso 25 a 29,9
Obesidade 30 a 39,9
Obesidade grave ≥ 40
Fonte: Adaptado de BRASIL, 2011. (37)
O IMC não reflete a distribuição de gordura corporal, uma vez que este método não
consegue distinguir massa gordurosa de massa magra (7). Desta forma, pessoas idosas que
tendem a ter redução de tecido muscular e aumento no acúmulo de gordura (38) podem ser
classificados como obesos, quando na verdade, encontram-se sarcopênicos, isto é, com
diminuição de massa, força e desempenho muscular e incapacidade física.
A fim de minimizar problemas na classificação dos idosos, o Ministério da Saúde
aceita que no idoso, o IMC considerado como normal varie de 22 a 27kg/m2 (37). O ideal é
que o IMC não seja utilizado de forma isolada. A combinação de seu uso com medidas do
perímetro do abdômen e da cintura, possibilitam um melhor panorama da distribuição da
gordura visceral (intra-abdominal), gordura esta considerada um importante marcador de risco
potencial para doenças cardiometabólicas (7).
O perímetro da cintura (PC), medido no ponto médio entre ao osso do quadril (crista-
ilíaca) e a última costela (37), é uma medida simples que apresenta correlação com a
acumulação de tecido adiposo abdominal (39). Através dela, pode-se estabelecer o risco de
desenvolvimento de complicações metabólicas, dentre elas DM2, doença coronariana, e HAS
(33).
A obesidade está associada a um risco aumentado de morbidade e mortalidade, assim
como a redução da expectativa de vida (40). Em uma análise do estudo de Framingham, com
cerca de 6.000 pacientes sem IC, demonstrou que após acompanhamento por 14 anos, 8% da
amostra desenvolveu insuficiência cardíaca, tendo os participantes obesos, um risco duas
vezes maior (41).
8
O tecido adiposo, considerado um órgão endócrino, possui importantes funções
metabólicas. A adiponectina, secretada pelo adipócito, quando reduzida, se associa ao
acúmulo de gordura visceral, ao aumento da glicemia, hiperlipidemia, HAS, aterosclerose,
além de aumentar o risco de doenças coronarianas e alterações no miocárdio (42). A leptina,
um hormônio secretado pelas células adiposas, atua promovendo o aumento do metabolismo
energético, com diminuição do apetite e a ingestão de alimentos (42,43). O aumento da
leptina na corrente sanguínea está associado com ativação do sistema nervoso simpático
(SNS), disfunção endotelial, remodelamento cardíaco, IC, HAS entre outras complicações.
(42)
Somado a esses efeitos, a leptina ainda aumenta a produção de citocinas pró-
inflamatórias e o estresse oxidativo, promovendo ainda hipertrofia dos cardiomiócitos e
efeitos catabólicos no músculo esquelético. (44)
Pacientes com IC apresentam níveis elevados de leptina, podendo esta estar
relacionada com o aumento do gasto energético basal, contribuindo para a perda de peso e
para a redução de massa gorda. (45)
2.3 O Paradoxo da Obesidade: revisões sobre o tema
Em 2001, Horwich et al. (6), relatou em uma coorte com 1.203 pacientes com
diagnóstico avançado de IC de múltiplas etiologias, que a obesidade não estava associada à
um aumento da mortalidade nesta população, expondo na verdade, que a população obesa
havia apresentado prognóstico mais favorável em relação aos indivíduos com IMC ≤ 30
kg/m2. Este estudou mostrou também que os pacientes obesos eram cerca de 5 anos mais
jovem do que os doentes não-obesos e também apresentaram menor prevalência de doença da
artéria coronária, uma maior prevalência de diabetes e hipertensão arterial.
Desde então, o interesse acerca da temática vem ganhando cada vez mais espaço.
Colocando os termos "obesity paradox" e "heart failure" no PubMed, o primeiro artigo que
aparece é de 2003, chegando a 31 artigos em 2016 e 29 artigos em 2017, o que indica que o
interesse pelo assunto continua alto.
Como forma de introduzir o tema do paradoxo da obesidade na insuficiência cardíaca
foi realizada uma busca sobre o tema na base de dados PubMed. Foram encontrados 64
artigos de revisão através da busca pelos termos "obesity paradox" e "heart failure” e 13
artigos (Quadro 4) foram lidos na íntegra. A última revisão foi publicada em janeiro de 2017.
Foram retidos nove artigos de revisão narrativa (14–21,25), uma revisão sistemática
(22), e três revisões narrativas de cunho crítico (4,23,24).
9
Quadro 4 – Características gerais dos artigos de revisão sobre o paradoxo da obesidade.
Autor(res), ano (ref.) País da
publicação
Tipo de
revisão
Artigos
analisados/discutidos
Artham et al., 2008 (17) EUA Narrativa 68
Sagar et al., 2008 (20) EUA Narrativa 35
Freeman, 2009 (18) EUA Narrativa 102
Guglin et al., 2013 (24) EUA Crítica 21
Lavie et al., 2016 (25) EUA Narrativa 49
Carbone et al., 2017 (4) EUA Crítica 139
Sawicka et al., 2016 (14) Polônia Narrativa 153
Alpert et al., 2016 (16) EUA Narrativa 99
Mandviwala et al., 2016 (19) EUA Narrativa 102
Nagarajan et al., 2016 (21) EUA Narrativa 10
Alagiakrishnan et al., 2016 (22) EUA Sistemática 10
Charnigo e Guglin, 2017 (23) EUA Crítica 46
Hamzeh et al., 2017 (15) Irã Narrativa 58
A seguir serão apresentados os tópicos abordados por essas revisões, agrupados em
quatro blocos: vantagens da obesidade; limitações metodológicas; variável colisora e estudos
que não confirmam o paradoxo.
2.3.1 Condições aparentemente vantajosas ao prognóstico dos obesos
A obesidade causa uma série de alterações hemodinâmicas, metabólicas, hormonais e
estruturais em diferentes órgãos, entre eles o coração, o que explica, com facilidade, a maior
incidência e prevalência de IC entre os obesos (24). No entanto, na presença da IC, algumas
dessas alterações podem, ao menos, à primeira vista, serem consideradas como vantajosas
para o prognóstico da IC, como vistos a seguir.
Os obesos ou aqueles com sobrepeso apresentam maiores valores de pressão arterial e
maior prevalência de hipertensão, mesmo em pacientes com insuficiência cardíaca
(15,19,20,23,24,46). Pelos menos uma revisão (15) aponta que a resposta ao sistema renina-
angiotensina-aldosterona (S-RAA), um conjunto de peptídeos, enzimas e receptores
10
envolvidos em especial no controle do volume de líquido extracelular e na pressão
arterial, pode estar atenuado. Em conjunto, essas duas condições permitem que o tratamento
nos obesos possa ser otimizado, pois esses indivíduos possuem maior tolerância a doses mais
altas de betabloqueadores, dos Receptores da Angiotensina (BRA) e Inibidores da Enzima
Conversora da Angiotensina (IECA), o que favorece seu prognóstico (15).
Pacientes obesos com IC crônica apresentam menor ativação do SNS e níveis mais
baixos de Norepinefrina em comparação com os indivíduos sem obesidade, outra vantagem
dos obesos, uma vez que o aumento da atividade simpática é um marcador de mau
prognóstico na IC (21,24).
Algumas alterações inflamatórias poderiam beneficiar os obesos (17,25). O tecido
adiposo produz receptores solúveis de fator de necrose tumoral-alfa (TNF-) (47). Como
TNF- está elevado na IC a presença de um maior número de receptores implicaria na menor
circulação do marcador, podendo representar uma vantagem potencial (48).
Em indivíduos saudáveis a adiponectina, uma adipocina com propriedades anti-
inflamatórias e antiaterogênicas, tem uma correlação inversa com o IMC (21). Um estudo
citado por Mandviwala et al. (19) e Nagarajan et al. (21), com 195 pacientes com IC crônica,
demonstrou que, embora a relação inversa entre IMC e adiponectina tenha sido observada,
pacientes não-obesos com níveis mais altos desta proteína apresentaram pior prognóstico que
os obesos (49), aparentando ser outro fator que favoreceria o prognóstico em obesos com IC.
No entanto, os autores atribuem o achado a uma possível consequência da perda muscular
cardíaca na IC avançada, uma vez que a adiponectina induz a perda de peso e o gasto
energético (50,51). No estudo de Kistorp et al. (49) a adiponectina correlacionou-se com o
fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP), apresentando menores
valores nos obesos, que por sua vez, foi um marcador de pior prognóstico (49). Indivíduos
obesos com IC apresentam menores valores médio de peptídeo natriurético cerebral (BNP)
(15,17,18,21). O mecanismo exato não é conhecido, porém, a literatura sugere que isso possa
acontecer através do aumento da depuração do BNP e do NT-proBNP via receptores
localizados no tecido adiposo e pelo aumento da secreção de endopeptidases neutras (52).
Outra possível vantagem dos obesos na IC é a hipótese lipídeo/endotoxina
(15,20,22,25). Níveis mais elevados de lipoproteínas (LDL, colesterol total, triglicerídeos) são
benéficos na IC uma vez que estas modulam a função imune inflamatória ao se ligarem aos
lipopolissacarídeos bacterianos (LPS, endotoxinas) (53). Horwich et al. (6) citado por Sagar et
al. (20) encontrou uma associação positiva estatisticamente significativa entre a melhor
sobrevida e os níveis de colesterol (6).
11
2.3.2 As limitações metodológicas dos estudos sobre o paradoxo da obesidade
Alguns autores levantam a questão se essas vantagens são as responsáveis pela
ocorrência do paradoxo da obesidade, ou se ele resulta de vieses ou de um artefato estatístico
(15,16,19,24).
A maioria das revisões ressalta que os indivíduos obesos, ou com sobrepeso eram mais
jovens que os demais (15,16,19,24). Tal observação, além de indicar a presença de
epidemiologia reversa, também evidencia um possível viés de tempo de diagnóstico (lead
bias) (19).
O viés de sobrevivência apresentado como uma das possibilidades de explicação do
aparente paradoxo da obesidade surgiria a partir da alta prevalência de condições
cardiovasculares negativas entre os obesos. Tal ocorrência levaria à maior sobrevida dos
obesos mais saudáveis, sendo assim, esses estariam sobre-representados em cada momento no
tempo (24), não correspondendo a coorte de obesos, mas sim, a uma parcela deles.
Outras características clínicas mais favoráveis e mais frequentes nos obesos seriam a
melhor função renal, maior fração de ejeção e melhor classe funcional NYHA (23,24). Se os
obesos têm melhor perfil clínico, obviamente terão maior sobrevida. Dada a natureza da
maioria dos estudos em que a massa corporal é medida no momento do diagnóstico da IC, ou
da descompensação, pode tratar-se da ocorrência de epidemiologia reversa. Ou seja, os
indivíduos sem obesidade estão em estágios mais avançados do que os com obesidade ou
sobrepeso e provavelmente, os obesos evoluirão com perda de peso.
O argumento acima é fortalecido na medida em que a IC provoca um estado catabólico
em que há perda de gordura e, em menor grau, de massa muscular e osso. Em estados
avançados de caquexia, o esgotamento de todos os tecidos é aparente (18). O complexo
desnutrição-inflamação na IC também é lembrado como possível explicação para a
desvantagem dos não obesos (20,24). Os indivíduos com baixo IMC apresentam também
baixos níveis de albumina sérica, colesterol, alto fator de TNF-α, menor contagem de
linfócitos, hemoglobina e pré-albumina, gerando comprometimento da sobrevivência dos
subconjuntos menores de IMC (54–56).
Para evitar a possibilidade de atribuir a diferença observada à presença de caquexia,
inúmeros estudos limitaram as categorias de IMC, excluindo a possibilidade de presença
dessa condição (15,18,21,23). No entanto, há sempre a possibilidade de epidemiologia reversa
quando a exposição (massa corporal) é mensurada no momento do diagnóstico.
12
A perda de peso intencional, devido a dieta balanceada e prática de exercícios físicos
parece beneficiar o prognóstico na IC (4). No entanto, como comentado acima, o agravamento
da IC é acompanhado de perda de peso. Essa variável foi raramente mensurada em estudos
sobre o paradoxo da obesidade na IC, podendo ser uma explicação alternativa ao paradoxo da
obesidade (4,15). Essa seria então uma variável de confusão não mensurada.
Mais um fator que fala a favor de que o paradoxo da obesidade é reflexo de falhas
metodológicas nos estudos é a observação de que pacientes com bom condicionamento físico
e com baixo IMC têm maior sobrevida do que os indivíduos obesos e com sobrepeso com pior
condicionamento (4,16,22,25). O condicionamento cardiorrespiratório, denominado em inglês
como fitness, é um estabelecido preditor de mortalidade e morbidade por DCV (35,57).
A presença de inúmeros fatores favoráveis à sobrevida dos obesos/sobrepeso na IC
levou Charningo e Guglin (23) a considerarem que tais fatores poderiam atuar em sinergismo,
constituindo-se em uma variável dificilmente mensurável. Nesta mesma revisão, os autores se
propuseram a explicar o paradoxo da obesidade através da existência de uma variável
colisora.
Outro aspecto presente nas revisões é o controle insuficiente de confundimento. A
utilização de métodos que possibilitem ajustar os efeitos/associações provenientes das
diferenças entre os grupos permite avaliar a associação independente entre o desfecho e os
fatores de risco. As técnicas utilizadas incluem a estratificação, o pareamento, o ajuste
multivariável e os escores de propensão (58).
Existem diversos modelos para estimar os escores de propensão, porém o mais
utilizado é o modelo de regressão logística. O escore de propensão pode ser definido como a
propensão de um indivíduo da amostra ser alocado em um determinado grupo, condicional
aos valores dos preditores (59).
Variáveis que poderiam interferir na associação entre obesidade e mortalidade na IC
são lembradas: fitness (pico de VO2), massa muscular, perda de peso, DM2 e tabagismo.
O condicionamento cardiorrespiratório (fitness) é influenciado diretamente pela
composição corporal. Maiores percentuais de massa magra (músculo) sugerem melhores
resultados na avaliação do consumo de oxigênio, denominado pico de VO2. Melhores
resultados na avaliação de consumo de VO2, resultaria em um melhor prognóstico na IC,
independente da classificação de IMC do indivíduo (4).
13
2.3.3 A variável colisora como explicação para o Paradoxo da Obesidade
Apenas Charnigo e Guglin (23) citaram a hipótese de que, um viés de seleção pela
estratificação por uma variável colisora pudesse explicar totalmente o paradoxo da obesidade.
O colisor ou variável colisora seria um efeito comum da exposição e do desfecho e a
análise condicionada (por seleção, estratificação ou ajuste) por essa variável, geralmente
resultará em uma associação entre a exposição e o desfecho, mesmo se na população ela não
existir. Nessas condições, a associação é considerada como fruto de um viés por conta do
condicionamento por um colisor (collider stratification bias) (60).
Charnigo e Guglin (23), citando Banack et al. (61) argumentam que a obesidade e a
vitalidade (tal como comentado acima) colidiriam na IC, conforme ilustrado na Figura 1 -
Gráfico acíclico direto dos supostos efeitos da obesidade sobre a mortalidade entre
indivíduos com insuficiência cardíaca (IC).
A vitalidade poderia corresponder ao efeito sinérgico de variáveis de risco ou
proteção, conforme sugerido por Charnigo e Guglin (23). A linha pontilhada refere-se à
associação espúria entre obesidade e mortalidade, criada a partir do condicionamento pela IC.
Figura 1 - Gráfico acíclico direto dos supostos efeitos da obesidade sobre a mortalidade
entre indivíduos com insuficiência cardíaca (IC).
Fonte: Figura adaptada de Charnigo e Guglin, 2017 (23).
Ao se analisar somente os pacientes com IC se criaria uma associação entre obesidade
e mortalidade, não existente na população. O que os autores buscam mostrar com o exemplo
é que, quando se estratifica a análise por insuficiência cardíaca, seleciona-se obesos com
muita “vitalidade”, o que não acontece com os não obesos. Como há uma associação direta
entre IC e mortalidade, cria-se a associação protetora espúria entre obesidade e mortalidade.
14
2.3.4 Estudos que não confirmam a existência do Paradoxo da Obesidade
A existência do paradoxo da obesidade, apesar de confirmada por estudos do tipo
coorte, demonstrou desaparecer em quatro situações específicas (16,23–25). A primeira delas
foi quando ocorreu o pareamento, por escore de propensão, ou não, entre o grupo de obesos e
de não obesos por variáveis relacionadas ao prognóstico da IC. A segunda situação foi a
observação que o paradoxo da obesidade não se confirmou em portadores de DM2 na amostra
estudada. A terceira foi a comparação do prognóstico em obesos em relação àqueles que
sempre se mantiveram dentro do peso normal, quando o paradoxo da obesidade desapareceu.
E a quarta se refere ao controle por tabagismo. Em conjunto, as quatro situações específicas
resumem-se a um controle mais adequado do confundimento.
Os estudos que não confirmam a existência do paradoxo da obesidade são divididos e
discutidos da seguinte forma:
• Estudos que utilizaram o pareamento;
• Estudos que utilizaram o pareamento na comparação de diabéticos e não
diabéticos;
• Estudo que incluiu a categoria “sempre se mantiveram na faixa normal de peso”;
• Estudo que estratificou pelo tabagismo.
2.3.4.1 Estudos que utilizaram o pareamento
Frankenstein et al. (62), realizaram um pareamento em uma coorte com 1.790
participantes, formando 230 trios entre pacientes com obesidade vs. sobrepeso vs. peso
normal, de acordo com os níveis de NT-proBNP, idade, sexo e classe funcional da IC segundo
a classificação do NYHA. Os autores relataram que, em pacientes com IC estável, após
pareamento, aparentemente o paradoxo da obesidade despareceu. Os resultados da análise
múltipla dos pares não foram apresentados em tabela.
Schwartzenberg et al. (63) em uma coorte com 2.288 participantes hospitalizados por
descompensação da IC, após ajuste por potenciais variáveis de confundimento (idade, sexo,
FEVE, NYHA, doença cardíaca isquêmica, DM2, HAS, dislipidemia, função renal e
medicamentos), observaram que a diferença encontrada no prognóstico dos obesos vs. não
obesos perdeu a significância estatística, mas o HR foi 0,79 (IC95% 0,59-1,05), sugerindo ser
um resultado inconclusivo, mas na direção protetora.
15
2.3.4.2 Estudos que utilizaram o pareamento na comparação de diabéticos e não diabéticos
Schwartzenberg et al., (63), na mesma coorte citada acima, realizaram o pareamento
de 264 pares de obesos e não obesos com DM2 e 208 pares de obesos e não obesos sem DM2.
Os HR para os dois grupos aproximaram-se da unidade.
Adamopoulos et al. em 2011 (64), usando o escore de propensão, parearam 636 pares
de obesos e não-obesos com DM2 e 770 pares de obesos e não-obesos sem DM2. Entre os
diabéticos, nenhum dos resultados (mortalidade por todas as causas, mortalidade
cardiovascular e progressão da IC) foi conclusivo, com os HR muito próximos à unidade,
como observado no estudo de Schwartzenberg et al. (63). Para os não diabéticos, os HR
variaram de 0,77 a 0,87, porém, somente para a mortalidade por todas as causas, o resultado
foi estatisticamente significativo.
2.3.4.3 Estudo que incluiu a categoria “sempre se mantiveram na faixa normal de peso”
Stokes et al. (65), utilizando os dados do National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES), criaram a categoria “sempre se mantiveram na faixa normal de peso”. Ao
compararem o prognóstico dos obesos em relação à nova categoria o paradoxo da obesidade
desapareceu: HR = 1,16 (IC95% 0,95-1,41).
2.3.4.4 Estudo com restrição pelo tabagismo
Stokes et al. (65) ao limitarem a análise aos participantes que nunca haviam fumado,
observaram que o risco de mortalidade foi significativamente maior no grupo de
obesos/sobrepeso: HR = 1,51 (IC95% 1,07-2,15).
2.4 Questões de pesquisa para orientar a extração dos resultados e a discussão da
revisão sistemática
A partir da revisão apresentada no item 2.3, algumas questões que orientam a
apresentação dos resultados e da discussão são enumeradas a seguir:
1) Os estudos confirmam as aparentes vantagens dos grupos de obesos?
2) Há algum aspecto metodológico que permita afastar a ocorrência da epidemiologia
reversa?
3) Há algum aspecto metodológico que permita afastar a ocorrência do viés de
sobrevivência?
16
4) Há algum aspecto metodológico que permita afastar a ocorrência do viés de tempo
de diagnóstico?
5) Houve controle de confundimento mais adequado que permita comparar os
achados ou responder aos questionamentos anteriores: fitness (pico de VO2), massa
muscular, perda de peso, DM2 e tabagismo.
6) O que foi escrito sobre a variável colisora?
17
3. OBJETIVO
O presente trabalho visa rever, de forma sistemática, os artigos sobre paradoxo da
obesidade na insuficiência cardíaca presentes no banco de dados PubMed via Medline,
buscando identificar pontos que permitam o avanço na discussão do paradoxo da obesidade na
insuficiência cardíaca.
18
4. MÉTODOS
A presente revisão sistemática foi conduzida em 6 etapas, seguindo as orientações da
Cochrane Collaboration: Etapa 1) elaboração da questão clínica; Etapa 2) localização e
seleção dos estudos; Etapa 3) avaliação crítica dos estudos; Etapa 4) coleta de dados; Etapa 5)
análise e apresentação dos dados; Etapa 6) interpretação dos dados.
Os artigos incluídos nesta revisão sistemática, abrangeram a literatura científica
disponível até o mês de janeiro de 2018.
4.1 Elaboração da questão clínica
A questão clínica é o primeiro passo no desenvolvimento de uma revisão sistemática.
Ela deve ser específica, de relevância científica e formulada de modo sistemático. Para a
elaboração da questão clínica (objetivos), foi utilizado o acrônimo PICO, aonde as
representações são:
P (Population – população) – Pacientes com insuficiência cardíaca;
I (Intervention – intervenção/exposição) – Obesidade;
C (Comparison – comparação) – Pacientes com peso/IMC normal (eutróficos);
O (Outcome – desfecho) – Mortalidade por todas as causas, mortalidade por doença
cardiovascular e internação hospitalar por descompensação da insufciência cardíaca.
Assim, no presente estudo, estabeleceu-se como pergunta de pesquisa: “Indivíduos
obesos portadores de insuficiência cardíaca apresentam um prognóstico mais favorável em
comparação a indivíduos não-obesos, em estudos observacionais, cujo desfecho avaliado é
mortalidade por todas as causas, mortalidade por doenças cardiovasculares e internação por
descompensação da insuficiência cardíaca?”
4.2 Elegibilidade
4.2.1 Critérios de inclusão
Os critérios de inclusão adotados nesta revisão sistemática são:
População de interesse: Pacientes de ambos os sexos, adultos (≥19 anos), com diagnóstico
prévio de insuficiência cardíaca (IC), realizado segundo as diretrizes vigentes à época,
americana, europeia ou do país da publicação, tanto com IC com fração de ejeção reduzida,
19
quanto com IC com fração de ejeção preservada, aguda ou crônica, compensada ou
descompensada.
Exposição/grupo de comparação: Foram considerados estudos com participantes obesos,
definidos através do índice de massa corporal. A obrigatoriedade do emprego do IMC foi para
garantir a comparação dos resultados, uma vez que este índice era o parâmetro antropométrico
mais utilizado nos estudos.
Desfechos de interesse: Foram incluídos artigos que contivessem como desfecho primário
e/ou secundário: sobrevida, internação, morte por todas as causas ou morte por doenças
cardiovasculares ou piora da IC (hospitalização).
Desenhos metodológicos: Esta revisão utilizou em seu critério de elegibilidade para a seleção
dos estudos clínicos originais a estrutura denominada pelo acrônimo PICO (item 4.1), cujo
parâmetro selecionado compreendeu estudos observacionais de coorte concorrente, ou não
concorrente e ensaios clínicos randomizados, desde que respeitando aos demais critérios,
publicados e não publicados, sem data limite para sua realização.
Outros tipos de artigos obtidos pelos métodos de identificação de estudos, como
revisões da literatura, revisões sistemáticas e meta-análises não foram incluídas nesta revisão,
porém, foram consultadas e utilizadas no desenvolvimento deste trabalho.
4.2.2 Critérios de exclusão
Foram excluídos estudos de revisão de qualquer tipo, com ou sem meta-análises e
estudos em populações específicas, com outra doença que não a insuficiência cardíaca e
estudos com um período de seguimento inferior a 12 meses.
4.3 Identificação dos estudos
A realização da busca da literatura objetivou identificar o maior número possível de
estudos relacionados à temática para melhor compreensão da abordagem descrita na literatura
científica.
A busca incluiu a base de dados PubMed, que contempla o Medline e foi conduzida no
período de março de 2017 a janeiro de 2018, sendo realizada em duas etapas demoninadas de
Busca A e Busca B. Esta divisão, objetivou minimizar o risco de viés de publicação, buscando
encontrar o maior número possível de artigos sobre o tema do paradoxo da obesidade na IC.
A estratégia de busca (Busca A) foi conduzida sem restrição ou limite de data de publicação
ou de idioma do artigo. Para a seleção de artigos originais foram utilizadas os seguintes descritores
20
e palavras-chave: Obesity Paradox, Reverse Epidemiology, Cardiovascular Disease, Heart
Failure e Risk Factor. Através delas, foram empregados três blocos de palavras-chave
combinados com “or” e “and”, ilustrado no Quadro 5.
Quadro 5 - Equações de busca por artigos na base de dados PubMed.
Busca
Equação 1
("Obesity Paradox"[All Fields] Or "Reverse Epidemiology" [All Fields])
And ("Cardiovascular Disease"[All Fields] Or "Heart Failure"[All
Fields])
Equação 2 ("Risk Factor"[All Fields] And "Obesity Paradox"[All Fields])
Equação 3 ("Risk Factor"[All Fields] And "Reverse Epidemiology"[All Fields])
Todos os títulos encontrados foram organizados em uma planilha no Excel para a
retirada das duplicatas, estudos de revisão e meta-análises.
Fez-se ainda, consulta por meio das referências dos artigos selecionados, a fim de
identificar publicações não localizadas anteriormente e que fossem pertinentes ao tema desta
revisão. O processo de seleção dos artigos foi feito em quatro etapas, segundo o modelo
recomendado pela Cochrane Collaboration (66):
1) Identificação: identificação dos artigos obtidos por meio da busca à base de dados e
dos artigos recuperados por meio das referências dos artigos selecionados;
2) Seleção: nessa fase, excluíram-se os arquivos duplicados e na triagem pelos títulos e
resumos dos artigos restantes foram excluídos aqueles que não apresentavam relação
com as palavras-chave definidas para a busca;
3) Elegibilidade: avaliada pela leitura dos arquivos na íntegra (excluindo-se os que não
atenderam aos critérios de elegibilidade pré-estabelecidos) e;
4) Inclusão: inclusão dos artigos elegíveis na revisão sistemática.
4.4 Seleção e análise de dados
4.4.1 Seleção dos estudos
Após a conclusão da busca inicial dos estudos, foi realizada a leitura dos resumos e
analisados de modo independente por dois avaliadores e selecionados segundo critérios de
elegibilidade (seção 4.2). Os artigos nos quais os avaliadores apresentaram opiniões
divergentes foram discutidos e a decisão final se deu por consenso.
21
Os critérios utilizados para a seleção dos títulos para posterior análise estão descritos
no capítulo 5.
4.4.2 Análise de Qualidade Metodológica
Após a conclusão da etapa de leitura dos resumos, iniciou-se a leitura na íntegra dos
artigos selecionados e, aqueles considerados elegíveis, foram incluídos na etapa de avaliação
metodológica.
A avaliação da qualidade dos estudos permite a detecção do risco de vieses e a
comparabilidade dos grupos do estudo, uma vez que os aspectos analisados envolvem o
método, os participantes, a intervenção e os desfechos dos estudos.
Para a análise da qualidade foi utilizada a ferramenta NewCastle-Ottawa Quality
Assessment Scale Cohort Studies (NOS) (0), cujo instrumento permite a análise de estudos do
tipo coorte e caso-controle.
O NOS é um questionário que contém questões separadas para estudos de coorte e
caso-controle, sendo utilizado em revisões sistemáticas, visando a avaliação do risco de viés
dos estudos, julgando oito itens divididos em três domínios: 1) Seleção dos participantes, 2)
Comparabilidade dos grupos no estudo e, 3) Resultados (avaliação do desfecho). Dentro de
cada domínio, a avaliação é feita através do emprego de uma estrela “★”, desenvolvida para
proporcionar uma avaliação visual rápida. Desta forma, quanto maior o número de estrelas,
mais bem avaliado é o artigo. (67)
Os domínios “seleção” e “resultados” possibilitam o emprego de apenas uma estrela
em cada subcategoria, enquanto o domígio “comparabilidade” permite a utilização de até duas
estrelas na avaliação. Desta forma, um artigo pode obter como avaliação máxima, 9 estrelas.
4.4.3 Extração dos dados dos artigos incluídos
A extração dos dados foi conduzida por um avaliador e conferida posteriormente por
um segundo avaliador. Foram extraídas informações relativas às características dos trabalhos
no que se refere à população estudada, ao tamanho da amostra, idade, follow-up, identificação
do primeiro autor, ano de publicação, desfecho, parâmetros clínicos avaliados e fenótipo da
IC.
Todas estas características dos estudos incluídos foram apresentadas de maneira
narrativa e por meio de tabelas. A apresentação dos resultados e discussão deste estudo foi
baseada nas diretrizes do PRISMA (68).
22
5. RESULTADOS E DISCUSSÃO
5.1 Busca e seleção inicial dos artigos
A busca por artigos para integrar esta revisão foi conduzida a partir da seguinte
pergunta: “Indivíduos obesos portadores de insuciência cardíaca apresentam um prognóstico
mais favorável em comparação aos indivíduos não-obesos, em estudos observacionais, tendo
como desfecho avaliado mortalidade por todas as causas, mortalidade por doenças
cardiovasculares e/ou internação por descompensação da insuficiência cardíaca?”.
Entre março de 2017 e janeiro de 2018, na base de dados Medline (via PubMed), foram
identificadas 923 referências. Após a remoção de duplicatas, permaneceram 362 referências.
Destas, inicialmente, pelos títulos, foram excluídos 144 estudos por se tratarem de estudos de
revisão/meta-análise, restando 218 títulos. No total, 44 títulos foram excluídos, três por serem
estudos utilizando modelos animais e 41 por não abordarem a IC e o paradoxo da obesidade.
Dos 174 artigos retidos para leitura dos resumos, 118 foram excluídos: 27 não discutiram o
paradoxo da obesidade, 15 estudos não utilizaram dados primários e 76 resumos não
analisaram o paradoxo da obesidade na IC.
Foram retiros 56 resumos para a leitura do artigo na íntegra. Dois estudos foram
conduzidos em uma mesma população, desta forma, através de consenso, foi escolhida a
versão considerada mais completa e que melhor contemplava os critérios de elegibilidade
estabelecidos, sendo o outro, descartado. Um estudo foi excluído por ser um estudo piloto e
13 artigos foram excluídos por não atenderem aos critérios de inclusão previamente
estabelecidos (capítulo 4.2).
Finalizada a etapa de avaliação da elegibilidade foram retidos quarenta e um estudos
para leitura na íntegra, avaliação da qualidade metodológica e extração de dados. Os
resultados da identificação, seleção, elegibilidade e inclusão dos estudos desta revisão
sistemática encontram-se esquematicamente apresentados na Figura 2.
23
Figura 2 - Diagrama de fluxo do processo de seleção dos artigos em cada etapa da revisão
sistemática.
Iden
tifi
caçã
o
Sel
eçã
o
Ele
gib
ilid
ad
e In
clu
são
917 títulos identificados na
base de dados PubMed
144 artigos excluídos:
estudos de revisão/metanálise
561 títulos excluídos: duplicatas
44 títulos excluídos:
modelos animais (n = 3); não
abordam a insuficiência
cardíaca e o paradoxo da
obesidade (n = 41)
118 resumos excluídos: não
discutiram o paradoxo da
obesidade (n = 27); não são
dados primários (n = 15); não
analisaram o paradoxo da
obesidade na insuficiência
cardíaca (n = 76)
6 referências identificadas
por busca manual em outras
fontes
923 títulos
identificados
362 referências
selecionadas
56 estudos retidos para
leitura na íntegra
218 títulos retidos
41 estudos retidos
para análise
15 artigos lidos na íntegra e
excluídos: dois estudos com a
mesma população (n = 1);
estudo piloto (n = 1); não
respeitou os critérios de
inclusão previamente
estabelecidos (n = 13)
24
5.2 Principais características dos estudo selecionados
Dezesseis (39,0%) artigos estudaram pacientes ambulatoriais/mistos, 24 (58,54%)
pacientes hospitalizados e apenas um (2,4%) estudo utilizou inquérito populacional. O tempo
médio de follow up foi de 42,9 meses (mínimo: 12; máximo: 192 meses) e a média de
participantes incluídos nos estudos foi de 2.659 indivíduos (mínimo: 128; máximo: 108.927
participantes), com idade média de 68,8 anos (± 7,8; mínimo: 49,6; máximo: 86,9 anos) para
o grupo de participantes obesos e 67,3 anos (± 7,4; mínimo: 53,4; máximo: 80 anos) para os
participantes não obesos (IMC >18,5 e < 25 kg/m2). Apenas 2 estudos (69,70) se limitaram a
analisar exclusivamente o sexo masculino (4,9%). Apenas quatro estudos apresentavam
pacientes com IC grave ou terminal (70–73).
As características dos quarenta e um estudos retidos para a leitura na íntegra
encontram-se resumidas na Tabela 1.
Tabela 1 - Características principais dos estudos selecionados para a revisão sistemática
Autor(es) e ano (ref.) N
Idade
obesos
(anos)
Idade
eutróficos
(anos)
Follow
up
(meses)
Fenótipo
da IC Desfecho
Abi Khalil et al. 2017 (74) 2.492 63,7 63,5 15 Ambos ◊
Adamopoulos et al. 2011 (64) 7,788 62 65 38 Ambos ◊
Casas-Vara et al. 2012 (75) 244 86,9 80 36 Ambos ◊
Clark et al. 2011 (2) 344 52 55,9 24 Ambos ◊
Clark et al. 2012 (76) 613 - - 24 ICFER ◊
Clark et al. 2015 (3) 1.675 49,6 53,4 24 ICFER ◊
Curtis et al. 2005 (77) 7.767 60,5 65,9 37 Ambos ◊
Farré et al. 2015 (78) 742 70 73 12 Ambos
Fonarow et al. 2007 (54) 108.927 71,6 74,9 36 Ambos
Frankenstein et al. 2009 (62) 690 63 65 36 Ambos ◊
Gámez-López et al. 2016 (79) 234 - - 21 Ambos
Gastelurrutia et al. 2011 (55) 979 64 64 44 Ambos ◊
Güder et al. 2015 (80) 3.315 - - 62 ICFER ◊
Hall et al. 2005 (81) 2.707 - - 36 ICFER
Continua
N, número total de participantes no estudo; ICFER, insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; IC,
insuficiência cardíaca; , morte; ◊, piora da insuficiência cardíaca.
25
Tabela 1 - Características principais dos estudos selecionados para a revisão sistemática
(continuação)
Autor(es) e ano (ref.) N
Idade
obesos
(anos)
Idade
eutróficos
(anos)
Follow
up
(meses)
Fenótipo
da IC Desfecho
Kamiya et al. 2014 (82) 570 63,8 70,3 18 Ambos
Kapoor et al. 2010 (83) 1.236 71,11 76,11 12 ICFEN
Khalid et al. 2014 (84) 1.487 66 67 120 Ambos ◊
Komukai et al. 2012 (85) 219 61,8 75,5 15 Ambos ◊
Lavie et al. 2013 (46) 2.066 54,8 60,4 150 ICFER
Lee et al. 2017 (86) 560 - - 24 Ambos ◊
Loprinzi et al. 2016 (87) 573 - - 75 Ambos
Matsushita et al. 2016 (71) 808 65 76 30 Ambos ◊
Melenovsky et al. 2013 (88) 408 - - 18 ICFER ◊
Nagarajan et al. 2013 (72) 501 55 57 36 Ambos ◊
Narumi et al. 2014 (89) 374 - - 24 Ambos ◊
Piepoli et al. 2016 (90) 4.623 59,7 62 36,6 Ambos ◊
Pinho et al. 2015 (91) 503 - - 60 ICFER
Pokharel et al. 2017 (92) 1.279 - - 60 Ambos
Pozzo et al. 2015 (93) 222 54,5 55,6 48 Ambos ◊
Puig et al. 2014 (94) 2.254 65,6 66,4 48 Ambos
Schwartzenberg et al. 2012 (63) 2.288 68,4 73,8 15,5 Ambos
Shah et al. 2014 (70) 6.142 69,1 76,3 12 Ambos
Takiguchi et al. 2014 (73) 648 58,2 66,1 24,2 Ambos ◊
Vest et al. 2015 (95) 3.811 51,5 55,4 18 ICFER
Wang et al. 2014 (96) 806 70,1 68 12 Ambos
Wannamethee et al. 2014 7.735 69,5 71,9 132 Ambos
Wojciechowska et al. 2017 (97) 128 - - 36 Ambos ◊
Zamora et al. 2013 (98) 504 - - 192 Ambos
Zamora et al. 2016 (99) 1.000 - - 12 ICFER
Zamora et al. 2016 (100) 2.527 - - 51,6 Ambos
Zuchinali et al. 2013 (101) 344 - - 30 ICFER
N, número total de participantes no estudo; ICFER, insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; IC,
insuficiência cardíaca; , morte; ◊, piora da insuficiência cardíaca.
26
5.3 Análise da qualidade metodológica
Após análise da qualidade dos 41 estudos, observou-se que cinco (12,2%) estudos
(88,97,101) apresentaram pontuação igual a 7 estrelas, quatro (9,8%) estudos (72,87)
obtiveram 8 estrelas e 36 (87,8%) estudos (3,46,69–71,73,74,78–82,84–86,89–96,98–100)
obtiveram obtiveram pontuação máxima (9 estrelas).
Apesar dos artigos avaliados apresentarem boa qualidade metodológica, foram
constatadas divergências entre os resultados apresentados em tabelas e as conclusões descritas
em dois estudos. (70,86) Uma vez não observada significância em seus achados, os autores
referiram não existir relações entre o IMC e a IC, quando na verdade observou-se uma
associação na direção da confirmação do paradoxo embora sem significância estatística. O
poder estatístico do estudo não foi sequer mencionado. Tais estudos não foram incluídos
dentre os que não confirmaram a existência do paradoxo.
Esses estudos não tinham poder de amostra para gerar tais análises. As ferramentas
disponíveis para auxiliar na análise dos estudos incluídos em uma revisão sistemática não
permitem a avaliação dos vieses de sobrevivência, de tempo de diagnóstico e epidemiologia
reversa. Esses não resultam de uma seleção incorreta dos grupos expostos e não expostos, ou
de um viés de classificação tanto da exposição, quanto do desfecho. Assim, todos os estudos
com boa qualidade metodológica segundo a ferramenta NOS, mesmo sem a avaliação dos
vieses mencionados, foram selecionados.
Tabela 2 - Pontuação dos estudos na avaliação da qualidade metodológica
Autor(es) e ano (ref.) Domínios Pontuação
final 1 2 3
Abi Khalil et al. 2017 (74) 4★ 2★ 3★ 9★
Adamopoulos et al. 2011 (64) 4★ 2★ 3★ 9★
Casas-Vara et al. 2012 (75) 4★ 2★ 3★ 9★
Clark et al. 2011 (2) 4★ 2★ 3★ 9★
Clark et al. 2012 (76) 4★ 2★ 3★ 9★
Clark et al. 2015 (3) 4★ 2★ 3★ 9★
Curtis et al. 2005 (77) 4★ 2★ 3★ 9★
Farré et al. 2015 (78) 4★ 2★ 3★ 9★
Fonarow et al. 2007 (54) 4★ 2★ 3★ 9★
Continua
27
Tabela 2 - Pontuação dos estudos na avaliação da qualidade metodológica (continuação)
Autor(es) e ano (ref.) Domínios Pontuação
final 1 2 3
Frankenstein et al. 2009 (62) 4★ 2★ 3★ 9★
Gámez-López et al. 2016 (79) 4★ 2★ 3★ 9★
Gastelurrutia et al. 2011 (55) 4★ 2★ 3★ 9★
Güder et al. 2015 (80) 4★ 2★ 3★ 9★
Hall et al. 2005 (81) 4★ 2★ 3★ 9★
Kamiya et al. 2014 (82) 4★ 2★ 3★ 9★
Kapoor et al. 2010 (83) 4★ 2★ 3★ 9★
Khalid et al. 2014 (84) 4★ 2★ 3★ 9★
Komukai et al. 2012 (85) 4★ 2★ 3★ 9★
Lavie et al. 2013 (46) 4★ 2★ 3★ 9★
Lee et al. 2017 (86) 4★ 2★ 3★ 9★
Loprinzi et al. 2016 (87) 4★ 1★ 3★ 8★
Matsushita et al. 2016 (71) 4★ 2★ 3★ 9★
Melenovsky et al. 2013 (88) 4★ 0★ 3★ 7★
Nagarajan et al. 2013 (72) 4★ 1★ 3★ 8★
Narumi et al. 2014 (89) 4★ 2★ 3★ 9★
Piepoli et al. 2016 (90) 4★ 2★ 3★ 9★
Pinho et al. 2015 (91) 4★ 2★ 3★ 9★
Pokharel et al. 2017 (92) 4★ 2★ 3★ 9★
Pozzo et al. 2015 (93) 4★ 2★ 3★ 9★
Puig et al. 2014 (94) 4★ 2★ 3★ 9★
Schwartzenberg et al. 2012 (63) 4★ 2★ 3★ 9★
Shah et al. 2014 (70) 4★ 2★ 3★ 9★
Takiguchi et al. 2014 (73) 4★ 2★ 3★ 9★
Vest et al. 2015 (95) 4★ 2★ 3★ 9★
Wang et al. 2014 (96) 4★ 2★ 3★ 9★
Wannamethee et al. 2014 4★ 2★ 3★ 9★
Wojciechowska et al. 2017 (97) 4★ 0★ 3★ 7★
Zamora et al. 2013 (98) 4★ 2★ 3★ 9★
Zamora et al. 2016 (99) 4★ 2★ 3★ 9★
Zamora et al. 2016 (100) 4★ 2★ 3★ 9★
Zuchinali et al. 2013 (101) 4★ 0★ 3★ 7★
28
5.4 Questões de pesquisa oriundas da revisão da literatura
5.4.1 As aparentes vantagens do grupo de obesos são confirmadas?
Para esse tópico, a definição de indivíduo obeso adotada, correspondeu àqueles com
maior IMC e não obesos àqueles com a categoria de IMC mais próximo do considerado
“normal” pela OMS. Nessa análise não serão discutidos os resultados para indivíduos com
IMC muito baixo, classificados com desnutridos, ou aqueles classificados como obesos
mórbidos. A ideia é saber se a desvantagem daqueles indivíduos com IMC “normal” se
confirmou.
Do total de 41 artigos revistos, 28 (68,3%) compararam as características entre obesos
e não obesos possibilitando a avaliação entre os grupos obesos versus não obesos através das
seguintes variáveis: idade; hipertensão; dislipidemia; inflamação; classe funcional (NYHA);
prescrição de medicamentos (Bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) e
Inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e betabloqueadores) e BNP. Dentre
os artigos que compararam características de obesos e não obesos, quatro analisaram
pacientes graves ou com IC terminal e 24 estudaram pacientes ambulatoriais ou mistos. Treze
estudos confirmaram todas as vantagens no grupo dos obesos, um em pacientes graves e doze
em pacientes ambulatoriais/mistos. Os resultados das análises das comparações entre os
grupos obesos vs. não obesos encontram-se descritos na Tabela 3.
5.4.1.1 Estudos que não confirmaram as vantagens clínicas em pacientes graves/terminais
Dentre os 28 artigos que compararam características de obesos e não obesos, quatro
analisaram pacientes graves ou com IC terminal.
Matsushita et al. (71) estudaram 808 pacientes com IC aguda, internados em uma
unidade de terapia intensiva em um hospital universitário japonês. Os níveis de creatinina,
assim como no estudo de Nagarajan et al. (72), foram semelhantes em obesos e não obesos.
O resultado mais intrigante neste estudo foi que a mortalidade intra-hospitalar foi maior no
grupo de obesos, revelando não importar a severidade da condição da IC. Na análise
univariada, o HR dos obesos foi igual a 1,42 (a curto e a longo prazo), não confirmando o
paradoxo da obesidade nos obesos. Os autores não pesquisaram fumo e fibrilação atrial.
Nagarajan et al. (72) estudaram 501 pacientes com IC avançada ou terminal,
candidatos a transplante, em um hospital de referência de nível terciário dos Estados Unidos.
O IMC foi medido no momento da admissão. Os obesos eram mais novos que os não obesos,
tinham mais comorbidades, usavam mais IECA e betabloqueadores, apresentaram níveis mais
29
baixos de BNP, como encontrado pela maioria dos estudos (Tabela 3). Em contrapartida, os
níveis de creatinina eram muito semelhantes nos dois grupos e os obesos apresentaram menor
prevalência de fibrilação atrial e maior percentual de fumantes. A média de idade foi de 55 e
57 anos para obesos e não obesos respectivamente. Os autores ressaltam que, como eram
candidatos a transplante, houve acesso a resultados de vários exames não realizados
rotineiramente.
Shah et al. (70) analisaram os dados de 12 coortes em 4 continentes de pacientes
admitidos em hospitais por IC aguda descompensada, totalizando 6.142 pessoas. O estudo
confirmou todas as vantagens no grupo de obesos, incluindo melhor filtração glomerular, mas
não analisou o tabagismo. A fibrilação atrial também foi menor em obesos. Foi realizada uma
análise com a interação entre IMC e diferentes condições clínicas e o resultado expresso em
tabela demonstrou uma menor mortalidade intra-hopsitalar no grupo de obesos, embora
tenham afirmado na descrição dos resultados uma relação inversa, pelo fato do resultado não
ter sido significativo.
Takiguchi et al. (73) analisaram 648 internações por IC descompensada em um
hospital universitário japonês. A única variável que não confirmou a vantagem entre os
obesos foi o BNP, que foi ligeiramente maior entre os obesos. Os autores não pesquisaram
fumo e fibrilação atrial.
É interessante notar que as idades médias dos quatro estudos variaram (Tabela 1) mas
os obesos foram sempre mais novos.
5.4.1.2 Estudos que não confirmaram as vantagens clínicas em pacientes ambulatoriais/mistos
Dentre os 28 estudos que compararam obesos e não obesos, 24 estudaram pacientes
ambulatoriais ou mistos. Dentre eles, doze (Tabela 3) confirmaram todas as vantagens no
grupo de obesos, embora nem todos eles tenham analisado todos os benefícios.
Os resultados das análises das comparações entre os grupos obesos vs. não obesos
encontram-se descritos nas Tabela 3. Nenhum estudo encontrou desvantagens relativas a
inflamação e dislipidemia.
Abi Kalil et al. (74) em uma coorte com 5.005 pacientes hospitalizados com IC aguda
e DM2, não confirmaram as vantagens dos indivíduos obesos para a média de idade (obesos
63,7 ± 11,2 anos vs. não obesos 63,1 ± 11,1 anos) e classe funcional NYHA (Classe III: obesos
45,3% vs. não obesos 40,9%; Classe IV: obesos 32,2% vs. não obesos 29,5%).
Farré et al. (78) em uma coorte com 742 indivíduos, encontraram pior classe funcional
na população obesa estudada (Classes III e IV: obesos 44,5% vs. não obesos 44%) e menor
30
uso de medicamentos cardioprotetores (betabloqueadores: obesos 85% vs. não obesos 90%).
Neste estudo foi avaliada a ativação do SNS, medindo os níveis basais de Norepinefrina (NE),
concluindo que, os obesos têm menores níveis basais de NE e quando ajustado por esta
variável, o efeito protetor da obesidade é atenuado.
Kamiya et al. (82) em uma coorte contendo 570 pacientes admitidos em um hospital
universitário japonês, avaliaram o papel complementar do MUAC. A função renal referente
ao grupo dos obesos não foi superior aos não obesos (49,4 ml/min./1,73 m² vs. 47,6
ml/min./1,73 m²). Tanto o IMC, quando o PC e a MUAC demonstraram ser protetores na IC.
Khalid et al. (84) em uma coorte com 1.487 pacientes ambulatoriais demonstraram
que a população obesa não apresentava melhor função renal, contrariando os achados de
Piepoli et al. (90), Pozzo et al. (93), Puig et al. (94) e Wannamethee et al. (69). Segundo
Khalid et al. os obesos apresentaram menor taxa de filtração glomerular (83 ml/min/1,73 m2
vs. 85 ml/min/1,73 m2 nos não obesos. p = 0,14). O diferencial deste estudo foi o tempo no
qual o IMC foi medido, sendo este, determinado anteriormente ao diagnóstico de IC.
Komukai et al. (85) em uma coorte contendo 219 pacientes hospitalizados
acompanhados por 452 dias os pacientes obesos apresentaram pior função renal (obesos 50
ml/min/1,73 m2 vs. 53,2 ml/min/1,73 m2) e faziam menos uso de medicamentos
cardioprotetores (IECA/BRA: obesos 92,7% vs. 96,3%).
Pozzo et al. (93) em uma coorte que incluiu 222 pacientes hospitalizados,
confirmaram parcialmente o maior uso de medicamentos cardioprotetores. Nesta população,
os obesos utilizavam mais betabloqueadores (68% vs. 65%), mais BRA (13% vs. 5%) e
menos IECA (79% vs. 89%). O paradoxo da obesidade foi confirmado em ambos os fenótipos
da IC.
Piepoli et al. (90) em uma coorte que incluiu 4.623 pacientes hospitalizados
comprovaram que a confirmação das vantagens também foi parcial para o uso de
medicamentos cardioprotetores, corroborando os achados de Pozzo et al. (93). A
superioridade no uso foi observada apenas para o BRA (18,2% vs. 15,7%) e betabloqueadores
(87% vs. 82,6%). Em relação ao uso de IECA, os não obesos apresentaram superioridade
(obesos 76,9% vs. 77%). O mesmo foi observado na fibrilação atrial (obesos 16,7% vs. não
obesos 15,3%). Este estudo confirmou o paradoxo da obesidade na ICFER mesmo após o
pareamento para idade, sexo, FEVE e pico de VO2, no qual se observou que, após o
pareamento, a relação entre o condicionamento cardiorrespiratório e melhor sobrevida se
manteve, porém, perdendo muito a significância estatística.
31
Vest et al. (95), assim como Farré et al. (78) não observaram vantagem relativa à
classe funcional NYHA. Em uma coorte contendo 3.811 indivíduos, os obesos apresentaram
maior incidência de classe 2 (32 vs. 29) e classe 3 (60 vs. 59). No modelo ajustado, o
paradoxo da obesidade não foi confirmado nos indivíduos obesos em ambos os sexos, porém
foi confirmado no sexo feminino apenas no grupo sobrepeso.
Wang et al. (96) avaliou fibrilação atrial, obesidade e IC. O paradoxo da obesidade foi
confirmado nestas três condições, porém foi descrita uma média de idade superior no grupo
de obesos em relação ao grupo dos não obesos. Este estudo do tipo coorte envolvendo 806
pacientes encontrou no grupo de obesos uma idade média de 70,1 anos, enquanto que no
grupo dos não obesos a média de idade foi de 68 anos. Tais achados foram semelhantes,
embora em menor proporção, na coorte de Abi Khalil et al. (74).
Apenas Wannamethee et al. (69), dentre os estudos com populações não-graves, não
confirmou a superioridade no número de pacientes hipertensos no grupo dos obesos. Em uma
coorte com 7.735 pacientes ambulatoriais do sexo masculino, o grupo dos obesos apresentou
média de PAS igual a 136,8 mmHg enquanto os não obesos apresentaram uma média de
138,3 mmHg (p = 0,002), no entanto, todas as demais variáveis avaliadas confirmaram as
vantagens no grupo dos indivíduos obesos. Este estudo avaliou a perda de peso não
intencional e constatou que a perda de peso foi menor nos indivíduos considerados obesos.
Nesta coorte a única variável a ser adicionada no modelo ajustado foi a idade, demonstrando
após o ajuste que o IMC expressou ser um fator de proteção para o prognóstico da IC, assim
como o PC e a leptina, enquanto a adiponectina e o NT-proBNP foram considerados fatores
de risco para IC.
Os estudos parecem confirmar a vantagem clínica dos obesos, mesmo nos quatro que
incluíram somente pacientes mais graves ou terminais. Os 28 estudos que compararam as
características entre obesos e não obesos confirmaram pelo menos uma vantagem do grupo de
obesos.
A partir da análise dos 41 estudos, duas perguntas se colocam: 1) Essa vantagem pode
resultar de um viés de sobrevivência, mesmo considerando os pacientes terminais estudados
por Nagarajan et al. (72)? 2) A maior mortalidade intra-hospitalar entre os obesos encontrada
nos estudos de Matsushita et al. (71) e Shah et al. (70) parece indicar que as vantagens
clínicas não se expressam a curto prazo. Isso seria então um novo fator?
32
Tabela 3 - Vantagens clínicas dos pacientes obesos versus não-obesos
Autor(es) (ref.)
Vantagens clínicas dos
pacientes obesos versus não-
obesos Confirmação do
paradoxo da
obesidade
Idad
e
HA
S
Dis
lip
idem
ia
Infl
am
açã
o
Cla
sse
NY
HA
Pre
scri
ção
BN
P
Estudos com pacientes com IC grave ou terminal
Matsushita et al. (71) S S S - N N - Não
Nagarajan et al. (72) S S - - - N S Sim
Shah et al. (70) S S - - - S S Sim
Takiguchi et al. (73) S S - - S S N Sim
Estudos com pacientes com IC não-grave
Abi Khalil et al. (74) N S S - N S - Sim
Adamopoulos et al. (64) S S - - S - - Não
Casas-Vara et al. (75) S - S S S - - Sim
Clark et al. (76) S S S - S S - Sim
Clark et al. (3) S S - - S S - Sim
Clark et al. (2) S S S - S S S Sim
Curtis et al. (77) S S - - N S - Sim
Farré et al. (78) S S - - N N S Sim
Fonarow et al. (54) S S S - - S S Sim
Frankenstein et al. (62) S S S - - S S Não
Gastelurrutia et al. (55) N S S - - N S Sim
Kamiya et al. (82) S - S - - N S Sim
Kapoor et al. (83) S S - - - S - Sim
Khalid et al. (84) S S S - - - - Sim
Komukai et al. (85) S - - - - N S Sim
Lavie et al. (46) S - - - - - - Sim
Piepoli et al. (90) S - - - - N - Sim
Pozzo et al. (93) S S S - - N S Sim
Puig et al. (94) S S - - S S - Sim
Schwartzenberg et al. (63) S S S - S S - Sim
Vest et al.(95) S S S - N S - Não
Wang et al. (96) N S - - - S - Sim
Wannamethee et al.(69) S N - S - - S Sim
Zuchinali et al. (101) S S - - - - - Sim
HAS, Hipertensão arterial sistêmica; classe NYHA, classe funcional American Heart Association; BNP, peptídio
natriurético cerebral
33
5.4.2 Aspecto metodológico: epidemiologia reversa
Foi identificado somente um estudo que adotou um procedimento que pôde afastar a
ocorrência de epidemiologia reversa. Khalid et al. (84), com os dados do ARIC Study, uma
coorte americana, cuja coleta de base ocorreu entre 1987 e 1989, considerou o IMC
mensurado pelo menos 6 meses antes (média de 4,3 3.1 anos) do diagnóstico de IC (IC
incidente). Foram incluídos 1.487 pacientes neste estudo. Em média, o tempo até diagnóstico
da IC no grupo dos obesos foi um ano menor que a dos não obesos e no primeiro grupo houve
maior tempo do diagnóstico até a primeira hospitalização por IC. Os obesos apresentaram
maior percentual de comorbidades, menor percentual de fumantes, melhor função renal,
similar aos achados da maioria dos estudos. Os resultados mostraram que tanto, pacientes
com sobrepeso, quanto os com obesidade tiveram menor mortalidade por todas as causas,
confirmando o paradoxo da obesidade na IC.
O fato de a classificação da exposição ter sido feita com base em informações
anteriores ao diagnóstico de IC, afasta completamente o argumento da epidemiologia reversa.
Ou seja, não é possível dizer que os obesos são obesos por ainda não estarem tão graves
quanto os não obesos.
5.4.3 Aspecto metodológico: viés de sobrevivência e viés de tempo de diagnóstico
Tanto o viés de tempo de diagnóstico, quanto o viés de sobrevivência, não puderam
ser afastados no estudo de Khalid et al. (84).
Observou-se que os obesos foram diagnosticados em média um ano antes dos não
obesos e o tempo do diagnóstico até a 1a internação também foi maior, o que implicaria em
uma sobrevivência maior simplesmente porque o diagnóstico foi mais precoce.
Como os dados do estudo de Khalid et al. (84) mostraram que, os obesos tinham maior
prevalência de comorbidades que os não obesos, a pressão exercida por estas é maior no
grupo de obesos, o que leva a uma sobrevivência diferente nos dois grupos. Há,
provavelmente, uma maior seleção de indivíduos com características “especiais” entre os
obesos. Ou seja, os obesos que sobreviveram até chegar a uma internação por IC
representaram menos a coorte de obesos do início do estudo que os não obesos.
Não foi identificado nenhum outro artigo que tenha algum aspecto metodológico que
permitisse questionar a existência do viés de tempo de diagnóstico ou do viés de
sobrevivência.
34
5.4.4 Controle de confundimento
A partir da leitura integral das revisões sobre o paradoxo da obesidade, foram identificadas
quatro possíveis variáveis de confundimento, descritas a seguir.
5.4.4.1 Fitness
Três estudos analisados nesta revisão sistemática avaliaram o condicionamento
cardiorrespiratório (fitness) comparando o prognóstico da IC em obesos e não obesos
(3,46,90).
Clark et al. (3), em uma coorte com 1.979 pacientes em um centro médico
universitário para transplante cardíaco, avaliaram as características da amostra segundo os
níveis de condicionamento cardiorrespiratório. Os participantes foram divididos em 2 grupos:
pico de VO2 ≤ 14 ml/kg/min (“baixo condicionamento”) e > 14 ml/kg/min (“alto
condicionamento”). Após análise múltipla, no grupo com “baixo condicionamento”, os
obesos apresentaram menores HR que os não obesos (p < 0,001). No grupo com “alto
condicionamento” o HR dos obesos também foi inferior (p = 0,70).
Lavie et al. (46) avaliaram o impacto do condicionamento cardiorrespiratório no
paradoxo da obesidade em uma coorte com 2.066 pacientes portadores de IC, acompanhados
por 5 anos. Suas análises foram dividias em “baixo fitness” (n = 801) e “alto fitness” (n =
1.265), no entanto os autores não avaliaram o prognóstico dos obesos e não obesos
estratificando ou controlando pelo fitness.
Piepoli et al. (90) ao analisarem a tolerância ao exercício em uma coorte com 4.623
pacientes com IC sistólica, observaram que o condicionamento cardiorrespiratório contribuía
para um melhor prognóstico na IC. Na análise univariada por morte cardíaca, tanto o IMC
como o pico de VO2 foram associados a melhor prognóstico na IC. O IMC ajustado somente
pelo VO2% (classe) apresentou efeito protetor (HR = 0,947 (IC95% 0,853–1,052; p =
0,3119)). Após ajustes pelo VO2% (classe), idade, sexo e FEVE a obesidade perdeu sua
capacidade prognóstica (HR = 1,067 (IC95% 0,967–1,177; p = 0,1983)). Na análise
univariada por mortalidade geral, tanto o IMC como o pico de VO2 foram associados a
melhor prognóstico na IC. O IMC ajustado pelo VO2% (classe) apresentou efeito protetor
(HR = 0,973 p = 0,5701) e após ajustes por pico de VO2, idade, sexo e FEVE perdeu sua
capacidade prognóstica (HR = 1,067 p = 0,1983), tal como observado na morte cardíaca.
O condicionamento cardiorrespiratório mostrou ser um importante fator prognóstico
na IC, e apontou certa evidência de ser variável modificadora do efeito da obesidade na
35
sobrevivência (3), ou ao menos uma variável confundidora da associação
obesidade/sobrevivência. Os estudos aqui revistos indicam a importância de se ajustar ou
testar a interação pelo condicionamento cardiorrespiratório, o que deve ser levado em
consideração em futuros estudos sobre o paradoxo da obesidade na IC.
5.4.4.2 Massa muscular
Quatro estudos (69,79,82,101) avaliaram a massa muscular do braço (MUAC ou
ARM ou MAMC ou PMB) como medida antropométrica complementar ao uso do IMC.
Gámez-López et al. (79) avaliaram 234 pacientes ambulatoriais com IC com uma
média de seguimento de 21 meses. O perímetro muscular do braço demonstrou ser um fator
prognóstico mais influente que o IMC, mesmo após ajustes por idade, FEVE, creatinina,
hemoglobina, NT-proBNB, albumina e avalição nutricional. Entretanto, na análise múltipla,
cada parâmetro de composição corporal foi inserido em um modelo diferente,
impossibilitando a apreciação da influência da massa muscular na associação entre obesidade
e sobrevivência.
Kamiya et al. (82) em uma coorte japonesa avaliaram 570 pacientes com IC, e foi
demonstrada uma média de idade de 67,4 anos. Os pacientes obesos, apresentaram maiores
médias de MUAC em relação aos indivíduos sem obesidade (28,8 vs. 24 p = 0,001). O
MUAC apresentou maior influência no prognóstico que o IMC. Na análise múltipla, assim
como Gámez-López et al. (79), foi testado um modelo ajustado para cada parâmetro de
composição corporal, no entanto, os autores apresentam curvas ROC do IMC (a), IMC + PC
(b) e IMC + MUAC (c). A área sob a curva aumentou a cada passo. Tal achado indica que
MUAC modifica a associação entre IMC e mortalidade por todas as causas.
Wannamethee et al. (69) em uma coorte prospectiva com 4.046 homens com idade
entre 60-79 anos, portadores de IC, observaram que os obesos tinham maior MAMC (medida
que reflete massa magra) que os não obesos: 26,6 cm vs. 24,3 cm (p < 0,0001)
respectivamente. Os autores argumentam que os obesos, apresentaram maior concentração de
gordura corporal e também maior massa muscular. Na análise ajustada, inclusive por MAMC,
em homens com IC, o IMC retratou ser protetor, apresentando um gradiente (HR = 0,66
IC95% 0,29-1,52 para sobrepeso e HR = 0,47 IC95% 0,17-1,35), embora sem significância
estatística, provavelmente por falta de poder (n = 86). É interessante notar que entre homens
sem doença cardiovascular o IMC não mostrou ser fator de proteção, falando a favor da
existência do viés de estratificação pela variável colisora.
36
Zuchinali et al. (101) acompanharam por 30 meses 344 pacientes com ICFER. Foram
mensurados peso, altura, área da superfície corporal, IMC, PC, ARM e DCT. Dentre as quatro
medidas, somente a DCT foi negativamente associada à mortalidade. Os resultados do estudo
divergem dos resultados de quase totalidade dos artigos revistos em relação ao IMC e também
do papel da massa muscular.
Dos quatro estudos que avaliaram o papel da massa muscular no paradoxo da
obesidade na IC, dois apontam para a importância da inclusão do indicador, o que deveria ser
lembrado em futuros estudos sobre o tema.
5.4.4.3 Diabetes Mellitus
A seguir, são apresentados os três estudos que estratificaram a amostra analisada por
DM2.
Lee et al. (86) exploraram a relação entre IMC e sobrevivência em 560 pacientes
ambulatoriais com IC com e sem DM2. Nos modelos múltiplos, quando o IMC foi analisado
por categorias, o paradoxo da obesidade só foi observado entre os não diabéticos, porém,
quando o IMC foi analisado como contínuo, o paradoxo da obesidade foi observado nos dois
grupos, embora entre os diabéticos o IC95% inclua a unidade. Os autores interpretam a falta
de significância estatística como ausência de proteção e não discutem a divergência dos
achados segundo a medida do IMC.
Abi Kalil et al. (74) em uma coorte com 5.005 pacientes hospitalizados com IC aguda
e DM2, demonstraram que o IMC foi inversamente correlacionado ao risco de mortalidade,
havendo um gradiente com menor HR para o IMC ≥ 35 kg/m2.
Zamora et al. (100) avaliaram o paradoxo da obesidade em 2.527 pacientes
ambulatoriais com e sem DM2. O paradoxo da obesidade foi observado apenas nos pacientes
com IC sem DM2, enquanto que para pacientes diabéticos com insuficiência cardíaca, o IMC
não foi associado de forma independente à sobrevida. A associação foi negativa entre os não
diabéticos (HR = 0,96 IC95% 0,93-0,99), mas não entre os diabéticos (HR = 1,00 IC95%
0,97-1,03).
Os resultados foram conflitantes e não foram identificadas características nos estudos
que pudessem justificar tal divergência. Dois estudos (74,86) apontam para a existência do
paradoxo entre os diabéticos e um deles (100), contendo 2.527 pacientes ambulatórias, contra.
37
5.4.4.4 Tabagismo
Somente o estudo de Wannamethee et al. (78) incluiu o percentual de fumantes na
análise múltipla. O estudo não apresenta as associações brutas de IMC por categoria e
mortalidade, mas, nos modelos ajustados, o HR para homens com IC foi sempre inferior a 1,
indicando que o fumo não mudou a tendência de proteção do IMC.
5.4.5 Variável colisora
Nenhum dos artigos desta revisão sistemática se detiveram em simular ou testar a
possibilidade de um colisor ser responsável pelo paradoxo da obesidade.
38
6. CONSIDERAÇÕES FINAIS
A obesidade demonstrou ser um importante fator no prognóstico de pacientes
com IC. Dos 41 estudos analisados, 36 confirmaram o paradoxo da obesidade na IC.
No entanto, os resultados dessa revisão são inconclusivos, não permitindo embasar
orientações quanto ao controle de peso do paciente com IC, uma vez que não foi
avaliado o papel da perda de peso, intencional ou não, no paradoxo da obesidade na IC.
Após revisão da literatura, foram identificadas possíveis explicações para o
fenômeno do paradoxo da obesidade e, apesar da ferramenta NOS indicar que os artigos
revisados apresentam boa qualidade metodológica, os resultados apresentados em
tabelas algumas vezes divergem das conclusões descritas por alguns autores, uma vez
que não foi observada significância estatística em seus achados. Neste sentido, dois
estudos (89,95) referiram não existir relações entre o IMC e prognóstico na
insuficiência cardíaca, enquanto outros dois estudos (70,86) apresentaram em suas
tabelas resultados favoráveis quanto a relação entre o IMC e a IC ao passo que seus
resultados não confirmaram tais achados. O restante dos artigos confirmou uma ou mais
relações entre o IMC e a IC.
Foram levantados alguns questionamentos sobre o paradoxo da obesidade
durante a revisão bibliográfica. A primeira questão abordou a possibilidade de a
população de obesos dos estudos apresentarem vantagens clínicas que contribuíssem
para a superioridade prognóstica nesta população. Os estudos parecem confirmar tais
vantagens, inclusive em pacientes em estágios mais graves da IC.
A segunda questão levantada referiu-se à ocorrência da epidemiologia reversa,
porém, na coorte de Khalid et al. (84) esta possibilidade foi afastada devido ao fato do
diagnóstico de obesidade ter ocorrido com bases em informações prévias ao diagnóstico
de IC. Ainda neste mesmo estudo não foi possível afastar o questionamento sobre o
risco de viés de antecipação de diagnóstico e viés de sobrevivência. Não foi identificado
nenhum outro artigo que tenha algum aspecto metodológico que permitisse questionar a
existência desses vieses.
Em relação ao controle de confundimento, foi questionada a possibilidade de
haver um melhor controle desses fatores, permitindo a comparabilidade dos resultados
obtidos nos estudos. Neste cenário foi observada a importância de se ajustar ou testar a
interação pelo condicionamento cardiorrespiratório e o papel da massa muscular no
paradoxo da obesidade na IC. De forma geral, os estudos analisados que incluíram
39
pacientes com DM2 foram inconclusivos quanto à existência do paradoxo da obesidade
neste grupo. Em associação ao controle de confundimento, se encontra o ajuste pelo
tabaco que indicou que o fumo não mudou a tendência de proteção entre a obesidade e a
IC.
A última questão levantada durante a revisão é sobre a possibilidade de um
colisora ser responsável pelo paradoxo da obesidade, uma vez que nenhum dos artigos
propôs simular ou testar essa possibilidade, demonstrando impasse com este tema.
É verdadeira a afirmação de que os obesos com IC apresentam vantagens
clínicas que beneficiam o prognóstico da doença nesta população, porém, foram
encontradas evidências que levam a crer que a existência de confundimento e de vieses
de sobrevivência, de tempo de diagnóstico, de epidemiologia reversa e variável colisora
também contribuem para os achados prognósticos. Desta forma, propõe-se a realização
de estudos epidemiológicos que visem maior exploração de tais vieses, e que consigam
controlar melhor as variáveis de confundimento, possibilitando desta maneira a
minimização dos efeitos de tais artefatos estatísticos permitindo assim, um melhor
julgamento sobre a existência do paradoxo da obesidade na insuficiência cardíaca.
A presente revisão sistemática apresenta algumas limitações. Tanto os resultados
quanto a discussão foram baseadas na comparação de um grupo denominado de
“obesos” e outro grupo designado de “não obesos”, isso se deve à falta de padronização
entre os estudos, adotando classificações não muito usuais. Somado a este fato, não foi
realizada a avaliação da perda de peso na IC. Tal avaliação traria informações
importantes para a discussão se a obesidade apresenta uma vantagem clínica ou, se na
realidade, os não obesos é que estão em desvantagem devido ao processo catabólico da
IC.
Apesar das limitações observadas, a obesidade demonstrou apresentar um
importante fator no prognóstico de pacientes com IC.
A IC é uma síndrome de elevada prevalência e alta morbidade sendo por isso
importante o esforço para se esclarecer se o paradoxo da obesidade é um simples
resultado de falhas metodológicas. Assim, coloca-se a importância da realização de
estudos epidemiológicos com maior rigor metodológico.
40
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51
ANEXO A NEWCASTLE - OTTAWA QUALITY ASSESSMENT
SCALE COHORT STUDIES
Note: A study can be awarded a maximum of one star for each numbered item within the Selection and
Outcome categories. A maximum of two stars can be given for Comparability
1 Selection
1.1.A) Representativeness of the exposed cohort
a) truly representative of the average _______________ (describe) in the community ★
b) somewhat representative of the average ______________ in the community ★
c) selected group of users eg nurses, volunteers
d) no description of the derivation of the cohort
1.1.B) Selection of the non exposed cohort
a) drawn from the same community as the exposed cohort ★
b) drawn from a different source
c) no description of the derivation of the non exposed cohort
1.1.C) Ascertainment of exposure
a) secure record (eg surgical records) ★
b) structured interview ★
c) written self report
d) no description
1.1.D) Demonstration that outcome of interest was not present at start of study
a) yes ★
b) no
2 Comparability
2.1.A) Comparability of cohorts on the basis of the design or analysis
a) study controls for _____________ (select the most important factor) ★
b) study controls for any additional factor ★ (This criteria could be modified to indicate specific
control for a second important factor.)
Outcome
1) Assessment of outcome
a) independent blind assessment ★
b) record linkage ★
c) self report
d) no description
2) Was follow-up long enough for outcomes to occur
a) yes (select an adequate follow up period for outcome of interest) ★
b) no
3) Adequacy of follow up of cohorts
a) complete follow up - all subjects accounted for ★
b) subjects lost to follow up unlikely to introduce bias - small number lost - > ____ % (select an
adequate %) follow up, or description provided of those lost) ★
c) follow up rate < ____% (select an adequate %) and no description of those lost