universidade federal do rio de janeiro ufrj centro de
TRANSCRIPT
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO–UFRJ
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE–CCS
NÚCLEO DE PESQUISAS DE PRODUTOS NATURAIS–NPPN
“ESTUDOS DE METODOLOGIAS SINTÉTICAS PARA A
CONSTRUÇÃO DE PIPERIDINAS E PIRROLIDINAS QUIRAIS,
UNIDADES FORMADORAS DE MOLÉCULAS BIOATIVAS”
SAMIR FRONTINO DE ALMEIDA CAVALCANTE
Dissertação de Mestrado apresentada ao programa
de Pós-graduação em Química de Produtos
Naturais do núcleo de Pesquisas de Produtos
Naturais da Universidade Federal do Rio de
Janeiro, como parte dos requisitos necessários
para a obtenção do grau de Mestre em Ciências –
Química de produtos Naturais.
Orientador: Prof°. Dr. Alessandro Bolis Costa
Simas
Rio de Janeiro, Brasil
Abril de 2006
Livros Grátis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grátis para download.
ii
Cavalcante, Samir Frontino de Almeida.
Estudos de Metodologias Sintéticas para a Construção de Piperidinas e
Pirrolidinas Quirais, Unidades Formadoras de Moléculas Bioativas/ Samir
Frontino de Almeida Cavalcante.
Rio de Janeiro: UFRJ/ NPPN, 2006, 184.
Orientador: Alessandro Bolis Costa Simas
Dissertação (Mestrado) –UFRJ / NPPN/ Programa de Pós-graduação em
Química de Produtos Naturais.
1. Alcalóides . 2 . Piperidinas . 3 . Pirrolidinas . 4 . Acoplamento
Cruzado catalisado por Paládio . 5 . Enecarbamatos . 6 . Reação
de Stille. 7 . Reação de Tsuji-Trost
I . Universidade Federal do Rio de Janeiro
II . Título
iii
AGRADECIMENTOS
Em primeiro lugar, quero agradecer ao meu SENHOR JESUS
CRISTO por permitir chegar até aqui, por guiar me pelos caminhos corretos e
por ter me sustentado em seus braços quando minhas pernas não podiam mais
suportar. Obrigado, SENHOR!
Desejo agradecer a todo apoio, amor, carinho, incentivo e
confiança que minha mãe, Marilene, e meu, pai, Cláudio (in memoriam),
depositaram em mim. Muito obrigado, meus Heróis. Sem vocês jamais eu teria
conseguido. Eu os amo por todo sempre.
Aos meus irmãos, Suellen e Sued, por toda a amizade, carinho e
implicâncias de praxe que sempre demonstraram, não deixando nada ser uma
rotina.
À minha namorada Bruna Tavares que esteve comigo durante
todo este tempo, sendo uma ótima companheira.
Ao meu Orientador, Professor Alessandro Bolis Costa Simas, meu
Grande Mestre, pela confiança, dedicação, amizade e exigência em tirar o meu
melhor. Obrigado, Mestre! Se eu cursei o Mestrado, é por que tive um
professor na graduação de Farmácia que me mostrou uma área maravilhosa
com competência. Obrigado por ter me feito ver meu caminho.
Aos membros da Banca Examinadora, por terem aceitado o meu
convite.
A CAPES por ter custeado este meu trabalho com a Bolsa de
Mestrado.
A toda minha família, em especial meu tio e padrinho Waldemar
Frontino de Almeida e minha tia Elisabeth Pedrosa de Melo Almeida que
sempre me incentivaram e acreditaram quando eu disse que queria ser
cientista, aos 4 anos.
Aos meus amigos do Laboratório Roderick A. Barnes, Daniel Lins
de Sales (Baiano), Tarcízio José dos Santos Filho (Arroto), André Aureliano
Moreira Damasceno, Lúcio André Monteiro de Barros, Renata Galdino Alves da
Silva, Lidiane de Castro Cavalcante, Juliana Alonso Perez Corrêa e Joana
Angélica Silva pela amizade e companheirismo.
iv
Aos meus amigos do LASESB, Leandro Lara de Carvalho
(Barbicha), Bruno Amaral Meireles, Daniel Pais Pires Vieira (Fofs), Leandro
Soter de Mariz e Miranda, Cléber Bomfim Júnior, Rodrigo Octávio Mendonça e
Jerônimo da Silva Costa pelos ótimos momentos de discussões sobre Química
e outros assuntos tão importantes quanto.
Aos meus amigos do NPPN pelos grandes churrascos e outros
momentos de descontração, além de muita camaradagem: Ângelo Amaro,
Karla Ceodaro, Tatiana Baratelli, Camilla Buarque, Evanoel Crizanto, Daniela
de Luna, Tatiana Paz, Graziela Medeiros, Sidnei Bessa, Deborah Falcão,
Hildegardo Seibert, Fábio Paranhos, Adriana Passos, Alyne Thompson, Ana
Paula Trindade, Ivana Leal, Eliana Teixeira, Elza Lustosa, Anne Caroline
Cândido, Kassia Waldhelm, Ivaldo Itabaiana Júnior, Patrícia Vieira, Luzia
Sampaio, Alberto Japp, Maria Christina dos Santos, Lívia Tenório Crespo,
Rafael Salles, Chaquip Daher, Guilherme Vilela, Lisandra Abreu, Osman
Feitosa, Halliny Ruela, Elisângela Costa, Cristiane Silveira, Ricardo Borges,
Maria Fernanda Paresqui, Douglas Chaves, Luiza Camargo, Danilo Sant’anna,
Vagner Dantas, Joaquim Souza, Celso Fernandes, Arílson Miranda, Vanderlei
Lima Verde, Elias Teixeira, Marinéia Silva, Sr. Onésio, Orbino Cosme, Sr.
Natalino, João Gabriel, André Moura, André Mesquita, Daniela Pinto, Daniela
Barros, Zenildo Buarque, Silvana Castricini, Juan Sabino entre outros amigos
que vieram e se foram, mas estão sempre comigo em pensamento.
Aos meus amigos da Central Analítica do NPPN, Maria Cristina
Pereira e Francisco de Assis pelos espectros de RMN e CG-EM que obtiveram
para mim e por serem sempre grandes companheiros.
Ao Laboratório de Infravermelho do Departamento de Química
Inorgânica do Instituto de Química da UFRJ por gentilmente ter realizado meus
espectros de IV.
Aos meus brilhantes professores do NPPN –UFRJ, em especial
Vera Lúcia Patrocínio Pereira, Mauro Barbosa de Amorim e Ricardo Machado
Kuster pela competência, companheirismo e aos momentos de descontração
em conversas bastante agradáveis.
À professora Anny Jutand, (Département de Chimie –École
Normale Supérieure –França), ao Dr. Vittorio Farina (Boehringer-Ingelheim
Pharmaceuticals – Estados Unidos), ao professor Ernesto Occhiato
v
(Dipartamento de Chjmica Orgânica U. Schiff –Università de Firenze –Itália) e
ao professor Jacques Lebreton (Laboratoire de Synthése Organique –Faculté
des Sciences et dês Techiniques –França) por me enviarem artigos seus que
eu não tive acesso pelo portal CAPES e que me ajudaram bastante na
confecção deste trabalho.
Aos meus amigos da Faculdade de Farmácia da UFRJ - Turma
“Óleo de Lorenzo”, em especial para Camila Falcão e Eider Fernando, Fabiane
Barbosa, Tatiana Costa, Daniel Serra (Campão), Camila Braga e Rafael Berçot,
Simone Souza, Fabíola Mello, Débora Malta, Fernanda Souza e Leonardo
SWAT, Elaine Silva e Alexandre, Maria Luiza Costa, Manoela Molenda,
Eunápio Lages, Flávia Vieira, Allan Guimarães, Ana Paula Carqueja, Cristiane
Alcântara, Michelle Guedes, Priscila Nobre e para os membros da Diretoria (da
qual também faço parte) e Campeões Universais de Sueca, Daniel Cardoso
(Lorenzo), Guilherme Ji (The Bruce) e Fernando Seixas (Millhouse). Em anexo,
um abraço para todos os meus amigos da Faculdade de Farmácia da UFRJ,
sobretudo Juliana Magalhães, Savana Foss, Aline Campos, Tatiana Britto,
Fernanda Brum, Fernanda Kienen, Mariana de Farias, Carolina Avolio,
Fernanda Cruz, Thaís Oliveira, Caroline Jóia, Renata Bottany, Gisele Azevedo,
Camila Nobre, Jaqueline Almeida, Paula Moneró, Natalie Razuck, Alessandra
Henriques, Márcia Pereira, Ana Barbosa, Juliana Milhomem, Flávia Barros,
Bianca Sampaio, Edimar Nobre, entre outros e para todos os meus
professores.
Às minhas amigas do Instituto de Nutrição da UFRJ, Christiane
Almeida, Viviam Neves e Taisa Cortes.
Aos meus amigos do Pólo de Xistoquímica do Instituto de
Química da UFRJ, em especial para os meus primeiros Orientadores
Acadêmicos, Professores João Francisco Cajaíba da Silva e Joaquim Fernando
Mendes da Silva e meus amigos Altivo Pitaluga Júnior, Marcus Henrique
Campino de La Cruz, Paulo Rangel, Carlos Fernando (Tigrão) e Edmundo
Azevedo.
Aos meus alunos e amigos do curso GPI e do Colégio Carioca, de
Cabo Frio e Macaé, pelas mensagens de apoio mesmo quando não
mantínhamos mais contato visual.
vi
Aos amigos Will Soares, Erich Walder e Carmen Araújo por
tornarem meu computador um aparelho realmente funcional.
Aos meus alunos e amigos do Projeto Pré-Vestibular Alternativo
Pheonix, onde sou voluntário há 4 anos e onde temos visto sementes
germinarem no meio da seca que é a falta de apoio público ao ensino da
maioria da população que não tem condições de pagar por um de qualidade
em alguns casos discutível mas geralmente“menos piores”. Em especial segue
um agradecimento para minha grande amiga, a professora voluntária e Bióloga
Viviane Ianez Ramos.
Aos meus grandes amigos do curso de idiomas Wise Up –
Madureira, Tatiana Martins, Priscila Brum, Sharon Emerick, Fernanda Modesto,
Aldir Raposo, Max Cruz, Jorge Eyzaguirre, Márcia Pereira, Alexandre Soares
(Tsunami), Ana Paula Athayde, Bruno Monteiro, Salomão de Oliveira, Samara
Ferreira, Maurílio Lima, Evandro Souza, Lígia Seixas, Marcos Figueiredo, Sônia
Silva, Luis Carlos Rocha, Daniele Ribeiro, Maria Natividade, Priscila Marqueis,
Cátia Oliveira e Danielle Macchi.
Aos meus amigos da Escola Técnica Federal de Química –
Unidade Nilópolis, em especial Victor Hugo Cipriano (Chinchila), Rondinelli
Rocha (Sub Zero), Marcelo Santos (Bôp), Patrícia Candreva, Vitor Machado
(Sungão), Michelle Gomes, Ana Paula Borges, César Janotti, Juarez Abdalla
(Caniggia), André Coelho (Conde), Luis Gustavo Rodrigues (Baby Verde), e
aos professores Rosângela Bezerra da Silva, que me apresentou a Química
Orgânica, Augusto Flores (in memoriam), Luiz Edmundo Vargas Aguiar, Ângela
Maria Coutinho e Alexandre Torres, mestres importantes no sentido de
fundamentar meu gosto pela Química.
Aos membros da Igreja Evangélica Assembléia de Deus
Ministério da Vitória, a qual visito, pelo carinho e pelas orações a meu favor.
Aos meus amigos de Nilópolis - RJ, em especial Rodrigo Tavolaro
dos Santos e Família, Valnei Roberto dos Santos, Alex Lemos Tavolaro, Paulo
Cezar Oliveira, Marcelo Mousinho e toda a turma do futebol de domingo.
Um agradecimento especial me remete à graduação em
Farmácia, que são dirigidos às partidas de sueca, que me fizeram ver que
arriscar nem sempre é algo muito ruim.
vii
Eu gostaria de agradecer ao Flamengo, mas eu não posso...
Quem sabe na Tese de Doutorado eu possa fazer isto...
Agradeço, enfim, a todos que direta ou indiretamente contribuíram
(excetuando-se novamente o time do Flamengo) para a realização deste
trabalho e não foram citados por que não lembrei de seus nomes. Porém os
guardo com carinho em memória. Obrigado.
“Mil cairão ao teu lado e dez mil à tua direita, mas tu não serás atingido”.
Livro dos Salmos 91.7.
viii
ABREVIATURAS
AcOEt Acetato de Etila
Ad Adamantila
Ak Substituinte Alquila
Ar Substituinte Aromático (Arila)
Bn Grupo Benzila
Boc Grupo terc-Butoxicarbonila
CBz Carboxibenzila
CCF Cromatografia em Camada Fina
CG-EM Cromatografia em Fase Gasosa acoplada à Espectrometria de
Massas
d Dupleto
dba Dibenzilidenoacetona
DCC Dicicloexilcarbodimida
DCE 1,2-Dicloroetano
dd Duplo Dupleto
ddq Duplo Duplo Quarteto
dq Duplo Quarteto
DIBAL-H Hidreto de Diisobutilalumínio
DIPEA diisopropiletilamina–Base de Hünig
dppe Difenilfosfanil etano
dippp 1,3 - bis Diisopropilfosfanil propano
dq Duplo Quarteto
dt Duplo Tripleto
DMAP 4-N,N’-Dimetilamino piridina
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
EI Impacto de Elétrons
Et Etila
ET Estado de Transição
GDE Grupo Doador de Elétrons
GRE Grupo Retirante de Elétrons
GS Grupo de Saída
ix
HMPA Hexametilfosforamida
i- Bu iso-Butila
i- Pr iso-Propila
IV Espectroscopia no Infravermelho
L Ligante
LDA Diisopropilamideto de lítio
m Sinal Múltiplo
Me Metila
MOM Metoximetila
MsO Metanossulfonato
n-Bu n-Butila
NMP N -Metil-pirrolidona
P Pressão
p. ex. por exemplo
PG Grupo de Proteção
Ph Fenila
PPTS para-Toluenossulfonato de Piridínio
psi Libras por Polegada Quadrada (pounds per square inches)
q Quarteto
qt Tripleto quádruplo
R Substituinte Orgânico
RMN-1H Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio
RMN-13C Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Carbono-
13
RMN-31P Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Fósforo-31
RMN-119Sn Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Estanho-
119
s Simpleto
s-Bu sec-ButilasBuLi sec-Butil-lítio
t Tripleto
t.a. Temperatura Ambiente
TBDPS terc-butildifenilsilila
TBS terc-butildimetilsilila
x
td Triplo Dupleto
TEA Trietilamina
Tf Trifluorometanossulfonila
TfO Grupo Trifluorometanossulfonato (ou Triflato)
Tf2O Anidrido Tríflico
TFP Trifurilfosfina
THF Tetraidrofurano
TMEDAN,N’,N’’,N’’’-Tetrametil-etilenodiamina
xi
ÍNDICE DE ESPECTROS
1. Espectro 1, RMN-1H de 100 (200 MHz, CDCl3,) 1242. Espectro 2, IV de 100 (Filme) 1253. Espectro 3, RMN-1H de 113 (200 MHz, CDCl3,) 1264. Espectro 4, IV de 113 (Filme) 1275. Espectro 5, EM de 113 (EI, 70 eV) 1286. Espectro 6, RMN- 1H de 104 (200 MHz, CDCl3,) 1297. Espectro 7, IV de 104 (Filme) 1308. Espectro 8, EM de 104 (EI, 70 eV) 1319. Espectro 9, RMN- 1H de 89 (200 MHz, CDCl3,) 13210. Espectro 10, IV de 89 (Filme) 13311. Espectro 11, EM de 89 (EI, 70 eV) 13412. Espectro 12, RMN-1H de 119 (200 MHz, CDCl3,) 13513. Espectro 13, RMN-1H de 121(200 MHz, CDCl3,) 13614. Espectro 14, RMN-1H de 123 (200 MHz, CDCl3,) 13715. Espectro 15, RMN-1H de 125 (200 MHz, CDCl3,) 13816. Espectro 16, RMN-1H de 127 (200 MHz, CDCl3,) 13917. Espectro 17, RMN-1H de 129 (200 MHz, (CD3)3CO) 14018. Espectro 18, RMN-1H de 131 (200 MHz, CDCl3,) 14119. Espectro 19, RMN -1H de 133 (200 MHz, CDCl3,) 14220. Espectro 20, RMN-1H de 135 (200 MHz, CDCl3,) 14321. Espectro 21, RMN-1H de 140(200 MHz, CDCl3,) 14422. Espectro 22, EM de 140 (EI, 70 eV) 14523. Espectro 23, RMN-1H de 144 (200 MHz, CDCl3,) 14624. Espectro 24, EM de 144 (EI, 70 eV) 14725. Espectro 25, RMN-1H de 145 (200 MHz, CDCl3,) 14826. Espectro 26, EM de 145 (EI, 70 eV) 14927. Espectro 27, RMN-1H de 159 (200 MHz, CDCl3,) 15028. Espectro 28, EM de 159 (EI, 70 eV) 15129. Espectro 29, RMN-1H de 147 (200 MHz, CDCl3,) 15230. Espectro 30, RMN-1H de 146 (200 MHz, CDCl3,) 15331. Espectro 31, IV de 146 (Filme) 15432. Espectro 32, EM de 146 (EI, 70 eV) 15533. Espectro 33, RMN-1H de 106 (200 MHz, CDCl3,) 15634. Espectro 34, RMN-1H de 115 (200 MHz, CDCl3,) 157
xii
35. Espectro 35, IV de 115 (Filme) 15836. Espectro 36, EM de 115 (EI, 70 eV) 15937. Espectro 37, RMN-1H de 104 (200 MHz, CDCl3,) 16038. Espectro 38, IV de 104 (Filme) 16139. Espectro 39, EM de 104 (EI, 70 eV) 16240. Espectro 40, RMN-1H de 105 (200 MHz, CDCl3,) 16341. Espectro 41, RMN-1H de 114 (200 MHz, CDCl3,) 16442. Espectro 42, RMN-1H de 103 (200 MHz, CDCl3,) 16543. Espectro 43, RMN-1H de 102 (200 MHz, CDCl3,) 16644. Espectro 44, RMN-13C de 102 (APT, 50 MHz, CDCl3,) 16745. Espectro 45, IV de 102 (Filme) 16846. Espectro 46, EM de 102 (EI, 70 eV) 16947. Espectro 47, RMN-1H de 157 (200 MHz, CDCl3,) 17048. Espectro 48, IV de 157 (Filme) 17149. Espectro 49, EM de 157 (EI, 70 eV) 17250. Espectro 50, RMN-1H de 93 (200 MHz, CDCl3,) 17351. Espectro 51, EM de 93 (EI, 70 eV) 17452. Espectro 52, RMN-1H de 101 (200 MHz, CDCl3,) 17553. Espectro 53, RMN-1H de 161 (200 MHz, CDCl3,) 17654. Espectro 54, RMN-1H de 162 (200 MHz, CDCl3,) 17755. Espectro 55, RMN-1H de 158(200 MHz, CDCl3,) 17856. Espectro 56, EM de 158 (EI, 70 eV) 179
xiii
ÍNDICE DE ESQUEMAS
Esquema 1: Síntese da (±)- 9 5
Esquema 2: Síntese de (-)- 11 6
Esquema 3: Síntese de 14 6
Esquema 4: Aplicação da litiação para geração de organoestananos 7
Esquema 5: Organoboronatos a partir de lactamas 7
Esquema 6: Enolfosfatos a partir de lactamas e sua aplicação em
reações de acoplamento
8
Esquema 7: Enotriflatos a partir de lactamas e sua aplicação em reações
de acoplamento
8
Esquema 8: Síntese de 31: lactamas como precursores 9
Esquema 9: Preparação de 33 - Reação de Heck 11
Esquema 10: Ciclização intramolecular do tipo “zipper” aplicada à
síntese de 35
12
Esquema 11: Ciclo catalítico da Reação de Heck 12
Esquema 12: Síntese de 39 - Acoplamento de Stille 14
Esquema 13: Síntese de 42– “stitching cyclization” 15
Esquema 14: Síntese de 45– “stitching cyclization” 16
Esquema 15: Ciclo catalítico proposto por Stille 17
Esquema 16: Mecanismo da reação de Stille na presença de Cu(I) 19
Esquema 17: Equilíbrio e Adição Oxidativa em solventes polares
apróticos
20
Esquema 18: Possibilidades mecanísticas da reação de Stille 21
Esquema 19: Nova proposta de ciclo catalítico para a reação de Stille 24
Esquema 20: Reação de Stephens-Castro (a) e Sonogashira (b) 26
Esquema 21: Síntese de 55 - Reação de Sonogashira 27
Esquema 22: Síntese de 57 - Reação de Sonogashira 28
Esquema 23: Ciclo catalítico da reação de Sonogashira 28
Esquema 24: Reação geral de acoplamento cruzado de Suzuki 29
Esquema 25: Síntese de 60–Reação de Suzuki 30
Esquema 26: Síntese de um intermediário para 64–Reação de Suzuki 30
Esquema 27: Ciclo catalítico da reação de Suzuki 32
xiv
Esquema 28: Reação geral de Negishi 33
Esquema 29: Síntese de 68–Reação de Negishi 33
Esquema 30: Síntese de 72–Reação de Negishi 34
Esquema 31: Ciclo catalítico da reação de Negishi 35
Esquema 32: Síntese direcionada a macrolídios–Reação de Tsuji-Trost 36
Esquema 33: Síntese de 81 e 82 através da reação de Tsuji-Trost 37
Esquema 34: Síntese de 87–Reação de Tsuji-Trost 38
Esquema 35: Mecanismo proposto para a reação de Tsuji-Trost 39
Esquema 36: Mecanismo da reação de Tsuji-Trost na presença de Cl- 41
Esquema 37: Precursores e alvos–reação de Stille 42
Esquema 38: Precursores e alvos–Reação de Tsuji - Trost 43
Esquema 39: Análise Retrossintética (Metodologia de Stille) 45
Esquema 40: Rota Sintética ( Metodologia de Tsuji-Trost) 46
Esquema 41: Estratégias Alternativas envidando a Síntese de 95 e 96. 47
Esquema 42: Proteção de 111. 49
Esquema 43: Catálise nucleofílica realizada pelo DMAP 49
Esquema 44: Preparação de 113 50
Esquema 45: Conversão 113 98 51
Esquema 46: Conversão 98 88 52
Esquema 47: Conversão 117 116 53
Esquema 48: Síntese dos triflatos para a reação de Stille 55
Esquema 49: Preparação do fosfato para a reação de Stille 56
Esquema 50: Preparação do sal de diazônio para a reação de Stille 56
Esquema 51: Preparação do iodeto para a reação de Stille 57
Esquema 52: Preparação do acetato para a reação de Stille 57
Esquema 53: Preparação do carbonato para a reação de Stille 57
Esquema 54: Reação geral de organoestananos e eletrófilos–Reação
de Stille
58
Esquema 55: Reação geral de Stille 60
Esquema 56: Acoplamento de Stille entre o organoestanano 89 e os
triflatos arílicos 119, 121, 123 e 125
61
Esquema 57: Equilíbrio e Adição Oxidativa em Solventes Polares
Apróticos
63
xv
Esquema 58: Acoplamento entre 89 e 127 63
Esquema 59: Acoplamento entre 89 e 129 64
Esquema 60: Acoplamento entre 89 e 131 65
Esquema 61: Mecanismo proposto para a hidrólise ácida do produto de
acoplamento 145
66
Esquema 62: Acoplamento entre 89 e 133 67
Esquema 63: Acoplamento entre 89 e 135 67
Esquema 64: Destruição do complexo alil-paládio 68
Esquema 65: Acoplamento entre 89 e 136 69
Esquema 66: Proteção das lactamas 111 e 112 com o grupo CBz 70
Esquema 67: Redução e eliminação nas lactamas CBz. 71
Esquema 68: Tentativa de geração de derivados alílicos via alquilação
de Friedel-Crafts
72
Esquema 69: Proposta mecanística para a geração dos produtos de
dimerização
73
Esquema 70: Tentativa de geração de adutos aldólicos a partir de N-
Boc-lactamas
74
Esquema 71: Reação aldólica em piroglutamatos 74
Esquema 72: Geração de hidróxilactamas 75
Esquema 73: Preparação dos produtos de Vilsmeyer-Haack 101 e 102 76
Esquema 74: Mecanismo resumido proposto para a reação de
Vilsmeyer-Haack
76
Esquema 75: Redução dos aldeídos 101 e 102 77
Esquema 76: Geração do acetato derivado do álcool alílico 157 77
Esquema 77: Geração do carbonato alílico derivado do álcool alílicos
156
78
Esquema 78: Preparação do alilmalonato 158 79
Esquema 79: Tentativa de reação de Tsuji-Trost 80
Esquema 80: Efeito espacial em cicloexenos na reação de Tsuji-Trost 81
xvi
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1: Mecanismo de sinalização envolvendo glicoproteínas 1
Figura 2: Estrutura da acarbose 1 2
Figura 3: Alcalóides poliidroxilados swainsonina, 2, e
castanospermina, 3
3
Figura 4: Pirrolidinas e piperidinas quirais bioativas 3
Figura 5: Ligantes nucleofílicos impedidos 25
xvii
ÍNDICE DE TABELAS
Tabela 5.1.3.1 - Triflatos Fenólicos 56
Tabela 5.1.4.1 - Resultados prévios do grupo sobre a reação de Stille 58
Tabela 5.1.5.1- Resultados dos acoplamentos de Stille realizados
com triflatos
61
Tabela 8.2.2.1 - Condições de reação para a geração de
hidróxilactamas
75
xviii
APÊNDICE 1: MOLÉCULAS SINTETIZADAS NESTE TRABALHO
N
O O
O
100
N
O O
OH
113
N
O O
104
N
O O
89
SnBu3
OS
O
O
CF3
119
OS
O
O
CF3
121O
OS
O
O
CF3
123
O
N
OS
O
O CF3125
OP
O
OPh
OPh
127
O
N2+ BF4
-
129
xix
O
I
131
O
O
133
O O
O
135N
O O
140
N
O O
144 O
N
O O
145
O
N
O O
159
ON
O O147
O
O
NH
O O
146
N
O O
O
106
xx
N
O O
OH
115
N
O O
104
N
O O
O
105
N
O O
OH
114
N
O O
102
O
N
O O
157
OH
N
O O
O
O
93
N
O O
156
OH
xxi
N O
161
OH
N O
162
OH
OO
O O
O O
158
xxii
RESUMO
Este trabalho visou o estudo metodologias que permitissem o
desenvolvimento de novas metodologias para a construção de piperidinas e
pirrolidinas quirais, unidades formadoras de moléculas bioativas. Para isto,
duas estratégias conceitualmente bastante diferentes foram exploradas. Na
primeira, pretendeu-se formar ligações C-C em C-2 de enecarbamatos cíclicos
empregando reações de Stille. Assim, o enecarbamato estanilado cíclico de
seis membros 89 foi preparado a partir da lactama 100 numa seqüência de três
reações, que envolveu a litiação do enecarbamato 98 com sBuLi seguida por
transmetalação (Li-Sn) do intermediário vinil lítio. O organometálico 89 e os
eletrófilos 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135 e 136 foram submetidos
às condições de acoplamento cruzado sob catálise de paládio. Os triflatos
arílicos 121, 123, o iodeto arílico 131, o acetato alílico 133 e o fosfato arílico
127 reagiram para fornecer os produtos de acoplamento cruzado
correspondentes em rendimentos baixos (16-23%). Por outro lado, o uso dos
triflatos arílicos 119, 125, o carbonato alílico 135 e o sal de diazônio 129 nas
mesmas condições de catálise não ocasionou os produtos desejados. Por
último, o acoplamento catalisado envolvendo o organometálico 89 e
iodobenzeno, 136, produziu o enecarbamato fenílico 140 em 39% de
rendimento. O desempenho desta reação particular é inferior ao obtido
anteriormente pelo grupo, o que pode indicar que as poucas alterações do
procedimento introduzidas nesta etapa do trabalho influenciaram
negativamente as reações sob estudo.
A dificuldade de acesso ao sBuLi, principalmente, nos impeliu a
explorar a segunda estratégia. Esta se baseou na formação regiosseletiva de
ligação C-C a partir da reação entre os derivados alílicos 92 e 93 e nucleófilos
moles como 149 sob catálise de paládio (reação de Tsuji-Trost). As
substâncias 92 e 93 foram obtidas através de reação de Vilsmeier-Haack sobre
os N-CBz enecarbamatos 103 e 104, respectivamente, seguida de redução dos
aldeídos intermediários e acilação ou alcoxicarbonilação dos álcoois
correspondentes. Um primeiro ensaio da reação de Tsuji-Trost entre 92 e a
base conjugada de 149 não levou ao produto de acoplamento.
xxiii
ABSTRACT
In the present work we studied the development of new
methodologies for construction of chiral piperidines and pyrrolidines, structural
backbones of bioactive molecules. In order to accomplish this task, two
conceptually very different strategies were explored. Firstly, we intended to
establish C-C bonds at C-2 position of cyclic enecarbamates through Stille
reactions. Thus, organostannane 89 was synthesized from lactam 100 by a
three-step procedure. Organometallic 89 and electrophiles 119, 121, 123, 125,
127, 129, 131, 133, 135 e 136 underwent cross-couplings under palladium
catalysis. Aryl triflates 119, 125, aryl iodide 131, allylic acetate 133 and aryl
phosphate 127 reacted to form the corresponding cross-coupling products in
low yields (16-23%). On the other hand, aryl triflates 119, 125, allylic carbonate
135 and aryl diazonium salt 129 did not afford desired products under the same
catalytic conditions. Finally, catalyzed coupling of 89 and iodobenzene, 136,
produced phenyl substituted enecarbamate 140 in 39%. Such performance is
lower than that achieved previously by our group for this particular
transformation, which may suggest that few modifications on the experimental
procedure at this stage of the work had a deleterious effect on the reactions
under investigation.
Unavailability of commercial sBuLi and instability of home-made solutions
of this base, mainly, propelled us to explore a new synthetic strategy. This
approach relied on regioselective C-C bond formation at C-2 of properly
functionalized pirrolydine and piperidine backbones through reaction between
allylic derivatives 92 and 93 and soft nucleophiles such as 149 under palladium
catalysis (Tsuji-Trost reaction). Substrates 92 and 93 were obtained by
Vilsmeier-Haack reaction on N-CBz enecarbamates 103 and 104, respectively,
reduction of intermediate aldehydes and acylation or alkoxycarbonylation of the
corresponding alcohols. A preliminary essay of reaction of 92 and conjugate
base of 149 did not afford the cross-coupling product.
xxiv
SUMÁRIO
Abreviaturas viii
Índice de Esquemas xi
Índice de Espectros xiii
Índice de Figuras xvi
Índice de Tabelas xvii
Apêndice 1: Moléculas Sintetizadas neste Trabalho xviii
Resumo xxii
Abstract xxiii
1. Introdução 1
1.1. A Relevância Biológica das Piperidinas E Pirrolidinas Quirais 1
1.2. Metodologias Aplicadas às Piperidinas E Pirrolidinas 5
1.3. Reações de Acoplamento Cruzado Catalisados Por Paládio 10
2. Objetivos 42
3. Justificativa do Trabalho 44
4. Estratégia e Metodologia Fundamental 45
5. Resultados e Discussão 48
5.1. Estudos dos Acoplamentos Cruzados de 2-Estanil
Enecarbamatos (Reação De Stille)
48
5.1.1. Preparação do N-Boc Enecarbamato 98 48
5.1.2. Preparação do Organoestanano 89 52
5.1.3. Síntese dos Eletrófilos para o Acoplamento De Stille 55
5.1.4 Antecedentes da Reação de Stille No Grupo 58
5.1.5 Estudo da Reação de Stille entre o Organoestanano 89 e
Eletrófilos Variados
60
5.2. Aplicação da Reação de Tsuji-Trost em Derivados de
Enecarbamatos Cíclicos
70
5.2.1. Preparação do Enecarbamatos 99 E 100 70
5.2.2. Preparação dos Substratos Para A Reação De Tsuji-Trost 72
5.2.3. Reação de Alquilação Alílica (Tsuji-Trost) de Derivados
Malônicos com o Derivado Alílico 93
79
6. Perspectivas do Trabalho 82
xxv
7. Conclusão 83
8. Seção Experimental 84
8.1. Materiais E Métodos Gerais 84
8.2. Procedimentos Experimentais 86
8.2.1. Lactama 100 86
8.2.2. Lactamol 113 87
8.2.3. Enecarbamato 104 (Uso de PPTS) 88
8.2.4. Enecarbamato 104 (Uso de HMPA) 89
8.2.5. Organoestanano 89 90
8.2.6. Sec-Butil-Lítio 116 91
8.2.7. Fenil Triflato 119 92
8.2.8. Triflato 121 93
8.2.9. Triflato 123 94
8.2.10. Triflato 125 95
8.2.11. Fosfato 127 96
8.2.12. Sal de Diazônio 129 97
8.2.13. Iodeto 131 98
8.2.14. Acetato De Cinamoíla 133 99
8.2.15. Carbonato Misto 135 100
8.2.16. Procediemnto Geral para a Reação de Acoplamento do
Organoestanano 89 e Eletrófilos Variados
101
8.2.16.1. Enecarbamato 140 102
8.2.16.2. Enecarbamato 144 103
8.2.16.3. Enecarbamato 145 104
8.2.16.4. Enecarbamato 159 105
8.2.16.5. Enecarbamato 147 106
8.2.16.6. Cetona 146 107
8.2.17. Lactama 106 108
8.2.18. Lactamol 115 109
8.2.19. Enecarbamato 104 110
8.2.20. Lactama 101 111
8.2.21. Lactamol 114 112
8.2.22. Enecarbamato 103 113
xxvi
8.2.23. Aldeído 102 114
8.2.24. Álcool Alílico 157 115
8.2.25. Acetato Alílico 93 116
8.2.26. Aldeído 101 117
8.2.27. Álcool Alílico 156 118
8.2.28. Álcool 161 119
8.2.29. Álcool 162 120
8.2.30. Alilmalonato de Dimetila 158 121
Caderno de Espectros 122
Referências Bibliográficas 180
1
1. INTRODUÇÃO
1.1. A RELEVÂNCIA BIOLÓGICA DAS PIRROLIDINAS E PIPERIDINAS
QUIRAIS
Sabe-se que os oligossacarídeos desempenham papéis biológicos
diversos daqueles triviais, tais quais como fonte energética e componente da
membrana plasmática celulares. Quando ligados a proteínas, formando as
glicoproteínas, eles passam a figurar em mecanismos de transdução de sinais
(BERTOZZI & KIESSLING, 2001; ASANO, 2003), mediando processos tais
como sinalização celular, respostas imunológicas, adesão e migração
celulares, maturação protéica (SPIRO, 2000; LEHRMAN, 2001), dentre
inúmeras outras atividades (Figura 1).
Figura 1: Mecanismo de sinalização envolvendo glicoproteínas (Bertozzi & Kiessling,
2001).
No que concerne à regulação das atividades da parte
oligossacarídea, as glicosidases são as enzimas responsáveis, o que as torna
um alvo farmacológico de suma importância. Sabe-se que têm papel ativo em
processos importantes e na etiologia de várias doenças, como o diabetes. A
introdução de um inibidor de -amilase (uma -glucosidase), a acarbose (1)
(Figura 2), previne o surgimento de distúrbios ao nível do sistema nervoso
central dos portadores desta doença por reduzir os níveis de polióis
provenientes da degradação das aldoses, demonstrando a relevância das
2
glicosidades como alvo biológico (ASANO, 2003). Outro uso importante dos
inibidores de -glicosidases é a aplicação dos mesmos em testes bioquímicos.
Desde então, a busca por substâncias que podem modular a atividade desta
classe de enzimas foi intensificada, principalmente a partir da década de 1990
(LOOK et al, 1993; GANEM, 1996; BOLS, 1998).
Figura 2: Estrutura da acarbose 1.
O
OO
OO
OHOH
HO
OH
OH
OH
HO
OH
HOHNOH
HOHO
OH
1
Dentre as classes de produtos naturais relatadas, os alcalóides são
bastante importantes por apresentarem diversidade funcional e de atividade
biológica. A principal característica estrutural dos alcalóides é a existência de
pelo menos um átomo de nitrogênio em cadeias cíclicas complexas. Alcalóides
poliidroxilados de diferentes classes apresentam atividades biológicas bastante
interessantes e vêm sendo objeto de estudos imunobioquímicos para
determinação de suas reais aplicabilidades. Os alcalóides indolizidínicos
(MITCHELL, 2000; BAHAR & AFARINKIA, 2005), tais como swainsonina (2)
(COLGATE et al, 1979), isolado das sementes secas de uma planta nativa da
Austrália, Swainsona procumbens, castanospermina (3) (HOHENSCHUTZ et
al, 1981), isolado da “árvore da Austrália", Castanospermun australe (Figura 3)
possuem grande importância dadas as suas relevantes atividades inibitórias
sobre as -glicosidases. O alcalóide 2 exibe atividade inibitória sobre -
manosidases enquanto 3 bloqueia processos biológicos envolvidos na etiologia
do câncer (PILLI et al, 1995) e infecções virais, inclusive anti-HIV, dentre outros
fins (OUZOUNOV et al, 2002).
3
Figura 3: Alcalóides poliidroxilados swainsonina, 2, e castanospermina, 3.
N
OHH
OH
OH
2
N
3
HO
HO
OHH OH
Uma classe mais simples estruturalmente se comparada a dos
alcalóides indolizidínicos (porém, não menos importantes) é a das piperidinas e
pirrolidinas poliidroxiladas. Como exemplos relevantes de piperidinas
poliidroxiladas citamos a desoxinojirinomicina (4) (Figura 4), que apresenta
importante atividade contra -glicosidases envolvidas na maturação de
capsídio viral (ASANO et al., 2000) e o miglitol (N-hidróxietil-desojirinomicina)
(5), que tem larga aplicação clínica (BAHAR E AFARINKIA, 2005), por atuar
como redutor dos níveis de glucose sanguínea pós-prandial. O ácido caínico
(6), uma pirrolidina quiral, é uma importante ferramenta bioquímica identificada
como modulador efetivo de canais ionotrópicos presentes em receptores
glutamatérgicos, os quais estão envolvidos em processos excitatórios, dentre
os quais o nociceptivo (LIMBIRD E HARDMAN, 1996; COLLINGRIDGE E
LESTER, 1990; WATKINS et al., 1990).
Figura 4: Pirrolidinas e piperidinas quirais bioativas.
N NN CO2H
CO2H
H
6
OH
54
OH OH
HO OHOHHO
H
OHOH
4
Como sugerem os estudos biológicos feitos pelos grupos de
pesquisa de vários países (MELLET, FERNANDES et al, 2005), é importante
desenvolver metodologias sintéticas que disponibilizem quantidades
apreciáveis destes alcalóides poliidroxilados. Em virtude do seu padrão
funcional e sua natureza assimétrica e heterocíclica, tais substâncias se
mostram uma excepcional oportunidade para a aplicação de novas
metodologias sintéticas modernas e o desvendar de seus limites e horizontes.
Várias técnicas foram relatadas na literatura visando a síntese de
piperidinas e pirrolidinas quirais e seus congêneres mais complexos. Cumins e
Fulp desenvolveram um método para a síntese de 4 e seu epímero
desoximanonojirinomicina (configuração 2R, 3R, 4R, 5S para 4 e 2S, 3R, 4R,
5S para o epímero) (CUMINS & FULP, 2001). Ding e colaboradores
prepararam diastereoisômeros da castanospermina (DING et al, 2003),
enquanto Katsuki e colaboradores foram responsáveis por uma das últimas
sínteses da (-)-swainsonina (KATSUKI et al, 2000). Le Merrer e colaboradores
(LE MERRER et al, 2003) sintetizaram e avaliaram derivados da
castanospermina e outros alcalóides indolizidínicos foram sintetizados por
Davis e Yang (DAVIS & YANG, 2005). Isto é importante no sentido de evitar o
grande problema da dizimação de espécies vegetais para obtenção de
minúsculas quantidades de fármaco, conforme aconteceu com o Taxol.
5
1.2. METODOLOGIAS SINTÉTICAS APLICADAS ÀS PIRROLIDINAS E
PIPERIDINAS
O desenvolvimento de protocolos envolvendo o uso de reagentes
organometálicos derivados de substâncias nitrogenadas possibilitou a
preparação de aminas complexas, incluindo-se obviamente os alcalóides.
Grupos diversos (BEAK & LEE, 1993; MEYERS et al, 1985; MEYERS et al,
1984) alcançaram êxito na construção de algumas aminas complexas, como na
síntese da solenopsina racêmica (9) (BEAK & LEE, 1993) empregando
organolítios (Esquema 1).
Esquema 1: Síntese da (±)- 9
N
O O
N
O O
N
H
7 89
i) sBuLi / TMEDA
ii) Me2SO4
TFA
56%(4 etapas)
10 10 10
Metodologias como estas (BEAK & LEE, 1993; MEYERS et al,
1985; MEYERS et al, 1984) são importantes por realizar com sucesso uma
operação crítica para a síntese orgânica, o estabelecimento de ligações entre
átomos de carbono. Isto possibilitou e encorajou outros grupos a buscarem, a
partir de lactamas, métodos sintéticos para construção de estruturas mais
complexas. O emprego das metalações, entretanto, incorre em restrições ao
uso de grupos funcionais sensíveis em virtude da alta reatividade e baixa
seletividade dos reagentes de litiação. O uso da transmetalação Li-Cu
minimizou este problema e estendeu a aplicabilidade da reação, tendo inclusive
já sido desenvolvida a versão assimétrica desta metodologia
(WEISENBURGER & BEAK, 1996; SERINO et al, 1999 e referências citadas).
Um recente estudo computacional foi relatado por Beak e colaboradores
(BEAK et al., 2002). O grupo de Beak fez ainda importante uso das reações de
6
litiação de enecarbamatos derivados de lactamas Boc e de piperidinas 3-alcóxi
substituídas na síntese dos alcalóides (-)- solenopsina A (9) (Esquema 1) e (-)-
diidropinidina (11) (a partir da (-)- coniína (10)) (BEAK, et al., 2000) (Esquema
2).
Esquema 2: Síntese de (-)- 11
N
O O
N
H
10 11
i) sBuLi / TMEDA
ii) DMF,74%
iii) MeOH-HCl, 90%
17%(5 etapas)
Em outro estudo, foram avaliados os efeitos regio e
estereoquímico na geração de espécies vinil-lítio através da -litiação de
enecarbamatos derivados de aminas alílicas N-Boc na presença de (-)-
esparteína (WEISENBURGER E BEAK, 1996), o que pode ser aplicado à
geração de ligantes nitrogenados para sínteses assimétricas (BEAK et al.,
2000). Dieter e colaboradores também fizeram uso de carbamatos -litiados na
geração de aminas alílicas na reação de vinil-triflatos (14) na presença de
CuCN (DIETER, R. K. et al. ; 1996) (Esquema 3).
Esquema 3: Síntese de 14
N
O O
N
H
1214
i) TMEDA
ii) CuCN (1:2 Li)
iii) TMSCl, 13
82 %
Li
TfO
13
A -litiação de porções do tipo enecarbamato foi aplicada por
Hudkins e colaboradores (HUDKINS et al., 1995) na síntese de derivados
organoestanilados de indóis (16) para acoplamento de Stille (Esquema 4).
7
Esquema 4: Aplicação da litiação para geração de organoestananos
N N
SnBu3
1516
i) tBuLi
ii) Bu3SnCl
iii)NH4Cl
O OH O OH
quant.
Occhiato e colaboradores utilizaram lactamas na síntese de
enoltriflatos precursores de várias classes de moléculas (OCCHIATO et al.,
2002; 2004), dentre as quais organoboronatos, que foram utilizados como
nucleófilos para reações de Suzuki (Esquema 5).
Esquema 5: Organoboronatos a partir de lactamas.
N
Cbz
O N
Cbz
OTfN
Cbz
B
O
O
B BO
OO
O17 18
19
20
85% (2 etapas)
KHMDS / PhNTf2
THF / -78°C
(Ph3P)2PdCl2
PPh3 / K2CO3
dioxana / 90°C
Nicolaou e colaboradores utilizaram lactamas de 5, 6 e 7
membros para a geração de espécies enolfosfato, as quais foram precursores
de uma gama de substratos para diferentes tipos de reação, como
acoplamento cruzado catalisado por paládio (NICOLAOU et al., 1998)
(Esquema 6).
8
Esquema 6: Enolfosfatos a partir de lactamas e sua aplicação em reações de
acoplamento.
N
CBz
N
CBz
OPO(OPh)2
2122
KHMDS / ClPO(OPh)2
THF / -78°C
91%
O
N
CBz 23 76%
SnBu3
Pd(PPh3)4 / LiClTHF
Lactamas de 7 membros ofereceram os melhores resultados, não
somente na geração das espécies enolfosfato mas como também nas reações
de acoplamento, indicando que o tamanho do anel influi na reatividade da
molécula. Observação semelhante foi realizada pelo grupo de Occhiato, que
alcançou rendimentos moderados empregando triflatos derivados δ-
valerolactamas (OCCHIATO et al., 2002) (Esquema 7).
Esquema 7: Enotriflatos a partir de lactamas e sua aplicação em reações de
acoplamento.
N
CBz
N
CBz
OTf
2324
KHMDS / PhNTf2
THF / -78°CO
N
CBz
25
45% (2 etapas)
Pd(PPh3)4 / K2CO3PhCH3 / EtOH
OEt
BOO
26
OEt
9
Outro exemplo importante da aplicação de lactamas na síntese de
moléculas de importância biológica foi dada por Dake e Fenster (DAKE &
FENSTER, 2003), que a partir de uma δ-valerolactama derivada do ácido L-
glutâmico elaborou uma síntese formal para a fascilcularina (31), uma potente
citotoxina extraída do invertebrado marinho Nephteis fascicularis (Esquema 8).
Esquema 8: Síntese de 31: lactamas como precursores
N
TBSO
Ts
O
27
N
TBSO
Ts
28
OH
KHMDS, Reagente de Cumins
THF, -78°C t.a.N
TBSO
Ts
OTf
76%
Pd2dba3 (10% mol)AsPh3 (40% mol)
Me6Sn2 THF, t.a. 7h
29
N
TBSO
Ts
SnMe3
71%
i) MeLi, -78°C 0°C, 10 minii) MgBr2, -78°C, 30 min
iii) , -100°C t.a.O
3089%
N
SCN
C8H19
31
N
TBSO
Ts
OH
30
8 etapas
10
1.3. REAÇÕES DE ACOPLAMENTO CRUZADO CATALISADOS POR
PALÁDIO
Entretanto, como pôde ser visto na discussão acima, a grande
dificuldade na construção de arcabouços moleculares complexos reside na
formação de ligação C-C. Várias metodologias foram desenvolvidas a fim de
alcançar este objetivo, como os métodos de Grignard (que emprega reagentes
do tipo organomagnésio), de Wittig (empregando ilídeos de fósforo) e suas
variantes (como a reação de Emmons-Horner-Wadsworth), reações com
enolatos, substituição nucleofílicas com ânions de carbono (acetiletos e
cianetos), organolítios, dentre outros métodos. Diversas metodologias recentes
empregam metais de transição como catalisadores. Seu uso ampliou
sobremaneira o arsenal de metodologias sintéticas disponíveis. Hoje, tais
metodologias são ferramentas-chave para a construção de moléculas cada vez
mais complexas. Desde o fim do século XIX, já se conhecia a habilidade dos
metais de transição em mediar processos de formação de ligações entre
átomos de carbono. Estes foram inicialmente aplicados à síntese de biarilas,
como as reações de Gomberg-Bachmann-Hey, Pschorr e Ullmann
(SAINSBURY, 1980). No início da década de 1940, foram introduzidos à
síntese original de Grignard, catalisadores à base de cobalto, o que aumentou
o escopo desta reação (KHARASCH & FIELDS, 1941). Passadas três décadas
desta descoberta, Kochi aplicou à mesma reação catalisadores à base de prata
(I), obtendo resultados excelentes (KOCHI, 1971). A seguir, o desenvolvimento
de um protocolo mais seletivo foi divulgado concomitantemente pelos grupos
de Corriu e Kumada (CORRIU et al., 1972; KUMADA et al., 1972). A década de
1970, entretanto, marca o início do desenvolvimento e busca por novas
metodologias explorando os mais variados metais de transição. Passou-se a
fazer uso de complexos de tungstênio, molibdênio, ródio e rutênio ascenderam.
Neste contexto, destacam-se as técnicas que empregam paládio como núcleo
metálico catalítico. Várias metodologias estão disponíveis, sendo algumas
destacadas por sua abrangência, brandura e reprodutibilidade. São elas:
Heck;
Stille;
11
Sonogashira;
Suzuki;
Negishi;
Tsuji–Trost;
A reação de Heck permite a formação de ligação carbono-
carbono entre olefinas e haletos ou pseudo-haletos de arila, vinila e benzila, na
presença de base. Desde o primeiro trabalho de Heck relatando o seu sucesso
na formação de enoatos (HECK et al., 1973), muitos grupos tem se aproveitado
desta poderosa ferramenta sintética. Rawal e colaboradores (RAWAL et al.,
1993; RAWAL E MICHOUD, 1993), por exemplo, sintetizaram o alcalóide
pentacíclico (±)- desidrotubifolina (33), dotado de poder bloqueador ao nível
dos receptores colinérgicos nicotínicos do sistema nervoso central, via reação
de Heck para geração do heterobiciclo (Esquema 9).
Esquema 9: Preparação de 33 - Reação de Heck.
N
H
NI
N
N
H
32 33
Pd(OAc)2 / K2CO3
TBAC / DMF / 60°C
79%
Uma variação importante da reação de Heck são as reações de
carbopaladação; Tais reações permitem ciclizações em cadeia, chamadas em
inglês de “zipper cyclizations”. Negishi e colaboradores mostraram a
aplicabilidade deste tipo de reação na síntese de esqueletos esteroidais (35)
(Negishi et al., 1990) (Esquema 10).
12
Esquema 10: Ciclização intramolecular do tipo “zipper” aplicada à síntese de 35
EtO2C
EtO2C I
EtO2C
EtO2C
34 35
Pd(PPh3)4 3 mol%
TEA / MeCN / 85°C
76%
O ciclo catalítico da reação de Heck está baseado em três etapas,
conforme esquematizado abaixo (Esquema 11).
Esquema 11: Ciclo catalítico da Reação de Heck
R'R XR
R'HBXPd(0)
B:
R= Ar ou AkX= I ou Br
PdL4 PdL3
PdL2
R Pd X
L
L
R X
1
PdL2X
R'
R
H
HH
R'
PdL2X
R'
H
H
HR
R
R'
HPdL2X
2
3
5
L= PPh3
a
b
c
d
B:
HBX
4
1= Adição oxidativa; 2= Inserção do alqueno; 3= Rotação da ligação C-C; 4=
Eliminação sin de hidreto; 5= Eliminação redutiva.
13
O ciclo catalítico da reação de Heck inicia-se com a adição
oxidativa do complexo ativo de paládio, Pd(PPh3)2, ao haleto (ou pseudo-
haleto), gerando um complexo trans. Em seguida, este complexo se insere no
alqueno, com o átomo de paládio ligando-se ao átomo de carbono mais
impedido, gerando um intermediário organometálico saturado. Ocorre, então, a
rotação em torno da ligação C─C para eliminação de hidreto de modo β sin ao
metal, gerando o produto de reação. O catalisador de paládio é regenerado na
presença de uma base para dar continuidade ao ciclo catalítico (NICOLAOU,
1993).
A reação de Heck possui uma etapa em seu ciclo catalítico que
difere das demais, a ausência de uma etapa de transmetalação O produto de
adição oxidativa a adiciona sin a olefina, formando um intermediário sp3. Após
rotação sobre a ligação C-C, este gera o produto de Heck via eliminação e um
complexo de paládio-hidreto que é reduzido na presença de base para reiniciar
o ciclo catalítico.
A metodologia que emprega organoestananos, hoje conhecida
como metodologia de Stille, um dos pioneiros neste campo, tem hoje posição
de destaque como método de escolha para formação de ligação C-C. Algumas
razões são a tolerância a uma variedade de grupos funcionais, a estabilidade
dos reagentes organoestanilados e a brandura do método. O próprio Stille, em
sua clássica revisão dos métodos de síntese dos reagentes organoestanano e
condições de acoplamento dos mesmos com uma variedade de eletrófilos, cita
a aplicação da técnica na síntese de um intermediário importante para a
construção da pirenoforina (39) (Esquema 12), um antibiótico lactâmico
(STILLE, 1986 e referências citadas; MITCHELL, 1991 e referências citadas).
14
Esquema 12: Síntese de 39 - Acoplamento de Stille.
Cl
OTBDPS
O
Bu3Sn
O
OBz
OTBDPS
O
O
OBz
O
O
O
O O
O
36 37
38
39
Pd(0), CHCl3
CO, 65°C, 45%
Como aplicações pioneiras desta classe de transformação
química, citamos a versão intramolecular do grupo de Piers (PIERS et al.,
1985) e as primeiras macroclicizações empregando organoestananos de
tamanhos variados (STILLE & TANAKA, 1987). Estes estudos iniciais sobre a
aplicação da metodologia de Stille para as macrociclizações foi aplicado na
etapa final de construção da rapamicina (42) utilizando trans-1,2-bis tributil-
estanilil-etileno como synthon pelo grupo de Nicolaou (Esquema 13)
(NICOLAOU et al., 1993).
15
Esquema 13: Síntese de 42– “stitching cyclization”
OH OH
O
O N
H
OO
O
O
O
OHO
O
OH
H
42
I
I
OH OH
O
O N
H
OO
O
O
O
OHO
O
OH
H
40
Bu3Sn
SnBu341
Pd(MeCN)2Cl2 (20 mol%)
DIPEA / DMF / THF / 25°C
27%
Danishefsky e seus colaboradores empregaram a reação de Stille
na síntese total da dinemicina (45) (Esquema 14), enediino com atividade
antibiótica e antitumoral elevada (DANISHEFSKY et al., 1994; 1995; 1996).
Para isto, utilizou-se o cis-1,2-bis tributil-estanilil-etileno como reagente de
acoplamento na construção do intermediário complexo 44.
16
Esquema 14: Síntese de 45– “stitching cyclization”.
NO
I
OH
OH
OTBS
I
GPBu3Sn SnBu3 N
O
OH
OH
OTBS
GP
43
32
44
NO
OH
H
45
O
O
OH
OH
O
O
O
Pd(PPh3)4 (6 mol%)
DMF / 60°C
81%
Tanto a construção de 42 (Esquema 13) como de 45 (Esquema
14) são exemplos de uma operação de elevada estereosseletividade
denominada, em inglês, de “stitching cyclization”. Nicolaou e Echavarren e
Espinet revisaram recentemente as realizações e as novas perspectivas para a
reação de Stille, oferecendo novos dados sobre sistemas catalíticos e o
comportamento do átomo de paládio durante o processo (NICOLAOU, 2005;
ECHAVARREN & ESPINET, 2005).
O trabalho original de Stille (STILLE, 1986) trouxe uma série de
dados relevantes ao processo e forneceu uma proposição mecanística, que é
representada a seguir (Esquema 15):
17
Esquema 15: Ciclo catalítico proposto por Stille (STILLE, 1986)
PdL2
R Pd X
L
L
R Pd R'
L
L
R Pd L
L
R'
R R'
SnAk3R'
SnAk3X
R X1
2
3
4 (L= PPh3)
1= Adição oxidativa, 2= Transmetalação, 3= Isomerização trans-cis, 4= Eliminação
redutiva.
O ciclo catalítico proposto por Stille originalmente começa com a
adição oxidativa da espécie catalítica ativa de paládio, Pd(PPh3)2, ao haleto ou
pseudo-haleto (triflatos, etc.), gerando um complexo trans, mais estável. Ocorre
a transmetalação, a etapa determinante da velocidade de reação, com
transferência de um grupo orgânico de maneira seletiva do reagente
organoestanano ao núcleo catalítico, coordenando-se ao sítio onde
anteriormente estava ligado o GS. Ocorre isomerização trans-cis, etapa
anterior à redução oxidativa (formação da ligação C-C), onde produto de
acoplamento é gerado e o catalisador de paládio, regenerado, reiniciando-se,
assim, o ciclo catalítico.
Trabalhos extremamente relevantes, que contribuíram para o
aumento do escopo da reação, foram os de Farina e Krishnan (FARINA E
KRISHNAN, 1991) e de Farina, Liebeskind e colaboradores (FARINA,
LIEBESKIND et al., 1994). Farina e Krishnan determinaram através de estudos
de cinética reacional e espectroscopia de RMN-31P e de RMN-119Sn, que
trifenilarsina, AsPh3, e trifurilfosfina, TFP, forneciam maior conversão em menor
tempo do que PPh3 como ligante de Pd(0), juntamente com uso de solventes
18
polares apróticos como DMF e, principalmente, NMP. O ligante comum para a
reação de Stille, até então, PPh3, embora apresentasse bom perfil na adição
oxidativa em halobenzenos para gerar o complexo de 16 elétrons de Pd(II),
dificultava etapa de eliminação redutiva em virtude da sua alta nucleofilicidade.
Este fato impedia que este ligante deixasse a esfera de coordenação do núcleo
metálico. Isto é uma característica dos ligantes de alta donicidade e restringe o
seu uso em quantidades indiscriminadas. A introdução de ligantes moles como
AsPh3 e TFP superou este problema já que embora reduzissem a basicidade
do complexo de Pd(0), seriam liberados mais facilmente antes da etapa de
transmetalação, o que aumentaria a velocidade desta etapa, e por
conseqüência, a formação do produto de reação. Houve também a indicação
de que o excesso deste tipo de ligante não causaria efeito cinético deletério.
Farina, Liebeskind e colaboradores (FARINA, LIEBESKIND et al.,
1996) determinaram que a adição de íons Cu(I) acelerava a etapa de
transmetalação por gerar uma espécie organocuprato, mais reativa que o
organoestanano. Os íons Cu(I) ainda podem atuar como agentes complexantes
de ligantes nucleofílicos (que é o caso da PPh3), conforme já descrito
(LIEBESKIND & ALBERT, 1996). Com isso, a proposta mecanística original de
Stille foi alterada (Esquema 15). Posteriormente, Liebeskind e Alfred
determinaram a melhor fonte de Cu(I) para a reação de Stille mediante a
aplicação de diferentes sais. Este estudo concluiu que o 2-tiofeno-carboxilato
de cobre (CuTC) era a fonte de maior solubilidade e de mais fácil acesso via
síntese, além de ser menos onerosa (LIEBESKIND & ALFRED, 1996). Através
dos estudos do grupo de Corey (COREY et al., 1999), os sais de Cu(I)
provaram ser particularmente importantes para o acoplamento de estananos
espacialmente impedidos. Reações deste tipo tendem a seguir por uma via
mecanística diversa da usual, formando carbenos de Pd (0) (FARINA &
HOSSAIN, 1996) (Esquema 16).
19
Esquema 16: Mecanismo da reação de Stille na presença de Cu(I) (FARINA,
LIEBESKIND et al., 1996)
PdL2
R Pd X
L
L
R Pd R'
L
L
R Pd L
L
R'
R R'
R X1
2
3
5 (L= PPh3)
R' Cu
CuX
Bu3Sn R'
CuYBu3SnI
4
1= Adição oxidativa, 2= Transmetalação Sn-Cu, 3= Transmetalação, 4= Isomerização
trans-cis, 5= Eliminação redutiva.
O complexo formado entre Pd2(dba)3, a fonte de paládio mais
utilizada dada a sua estabilidade, e AsPh3 em NMP, de acordo com dados da
literatura, é Pd(dba)(AsPh3)2, mesmo embora este não seja o complexo
responsável pela adição oxidativa (AMATORE et al., 2003). Ocorre um
equilíbrio com uma molécula do solvente polar aprótico (NMP ou DMF). Este
equilíbrio é favorável à espécie que contém dba ligado ao Pd (Esquema 17),
ressaltando a sua característica como ligante e seu efeito inibitório sobre a
espécie catalítica que realmente faz a adição oxidativa ao eletrófilo (AMATORE
& JUTAND, 1998).
20
Esquema 17: Equilíbrio e Adição Oxidativa em solventes polares apróticos.
Pd0(dba)(AsPh3)2 Pd0(S)(AsPh3)2
SnBu3
SnBu3dba
dba Bu3Sn
Pd0(AsPh3)2
PhPd0I(AsPh3)2 Ph Pd I
S
Ph3As(trans)
AsPh3
(não reativo)
S= Solvente
Na presença do eletrófilo, Pd(0) é oxidado a Pd(II), inserindo-se
na ligação C-GS, gerando uma espécie tipo ArPd(GS)(AsPh3)2, de 16 elétrons.
Segue então a etapa de transmetalação, geralmente etapa determinante de
velocidade. Considerando a reação particular dos organoestananos alilados,
estes substratos podem coordenar com a esfera metálica do sistema catalítico
formando trans-ArPd(R’-SnR3)(GS) via um estado de transição que pode ser
tanto aberto quanto cíclico. Tais possibilidades determinam o perfil
estereoquímico do processo. Stille propôs num estado de transição aberto
(Esquema 18), de acordo com seus dados experimentais, onde inversão de
configuração ocorria (STILLE, 1986). Todavia, Casado e Espinet (CASADO &
ESPINET, 2000) defenderam um estado de transição cíclico alternativo, com
base em observações de reações de acoplamento cruzado onde o produto de
acoplamento cruzado apresentava retenção de configuração. Em seguida,
ocorre liberação do subproduto formado pelo reagente trialquilestanho e GS, o
que permite a etapa final do ciclo catalítico que é a eliminação redutiva, a qual
leva à formação do produto de acoplamento e da regeneração do catalisador
Pd(NMP)(AsPh3)2, forma catalítica ativa. Um dado importante a ser
mencionado é que o mecanismo da reação de Stille é puramente associativo,
ou seja, em nenhum momento, o catalisador de Pd adquire perfil definido de 14
elétrons. Isto poderia degradar o catalisador, pondo fim ao ciclo catalítico.
21
Esquema 18: Possibilidades mecanísticas da reação de Stille
Pd2(dba)3 + n L
Pd(dba)L2
+S , -dba
SPdL2
Ar GSPd
L
L
GSAr
trans1
SnR3
- L
2*
Pd
L
GSAr
SnR3
SnR3GS
Pd
L
Ar
Ar
L = AsPh3S = NMP
3
R3Sn GS
Pd
ArL
LR3Sn Pd
ArL
GSL
ET Cíclico ET Aberto
2*
1= Adição oxidativa, 2= Transmetalação, 3= Eliminação redutiva.
Analisando o mecanismo minuciosamente, devem-se ressaltar
alguns detalhes específicos. Em virtude do alto impedimento espacial
geralmente associado, o uso de ligantes bidentados, como, por exemplo, as
bifosfinas dppe e dippp, formam um complexo de 14 elétrons de Pd (II) após a
adição oxidativa, onde ocorrem interações fracas conhecidas como interações
agósticas. Estas gerariam um complexo transiente de Pd (II) com 16 elétrons.
Outra especificidade seria o papel de ligantes aniônicos. Quando a fonte de Pd
utilizada é Pd(OAc)2 ou PdCl2, espécies tricoordenadas do tipo [PdL2X]- (onde
X= Cl ou OAc) são produzidas, que serviriam de uma fonte de armazenamento
de Pd(0). Os nucleófilos também exercem um efeito interessante sobre a
22
espécie de Pd(0): interagem ativamente com o núcleo metálico do catalisador
através de seus elétrons π e geram uma espécie de Pd(0) do tipo [Pd(R’-
SnR3)L2] (L= AsPh3), que agirá como reservatório de Pd ativo. Isto traz um
efeito benéfico, segundo Jutand e Amatore (JUTAND & AMATORE, 2000), pois
afeta a velocidade da adição oxidativa, etapa mais rápida, diminuindo a sua
velocidade a valores próximos daqueles da transmetalação, normalmente, a
etapa lenta da reação. Isto beneficiaria o ciclo catalítico e aumentaria o
rendimento da reação. A presença do ligante dba, proveniente da fonte estável
de Pd(0) Pd2dba3, leva à formação da espécie [Pd(dba)L2] (L = AsPh3),
exercendo, assim, um papel inibitório, por diminuir a nucleofilicidade do
catalisador. AsPh3 é o ligante que fornece os melhores resultados nas reações
de Stille. Mas, como apresenta baixa nucleofilicidade e tem afinidade menor
por paládio que o dba, não é capaz de deslocar este. Depende, então, da uma
interação de uma molécula de solvente para gerar a espécie ativa.
Quanto à etapa de transmetalação, foi notado que diferentes
eletrófilos têm diferentes comportamentos. Os casos mais intrigantes são os
dos triflatos. Farina (FARINA, 1996) observou que triflatos geram complexos do
tipo “solvento”, onde o núcleo metálico apresenta caráter catiônico e tem o
triflato como contra-ânion. Este é deslocado por solvente, como por exemplo,
NMP. Este complexo é instável no caso de solventes de baixa coordenação,
caso de THF e CHCl3. Logo, LiCl foi testado como aditivo, sendo deveras
efetivo, sobretudo no caso de triflatos arílicos. Não se sabe ao certo a base
molecular que rege tal fato. O que é conhecido é que há uma troca entre os
ligantes do núcleo metálico e é gerado um complexo de 16 elétrons de Pd(II)
muito estável e que se submete à transmetalação. Cabe também aqui uma
consideração sobre o uso de aditivos que pronunciam a nucleofilicidade do
organoestanano. São exemplos disto o emprego de reagentes organoestanano
que possuem um grupo amino que possa coordenar com o átomo de estanho,
bem como a adição de fluoreto (CsF ou Bu4NF), relatada inicialmente por Stille
e Scott (STILLE & SCOTT, 1986). Dada a alta afinidade do estanho pelos íons
fluoreto, espécies hipercoordenadas são formadas (MARTINEZ et al., 1994).
Estas são mais nucleofílicas, acelerando a transmetalação, conforme as
aplicações realizadas (BALDWIN, 2005; MALECZKA & GALLAGHER, 2004).
23
Cabe também ressaltar o efeito dos ligantes bidentados. Eles
aumentam sensivelmente a nucleofilicidade do catalisador de Pd(0),
viabilizando ou melhorando reações de Stille com cloretos e triflatos,
definitivamente os reagentes de acoplamento com menor reatividade. Também
aceleram bastante a eliminação redutiva devido ao grande impedimento
espacial típico destes tipos de ligantes, passando por uma espécie transiente
de 14 elétrons e gerando o produto de acoplamento.
Outro fato relevante é o dado que o acoplamento de eletrófilos
alílicos apresenta eliminação redutiva deficiente dada a forte interação com o
centro metálico, onde ocorre a formação de um complexo do tipo η1-η3 alil
paládio que tende a dimerizar. Este problema só é contornado se o eletrófilo
alílico possuir um GRE que possa desestabilizar esta interação por exacerbar o
caráter catiônico do núcleo metálico.
Mecanismos peculiares das reações de Stille também podem ser
descritos. Os mais notáveis são aqueles que envolvem carbenos de paládio,
que podem estar envolvidos nos acoplamentos de organoestananos muito
impedidos, como os 1-trialquilestanilil-1-aril(ou alquil)etilenos. Ocorre uma
inserção do complexo como na reação de Heck, seguida da eliminação de um
subproduto estanilado e - eliminação de um hidreto para gerar o produto de
acoplamento.
Com base em todos os dados descritos acima, um novo
mecanismo pode ser descrito para a reação de Stille, distinto daquele proposto
por Farina (Esquema 19).
24
Esquema 19: Nova proposta de ciclo catalítico para a reação de Stille.
PdX
X
L
L
ArPdNu
X
L
L
Ar
PdS
X
L
L
Ar
Pd0X
L
LAr-XAr-Nu
Nu-
S-X-
-X- k1x
k0x
k3
PdCl2(PPh3)2
Pd0Cl
L
L
PdX
X
L
L
Ar
Ar-Xk0Cl
Redução
Ativação
+Cl--Cl- k1Cl
Pd
L
L
XAr
Pd
L
L
NuAr
Pd
L
Nu
LAr
(cis)
(trans)
k2
Nu-
X-
X-
Ar-Nu
Pd0L2 Pd0L3 Pd0L4+L-L
+L-L
ArX
(trans)
1
23
S= SolventeNu= Nucleófilo
1= Ciclo principal, 2= Iniciação, 3= Ciclo lateral.
A espécie de catalítica de Pd(0) é gerada na sua forma aniônica e
entra no ciclo principal catalítico como uma espécie pentacoordenada. Ocorre a
formação de um complexo “solvento” por troca de ligantes. Este complexo pode
seguir duas vias distintas: na primeira, considerada o ciclo principal, ocorre a
transmetalação caracterizada pela entrada do nucleófilo e a saída da molécula
de solvente, seguida de rápida eliminação redutiva. Esta ocasiona o produto de
reação, com regeneração do catalisador de Pd(0) na sua forma aniônica. A
segunda via, o ciclo lateral proposto por Farina, implica na redução da
coordenação do centro metálico, gerando um complexo trans que sofre
transmetalação, isomerização para a forma menos estável cis e geração do
produto de acoplamento. A espécie de Pd(0) regenerada pode eventualmente
levar a formação do complexo aniônico, responsável pelo primeiro ciclo, após
coordenação com ânion. Na ausência de ânions livres, por ligação destes com
25
contra-cátions, o mecanismo de Farina é o preferencial. Caso contrário, o
mecanismo proposto no ciclo principal regerá o processo. A diminuição da
concentração de nucleófilo à medida que a reação se processa faz com que
haja uma mudança do mecanismo do ciclo aniônico para o ciclo proposto por
Farina, em virtude da diminuição da concentração dos ânions pela ação dos
cátions presentes. Desta maneira, a espécie catalítica de Pd(0) passaria a ser
a espécie insaturada reativa PdL2, como demonstrado na porção inferior direita
do esquema 18. Este quadro mecanístico ilustra como o ciclo catalítico das
reações de Stille é finamente regulado.
Recentemente, foram desenvolvidos ligantes direcionados ao
acoplamento de Stille com eletrófilos pouco reativos. Estes são, ao mesmo
tempo, mais nucleofílicos e impedidos espacialmente, permitindo a reação de
Stille com cloretos arílicos e brometos ou iodetos alquílicos secundários, os
substratos menos susceptíveis à adição oxidativa. Hartwig e colaboradores
(HARTWIG, STAMBULI et al., 2004), Fu e colaboradores (FU, BUCHWALD,
LITTKE E HUNDERTMARK, 2000; FU E DAI, 2001; FU, DAI E KIRCHHOFF,
2002; FU, MENZEL E TANG, 2003; FU, LITTKE E SCHWARZ, 2003; FU E
ZHOU, 2003a; FU E ZHOU, 2003b; FU E ZHOU, 2004), Buchwald e
colaboradores (BUCHWALD et al., 1998) e Verkade e colaboradores
(VERKADE et al., 2004; 2004) aplicaram-se ao desenvolvimento das novas
classes de ligantes, como os representados a seguir (Figura 5).
Figura 5: Ligantes nucleofílicos impedidos
PP
PN
N
N
N
R
R
R
48 R= Ad49 R= s-Bu50 R= i-Pr
51 R= n-Bu47
46
26
A reação de acoplamento cruzado de Sonogashira
(SONOGASHIRA et al., 1975) é uma outra metodologia importante para a
formação de ligação C-C. Permite a formação de ligação C(sp)-C(sp2) via
reação entre acetilenos terminais e haletos de arila, vinila ou heteroarila
(Esquema 20a). A presença de base é um requisito para a etapa de
transmetalação. Os primeiros relatos de uma reação similar remontam ao
trabalho de Stephens e Castro (STEPHENS & CASTRO, 1963) (Esquema
20b).
Esquema 20: Reação de Stephens-Castro (a) e Sonogashira (b)
Ar I Ar Cu
N
Ar Ar CuI
R X H R' PdL2Cl2CuI / B: R R'
R= Aril,Vinil,PiridilX= Cl,Br, I
a)
b)
Esta metodologia tem sido útil na síntese de moléculas
poliinsaturadas complexas com relevância biológica, como realizado por
Nicolaou e colaboradores (NICOLAOU et al., 1985) na construção de um
intermediário avançado para a síntese da (5S, 6S, 15S) - lipoxina A4 (55), um
eicosanóide natural envolvido em processos inflamatórios (Esquema 21).
27
Esquema 21: Síntese de 55 - Reação de Sonogashira
Br
OTBS
O
O
OTBS
OTBS
OTBSOTBS O
O
OTBS
OH OH O
OH
OH
52
53
54
55
i) Pd(PPh3)4 (1 mol%)
CuI (16 mol%)
i-PrNH2 / benzeno / 25°C
76%
Outra aplicação marcante foi a introdução do grupo etinila na 5-
iodo-uracila por Cooke e colaboradores (COOKE ET al., 2001) da Glaxo
SmithKline (Esquema 22). O produto, eniluracil 57, é um agente prescrito para
cânceres de mama, cólon e reto.
28
Esquema 22: Síntese de 57 - Reação de Sonogashira
N
N
O
O
IH
H
N
N
O
O
H
H56 57
TMS
52
Pd(PPh3)2Cl2 (0,5 mol%)
CuI (0,5 mol%)
TEA / AcOEt / 25°C
93%
O ciclo catalítico da reação de Sonogashira é apresentado a
seguir (Esquema 23). O mecanismo, como usual (com exceção feita à reação
de Heck e Tsuji-Trost), possui as etapas de adição oxidativa, transmetalação e
eliminação redutiva.
Esquema 23: Ciclo catalítico da reação de Sonogashira
PdL2Cl2L Pd R
L
RHBCl
Cu(I) / B:
PdL2
L= PPh3
L Pd X
R'
LL Pd R
R'
L
1
2
3
3
R' X
Cu(I) / B:
RHBX
B= Base
R R'
R
R R'
1= Adição oxidativa, 2= Transmetalação, 3= Eliminação redutiva.
A transmetalação depende da formação inicial de um acetileto de
cobre (I) a partir do nucleófilo na presença de base. Segue a formação de um
complexo cis e eliminação redutiva para formar reformar PdL2.
29
A característica peculiar desta reação é a geração de um acetileto
de cobre (I) in situ na presença de uma base (como por exemplo, TEA). Ocorre
também, dependendo da fonte de paládio a ser utilizada, uma eliminação
redutiva prévia para formação da espécie que realmente atua no ciclo
catalítico. Isto é comum quando a fonte de paládio é iônica (Pd(II)), pois é
sabido que os nucleófilos podem agir desta maneira na ativação do paládio
(JUTAND, 2004).
Um outro método de formação de ligação C-C bastante popular é
o acoplamento de reagentes organoboro com olefinas catalisado por paládio na
presença de bases, denominado acoplamento de Suzuki, sendo este o método
de escolha para a preparação de dienos conjugados de alta pureza
estereoisomérica (Esquema 24).
Esquema 24: Reação geral de acoplamento cruzado de Suzuki
R XR'
BY2
Pd(0)EtONa ou NaOH
R'R
R= Alquenil, Aril, VinilX= Cl, Br, I
Desde os primeiros trabalhos publicados por Suzuki e seus
colaboradores (SUZUKI et al., 1979), esta técnica tem sido largamente
empregada pelo fácil acesso aos reagentes de boro a partir de acetilenos,
conforme mostrou o próprio trabalho original de Suzuki (SUZUKI et al., 1979).
Uma aplicação interessante da reação de Suzuki é a apresentada
na síntese do feromônio bombicol (60), por Suginome e colaboradores
(SUGINOME et al., 1983) (Esquema 25):
30
Esquema 25: Síntese de 60–Reação de Suzuki
HO B(OH)2
9Br
HO
9
5859
60
Pd(PPh3)4 (20 mol%)EtONa / Benzeno / 60°C
82%
Uma notável aplicação da reação de Suzuki reside na construção
do intermediário avançado para a síntese total do produto natural marinho
palitoxina (64), por Kishi e colaboradores (KISHI et al.; 1994 e referências
citadas) (Esquema 26). Esta pode ser considerada a maior molécula
sintetizada até hoje, tanto em massa molecular quanto em complexidade. Esta
emana dos muitos centros estereogênicos e grande diversidade funcional
contidos na estrutura de 64.
Esquema 26: Síntese de um intermediário para 64–Reação de Suzuki
B
OH
(E)HO
R OTBS
OTBS
I
(Z)OAc
O
R'
OTBS
OTBS
OTBS
(E)
OTBS
OTBS
(Z)OAc
O
R'
OTBS
OTBS
OTBS
R
61
6263
70%
64Pd(PPh3)4 40 mol%
TlOH / THF / H2O / 25°C
31
OH
N
N
H
O
O
H
OH
HO
OH
HO
O
HO
HO
HO
H
HO
OH
HO OH
OH
O
O
OH
O
OH
OH
OH
HO
OH
OH
OH
OH
OH
OHHO
O
HO
OHHO OH
OH
(Z)
(E)
OH
HOHO
HO
HO
HO
OH
O
OH
OH
OHOHHO
O
O
O
OH
H2N64
O ciclo catalítico trivial da reação de Suzuki apresenta também as
etapas de adição oxidativa, transmetalação e eliminação redutiva, conforme
exemplificado no esquema a seguir (Esquema 27).
32
Esquema 27: Ciclo catalítico da reação de Suzuki
Pd(0)
L Pd X
L
R
L Pd OR''
L
R
L Pd
L
RR
R X
R''-ONa
NaX
R''O-BY2
R'BY2
RR'
1
23
4
1= Adição oxidativa, 2= Substituição na esfera de coordenação, 3= Transmetalação,
4= Eliminação redutiva.
O ciclo catalítico se inicia com o catalisador de Pd(0) realizando a
adição oxidativa, seguida de troca de ligantes na esfera de coordenação. O
intermediário formado sofre transmetalação a partir da espécie organoboro,
formando um complexo cis que gera o produto de acoplamento por eliminação
redutiva, restaurando ainda o catalisador. A diferença entre os ciclos catalíticos
da reação de Suzuki em relação aos outras é a necessidade de substituição de
um dos ligantes na esfera de coordenação do Pd(II). A substituição do GS pela
base é necessária para que a etapa de transmetalação seja bem sucedida
devido à formação de um boronato em virtude da alta eletrofilicidade do
complexo formado que originará o produto de acoplamento e a regeneração do
Pd(0).
Outra metodologia importante para formação de ligação carbono-
carbono é o acoplamento de haletos de vinila e arila a reagentes organozinco,
conhecida como reação de Negishi (Esquema 28). Esta metodologia, a
princípio, parece ter sido suplantada pelas demais. Porém, ainda encontra
aplicações interessantes (KNOCHEL et al., 2000).
33
Esquema 28: Reação geral de Negishi
R X R' ZnX Pd0L4 R R'R= Alqeunil, Vinil, Aril
R´= Alquenil, Vinil, Aril, Alquil
O acoplamento de Negishi vem sendo aplicado no contexto
intramolecular, freqüentemente em conjunto com as reações de Stille ou
Suzuki. O seu emprego reduzido se deve a incompatibilidade com grupos
bastante eletrofílicos e com a presença de oxigênio ou água. Entretanto, a
síntese de polienos naturais como o -caroteno (68) pelo próprio grupo de
Negishi (NEGISHI, 2001) mostra a eficiência do método em todos os aspectos
(Esquema 29).
Esquema 29: Síntese de 68–Reação de Negishi
65
BrZnZnI
66
68
68%
67
O
dba=
I
Pd2(dba)3 (2,6 mol%)
P(TFP)3 (10 mol%)
DMF / 23°C
A metodologia de Negishi também se mostra um método
conveniente para a síntese de cetonas assimétricas substituídas (NEGISHI et
al, 1983). Este dado relevante permitiu a obtenção de um intermediário
avançado importante para a síntese macrolídeo marinho na anfidinolido T1
(72), por Fürster e colaboradores (FÜRSTER et al., 2003) (Esquema 30).
34
Esquema 30: Síntese de 72–Reação de Negishi
O
ZnI
OMOM
OTBDPS
69O
O
OCl
70
O
OMOM
OTBDPS
O
O
O
71
O
OH
OH
O
72 O
i) Pd2(dba)3 (3mol%), P(TFP)3
(6 mol%),PhCH3, DMF,
25°C
40 - 50%
O ciclo catalítico da reação de Negishi é apresentado a seguir
(Esquema 31). Este não introduz qualquer variação fundamental em relação
aos mecanismos de acoplamento cruzado discutidos anteriormente. Nesta, a
etapa de transmetalação envolve um reagente organozinco, o qual pode ser
preparado a partir da reação entre ZnCl2 e um organolítio.
35
Esquema 31: Ciclo catalítico da reação de Negishi
PdL2
R Pd X
L
L
R Pd R'
L
L
R Pd L
L
R'
R R'
ZnXR'
R X1
2
3
4 (L= PPh3)
ZnX2
1= Adição oxidativa, 2= Transmetalação, 3= Isomerização trans-cis, 4= Eliminação
redutiva.
Uma metodologia aponta ultimamente como uma das técnicas
mais populares entre os químicos orgânicos sintéticos e utiliza substratos
alílicos e nucleófilos estabilizados (malonatos, etc.) como reagentes principais.
É a reação conhecida como de Tsuji-Trost. Esta técnica foi relatada
inicialmente por Tsuji e colaboradores (TSUJI et al., 1964; 1964; Tsuji, 1965) e
teve sua versão catalítica desenvolvida principalmente pelo grupo de Trost, que
a tem empregado na síntese de inúmeros produtos naturais de grande
relevância (TROST E FULLERTON, 1973; TROST, 1977, 2004 e referências
citadas).
Os substratos alílicos ionizáveis tais como acetatos e carbonatos
geram intermediários do tipo η1-η3-alil paládio estáveis e reativos frente a
nucleófilos brandos. Esta metodologia é uma alternativa aos métodos que
utilizam organometálicos como reagentes de acoplamento (Stille, Suzuki,
Kumada), que não fornecem bons resultados quando o centro metálico
transferidor de grupo orgânico é ligado a carbono sp3. Este problema decorre
da -eliminação de uma espécie LnPdH. Trost e Verhoeven provaram a eficácia
36
desta metodologia na síntese de macrolídeos (TROST E VERHOEVEN, 1980)
(Esquema 32), moléculas com importantes atividades bactericidas, citotóxicas
e imunossupressoras.
Esquema 32: Síntese direcionada a macrolídios–Reação de Tsuji-Trost
O
O
SO2Ph
O O
SO2Ph
CO2Et
O OPhO2S
EtO2C
1 - 3
73
74
75
Pd(PPh3)4,THF, NaH, 65°C
35%
Trost e colaboradores (TROST et al., 1992) aplicaram esta
metodologia no desenvolvimento de carbanucleosídeos como o carbovir (81) e
a aristeromicina (82) (Esquema 33). Carbanucleosídeos e nucleosídeos
modificados são importantes ferramentas clínicas para o combate de cânceres
e inibidores da replicação viral do HIV-I e HIV-II. A reação de Tsuji-Trost
proporcionou um modo reprodutível e aplicável industrialmente para esta
classe de moléculas com alto valor agregado.
37
Esquema 33: Síntese de 81 e 82 através da reação de Tsuji-Trost
OCO2CH3
OCO2CH3
76
OCO2CH3
N
NN
N
NH2
OH
N
NN
N
NH2
80
82
OCO2CH3
N
NN
N
Cl
79
NH2
OH
N
NN
N
O
81
NH2
H
N
NN
N
NH2
HN
NN
N
Cl
H
NH277
78
i ii
ii) Pd(C3H5)Cl2 (10% mol), TPP (40% mol)THF, t.a., 77%
i) Pd(OAc)2 (5% mol), (i-Pr)3P (40% mol)DMSO, t.a., 96%
Nicolaou e colaboradores fizeram uso da reação de Tsuji-Trost na
síntese do diterpenóide marinho colombiasina A (87), (NICOLAOU et al., 2001)
(Esquema 34).
38
Esquema 34: Síntese de 87–Reação de Tsuji-Trost
O
O
O
O
O
O
83
O
O
O
O
84Pd
Ph3P PPh3
a b
O
O
O
O
86
H
88%(+ regioisômero)
2,4 (b):1 (a)
O
OH
OHO
87
85
Pd(PPh3)4 (4 mol%)THF, 25°C
O uso de alenos como substratos para este tipo de reação, no
lugar dos substratos alílicos, é conhecido há bastante tempo. Novas extensões
desta metodologia foram estabelecidas recentemente pelo grupo de Trost
(TROST et al,.1995; 2005) na busca da chamada “economia atômica”.
De fato, a alquilação alílica adquiriu tamanho grau de evolução
que há inúmeros protocolos experimentais que tratam da sua versão
assimétrica, a AAA (Alquilação alílica assimétrica). Um perfil notável da reação
de Tsuji-Trost são a régio e estereoespecificidade através dela alcançadas.
O mecanismo da reação de Tsuji-Trost é similar às demais
reações de acoplamento cruzado no que tange à formação da espécie
catalítica ativa de paládio. Conforme descrito para a reação de Stille, a fonte de
paládio Pd2(dba)3, na presença do ligante PPh3, em THF ou DMF produz o
complexo SPdL2 (S = solvente coordenante; L = ligante fosfina), que
39
efetivamente estará implicado na adição oxidativa. De acordo com Amatore e
Jutand (AMATORE E JUTAND, 1998, 2000), os quais relataram que, quando
Pd2(dba)3 é empregado, o equilíbrio de formação da espécie catalítica ativa é
prejudicado pelo dba, o qual também exerce função de ligante. Dada a sua
grande afinidade pelo núcleo catalítico metálico, tal ligante diminui as
velocidades relativas à adição oxidativa. Na presença de um complexo de
Pd(0), o substrato alílico gera o complexo η1-η3-alil paládio que sofre ataque
nucleofílico, levando à extrusão de Pd(0) e à formação do produto de
acoplamento (Esquema 35).
Esquema 35: Mecanismo proposto para a reação de Tsuji-Trost
GS
PdL2
Pd(dba)2 + 2 L Pd(dba)L2 + dba
Pd(dba)L2 + S SPdL2 + dba
+ GS-
L= PPh3S= DMF ou THF
GS= O=CR ou O=CO2RX= S ou ânion
Nu-
R
XPdL2
R Nu
NuR
PdL2
S
+ S
R
Os carbonatos apresentam a possibilidade de usar nucleófilos
neutros, já que sua decomposição gera in situ um alcóxido que pode
desprotonar o nucleófilo em questão. A regioquímica do ataque nucleofílico,
como ilustrado no mecanismo acima, dá-se normalmente na posição menos
impedida. depende do grupo ligado ao sistema alílico, que direcionará os
efeitos eletrônicos na entrada do complexo de Pd(0) e, conseqüentemente, do
nucleófilo. Fatores espaciais são importantes na formação do complexo π-alil
40
paládio. Ligantes como fosfinas volumosas e bifosfinas tendem a dirigir o
ataque nucleofílico para a posição menos impedida. Por outro lado, efeitos
eletrônicos de substituintes do sistema alílico podem reverter esta tendência.
Branchadell e colaboradores em seus estudos utilizando espectroscopia de
RMN-13C (BRANCHADELL et al., 1997, 1999) de complexos alílicos contendo
grupos arila para substituídos por diferentes grupos. Quando o substituinte é
um GRE, o ataque nucleofílico era direcionado para a posição mais remota
(posição γ). No caso de substituintes GDE, ataque nucleofílico no carbono α
era preferencialmente detectado, demonstrando um comportamento condizente
com a constante de Hammett σp. Tal comportamento poderia ser extrapolado
para outros tipos de complexos η1-η3-alil paládio.
Em alguns casos, é verificada a racemização e/ou isomerização
do produto. Isto decorre da equilibração π-δ-π do complexo de paládio, que
aparentemente é acelerada por ânions produzidos pela saída dos GS. Estas
espécies ligam-se ao átomo de paládio provocando mudança de coordenação.
Jutand e Amatore definiram que, na presença de íons Cl- deliberada (devido à
presença da fonte de paládio Pd(PPh3)2Cl2, por exemplo), o intermediário
gerado com a saída do GS não seria mais aquele catiônico com a olefina
ocupando dois sítios de coordenação do núcleo metálico, e sim um
intermediário quadrado planar neutro (AMATORE et al., 1999; JUTAND et al,
2000). Isto teria um efeito sobre a estereoquímica da reação, quando tal se
aplica (Esquema 36).
41
Esquema 36: Mecanismo da reação de Tsuji-Trost na presença de Cl-
GS
PdL2
Pd(dba)2 + 2 L Pd(dba)L2 + dba
Pd(dba)L2 + S SPdL2 + dba
+ GS-
L= PPh3S= DMF ou THF
GS= O=CR ou O=CO2R
RR
NuR
PdL2
S
+ S
R Pd
L
Cl
L
Cl-
Nu-
+ Cl-
42
2. OBJETIVOS
Desenvolver metodologias sintéticas direcionadas à construção
de pirrolidinas e piperidinas quirais através de reações de acoplamento cruzado
catalisados por paládio.
Assim, é estudada a aplicação de duas metodologias catalíticas
na formação de ligação C-C sobre derivados pirrolidínicos e/ou piperidínicos
adequadamente funcionalizados, que foram construídos a partir de lactamas
comerciais. Na primeira, empregamos a reação de Stille (um acoplamento
cruzado) de organoestananos 88 e 89 (Esquema 37) com eletrófilos para a
síntese de diidropirróis 90 e tetraidropiridinas 91, potenciais precursores de
arcabouços quirais.
Esquema 37: Precursores e alvos–reação de Stille
N
OO
SnBu3
n
n= 1 88n= 2 89
N
OO
n
n= 1 90n= 2 91
R3
R1
R2
11 22
Já na outra, eletrófilos (heterocíclicos) alílicos 88, 89 e 90
(Esquema 38) reagem com nucleófilos moles (reação de Tsuji-Trost) visando a
formação de estruturas 91 e 92, que portam insaturações exocíclicas e um
centro estereogênico em C-2. As funções presentes nestes produtos poderão
originar outros centros estereogênicos e funções através de transformações
químicas conhecidas.
43
Esquema 38: Precursores e alvos–Reação de Tsuji - Trost
N
O O
GS
R
N
O O
Y
Y
R'
R
n= 1 88, GS=OAcn= 2 89, GS= OAc
n= 1 90, GS= OCO2R
n= 1 91n= 2 92Y= CO2Me
R= H ou Ph
nn
1 22
1
Efeitos eletrônicos devem favorecer o ataque nucleofílico em C-2,
já que este deve ser o terminal do sistemaπ-alil-paládio mais eletrofílico (grupo
eletroatrator em α).
44
3. JUSTIFICATIVA DO TRABALHO
Como discutido anteriormente, piperidinas e pirrolidinas quirais
são arcabouços estruturais relevantes. O desenvolvimento de metodologias
sintéticas que descortinem possibilidades de construção molecular ainda não
disponíveis é, portanto, um objeto de estudo importante.
Já eram conhecidas na literatura metodologias para o
estabelecimento de ligações C-C diretamente sobre enecarbamatos cíclicos
(ISOBE E OKITA, 1994; SPECKAMP et al., 1997; CUMINS E FULP, 2001;
OCCHIATO et al., 2004; NICOLAOU et al., 1998). Todavia, estas metodologias
têm mostrado seus limites, ocasionados principalmente pela instabilidade dos
derivados enólicos (tosilatos, fosfatos derivados de lactamas) utilizados.
Observamos, p. ex., que enecarbamatos cíclicos de 5 membros e, até mesmo,
de 6 membros, não tem sido muito empregados sinteticamente. Além disto, tais
metodologias requerem o uso de enolatos de lactamas –nossa experiência
mostra que seu comportamento é errático –e isto pode restringir sua aplicação
a sistemas mais funcionalizados. Apesar do derivado estanilado 85 ter sido
preparado (acidentalmente e via litiação, como neste trabalho) no passado
(BEAK et al., 1993) o estudo de aplicação sintética deste tipo de intermediário
em acoplamentos cruzados, como proposto neste trabalho, permanece
desconhecido.
Por outro lado, a exploração da reação de Tsuji-Trost sobre
derivados de enecarbamatos cíclicos é totalmente inovadora.
45
4. ESTRATÉGIA E METODOLOGIA FUNDAMENTAL
Ambas as estratégias sintéticas utilizaram lactamas comerciais
como material de partida, que foram modificadas conforme a peculiaridade das
metodologias a serem avaliadas posteriormente.
O produto de acoplamento desejado 91 é obtido através do
acoplamento catalisado por paládio entre o organoestanano 89b e diferentes
eletrófilos (Esquema 39). O reagente de acoplamento 89b é preparado via
derivados litiados, como 89a. Os enecarbamatos 97 e 98 são os potenciais
precursores destas espécies organometálicas. As substâncias 97 e 98 são
obtidas das lactamas protegidas 99 e 100 (GP= Boc) após redução e
desidratação do lactamol produzido. Os produtos de acoplamento 91 poderão,
por exemplo, ser hidroxilados estereosseletivamente, o que produzirá
substâncias de perfil funcional semelhante ao presente em moléculas
relevantes biologicamente.
Esquema 39: Análise Retrossintética (Metodologia de Stille)
N
GP
n
M
n= 2 89a M= Lin= 2 89b M= SnBu3
N
GP
n
R1
R3
R2
n= 2 91
N
GP
n
n= 1 97n= 2 98
N
GP
n
O
n= 1 99n= 2 100
GP= Boc
A segunda estratégia visou sintetizar piperidinas e pirrolidinas tais
como 95 e 96 (Esquema 40), provenientes da substituição nucleofílica alílica
em derivados alílicos 92-94 (GP= CBz) por nucleófilos moles. Esperamos que
os regioisômeros 95 e 96 sejam produzidos seletivamente, já que
intermediários π-alil-paládio tendem a ser atacados no terminal mais deficiente
em elétrons (BRANCHADELL, PLEIXATS et al., 1997; BRANCHADELL,
MORENO-MAÑAS et al., 1999). Os derivados alílicos são obtidos a partir dos
derivados formilados 101 e 102, gerados pela reação de Vilsmeyer-Haack de
46
enecarbamatos tais como 103 e 104. Estes são obtidos via lactamas N-
protegidas 105 e 106. Tanto a porção olefínica exocíclica quanto o grupo CY2R
presentes nos produtos da reação de Tsuji-Trost, 95 e 96, poderão ser
manipulados para produzir outras funções (oxigenadas, por exemplo).
Esquema 40: Rota Sintética ( Metodologia de Tsuji-Trost)
N
GP
nR
Y
Y
n= 195n= 2 96
R'
N
GP
n
n= 1 92 LG= OAcn= 2 93 LG= OAc
n= 1 94 LG= OCO2R
GS
R
N
GP
n
n= 1 101n= 2 102
O
R
N
GP
n
O
n= 1 105n= 2 106
N
GP
n
n= 1 103n= 2 104
GP= CBzY= GRE (-CO2Me, p. ex.)
Como alternativa, os derivados alílicos são obtidos através de
reações tipo Friedel-Crafts sobre os enecarbamatos 97 e 98 (Esquema 41,
estratégia a) utilizando aldeídos como eletrófilos ou ainda via produtos de
condensação aldólica 109 e 110 (estratégia b). Estes advêm das lactamas N-
protegidas correspondentes 99 e 100.
47
Esquema 41: Estratégias Alternativas envidando a Síntese de 95 e 96.
N
GP
ON
GP
O
OH
R
N
GP
N
GP
GS
R
N
GP
a)
b)
R
GS
GP= BocGS= H, nPr, Ph
n= 1 ou 2
nn
nnn
97 - 98
107 - 108
99 - 100109 - 110107 - 108
48
5. RESULTADOS E DISCUSSÃO
5.1. ESTUDO DOS ACOPLAMENTOS CRUZADOS CATALISADOS DE 2-
ESTANIL ENECARBAMATOS (REAÇÃO DE STILLE)
5.1.1. PREPARAÇÃO DO N-BOC ENECARBAMATO 98
Os enecarbamatos cíclicos são reconhecidos como versáteis
intermediários na construção de heterociclos nitrogenados, dentre os quais,
alcalóides (SHONO et al., 1981, 1982; PLEHIERS & HOOTELÉ, 1993). Vários
métodos sintéticos a partir de lactamas protegidas, seus precursores triviais,
são relatados na literatura (DIETER & SHARMA, 1996 e referências inclusas).
Este envolvem, p. ex., oxidação eletroquímica de derivados N-formilados ou
carbamatos de aminas em metanol, o que produz um acetal misto N,O, por
eliminação de metanol sob aquecimento na presença de NH4Cl; ou
transformação de lactamóis em derivados -sulfonílicos e eliminação
subseqüente. Consensualmente, foi definido como metodologia factível para a
geração de enecarbamatos cíclicos necessários a redução da lactamas
protegidas e posterior desidratação. Há vários sistemas redutores citados na
literatura desenvolvidos para este fim, tais como: NaBH4/etanol/HCl (ou
H2SO4), “super hidreto” (trietil boroidreto de lítio) (THOMAS et al., 1989) ou
DIBAL-H/THF. Este último foi, então, definido como o método de escolha, dada
a maior acessibilidade e por apresentar a melhor resposta de acordo com os
dados já descritos na literatura e pela experiência prévia do grupo com este
sistema redutor.
A proteção da -valerolactama 111 com carbonato de diterc–
butila (Boc2O) foi realizada em bons rendimentos. (Esquema 42).
49
Esquema 42: Proteção de 111.
N
O O
O
N
H
O
111100
Boc2O / TEA / DMAP
CH2Cl2 / 0°C t.a.
75%
O hidrogênio ácido ligado ao nitrogênio lactâmico foi, nas
condições empregadas, retirado pela TEA, gerando um ânion deslocalizado
estável. A presença de DMAP, responsável por executar uma catálise
nucleofílica, isto é, ataque prévio ao carbonato para fornecer uma espécie mais
reativa (Esquema 43). Os dados físicos do produto de reação confirmaram a
estrutura 100. RMN-1H do produto puro mostrou um sinal complexo em 1,52
ppm referente aos grupos metila do grupo de proteção incorporado, Boc
(Espectro 1). O espectro de IV indica o aparecimento de uma banda forte em
1678 cm-1 referente à carbonila do carbamato Boc, referendando os dados
obtidos por RMN-1H (Espectro 2). Neste caso, a banda em 3389 cm-1 se refere
a redução nas condições de estocagem da amostra, da carbonila da imida ou
um álcool oriundo de hidrólise do carbamato.
Esquema 43: Catálise nucleofílica realizada pelo DMAP
NN O
O
O
NN
O
O
Nu-
O
Nu O
O
O
50
A redução da lactama 100 com DIBAL-H a -78°C forneceu
rendimentos razoáveis do lactamol 113 (Esquema 44). O controle incipiente de
temperatura pode levar a um ataque à carbonila do carbamato Boc, instaurado
como grupo de proteção.
Esquema 44: Preparação de 113
N
O O
O N
O O
OH
100 113
DIBAL-H / THF / -78°C
H2O / -78°C 0°C
94%
21 21
O espectro de RMN-1H apresentou um triplo dubleto entre 3,01 e
3,16 ppm (J= 3,29 Hz; 3,47 Hz) referentes a um átomo de hidrogênio, sendo
este referente ao metino gerado pela redução da carbonila em C-2. A grande
quantidade de equivalentes de água destilada utilizada no isolamento da
reação é necessária para hidrolisar os aluminatos formados, que poderiam
reter parte do produto. Um detalhe a ser ressaltado é que o sistema reacional
foi mantido em contato com o ar após a adição dos equivalentes de água
destilada, o que acelera a destruição dos intermediários alquilalumínio,
possivelmente através de oxidação. A análise do produto 113 por RMN-1H
(Espectro 3) e por CCF indicou sua pureza e permitiu sua utilização na etapa
adiante.
A geração do enecarbamato Boc 98 a partir de 113 poderia ser
feita de distintas maneiras (Esquema 45) (DIETER & SHARMA, 1996). Para
esta transformação, modificamos o sistema clássico de eliminação em HMPA
(DIETER & SHARMA, 1996; MONSON & PRIEST, 1971), um solvente caro e
muito tóxico. Descobrimos que a eliminação ao enecarbamato pode ser
efetuada pelo sistema HMPA/DMF a 130°C-160°C, onde HMPA é utilizado
como reagente (3,0 eq. mol.). O aquecimento da solução de 113 (Esquema 45)
em DMF a 160oC, per si, não é capaz de levar a qualquer formação do produto
51
98. A mesma reação pôde ser realizada por aquecimento em AcOEt na
presença de PPTS.
Esquema 45: Conversão 113 98
N
O O
OH
113
N
O O
98
PPTS/AcOEt/ 80°C/ 59 %
HMPA/DMF/ 130°C -160°C/ 93 %
Cabe ressaltar que embora o tempo de eliminação utilizando o
sistema PPTS/AcOEt (1 hora) seja substancialmente menor que aquele
alcançado com HMPA/DMF (4 a 6 horas), o segundo sistema gera um produto
que, após isolamento em meio aquoso, apresenta altíssimo grau de pureza,
conforme análise por CG-EM. O primeiro requer purificação sob vácuo em
aparelho de Kugelrohr o que, dada a volatilidade de 98, pode levar a perda de
rendimento.
Uma característica marcante na formação do enecarbamato Boc
98 é a presença de rotâmetros, que podem ser detectados através dos sinais
do espectro de RMN-1H. Os sinais duplos verificados em (ppm) 6,70 –6,74
(1H; dd; 8,44 Hz) e 6,83 –6,87 (1H; dd; 8,24 Hz), do átomo de hidrogênio
ligado a C-2, refere-se a rotâmeros distintos (Espectro 6). Isto deve ocorrer em
virtude do caráter transiente de dupla ligação na ligação N-C do grupo Boc em
98.
52
5.1.2. PREPARAÇÃO DO ORGANOESTANANO 89
Neste estágio do trabalho, ainda não dispúnhamos de um
procedimento prático para produzir o enecarbamato homólogo de 5 membros,
em virtude de sua maior labilidade. Por isso, este estudo ficou restrito ao
substrato de 6 membros. Devido à presença do grupo Boc (carbamatos são
diretores de metalação potentes, usualmente na posição orto de sistemas
aromáticos) (SNIECKUS, 1990) ligado ao átomo de nitrogênio, o átomo de
hidrogênio ligado a C-2 tem acidez acentuada. As metalações dirigidas por
grupos vizinhos têm sido amplamente empregadas para a formação de ligação
C-C e ativação de ligação C-H.
A litiação do enecarbamato 98, nas condições de Beak (uso do
sistema sec-BuLi-TMEDA) (BEAK, 2000), produziu o organoestanano 89
(Esquema 46). Descobrimos que a obtenção de bons rendimentos dependem
do controle da etapa de transmetalação (Li-Sn), que deve ocorrer a -78oC (1h).
Aumento da temperatura da mistura reacional antes desta etapa se completar,
leva invariavelmente a queda substancial de rendimento.
Esquema 46: Conversão 98 88
N
Boc
N
Boc
SnBu3
98 89
i) SBuLi / TMEDA / THF / -78°C / 2h
ii) Bu3SnCl / -78°C / 1h
73%
Os assinalamentos dos sinais do espectro de RMN-1H mostram a
ausência do sinal duplo em 6,9 ppm (1H), referente ao átomo de hidrogênio de
C-2, e a presença de sinais do grupo tributilestanilila entre 0,9 ppm e 1,3 ppm
como desejado (Espectro 9). Comparando os assinalamentos para os
espectros de IV de 98 e 89, há o surgimento de uma banda aguda e intensa em
1390 cm-1 referente à ligação C-Sn (Espectros 7 e 10). O espectro de massas
de 89 apresenta não forneceu o íon molecular, mas um fragmento de m/z 291,
identificado como sendo da espécie Bu3Sn+ (Espectro 11).
53
Porém, ocorreram alguns reveses nesta etapa, qual seja a
preparação do reagente alquil-lítio necessário. A importação deste reagente
esbarra em dificuldades burocráticas pelas empresas que fazem tal serviço.
Isso nos levou a tentar a síntese do sec-BuLi 116, a partir do 2-cloro-butano
117, conforme uma adaptação de método descrito na literatura (WAKEFIELD,
1988) (Esquema 47). De fato, obtivemos uma solução de com uma
concentração molar razoável desta base (em torno de 0,65M conforme
dosagem com N-pivaloil o-toluidina) (SUFFERT, 1989), que possibilitou a
litiação e conseqüente estanilação de 98. Numa outra tentativa de preparação
do sec-BuLi, um resultado ainda melhor foi alcançado,com a preparação de
uma solução de 1,05M. Inexplicavelmente, este reagente degradou-se em 24h,
sob conservação em congelador.
Esquema 47: Conversão 117 116
Cl Li
116117(1 eq. mol)
Ciclohexano (1,6 mol.L-1)tBuOH (5,6 µeq. mol)
Li0 (2 eq. mol)
# 1 0,65 mol.L-1
# 2 1,05 mol.L-1
Outros métodos de metalação para a preparação do
organoestanano 89 foram tentados. Testamos o reagente de Schlosser, uma
superbase (SCHLOSSER, 1992). Todavia, quando o substrato 98 foi tratado
com a mistura n-BuLi/terc-BuOK (1:1), também denominado LIC-KOR, a -78°C
não ocorreu litiação, como evidenciado pela ausência de produto de
estanilação. A preparação do reagente de Schlosser é particularmente
complicada, requerendo a evaporação da solução hexânica de BuLi à -30°C
sob alto vácuo, adição (via cânula) de THF seco resfriado a -78°C sob argônio
a BuLi sólido.
Testamos também o uso de n-BuLi (THF, -78°C, 2h), como base,
mas não observamos qualquer grau de litiação do substrato 94, como
evidenciado pela ausência do organoestanano 85 na mistura reacional.
Portanto, dada a dificuldade de obtenção de soluções estáveis de sBuLi, o
54
melhor agente para a seqüência litiação-estanilação do enecarbamato Boc 94,
o trabalho seria encaminhado para o estudo de uma nova metodologia
sintética, como ficará claro em seções posteriores.
55
5.1.3. SÍNTESE DOS ELETRÓFILOS PARA O ACOPLAMENTO DE STILLE
Os eletrófilos são participantes indispensáveis para reações de
acoplamento cruzado catalisado por metais de transição. Haletos, triflatos e
fosfatos (estes últimos pouco explorados) são aplicados em tais classes de
reações. Os iodetos são, de longe, os mais reativos. Geralmente, os estudos
que visam o melhoramento das condições de acoplamento são realizados com
diferentes iodetos. A sua ampla aplicabilidade pode ser devida ao fato da
polarizabilidade do átomo de iodo e o grupo abandonador derivado, I-, ser uma
base mole. Brometos têm aplicação moderada, pois são dependentes do tipo
de substrato a ser utilizado. Cloretos apresentam o pior perfil para reações de
acoplamento, visto que dificilmente submetem-se à primeira etapa do ciclo
catalítico, a adição oxidativa. Atualmente, ligantes específicos vêm sendo
desenvolvidos para estender o escopo das reações de acoplamento de
brometos impedidos e cloretos em geral (BALDWIN et al., 2005; MALECZKA &
GALLAGHER, 2004; FU, DAI & KIRCHHOFF, 2002; FU, LITTKE & SCHWARZ,
2003; FU & LITTKE, 2002). Triflatos e fosfatos, conhecidos como pseudo-
haletos, têm encontrado aplicabilidade nas reações de acoplamento cruzado
com bastante êxito (Atualmente, novos eletrófilos para acoplamento têm sido
testados, também com sucesso, como cloretos de sulfonila e tosilatos (VOGEL
& DUBBAKA, 2003).
A síntese dos triflatos 119, 121, 123 e 125 foi realizada em bons
rendimentos e os mesmos se mostraram bastante estáveis, podendo ser
estocados sob resfriamento por longos períodos (Esquema 48, Tabela 5.1.3.1).
Esquema 48: Síntese dos triflatos para a reação de Stille
O
S
CF3
O
O
OH
R1R1
R2 R2
Condições: Tf2O, Base, CH2Cl2, -20°C 0°C
56
Tabela 5.1.3.1: Triflatos Fenólicos
Fenol Produto R1 R2 Base R%
118 119 H H TEA 67
120 121 EtCO H DIPEA 80
122 123 H MeO DIPEA 90
N
OH
N
OS
O
OF3C124 125
Tf2O, DIPEA
CH2Cl2, -20°C 0°C
96%
O fosfato 127(Esquema 49), o sal de diazônio 129 (Esquema 50)
(ROE, 1949) e o iodeto 131 (Esquema 51) também foram preparados em bons
rendimentos e também puderam ser estocados para posterior utilização.
Esquema 49: Preparação do fosfato para a reação de Stille
OH
126
O P
O
O
O
127
ClPO(OPh)2, TEA, CH2Cl2
0°C t.a
60%
Esquema 50: Preparação do sal de diazônio para a reação de Stille
O
NH2
O
N2+ BF4
-
128 129
NaNO2, HBF4 50%
0°C t.a.
31%.
57
Esquema 51: Preparação do iodeto para a reação de Stille
O O
I
130 131
KICl2, H2O, 0°C
Quantitativo.
O acetato 133 (Esquema 52) foi também sintetizado com bom
rendimento. O mesmo não ocorreu na síntese do carbonato misto 135
(Esquema 53), cujo baixo rendimento pode estar relacionado em parte à alta
volatilidade desta substância. O iodobenzeno, 136, foi utilizado a partir de
frasco comercial sem a necessidade de purificação prévia.
Esquema 52: Preparação do acetato para a reação de Stille
OHO
O
132 133
Ac2O, DMAP, TEA
CH2Cl2, 0°C ' t.a.
76%.
Esquema 53: Preparação do carbonato para a reação de Stille
OH
O O
O
134135
ClCO2Et, TEA, CH2Cl2
0°C t.a
30%.
58
5.1.4. ANTECEDENTES DA APLICAÇÃO DA REAÇÃO DE STILLE NO
GRUPO
A investigação prévia (RESENDE, 2001; MORAES, 2001;
MEDEIROS, 2003; MEDEIROS et al., 2002) feita pelo grupo em torno da
aplicação de reagentes organometálicos para síntese de piperidinas e
pirrolidinas quirais já havia rendido resultados encorajadores ao grupo
(Esquema 54, tabela 5.1.4.1).
Esquema 54: Reação geral de organoestananos e eletrófilos–Reação de Stille
I
136, XI
OS
CF3O
O
137, XTfO
O
138, XPhCO2
N Br
139, X= Br
N
Boc
SnBu3
89
E X
136 - 139 N
Boc
E
140 - 143
O
Tabela 5.1.4.1: Resultados prévios do grupo sobre a reação de Stille
E─X Produto Condição R (%)
136 140 Pd (3%)/AsPh3 1:4; THF, DMF; 50°C(3h), 70°C (4h) 63
136 140 Pd (6%)/AsPh3 1:4; NMP; DIPEA; 60°C (2h) - 80°C (3,5h)Pd (3%)/AsPh3
1:4; CuI; THF, DMF; 55-60°C (7h)
68
137 141 Pd (6%)/AsPh3 1:2; NMP; 80°C (30 min) 62
138 142 Pd (3%)/AsPh3 1:4; CuI; NMP; 60°C (5h) 49*
139 143 Pd (6%)/AsPh3 1:2; CuI; NMP; 80°C (3,5h) 20*
* Não otimizado
59
Limites da metodologia empregada nas reações com o
organoestanano 89 foram também identificados. O uso de brometos arílicos
(bromobenzeno), triflatos impedidos (como o derivado do α-naftol) e
iodoolefinas não produziram produto de acoplamento.
Os dados experimentais acima descritos direcionaram o trabalho
no sentido de aprofundar os estudos sobre esta metodologia e desvendar sua
aplicabilidade, limites e horizontes.
60
5.1.5. ESTUDO DA REAÇÃO DE STILLE ENTRE O ORGANOESTANANO 89
E ELETRÓFILOS VARIADOS
Os acoplamentos cruzados catalisados por paládio do
organoestanano 89 com diversos eletrófilos foram realizados conforme as
condições preconizadas por Farina (FARINA & KRISHNAN, 1991): Pd2(dba)3
como fonte de paládio, AsPh3 como ligante e NMP como solvente (Esquema
55).
Esquema 55: Reação geral de Stille
N
Boc
SnBu3
89
E X
N
Boc
E
Pd2(dba)3 / AsPh3
NMP
Estas reações, conforme descrito nas seções de metodologia
geral e experimental, requerem bastante cuidado no que concerne à presença
de espécies oxidantes como o oxigênio atmosférico, que oxida o Pd(0) a Pd(II),
bloqueando o ciclo catalítico. Implementamos neste trabalho um novo método
para a desoxigenação de solvente e da mistura reacional, baseado no uso
combinado de ultra-som e troca de atmosfera (vide seção de materiais e
métodos).
Os acoplamentos entre o organoestanano e os triflatos estudados
comportaram-se de forma variável (Esquema 56, Tabela 5.1.5.1).
61
Esquema 56: Acoplamento de Stille entre o organoestanano 89 e os triflatos
arílicos 119, 121, 123 e 125.
N
Boc
SnBu3
89
Ar OTf
N
Boc
Ar
OS
O
O
CF3
119
OS
O
O
CF3
121O
OS
O
O
CF3
123
O
N
OS
O
O
CF3
125
119, 121,123, 125
Tabela 5.1.5.1: Resultados dos acoplamentos de Stille realizados com triflatos.
ArOTf Condição R (%) Produto
119 Pd (6%)/AsPh3 1:4; CuI (10%); NMP; DIPEA; 80°C(3h) 0 -
121 Pd (6%)/AsPh3 1:4; NMP; DIPEA; 80°C (6h) 23 144
123 Pd (6%)/AsPh3 1:4; NMP; DIPEA; 60°C (3h) 18 145
125 Pd (6%)/AsPh3 1:4; NMP; DIPEA; 80°C (1h) 0 -
A reação catalisada entre 89 e o triflato 119 nas condições acima
(tabela 5.1.5.1) não forneceu produto, assim como a tentativa envolvendo o
triflato 125, conforme análises da mistura reacional (e do produto bruto) por
CCF e do espectro de RMN-1H do produto bruto. Estes são resultados
interessantes, já que trabalhos anteriores do grupo (Esquema 54, tabela
5.1.4.1) obtiveram resultado positivo para reações com o triflato 137 (Esquema
54). A princípio, este último não deveria ter produzido um rendimento tão
superior (se comparados aos triflatos análogos 119 e 125). De fato, a etapa
crucial de adição oxidativa na reação de triflatos, que é a etapa determinante
62
da velocidade de reação (FARINA E KRISHNAN, 1991) deve ocorrer
lentamente para os triflatos 119 e 125 se comparado ao triflato 137, o que não
deve ocorrer em grande extensão nos casos dos triflatos 121 e 123.
A adição de Cu(I) como aditivo para aumentar a velocidade da
etapa de transmetalação na reação do triflato 106 não resultou em um
rendimento químico aceitável.
A tentativa de acoplamento de 89 e 121 (Esquema 56) sob as
condições de Farina geraram o produto 144 com 23% de rendimento. O fato
deste aril triflato possuir um grupo retirante de elétrons na posição para do anel
aromático pode ter implicado em uma rápida adição oxidativa em virtude da
alta ativação da ligação C-OTf, mesmo na ausência de íons Cl-, um aditivo
comum nos acoplamentos cruzados de triflatos. Isto, entretanto, não fomentou
um rendimento muito superior ao da reação do triflato 123. Conforme visto
inicialmente por Farina e Krishnan (FARINA & KRISHNAN, 1991), no caso de
triflatos arílicos, íons Cl- não alteram a cinética de reação mesmo em
quantidades muito altas. No caso de triflatos vinílicos. Assim, possivelmente, os
sinais típicos de RMN-1H do produto de acoplamento foram detectados. De
modo geral, os produtos de reação exibem dois sinais quádruplos referentes a
2H ligados ao átomo de carbono C-4 (2,20-2,30 ppm) e um sinal múltiplo
referente a 2H ligados ao átomo de carbono C-5 (1,82–1,94 ppm), além de um
sinal que corresponde a um átomo de hidrogênio vinílico (5,42–5,46 ppm, t, J=
3,84 Hz) (Espectro 23). No caso do produto 144, especificamente, é detectado
sinal referente ao grupo etila presente na porção cetônica (sinal quádruplo a
3,0 ppm referente a 2H e um sinal triplo referente a 3H em 1,2 ppm) e sinais de
átomos de hidrogênio de anel benzênico com padrão de substituição para (J=
1,83 Hz). Dados de CG-EM corroboram esta conclusão acerca da estrutura do
produto de acoplamento, já que a fragmentação proposta contém estruturas
que derivariam daquela proposta para o produto de acoplamento (Espectro 24).
Conforme os estudos de Jutand e Amatore (AMATORE, JUTAND
et al., 2003), o próprio produto pode coordenar com Pd(0) gerando um
complexo do tipo [Pd(produto)L2] (L = AsPh3) e desativar o catalisador através
da formação de um complexo π (Esquema 57). As reações deste trabalho
foram realizadas em meios relativamente concentrados, visando ao aumento
da velocidade de reação. Nestas condições, o processo de desativação
63
supracitado pode supostamente tornar-se ainda mais relevante. Além disto,
como os produtos de acoplamento almejados são reativos, pode-se aventar a
hipótese de degradação ao longo da reação. A concentração do meio
reacional pode também agravar tal processo.
Esquema 57: Equilíbrio e Adição Oxidativa em Solventes Polares Apróticos.
Pd0(dba)(AsPh3)2 Pd0(S)(AsPh3)2
SnBu3
SnBu3dba, + S
dbaS
Bu3Sn
Pd0(AsPh3)2
PhPd0I(AsPh3)2 Ph Pd I
S
Ph3As(trans)
AsPh3
(não reativo)
S= Solvente (NMP)
O acoplamento entre o organoestanano 89 e o fosfato 127 gerou
o produto fenílico 140 com 22% de rendimento (Esquema 58).
Esquema 58: Acoplamento entre 89 e 127
N
Boc
SnBu3
89
O
P
OOO
127N
Boc
140
Pd (6%)/AsPh3 1:4;
NMP; DIPEA; 80°C (1h)
127
Sob as condições de acoplamento preconizadas por Farina,
notou-se que há seletividade na inserção do complexo de Pd(0) durante a
etapa de adição oxidativa, que ocorreu predominantemente na ligação O-Ph.
Fatores de origem espacial devem reger este processo já que os complexos
64
ativos do tipo [SPdL2] (S= NMP, L= AsPh3) são bastante volumosos e podem
interagir negativamente com o anel naftalênico do eletrófilo. Não são
conhecidos muitos exemplos da participação de fosfatos em reações de Stille
e, logo, não se sabe, ao certo, o perfil reativo dos mesmos (em comparação
aos outros co-participantes de acoplamento mais utilizados), cabendo uma
investigação mais acurada no que tange a esta classe de reagentes de
acoplamento. A análise dos espectros de RMN-1H e CG-EM referendaram a
formação do produto 140 (Espectros 21 e 22). O espectro de RMN-1H mostra 5
átomos de hidrogênio benzênicos, além dos sinais-padrão já citados, sendo
novamente ressaltado dentre todos os sinais o aparecimento de um tripleto, o
qual corresponde ao hidrogênio vinílico em torno de 5,40 ppm. A análise do
espectro de CG-EM mostrou o íon molecular (m/z 259), fragmentos de m/z 77 e
m/z 51 de baixa abundância, referentes ao cátion fenila e ao cátion
ciclobutadienila (originado por retro-Diels-Alder).
O acoplamento entre o organoestanano 89 e o sal de diazônio
129 também não levou à formação de produto de acoplamento de acordo com
análises de RMN-1H e CCF (dados não mostrados) (Esquema 59).
Esquema 59: Acoplamento entre 89 e 129
N
Boc
SnBu3
89
O
N2+ BF4
-
129
N
Boc
145O
Pd (6%)/AsPh3 1:4;
NMP; DIPEA60°C (2h) - 80°C (3,5h)
Os sinais dos átomos de hidrogênio dos participantes da reação
foram detectados na sua integralidade no material bruto obtido da reação.
Relatos sobre reações de Stille envolvendo sais de diazônio não foram
encontrados e novos experimentos devem ser feitos para estender o escopo da
reação a esta classe de eletrófilos, os quais podem ser obtidos facilmente a
partir de aminas.
O acoplamento entre o organoestanano 89 com o para-iodoanisol
131 sob as condições de Farina e Liebeskind (FARINA, LIEBESKIND et al.,
65
1996; FARINA & HOSSAIN, 1996) gerou o produto 145 (Espectros 25 e 26) em
baixo rendimento (Esquema 60).
Esquema 60: Acoplamento entre 89 e 131
N
Boc
SnBu3
89
O
I
131
N
Boc
145 O
Pd (6%)/AsPh3 1:4
CuI (10%); NMPDIPEA; 80°C (7h)
A presença de um grupo doador de elétrons em para na estrutura
do iodeto 131 diminui a velocidade da etapa de adição oxidativa, ao que se
pode creditar, pelo menos parcialmente, a ineficiência do processo. Como
ocorre nos casos onde íons haletos estão presentes em solução (durante a
reação, ânions I- são progressivamente liberados), pode ter sido formado um
ciclo catalítico que envolve a participação de espécies aniônicas na formação
do catalisador metálico ativo (AMATORE et al., 1996). Tal fato poderia justificar
o rendimento comparável ao da reação como o triflato (supostamente) mais
reativo 121 (Esquema 56). O espectro de RMN-1H apresenta um sinal
correspondente aos 3 átomos de hidrogênio do grupo metoxila em torno de
3,80 ppm. Graças à dificuldade de separação, o produto 145 veio contaminado
com o iodeto 131 (Espectro 17). Esta contaminação foi evidenciada pela
presença dos sinais duplos em 6,90 (2H), 7,50 (2H) e do sinal simples em 3,90
(3H) ppm neste espectro.
A mistura 131 + 145 foi tratada em uma condição visando a
hidratação do produto 145. Foi, assim produzido o derivado 146 (Esquema 61),
facilmente separado do iodeto 131. A caracterização da cetona 146, livre de
impurezas, permitiu que provássemos a formação inequívoca do produto de
acoplamento 145.
66
Esquema 61: Mecanismo proposto para a hidrólise ácida do produto de
acoplamento 145
N
Boc
145O
H
OH H
N
BocO
HO
H
N
BocO
O
HH
N
BocO
O
H
H
NH
BocO
O
H
NH
Boc
O
O
146
A reação entre o organoestanano 89 e o acetato de cinamoíla 133
gerou o produto de acoplamento 147 em 16% de rendimento, sob as condições
de Farina e Liebeskind (Esquema 62).
67
Esquema 62: Acoplamento entre 89 e 133
N
Boc
SnBu3
89
O
O
133
N
Boc 146
Pd (6%)/AsPh3 1:4
CuI (10%); NMPDIPEA; 60°C(8h)
A reação mostrou-se lenta e não se completou após 8h de
aquecimento. Conforme descrito acima, deve-se levar em consideração o fato
que eletrófilos alílicos tendem a interagir fortemente com o núcleo metálico,
retardando ou até extinguindo a eliminação redutiva do tipo π-alil-paládio. O
dieno 146 foi obtido na forma pura, mas degradou rapidamente de forma
parcial, como o espectro de RMN-1H atesta. São notados ali sinais referentes a
produtos de degradação. Entretanto, mesmo com a degradação do produto foi
possível visualizar o sinal vinílico correspondente a um átomo de hidrogênio
presente no anel heterociclo em 4,82–4,86 Hz.
A reação catalisada entre 89 e 122 sob aquecimento não gerou
produto de acoplamento (Esquema 63). O organoestanano 89 foi recuperado.
Esquema 63: Acoplamento entre 89 e 135
N
Boc
SnBu3
89
OO
O
135N
Boc 148
Pd (6%)/AsPh3 1:4X
NMP; DIPEA
65°C (2h) - 80 (4,5 h)
Acoplamento de carbonatos via eletrólise foram relatados por
Jutand e Amatore (AMATORE et al., 1992). O eletrófilo 135, um carbonato
alílico, dada a condição de reação e a sua reconhecida reatividade pode ter
68
sido consumido no decurso da reação. De acordo com os dados da literatura
(Amatore, Jutand et al., 1996), podemos supor que, como o nucleófilo não teve
força suficiente (transmetalação lenta) para realizar uma substituição
nucleofílica alílica (como na reação de Tsuji-Trost), o alcóxido gerado da
degradação do carbonato ter atacado o complexo alílico de Pd, ocasionando
um éter como produto lateral (Esquema 64). Um experimento com o emprego
de Cu(I) como aditivo poderia solucionar o problema de reatividade deste
sistema. Um resultado satisfatório de acoplamento de organoestanano com
derivados alílicos, com rendimento razoável (para um experimento preliminar),
já havia sido obtido pelo grupo.
Esquema 64: Destruição do complexo alil-paládio
PdL2
O O
Os resultados obtidos neste trabalho são importantes porque
indicam claramente alguns limites da reação e, com os ensaios positivos dos
eletrófilos 121, 123, 127, 131 e 133, apontam a possibilidade de sucesso da
metodologia sintética sob estudo. Com a finalidade de identificar as causas dos
baixos rendimentos nestas reações, resolvemos repetir uma das reações bem
sucedidas da fase anterior desta investigação por nosso grupo (MEDEIROS,
2003). Então, o acoplamento entre o organoestanano 89 e o iodobenzeno, 136,
sob as condições de Farina e Liebeskind foi reprisado (Esquema 65). Este
experimento produziu o derivado fenílico 140, mas em 39% de rendimento,
rendimento substancialmente inferior ao alcançado previamente. Ressalte-se
que iodobenzeno é o eletrófilo padrão para a realização de estudos sobre a
reação de Stille
A substância 140 tratava-se do mesmo produto da reação de
acoplamento do fosfato 127 (Esquema 58), conforme atestou a análise do
produto de reação por RMN-1H.
69
Esquema 65: Acoplamento entre 89 e 136
N
Boc
SnBu3
89
I
136
N
Boc
140
Pd (6%)/AsPh3 1:4
CuI (10%); NMPDIPEA; 80°C (7h)
Este resultado indicou que alterações discretas das condições de
reação introduzidas durante este trabalho podem ter prejudicado a eficiência de
algumas reações. De modo geral, os últimos experimentos foram conduzidos
em misturas reacionais mais concentradas e com uma carga de catalisador
maior (6% de Pd). Pretendíamos com estas alterações aumentar a velocidade
das transformações e alcançar o consumo completo do organoestanano 89. O
aumento da concentração pode favorecer a desativação do catalisador de Pd
efetuada pelo substrato 89, que pode complexar com o átomo de Pd (já
discutido). È também possível que cause a aceleração de reações secundárias,
que podem degradar tanto o organometálico 89 quanto os produtos de
acoplamento. Naturalmente, a utilização de uma concentração maior de
catalisador aceleraria estas reações de degradação, caso estas fossem
dependentes de Pd.
Assim, novos experimentos deveriam ser conduzidos de forma a
averiguar se as hipóteses aventadas são plausíveis.
Todavia, como o acesso ao sec-BuLi foi dificultado (o que impedia
a preparação do organoestanano 89), nos vimos impedidos de continuar esta
investigação no contexto desta dissertação. Uma metodologia alternativa para
a construção de pirrolidinas e piperidinas quirais foi desenhada (vide seção
ESTRATÉGIA E METODOLOGIA FUNDAMENTAL, esquema 39) e passou,
então, a ser prontamente estudada.
70
5.2 A APLICAÇÃO DA REAÇÃO DE TSUJI-TROST EM DERIVADOS DE
ENECARBAMATOS CÍCLICOS
5.2.1. PREPARAÇÃO DOS ENECARBAMATOS 99 E 100
A etapa de proteção das lactamas comerciais 111 e 112
(Esquema 66) requereu emprego de ClCBz e LDA (gerada in situ) como
sistema reagente.
Esquema 66: Proteção das lactamas 111 e 112 com o grupo CBz
N
n
O
H
N
n
O
CBzn= 1 111n= 2 112
LDA, -78°C; ClCBZ
-78 ' -40°C.
n= 1 105, 74%n= 2 106, 96%
Muitos problemas foram encontrados nesta etapa. Ao empregar
1,3 eq. mol. do reagente ClCBz, a reação de proteção de 111 mostrou-se
insatisfatória, gerando além da lactama N-protegida 105, uma mistura de
produtos, possivelmente originários da degradação da mesma. O emprego de
condições semelhantes às empregadas nas reações de proteção como o grupo
Boc (TEA, DMAP) não leva ao consumo total do material de partida, mesmo
após a adição de sucessivos excessos dos reagentes utilizados (CBzCl, etc.).
Análise do reagente ClCBz por CG-EM indicou que este continha
aproximadamente 30% de cloreto de benzila. De posse deste dado, passamos
a empregar, nas preparações das lactamas protegidas 105 e 106 (com o uso
de LDA), 2,5 eq. mol. de ClCBz, o que levou a uma síntese eficiente destas
substâncias (Esquema 64).
De posse das lactamas protegidas, o mesmo procedimento
experimental empregado para as lactamas N-protegidas com o grupo Boc foi
71
empregado na redução e subseqüente eliminação (Esquema 67) (DIETER &
SHARMA, 1996).
Esquema 67: Redução e eliminação nas lactamas CBz.
N
n
O
CBz
N
n
CBz
N
n
CBz
OHDIBAL-H, THF
-78°C
HMPA, DMF
120°C
n= 1 105n= 2 106
n= 1 114, 96%n= 2 115, 78%
n= 1 103, 57% (t= 6h)n= 2 104, 50% (t= 2,5h)
Os rendimentos das reações de eliminação sobre os lactamóis
não foram otimizados. Notamos que tais reações são marcantemente
favorecidas com o aumento da concentração do meio.
72
8.2.2. PREPARAÇÃO DOS SUBSTRATOS PARA A REAÇÃO DE TSUJI-
TROST
Inicialmente, foi tentada a alquilação de Friedel-Crafts de N-Boc-
enecarbamatos foram testados. Na presença de um ácido de Lewis e um
agente alquilante, inicialmente um aldeído. Usando BF3.Et2O como ácido de
Lewis e paraformaldeído e propanal como agentes alquilantes, o produto obtido
de forma surpreendente e quantitativa foi o dímero do enecarbamato, conforme
evidenciado pelas espectroscopias de RMN-1H e CG-EM (dados não
mostrados) (Esquema 68).
Esquema 68: Tentativa de geração de derivados alílicos via alquilação de
Friedel-Crafts
N
Boc
N
Boc
OH
R
n= 1 97n= 2 98
150
N
Boc
N
Boc
151
BF3.Et2O, CH2Cl2 ou THF,E+, -78°C ' t.a.
R= H ' E+= (CH2O)nR= Et ' E+= CH3CH2CHO
n
n
n
n
A formação do dímero 151 deve estar relacionada à formação
ineficiente de um oxônio a partir do paraformaldeído. Então, a partir dos
enecarbamatos, um cátion imínio é formado mais rapidamente e ataque outra
molécula de enecarbamato (Esquema 69). O novo imínio posteriormente leva
ao produto 151.
73
Esquema 69: Proposta mecanística para a geração dos produtos de
dimerização
N
Boc
n= 1 97n= 2 98
n
R
O
R= H ou Et
BF3
kE
kA
kA<kE
A= ALDEÍDOE= ENECARBAMATO
N
Boc
n
R
OBF3
-
N
Boc
n
N
Boc
nN
Boc
n
BF3-
N
Boc
n
BF3-
Um detalhe interessante foi notado nestas reações, que foi o
efeito da basicidade do solvente. Tais reações procederam de maneira mais
limpa e rápida quando o solvente utilizado era CH2Cl2 do que quando foi
empregado THF. Este último tem maior basicidade e acabava por inativar o
reagente eletrofílico, de forma que a reação gerou muitos subprodutos.
Em seguida, estudamos a formação de hidroxilactamas como
153. A condensação aldólica via enolatos de titânio (IV) não produziu o
derivado esperado do ataque nucleofílico ao benzaldeído (DIKSHIT & BAJPAI,
1995) (Esquema 70).
74
Esquema 70: Tentativa de geração de adutos aldólicos a partir de N-Boc-
lactamas
N O
Boc
N O TiCl3
Boc
N O
Boc
R
OH
152 15399
TiCl4, DIPEA, CH2Cl2, -78°C, 3h; PhCHO, -78°C, 1,5 h.
? ?
No nosso conhecimento, esta metodologia não havia sido
aplicada a carbamatos derivados de lactamas simples, como 99. A maior parte
dos exemplos disponíveis lidavam com piroglutamatos, 154, ou seus derivados
(Esquema 71).
Esquema 71: Reação aldólica em piroglutamatos
N
CO2R
CO2RO
+
N
CO2R
CO2RO
R'
R"
HO
154 155
TiCl4, DIPEA, -78°C
R'COR", -78°C' t.a.
Aparentemente, piroglutamatos são sistemas mais reativos que
as lactamas não substituídas. A esta altura, não podemos dizer com certeza se
a etapa de enolização ou de ataque nucleofílica é favorecida em substâncias
com este perfil. Pode-se supor que, no caso específico dos próprios
piroglutamatos 154, por um efeito indireto (eletroatração sobre o átomo de
nitrogênio do sistema heterocíclico), o grupo carboxila em C-5 poderia
aumentar a acidez da função lactâmica
Outras tentativas para gerar hidróxilactamas, as quais seriam
potencias precursores de substâncias alílicas, foram testadas. Os resultados a
75
seguir apresentados (Esquema 72, Tabela 8.2.2.1) levaram-nos a crer que
tínhamos uma metodologia confiável para a geração destes substratos em
bons rendimentos utilizando LDA e condições de temperatura específicas para
cada tipo de substrato.
Esquema 72: Geração de hidróxilactamas
NO
P
NO
P
OH
Ar
N
P
OH
Ar
Tabela 8.2.2.1: Condições de reação para a geração de hidróxilactamas
GP Condições Produto
Boc LDA, -78°C, 2h 0
Boc NaHMDS, -78°C, 2h 0
Bn LDA, -78°C, 2h 75
Boc LDA, -50°C, 2h 93
Os resultados descritos acima abrem uma alternativa de síntese
versátil para derivados alílicos de enecarbamatos, os subtratos para as reações
de Tsuji-Trost que pretendíamos investigar.
Quando consolidávamos estes últimos resultados, uma nova
possibilidade sintética se apresentou. Antecipamos que enecarbamatos
formilados (em C-3) poderiam servir de precursores das substâncias de
interesse. Em nossas mãos, a formilação dos enecarbamatos 103 e 104, nas
condições de Vilsmeyer-Haack, produziu os aldeídos 101 e 102 de forma
eficiente (Esquema 73).
76
Esquema 73: Preparação dos produtos de Vilsmeyer-Haack 101 e 102
N
O O
O
n
N
O O
n= 1 103n= 2 104
n
POCl3, DMF,
DCE; AcONa
n= 1 101, 97%n= 2 102, 98%
A seguir é proposto um mecanismo para a reação de Vilsmeier-
Haack (Esquema 74):
Esquema 74: Mecanismo resumido proposto para a reação de Vilsmeyer-
Haack
O
PCl
Cl
Cl
O
N
N
GP
O
PCl
Cl
N
GP
GP= CBzn= 1,2
n
n
O
N+ Cl-
N
OH-/H2O
N
GP
n O
Cl N
Com o isolamento aquoso, os produtos de reação são obtidos na
forma bruta com um grau de pureza bastante razoável, o que dispensa a etapa
de purificação. Outra observação importante foi a alta labilidade destes
77
produtos, os quais podem potencialmente sofrer hidratação. Deve-se, pois,
utilizá-los o mais prontamente possível.
Os aldeídos 101 e 102 foram reduzidos com DIBAL-H (Esquema
75) aos álcoois 156 e 157.
Esquema 75: Redução dos aldeídos 101 e 102
N
O O
n= 1 101n= 2 102
O
N
O O
n= 1 156, 96%n= 2 157, 95%
OH
nnDIBAL-H, THF, -78°C
H2O, -78°C ' t.a.
O álcool 157 foi acetilado segundo o procedimento usual, o que
levou ao acetato alílico 93 (Esquema 76). Na tentativa de preparação do
carbonato derivado do álcool alílico de 5 membros 156, substância 94,
formaram-se dois produtos principais, em baixo rendimento (Esquema 77). O
espectro de RMN-1H do produto mais apolar aparentemente indicava a
incorporação da função carbonato. Alguns sinais esperados, entretanto, não
estavam presentes.
Esquema 76: Geração do acetato derivado do álcool alílico 157
N
O O
OH
N
O O
O
O
157 93
Ac2O, DMAP, TEA
0°C
70%
78
Esquema 77: Geração do carbonato alílico derivado do álcool alílicos 156
N
O O
OH
156
N
O O
O
O
O
94
ClOCO2Et, DMAP, TEA
0°C
30%
79
8.2.3. REAÇÃO DE ALQUILAÇÃO ALÍLICA CATALISADA (TSUJI-TROST)
DE DERIVADOS MALÔNICOS COM O DERIVADO ALÍLICO 93
A alquilação do malonato 149 (Ma et al., 2000) foi realizada sem
dificuldades e em bom rendimento (Esquema 78).
Esquema 78: Preparação do alilmalonato 158
O O
O OO O
O O
150 158
NaH, THF
t.a. (pernoite) 70°C 91 h)
79%
Realizamos um ensaio preliminar da reação de Tsuji-Trost entre o
substrato alílico 93 e o malonato 158 (Esquema 79) sob as condições usuais.
Infelizmente, este não ofereceu resultados positivos no que concerne à
formação de produto de alquilação alílica catalisada. Os dados de RMN-1H do
produto isolado bruto mostraram apenas os sinais referentes aos materiais de
partida.
80
Esquema 79 Tentativa de reação de Tsuji-Trost.
N
O
O
O O
93
O O
O O
158
N
O O96
O
O
O
O
1 eq. mol de 86; 1,2 eq. mol de 140; 1,1 eq. mol de NaH; 1 mol% Pd2(dba)3; 8 mol%
PPh3;
THF 0,4 mol.L-1 em relação a 86
Dados da literatura indicam que anéis de 5, 6 e 7 membros
apresentam diferentes reatividades frente a este tipo de reação (TROST,
1977). Os sistemas de 6 membros geralmente apresentam resultados menos
satisfatórios, ocasionados por uma menor reatividade. Este perfil reacional foi
atribuído à maior rigidez conformacional do anel cicloexenila em relação aos
sistemas ciclopentenila e cicloeptenila, o que tenderia a aumentar as interações
espaciais com o arcabouço cicloexenílico (Esquema 80. Isto colocaria entraves
à etapa de adição oxidativa pelo catalisador, ou seja, a formação do
intermediárioπ-alil-Pd.
81
Esquema 80: Efeito espacial em cicloexenos na reação de Tsuji-Trost.
OGS
HHPd
LL
L= PPh3GS= Ac
Por outro lado, os sistemas de 5 e 7 membros possuem
flexibilidade suficiente para permitir a transposição de qualquer entrave às
interações (substrato-catalisador) necessárias à formação do π-alil-Pd (efeito
estereoeletrônico).
82
6. PERSPECTIVAS DO TRABALHO
A preparação de organoestananos como 89, segundo um novo
procedimento descrito na literatura (BEAK et al., 2000), possibilitará um novo
escrutínio da metodologia. O problema da reprodutibilidade da metodologia
está inscrito neste contexto. A execução dos novos experimentos da reação de
Stille deverá envolver variação das condições reacionais, conforme as
hipóteses aventadas nesta dissertação.
Além disto, a aplicação de outros ligantes para Pd(0) também
será objeto de estudo. Uso de expedientes como variação da relação
paládio:ligante; utilização de pequenos excessos de organoestanano (com
recuperação na etapa de purificação), com vistas ao aumento do rendimento
químico, é outra possibilidade.
Quanto às reações de Tsuji-Trost propostas neste trabalho, o
emprego de substratos de 5 membros poderá render melhores resultados. A
mudança de ligante (uso de bifosfinas, p. ex.) é uma possível saída para o
problema da baixa reatividade.
83
7. CONCLUSÃO
As reações de acoplamento cruzado catalisadas por paládio são
importantes ferramentas em Síntese Orgânica, sendo empregadas com
bastante êxito no estabelecimento de ligações C-C, uma operação crítica e
fundamental para a construção de padrões moleculares cada vez mais
complexos. Neste trabalho, esta metodologia foi empregada em dois contextos
diversos.
Os enecarbamatos apresentaram versatilidade sintética e
puderam ser empregados na síntese dos dois intermediários-chave em
processos de acoplamento cruzado para estabelecimento de ligação C-C.
Estes blocos de construção ganham mais importância a partir do fato de que
podem ser obtidos a partir de lactamas comercialmente disponíveis.
Nosso estudo da reação de Stille apontou limites e horizontes
desta técnica na síntese de piperidinas e pirrolidinas quirais. A disponibilidade
de sec-BuLi no Brasil é certamente um problema a ser resolvido já que deste
reagente depende a síntese dos organoestananos empregados neste estudo.
Novos sistemas de litiação são uma perspectiva de estudo.
Mediante os resultados obtidos nas tentativas de perfazer e
reação de Stille com o organoestanano 89 e com os eletrófilos preparados
neste trabalho, notou-se que cada substrato apresenta uma condição peculiar
de acoplamento. Ademais, percebeu-se a sensibilidade de nossos produtos de
acoplamento, os quais podem, de acordo com o já citado no decorrer da seção
introdutória, podem interagir com a espécie catalítica, diminuindo sua atividade
e ainda podem degradar nas condições empregadas, de forma que talvez seja
preciso interromper a reação em um determinado ponto para evitar a
degradação dos mesmos.
84
8. SEÇÃO EXPERIMENTAL
8.1. MATERIAIS E MÉTODOS GERAIS
THF e tolueno foram destilados sobre sódio/benzofenona em
atmosfera inerte. DMF, TEA, CH2Cl2, cicloexano e hexano foram destilados
sobre hidreto de cálcio (CaH2) em atmosfera de gás inerte. NMP, HMPA e DMF
foram secos com hidreto de cálcio sob agitação. Após decantação, foram
transferidos para aparelhagem de destilação e destilados a vácuo. DMSO foi
utilizado a partir do próprio frasco comercial. Toda H2O utilizada foi destilada.
Os solventes empregados nos isolamentos dos produtos e nas
purificações foram evaporados em Rotaevaporador Büchi R-19 na faixa de
40°C - 50°C. CCF foi realizada em folhas de alumínio cobertas com gel de
sílica 60 F254 Merck.
Na desoxigenação dos solventes empregado nas reações de
acoplamento cruzado catalisado foi utilizada uma adaptação desenvolvida pelo
grupo. Esta consistia no uso de três ciclos compostos de etapas de irradiação
com ultrassom (3 min) e troca da atmosfera de argônio (uso do “bolhômetro”).
Antes do primeiro ciclo, a amostra foi submetida à (alto) vácuo rápido (2s)
seguido de introdução de argônio. Após cada etapa de irradiação, o balão de
argônio usado (para conferir a atmosfera controlada) era substituído por outro
balão novo. A mistura reacional também foi submetida ao mesmo processo
antes de ser iniciado o experimento.
Quando necessária, a neutralização das fases estacionárias
(cromatografia Flash em coluna de gel de sílica) empregou TEA numa
concentração de 2% no primeiro eluente definido. Este era empregado no
processo de neutralização do gel de sílica e empacotamento da coluna,
apenas.
A vidraria utilizada nas reações, quando necessário, foram
flambados (pistola de alta temperatura) em alto vácuo para retirar traços de
água. As reações foram sempre realizadas em atmosfera de argônio.
Espectros de RMN-1H foram obtidos através do aparelho Varian
Gemini 200 MHz a 200 MHz e os espectros de RMN-13C a 50 MHz. Os
assinalamentos nos espectros de RMN-13C foram referendados por análise
85
APT. A temperatura de obtenção dos espectros foi de 25°C e o solvente
utilizado foi CDCl3, salvo exceções citadas.
Espectros de massa de baixa resolução foram obtidos em
aparelho Shimadzu GCMS QP 5000 por impacto de elétrons (EI) a 70 eV.
Somente os íons moleculares e outros picos relevantes, quando necessário,
foram descritos.
Espectros de IV foram obtidos em aparelho Nicolet FTIR Magna
760 em pastilha de KBr, na faixa compreendida entre 4000-600 cm-1.
86
8.2. PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS
8.2.1. LACTAMA 100
N
O O
O
N
H
O
111 100
δ-Valerolactama 111 (7,00g; 70,61 mmol), DMAP (1,72g; 1,14
mmol) e TEA (12,75 mL; 70,61 mmol) foram solubilizados em CH2Cl2 recém-
destilado (70 mL), à temperatura ambiente, sob argônio. Resfriou-se a 0ºC e
verteu-se Boc2O (21,11 mL; 91,79 mmol) sobre a mistura reacional por um
período de 10 min, a qual foi agitada por 30 min a 0ºC. A mistura foi deixada a
t.a. em pernoite, ainda sob agitação e atmosfera inerte. A evaporação das
substâncias voláteis presentes na mistura reacional e purificação do resíduo
por cromatografia flash em gel de sílica (acetato de etila: hexano 20:80 e
30:70), forneceu 100 como um óleo amarelo claro (10,54g; 75%). RMN-1H
(CDCl3, 200 MHz): 3,62 –3,68 (t, 2H; J= 3,1 Hz); 2,47 –2,54 (t, 2H; J= 3,2
Hz); 1,77 - 1,85 (m, 2H; J= 3,1 Hz); 1,49 –1,54 (2H); 1,46 –1,47 (s, 9H). IV
(cm-1): 2870, 1697, 1678, 1180.
87
8.2.2. LACTAMOL 113
N
O O
O N
O O
OH
100 113
A lactama 100 (5,00g; 25,10 mmol) foi solubilizada em THF seco
(50 mL) à t.a., sob argônio. A mistura foi resfriada a -78°C e DIBAL-H (6,71 mL;
37,6508 mmol) foi vertido sobre a solução via seringa durante 5 min. Após 40
min de reação, adicionou-se água destilada (50 mL) a -78°C e a temperatura foi
elevada à ambiente. Os aluminatos formados foram retirados por filtração a
vácuo, e adicionou-se ao filtrado CH2Cl2 (150 mL) e água destilada (80 mL).
Após extração do produto e separação das fases, a fase orgânica lavada com
água destilada (2x20 mL). Seguiu-se secagem da fase orgânica sobre Na2SO4,
filtração e evaporação dos voláteis. O material bruto obtido, 113 (4,74g; 94%)
foi obtido como um óleo amarelo claro. RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 5,31 (s,
1H); 3,72 –3,79 (t, 2H; J= 7,0 Hz); 2,47 –2,55 (td, 2H; J= 7,2 Hz); 2,00 –2,07
(td, 2H; J= 7,7 Hz); 1,93 –1,96 (m, 4H); 1,53 (s, 9H). CG-EM: EI m/z 201 (M+),
144, 128, 100, 57. IV (cm-1): 3435, 2941, 1697, 1164.
88
8.2.3. ENECARBAMATO 104 (USO DE PPTS)
N
O O
OH
113
N
O O
104
O lactamol 113 (4,74g; 23,58 mmol) e PPTS (1,18g; 4,72 mmol)
foram solubilizados em acetato de etila destilado (120 mL), sendo aquecidos a
80°C por 1 hora sob argônio. Após resfriamento à t.a Hexano destilado (100
mL) e solução saturada de NaHCO3 (50 mL) foram utilizados para a extração
da fase orgânica, a qual foi lavada com água destilada (50 mL). Depois de
secagem sobre Na2SO4 e evaporação dos voláteis, o resíduo produzido foi
destilado em aparelhagem de Kugelrohr (120°C, ~5 mmHg), o que forneceu
104 (2,54g; 59%), um óleo amarelo claro. RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 6,82 –
6, 87 (rotâmero 1) (d; 1H; J= 8,0 Hz) e 6,70 –6,74 (rotâmero 2) (d, 1H; J= 8,7
Hz); 4,76 –4,93 (1H); 3,53 –3,58 (t; 2H; J= 5,4 Hz); 1,98 - 2,07 (m; 2H; J= 2,0
Hz); 1,78–1,83 (t, 2H; J= 5,3 Hz); 1,47–1,52 (s, 9H).
89
8.2.4. ENECARBAMATO 104 (USO DE HMPA)
N
O O
OH
113
N
O O
104
O lactamol 113 (2,19g; 10,87 mmol) e HMPA (5,70 mL; 32,62
mmol) foram solubilizados em DMF destilado (23 mL) e mantidos a 130 ºC sob
agitação e atmosfera de argônio por 7 horas. Resfriamento até t.a., diluição em
acetato de etila: hexano 1:19 (150 ml) e lavagem com água destilada (3x60
mL), forneceu 104 (1,86g; 93%), um óleo amarelo claro. RMN-1H (CDCl3, 200
MHz): 6,82 –6, 87 (rotâmero 1) (d; 1H; J= 8,0 Hz) e 6,70 –6,74 (rotâmero 2)
(d, 1H; J= 8,7 Hz); 4,76 –4,93 (1H); 3,53 –3,58 (t; 2H; J= 5,4 Hz); 1,98 - 2,07
(m; 2H; J= 2,0 Hz); 1,78 –1,83 (t, 2H; J= 5,3 Hz); 1,47 –1,52 (s, 9H). IV (cm-
1)= 2920, 2849, 1698, 1604, 1367, 1156. CG-EM: EI m/z 183 (M+), 127, 110,
82, 68.
90
8.2.5. ORGANOESTANANO 89
N
Boc
N
Boc
SnBu3
104 89
O enecarbamato 104 (0,15g; 0,82 mmol) e TMEDA (0,24 mL; 1,60
mmol) foram solubilizados em THF seco (1,00 mL), à t.a., e depois resfriados a
-78°C, sob agitação e atmosfera de argônio. sec-Butil-lítio (1,57 mL; 0,65 mol.L-
1; 1,02 mmol) foi gotejado sobre esta solução e a mistura resultante, mantida a
-78°C por 2 horas. Seguiu-se adição de Bu3SnCl (0,33 mL; 1,23 mmol), com
contínua agitação por 1 hora adicional, a -78°C. Deixou-se a temperatura subir
lentamente a t.a., quando então ponta de espátula de NaHCO3 e solução
saturada de NaHCO3 (10 mL) (para neutralizar espécies ácidas presentes)
foram adicionados à mistura reacional. Extração com CH2Cl2 (50 mL) gerou um
óleo incolor denso que foi purificado por coluna cromatográfica contendo
alumina básica eluída com hexano, fornecendo 89 (0,28g; 73%), um óleo
incolor denso. RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 5,00–5,04 (t; 2H; J= 3,7 Hz); 3,51
–3,56 (t; 2H; J= 2,5 Hz); 2,00 –2,08 (q; 2H; J= 3,8 Hz); 1,71 –1,80 (m, 2H; J=
3,5 Hz; 5,7 Hz); 1,45 –1,56 (s; 9H); 0,82 –1,91 (m; 36H). CG-EM: EI m/z 291
(Bu3Sn+ - característico); IV (cm-1): = 2954, 2924, 2870, 2854, 1390 (C-Sn).
91
8.2.6. sec-BUTIL-LÍTIO, 116
Cl Li
117 116
Em balão de fundo redondo de três bocas de 250 mL dotado de
condensador, funil de adição e torneira adaptada (contendo junta para septo),
lítio (8,96g; dispersão 25% em massa de lítio; 320 mmol) foi suspenso em
cicloexano recém-destilado (23 mL). Então, uma solução contendo 2-
clorobutano 117 recém-destilado (16,95 mL; 160 mmol) e álcool terc-butílico
(0,08 mL; 0,90 mmol) em cicloexano recém-destilado (60 mL) foi adicionada na
vazão de 1 mL por minuto. A cada 10 min, a adição foi suspensa e o meio
reacional aquecido a 50ºC por 10 min, e depois resfriado à t.a.. Este ciclo foi
repetido até adição total da solução contendo o 2-clorobutano. Ao término da
adição, agitou-se a mistura reacional por mais 30 min. Após decantação, o
sobrenadante foi transferido por cânula a um frasco seco, e dosado conforme
descrito na literatura (Suffert, 1989).
92
8.2.7. FENIL TRIFLATO, 119
OH OS
O
O
CF3
118 119
Fenol 118 (1,52g; 16,09 mmol) e TEA (4,53 mL; 27,35 mmol)
foram solubilizados em CH2Cl2 seco (15 mL), e esta solução foi resfriada a -
20°C, com agitação e sob atmosfera de argônio. Tf2O (3,22 mL; 19,30 mmol)
foi adicionado. Agitou-se a mistura reacional por mais 15 min a -20°C e deixou-
se alcançar a t.a., com agitação por 15 min adicionais. O isolamento consistiu
em resfriamento da mistura reacional a 0°C, adição de ponta de espátula de
NaHCO3 e de solução saturada de NaHCO3 (20 mL). Procedeu-se a extração
do produto de CH2Cl2: hexano 3:7 (50 mL), lavagem da fase orgânica com
água destilada (2x50 mL), secagem sobre Na2SO4 e filtração. A concentração
do material resultante foi feita de forma cuidadosa garantindo-se que os
solventes não fossem totalmente removidos. O material liquido obtido foi
purificado por destilação em aparelhagem de Kugelrohr (80°C, ~5 mmHg),
originando 119 (2,45g; 67%), um óleo incolor. RMN-1H (CDCl3, 200 MHz):
7,41-7,47 (m; 5H; J= 1,8 Hz; 2,5 Hz; 3,2 Hz).
93
8.2.8. TRIFLATO 121
OHO
S
O
O
CF3
120 121O
O
O fenol 120 (1,00g; 6,66 mmol) e DIPEA (1,97 mL; 11,32 mmol)
foram solubilizados em CH2Cl2 seco (15 mL), inicialmente à t.a. e depois
resfriados a -20°C, com agitação e sob atmosfera de argônio. Verteu-se então
Tf2O (1,34 mL; 7,99 mmol) sobre a mistura reacional e agitou-se por 15 min a -
20°C. A mesma foi deixada alcançar lentamente a t.a., onde foi agitada por
adicionais 15 min. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, quando ponta de
espátula de NaHCO3 e solução saturada de NaHCO3 (20 mL) foram
adicionados. Procedeu-se a extração do produto de CH2Cl2: hexano 3:7 (50
mL) e lavagem da fase orgânica com água destilada (2x50 mL), a qual após
seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada, gerou um material bruto. Este foi
purificado por cromatografia flash em gel de sílica (acetato de etila: hexano
3:97 e 5:95), originando 121 (1,5g; 80%), um óleo incolor que solidifica sob
resfriamento em congelador convencional. RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 8,08 –
8,11 (t; 1H; J= 2,1 Hz, 2,7 Hz); 8,04 –8,06 (t; 1H; J= 2,1 Hz, 2,7 Hz); 7,39 –
7,42 (t; 1H; J= 2,1 Hz, 2,7 Hz); 7,34 –7,37 Hz (t; 1H; J= 2,0 Hz, 2,7 Hz); 2,96 –
3,03 (q; 2H; J= 7,1 Hz, 7,2 Hz); 1,21–1,28 (t; 3H; J= 7,1 Hz, 7,2 Hz).
94
8.2.9. TRIFLATO 123
OH OS
O
O
CF3
122 123
O O
m-Metóxi-fenol 122 (2,00g; 16 mmol) e DIPEA (4,77 mL; 27 mmol)
foram solubilizados em CH2Cl2 seco (32 mL), inicialmente à t.a. e depois
resfriados a -20°C, sempre sob agitação e atmosfera de argônio. Verteu-se
Tf2O (3,25 mL; 19 mmol) sobre a mistura reacional e agitou-se por 15 min a -
20°C. A mesma foi deixada alcançar lentamente a t.a., onde foi agitada por
adicionais 15 min. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, quando ponta de
espátula de NaHCO3 e solução saturada de NaHCO3 (20 mL) foram
adicionados. Seguiu-se extração do produto por CH2Cl2: hexano 3:7 (50 mL) e
lavagem da fase orgânica com água destilada (2x50 mL). A fase orgânica foi
seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada, fornecendo um material bruto obtido,
o qual foi submetido à cromatografia flash em gel de sílica (acetato de etila:
hexano 2:98 e 3:97), originando 123 (3,72g; 90%), um óleo incolor. RMN-1H
(CDCl3, 200 MHz): 7,25 –7,38 (dq; 1H; J= 0,6 Hz, 2,0 Hz); 6,89 –6,92 (dq;
1H; J= 0,2 Hz, 0,6 Hz); 6,76 –6,81 (td; 1H; J= 1,0 Hz); 6,46 –6,52 (m; 1H; J=
0,2 Hz); 3,83 (s; 3H).
95
8.2.10. TRIFLATO 125
N
OH
N
OS
O
O CF3
124
125
8-hidróxi-quinolina 124 (0,97g; 6,66 mmol) e DIPEA (2,04 mL;
11,72 mmol) foram solubilizadas em CH2Cl2 seco (15 mL) à t.a. e a mistura
resultante foi resfriada a -20°C, sob agitação e sob atmosfera de argônio. Tf2O
(1,39 mL; 8,28 mmol) foi adicionado à reação. A mistura foi agitada por 15 min
a -20°C e deixada alcançar a t.a. lentamente, onde foi agitada por mais 15 min.
A mistura reacional foi resfriada a 0°C e, sob agitação, ponta de espátula de
NaHCO3 e solução saturada de NaHCO3 (20 mL) foram adicionados.
Procedeu-se a extração do produto com CH2Cl2: hexano 3:7 (50 mL), lavagem
da fase orgânica com água destilada (2x50 mL) e secagem sobre Na2SO4.
Após filtração e evaporação dos voláteis, obteve-se um material que foi
purificado por cromatografia flash em gel de sílica neutralizada com TEA
(acetato de etila: hexano 8:92 e 1:9), originando 125 (1,84g; 96%), um óleo
amarelo claro. RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 7,21–7,85 (7H).
96
8.2.11. FOSFATO 127
OH OP
O
OPh
OPh
126 127
2-naftol 126 (0,60g; 4,17 mmol) e TEA (1,05 mL; 7,50 mmol)
foram solubilizados em CH2Cl2 seco (15 mL) à temperatura ambiente e depois
resfriados a 0°C. Clorofosfato de difenila (1,04 mL; 5,00 mmol) foi adicionado à
mistura reacional, que foi agitada por 30 min a 0ºC, quando deixou-se
lentamente alcançar a t.a., onde foi agitada por mais 30 min. Solução saturada
de NaHCO3 (30 mL) foi adicionada à reação, seguindo extração com CH2Cl2
(50 mL). A fase orgânica obtida, depois de evaporada, gerou um óleo de cor
amarelo pálida, que purificado por cromatografia flash em gel de sílica (acetato
de etila: hexano 1:9 e 15:85). O produto puro, 127 (0,95g; 60%), era um óleo
amarelo escuro. RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 9,04 –9,07 (dd; 2H; J= 1,6 Hz);
8,19–8,24 (dd; 2H; J= 1,64Hz); 7,83 –7,88 (dd; 2H; J= 1,7 Hz, 5,8 Hz); 7,64 –
7,69 (d; 1H; 1,8 Hz); 7,49–7,69 (9H).
97
8.2.12. SAL DE DIAZÔNIO 129 (ROE, 1949)
O
NH2
O
N2+ BF4
-
128 129
para-Metóxi-anilina 128 (0,51g; 8,12 mmol) foi suspensa em água
destilada (3,5 mL). HBF4 50% (3,45 mL; 20,29 mmol) foi adicionado a t.a. com
agitação vigorosa (esquema 14), sob atmosfera de argônio. A mistura reacional
foi resfriada a 0°C e então uma solução de NaNO2 (1,7246g; 8,116 mmol) em
água destilada (2,00 mL) foi adicionada lentamente, via funil de adição, com
controle de temperatura, com adicional agitação por 30 min. Filtração da
mistura reacional a vácuo, lavagem com HBF4 5% (2,00 mL), metanol resfriado
(2,00 mL) e acetato de etila (40 mL) forneceu um sólido cristalino acinzentado
(0,28g; 31%), 129. RMN-1H ((CD3)2CO 200 MHz) 8,79 –8,84 (d; 2H; J= 9,4
Hz); 7,55–7,60 (d; 2H; J= 9,4 Hz); 2,88 (s; 3H).
98
8.2.13. IODETO 131
O O
I
130 131
Uma solução de KICl2 (10 mL; 20 mmol; 2 mol.L-1) foi adicionada
por 2 horas ao anisol, 130, (2 mL; 18,40 mmol), sendo mantida a mistura
reacional sob agitação e t.a.. Ao término da adição, a mistura foi deixada por
adicionais 10 min sob agitação. Para o isolamento, foram adicionados CH2Cl2
(30 mL) e a fase orgânica foi lavada com solução de Na2S2O3 10% (20 mL) e
separada. A fase aquosa foi lavada então com CH2Cl2 (50 mL), seguindo
combinação das fases orgânicas. A fase orgânica foi lavada com água
destilada (2x10 mL), seca sobre Na2SO4 e os voláteis foram evaporados. O
resíduo obtido sofreu destilação a vácuo em aparelho de Kugelrohr para retirar
anisol não consumido. O material não destilado foi purificado por cromatografia
flash em gel de sílica (hexano), gerando 131 (2,62 g, quantitativo). RMN-1H
(CDCl3, 200 MHz): 7,47 –7,51 (d; 2H; J= 9, 3 Hz); 6,64 –6,71 (d; 2H; J= 9,3
Hz); 3,83 (s; 3H).
99
8.2.14. ACETATO DE CINAMOILA, 133
OH O
O
132 133
Álcool cinâmico, 132, (0,40g; 2,98 mmol), DMAP (0,02g; 0,15
mmol) e TEA (0,83 mL; 5,96 mmol) foram solubilizados em CH2Cl2 (6 mL) a
t.a., sob agitação e atmosfera inerte. Após a mistura ser resfriada a 0°C, Ac2O
(0,56 mL; 5,96 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura agitada nesta
temperatura por 10 min adicionais. A temperatura foi elevada lentamente à t.a.
e foi agitada por 20 min. CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada
com solução saturada de NaHCO3 (2x25 mL). Secagem da fase orgânica sobre
Na2SO4, filtração e evaporação forneceu o produto 133, que foi purificado por
cromatografia flash (0,40g; 76%). RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 7,24 –7,31
(5H); 6,61 –6,71 (1H); 6,21 –6,33 (dt; 1H; J= 6,5 Hz); 4,70 –4,74 (dd; 2H; J=
1,4 Hz); 2,08 (s; 3H).
100
8.2.15. CARBONATO MISTO 135
OHO O
O
134 135
Uma solução de álcool alílico 134 (2,16 mL; 34,48 mmol) e TEA
(9,61 mL; 68,96 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foi preparada, sob agitação e
atmosfera inerte a t.a.. Após resfriamento a 0°C, cloroformiato de etila (4,29
mL; 4482 mmol) foi gotejado por 30 min, seguindo agitação por 30 min a esta
temperatura. Depois de aquecimento gradual a t.a. e agitação por adicionais 30
min, solução saturada de NaHCO3 (10 mL) foi adicionada. O produto foi
extraído com CH2Cl2 e a fase orgânica foi lavada com água destilada (2x10 mL)
e seca sobre Na2SO4. Depois disto, foi concentrada parcialmente a vácuo,
filtrada em coluna curta de gel de sílica (flash), eluída com uma mistura CH2Cl2:
hexano (1:1). O filtrado teve os solventes evaporados a vácuo, com o cuidado
para que esta evaporação não fosse total. Finalmente, o material líquido
produzido foi destilado a vácuo em aparelho de Kugelrohr, o que gerou duas
frações. A segunda fração continha o produto 135 puro (1,36g; 30%). RMN-1H
(CDCl3, 200 MHz): 5,81 –6,08 (qt; 1H; J= 1,60 Hz, 1,70 Hz, 4,1 Hz; 4,9 Hz);
5,2-5,4 (ddq; 2H; J= 1,60 Hz, 1,70 Hz); 4,15 –4,23 (dq; 2H; J= 1,5 Hz); 3,19 –
3,27 (q; 2H; J= 7,12 Hz); 1,21–1,70 (t; 3H; J= 7,1 Hz).
101
8.2.16. PROCEDIMENTO GERAL PARA AS REAÇÕES DE ACOPLAMENTO
CRUZADO CATALISADAS DO ORGANOESTANANO 89
N
Boc
SnBu3
85
E X
N
Boc
E
NMP desoxigenado foi adicionado a Pd2dba3.CHCl3 e AsPh3, sob
atmosfera inerte, seguindo agitação por 10min a t.a para ativação do sistema
catalítico. Uma solução contendo 85 e eletrófilo em NMP seguido de DIPEA foi
rapidamente vertida, sob agitação e atmosfera inerte (Esquema 40). O sistema
resultante foi desoxigenado e aquecido. O isolamento consistiu de resfriamento
da mistura reacional a 0°C, adição de ponta de espátula de NaHCO3 e de
solução saturada de NaHCO3 e agitação durante 20 min. O produto foi extraído
com acetato de etila/hexano (4:6) e a fase orgânica foi lavada com água
destilada, seca sobre Na2SO4 e filtrada em coluna contendo alumina neutra
(eluente: CH2Cl2). Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por
cromatografia em coluna de alumina básica.
102
8.2.16.1. ENECARBAMATO 140
N
O O
140
Condições: 89 (0,1696 mmol), Pd2(dba)3 (0,0051 mmol), AsPh3 (0,041 mmol),
DIPEA (0,3392 mmo%), NMP (0,10 mol.L-1).
Rendimento de 140: 17,4 mg (0,060 mmol, 39 %)
140: RMN-1H (CDCl3, 200MHz) 7,21 –7,31 (5H); 5,29 –5,34 (m; 1H; J= 1,5
Hz, 3,7 Hz); 2,20 –2,38 (5H); 2,01 –2,28 (2H); 1,03 –1,09 (s; 9H). CG-EM: EI
m/z 259 (M+).
103
8.2.16.2. ENECARBAMATO 144
N
O O
144 O
Condições: 89 (0,1696 mmol), Pd2(dba)3 (0,0051 mmol), AsPh3 (0,041 mmol),
DIPEA (0,3392 mmo%), NMP (0,10 mol.L-1).
Rendimento de 144: 12 mg (0,038 mmol, 23%)
144: RMN-1H (CDCl3, 200MHz) 7,38 –7,41 e 7,92–7,94 (dd; 1H; J= 0,2 Hz);
7,87 –7,89 (dt; 1H; J= 1,8 Hz); 7,59 –7,65 (m; 1H; J= 1,7 Hz; 2,3 Hz); 7,35 –
7,43 (1H); 5,42 –5,46 (t; 1H; J= 3,7 Hz); 3,70 –3,76 (2H); 2,95 –3,06 (q, 2H;
J= 7,4 Hz); 2,27 –2,35 (2H); 1,86 –1,91 (2H); 1,19 –1,27 (t; 3H; J= 7,4 Hz);
1,09 (s; 9H). CG-EM: EI m/z 315 (M+).
104
8.2.16.3. ENECARBAMATO 145
N
O O
145
O
Condições: 89 (0,1696 mmol), Pd2(dba)3 (0,0051 mmol), AsPh3 (0,041 mmol),
DIPEA (0,3392 mmo%), NMP (0,10 mol.L-1).
Rendimento de 145: 6,18 mg (0,021 mmol, 23 %)
145: RMN-1H (CDCl3, 200MHz) 7,21–7,27 (d; 2H; J= 1,6 Hz ); 6,95–6,99 (d;
2H; J= 1,6 Hz); 5,21 –5,24 (t, 1H; J= 3,7 Hz); 3,79 (s; 3H); 3,68 –3,73 (2H);
2,09 –2,21 (2H); 1,79 –1,92 (2H); 1,13 (s; 9H) (Sinais do material de partida
em: 7,47 –7,51 (d; 2H; J= 9, 3 Hz); 6,79 –6,83 (d; 2H; J= 9,3 Hz); 3,83 (s;
3H)). CG-EM: EI 70 m/z 289 (M+).
105
8.2.16.4. ENECARBAMATO 159
N
O O
159
O
Condições: 89 (0,1696 mmol), Pd2(dba)3 (0,0051 mmol), AsPh3 (0,041 mmol),
DIPEA (0,3392 mmo%), NMP (0,10 mol.L-1).
Rendimento de 159: 9,3 mg (0,032 mmol, 18 %)
159: RMN-1H (CDCl3, 200MHz) 7,61 –7,64 (1H); 7,41 –7,44 (1H); 6,76 –
6,92 (2H); 5,33 –5,37 (m, 1H; J= 3,6 Hz); 3,79 (s; 3H); 3,69 –3,74 (2H); 2,23–
2,28 (m; 2H; J= 3,4 Hz); 1,81 –1,90 (m; 2H; J= 3,9 Hz); 1,10 (s; 9H). CG-EM:
EI 70 eV m/z 289 (M+).
106
8.2.16.5. ENECARBAMATO 147
N
O O147
Condições: 89 (0,1696 mmol), Pd2(dba)3 (0,0051 mmol), AsPh3 (0,041 mmol),
DIPEA (0,3392 mmo%), NMP (0,10 mol.L-1).
Rendimento de 147: 9,3 mg (0,031 mmol, 16 %)
147: RMN-1H (CDCl3, 200MHz) 7,27 –7,73 (5H); 6,63 –6,71 (1H); 6,22 –
6,37 (dt; 1H; J= 6,5 Hz); 5,29 –5,36 (1H); 4,72 –4,76 (2H); 3,50 –3,54 (2H);
2,11 –2,18 (2H); 1,81 –1,87 (2H); 1,44 (s; 9H). (extensa degradação do
produto). CG-EM: EI 70 eV m/z 299 (M+).
107
8.2.16.6. CETONA 146
N
O O O
O
O
NH
O O
145 146
A substância 145 (0,006g) foi dissolvida em THF seco (2 mL) a
t.a., sendo depois resfriado a 0°C. Seguiu-se adição de uma solução 5% v/v de
H2SO4 (2 mL) e agitação por 10min a 0°C e por 3,5h à temperatura ambiente.
Seguiu-se adição de ponta de espátula de NaHCO3 e de solução de NaHCO3
saturado (2 mL), extração do produto com CH2Cl2 (40 mL), lavagem da fase
orgânica com água destilada (20mL), secagem sobre Na2SO4, filtração e
evaporação dos voláteis. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em
coluna em gel de sílica 60 mesh (acetato de etila: hexano 5:95, 10:90, 2:80,
40:60), gerando 146 (0,004g; 59%), um sólido branco. RMN-1H (CDCl3, 200
MHz): 7,92 –7,97 (d; 2H); 7,42 –7,46 (d; 2H); 3,85 (s, 3H); 3,11 –3,18 (2H);
2,92 –3,02 (2H); 1,61 –1,74 (4H); 1,26 (s, 9H). IV (cm-1) ν= 3375, 2917, 1708,
1701, 1252, 1180, 846. CG-EM: EI 70 eV m/z 107, 135; 150 (característicos).
108
8.2.17. LACTAMA 106
N
O O
O
N O
H 111106
BuLi (8,9 mL; 12,11 mmol; 1,36 mol.L-1) foi adicionado a uma
solução de DIPA (2,00 mL; 14,12 mmol) em THF seco (15 mL) a 0°C sob
agitação e atmosfera de argônio. Depois de 20 min, a mistura foi resfriada a -
78°C, quando então uma solução de 111 (1,00 g; 10,09 mmol) em THF seco (5
mL) foi adicionada. Depois disto, cloroformiato de benzila (3,60 mL; 25,22
mmol) foi adicionado e a mistura obtida foi agitada por 2h. A reação foi deixada
alcançar -50°C e, nesta temperatura, foi mantida por 30 min. Após aquecimento
a -40°C, solução saturada de NaHCO3 (10 mL) foi adicionada e a mistura
resultante foi aquecida lentamente até t.a.. CH2Cl2 (60 mL) foi adicionado, a
mistura foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (20 mL), e a fase orgânica
foi lavada com água destilada (20 mL). O material bruto obtido após secagem
da fase orgânica e evaporação dos voláteis foi purificado por cromatografia
flash em gel de sílica (acetato de etila: hexano 2:8, 3:7 e 4:6, respectivamente),
originando 106, um óleo amarelo claro (2,24 g; 95%). RMN-1H (CDCl3,
200MHz) 7,28 –7,48 (5H); 5,27 (s; 2H); 3,79 –3,86 (2H); 2,41 –2,48 (2H);
1,76–1,89 (4H).
109
8.2.18. LACTAMOL 115
N
O O
O
106
N
O O
OH
115
A lactama 106 (1,72g; 7,40 mmol) foi solubilizada em THF seco
(50 mL) sob argônio a t.a.. Esta solução foi resfriada a -78°C e DIBAL-H (1,98
mL; 11,10 mmol) foi adicionado gota a gota, sendo a mistura resultante agitada
por 1h a -78°C. Ao término deste período, H2O destilada (40 mL) foi adicionada
a -78°C e deixou-se a mistura reacional aquecer-se a t.a. lentamente. Então,
esta foi filtrada a vácuo para retirar os aluminatos formados e o material retido
foi lavado com CH2Cl2 (30 mL) e H2O destilada (30 mL). As fases foram
separadas e a fase aquosa, lavada com CH2Cl2 (50 mL). As fases orgânicas
foram combinadas e lavadas com água destilada (40 mL), seca sobre Na2SO4.
Evaporação dos voláteis produziu 115 (1,67g; 96%), um óleo amarelo claro.
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) 7,31 –7,39 (5H); 5,79 (OH); 5,15 –5,17 (2H);
4,65–4,68 (1H); 3,10–3,21 (2H); 1,79–1,92 (4H). CG-EM: EI 70 eV m/z 217,
91(característicos). IV (cm-1) = 3433, 2942, 1702, 1265.
110
8.2.19. ENECARBAMATO 104 (não otimizado)
N
O O
OH
115
N
O O
104
Lactamol 115 (1,67g; 7,09 mmol) e HMPA (3,7 mL; 21,26 mmol)
foram solubilizados em tolueno seco (20 mL) aquecidos a 120 ºC por 6 horas.
Depois da mistura reacional ser resfriada a t.a. e diluída com acetato de etila/
hexano 1:4 (80 ml), esta foi lavada com água destilada (3x20 mL). A fase
orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e os voláteis, evaporados. O resíduo
foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica neutralizada com TEA
(acetato de etila: hexano 1:99, 3:97, 1:4 e 3:7), que forneceu 104 (0,73g; 47%)
como um óleo alaranjado. RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) RMN-1H (CDCl3, 200
MHz): 7,25–7,31 (5H); 6,74–6,90 (m; 2H; J= 8,0 Hz); 5,19–5,21 (2H); 3,58
–3,62 (m; 2H; J= 5,4 Hz); 1,09–2,07 (2H); 1,65–1,80 (4H). IV (cm-1)= 2945,
2881, 1705, 1654, 1411, 1108. CG-EM: EI 70 eV m/z 217.
111
8.2.20. LACTAMA 101
N
O O
O
N O
H 112105
Butil-lítio (2,06 mL; 2,70 mmol; 1,31 mol.L-1) foi adicionado a uma
solução de DIPA (0,44 mL; 3,15 mmol) em THF seco (4,0 mL) a 0°C, sob
agitação e atmosfera de argônio. A mistura foi agitada por 20 min a 0°C e
resfriada a -78°C, após o quê, uma solução de 112 (0,17 mL; 2,25 mmol) em
THF seco (1,0 mL) foi vertida sobre este sistema lentamente. ClCBz (0,80 mL;
5,63 mmol) foi adicionado e agitou-se a mistura reacional por 2h. Deixou-se a
mesma gradualmente aquecer-se a -40°C e solução saturada de NaHCO3 (5,0
mL) foi adicionada. CH2Cl2 (60 mL) e solução saturada de NaHCO3 (20 mL)
foram adicionados e o produto foi extraído. A fase orgânica foi extraída com
H2O destilada (20 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O resíduo obtido após
evaporação dos voláteis foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica
(acetato de etila: hexano 2:8, 3:7 e 4:6, respectivamente). Obteve-se 105
(0,37g, 74%) como um óleo amarelo claro. RMN-1H (CDCl3, 200MHz) 7,28 –
7,43 (5H); 5,27 (s; 2H); 3,77 –3,82 (m; 2H; J= 0,2 Hz); 2,44 –2,53 (m; 2H; J=
0,2 Hz); 1,91–2,06 (m; 2H; J= 0,2 Hz).
112
8.2.21. LACTAMOL 114
N
O O
O
105
N
O O
OH
114
A lactama 105 (0,20g; 0,91 mmol) foi solubilizada em THF seco
(3,0 mL), à t.a.. Esta solução foi então resfriada a -78°C e DIBAL-H (0,24 mL;
1,37 mmol) foi adicionado, sendo a mistura resultante agitada por 1h a -78°C.
Ao término deste período, água destilada (20 mL) foi adicionada a -78°C à
mistura reacional, que foi deixada alcançar a t.a. lentamente. Filtração a vácuo
foi empregada para retirar os aluminatos formados e o material retido, lavado
com CH2Cl2 (10 mL) e H2O destilada (10 mL). As fases foram separadas e a
fase aquosa foi lavada com CH2Cl2 (25 mL). As fases orgânicas foram
combinadas e lavadas com solução saturada de NaCl (10 mL) e H2O (10 mL),
seguindo secagem sobre Na2SO4 e evaporação dos voláteis. Obteve-se 114
(0,16g, 78%), um óleo amarelo claro. RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) 7,21 –7,36
(5H); 5,20–5,30 (1H); 5,06–5,10 (s; 2H); 3,76 –3,82 (m; 2H; J= 0,2 Hz); 2,50
–2,61 (m; 2H; J= 0,3 Hz); 1,80–2,06 (2H).
113
8.2.22. ENECARBAMATO 103
N
O O
OH
114
N
O O
103
O lactamol 114 (2,69g; 13,26 mmol) e HMPA (6,7 mL; 39,77
mmol) foram solubilizados em tolueno seco (20 mL) e aquecidos a 160 ºC por
6,5 horas. A mistura foi resfriada a t.a., diluída com acetato de etila/hexano 1:4
(100 ml) e lavada com H2O destilada (2x70 mL). A fase orgânica final foi seca e
os voláteis foram evaporados. Finalmente, o resíduo obtido foi purificado por
cromatografia flash em gel de sílica neutralizada com TEA (acetato de etila:
hexano 4:96, 7:93, 10:90), o que forneceu 103 (0,83g; 30%), um óleo
alaranjado. RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) (ppm) 7,21 –7,39 (5H); 6,50 –6,62
(1H); 5,32 (1H); 5,00–5,88 (s; 2H); 3,65–3,79 (m; 2H; J= 1,9 Hz); 2,0 ppm (m;
2H; J= 1,9 Hz).
114
8.2.23. ALDEÍDO 102
N
O O
104
N
O O
102
O
DMF seco (0,11 mL; 1,37 mmol) foi resfriado a 10°C e POCl3 destilado
(0,13 mL; 1,37 mmol) foi adicionado gota a gota por 3min sob agitação. DCE
seco (1,0 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi resfriada a 0°C. Então, o
substrato 104 (0,25g; 1,14 mmol) em DCE (1,5 mL) foi adicionado por 30min e
a agitação prosseguiu por 1h a 0°C. A mistura reacional foi aquecida a 70°C
por 15min e, depois disto, resfriada à t.a.. Uma solução de AcONa anidro
(0,68g; 8,24 mmol) em H2O destilada (2,5 mL) foi adicionada e a mistura
resultante foi aquecida a 70°C por 15 min. Após esta ser resfriada à t.a., o
produto foi extraído com CH2Cl2 (50 mL) e a fase orgânica foi lavada com H2O
destilada, seca sobre Na2SO4 e filtrada. Os voláteis foram evaporados para
fornecer 102 (0,16g; 56%), um óleo alaranjado. RMN-1H (CDCl3, 200 MHz)
9,28 (s; CH─O); 7,79 (1H); 7,27 –7,40 (5H); 5,28 (s; 2H); 3,69–3,75 (t; 2H; J=
2,7 Hz, 3,9 Hz); 2,26 –2,32 (t; 2H; J= 3,9 Hz, 6,5 Hz); 1,9 (m; 2H; J= 5,2 Hz,
5,9 Hz). RMN-13C (CDCl3, 50 MHz) 190, 144, 134, 128, 68, 43, 19, 18. IV
(cm-1)= 2954, 1723, 1666, 1627, 1409, 1180, 696. CG-EM: EI 70 eV m/z 245.
115
8.2.24. ÁLCOOL ALÍLICO 157
N
O O
102
N
O O
157
OH
O
Uma solução de 102 (0,16g; 0,64 mmol) em THF seco (3,0 mL)
foi preparada à t.a. e resfriada a -78°C. DIBAL-H (0,17 mL; 0,96 mmol) foi
adicionado e a reação foi mantida a -78°C por 1 hora. H2O destilada (10 mL) foi
adicionada a -78°C e o sistema foi lentamente aquecido a t.a.. Seguiu-se a
extração do produto com CH2Cl2 (40 mL), lavagem da fase orgânica com H2O
destilada (2x20 mL), secagem da fase orgânica sobre Na2SO4, filtração e
evaporação dos voláteis. Isto forneceu 157 (0,15g; 95%), um óleo branco.
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) 7,26 –7,37 (5H); 6,88 –6,89 (d; 1H; J= 2,7 Hz,
3,9 Hz); 5,30 (s; 2H); 5,19 (m; 2H; J= 4,0 Hz); 4,04 –4,06 (d; 2H; J= 2,0 Hz);
3,58 –3,63 (m; 2H; J= 2,6 Hz, 3,6 Hz); 2,11 –2,17 (t; 2H; J= 6,5 Hz); 1,82 –
1,91 (2H). CG-EM: EI 70 eV m/z 247. IV (cm-1)= 3453, 2930, 2875, 1704,
1681, 1411, 1178, 698.
116
8.2.25. ACETATO ALÍLICO 93
N
O O
OH
N
O O
O
O
157 93
157 (0,15g; 0,61 mmol), TEA (0,17 mL; 1,22 mmol) e DMAP (0,015g; 0,12
mmol) foram solubilizados em CH2Cl2 seco a. t.a., sob agitação e atmosfera
inerte. Em seguida, o sistema reacional foi resfriado a 0°C e Ac2O (0,09 mL;
0,91 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada por 1 hora a 0°C e,
após este período, foi deixada alcançar lentamente a t.a.. Então, uma solução
de acetato de etila/hexano 2:8 (40 mL) foi adicionado ao sistema reacional do
produto e a mistura resultante foi lavada com solução saturada de NaHCO3
(2x20 mL) e água destilada (20 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. Finalmente,
a evaporação dos voláteis produziu um resíduo, que foi purificado por
cromatografia em coluna em gel de sílica neutralizada com TEA (acetato de
etila: hexano 1:9 e 15:85) para fornecer 93 (0,124g; 70%). RMN-1H (CDCl3, 200
MHz) 7,26 –7,37 (5H); 6,88 –6,89 (d; 1H; J= 2,7 Hz, 3,9 Hz); 5,36 (s; 2H);
5,19 (m; 2H; J= 4,0 Hz); 4,48–4,52 (d; 2H; J= 7,0 Hz); 3,58–3,64 (2H); 2,08–
2,12 (2H); 2,06 (s; 3H); 1,82–1,90 (2H).CG-EM: EI m/z 247 (característico).
117
8.2.26. ALDEÍDO 101
N
O O
103
N
O O
101
O
DMF destilado (0,03 mL; 0,37 mmol) foi resfriado a 10°C e, então,
POCl3 (0,035 mL; 0,37 mmol) foi gotejado sobre este por 3 min. DCE recém-
destilado (0,5 mL) foi adicionado e a mistura reacional resfriada a 0°C. Seguiu-
se adição de 103 (0,03g; 0,312 mmol) em DCE (0,5 mL) por 30min, agitação da
mistura resultante por 1h a 0°C e posterior aquecimento a 70°C por 15min. A
mistura foi resfriada à t.a. e uma solução de acetato de sódio anidro (0,15g;
1,87 mmol) em H2O destilada (2,0 mL) foi a esta adicionada e a mistura foi
aquecida a 70°C por 15min. Após resfriamento desta à t.a., o produto foi
extraído com CH2Cl2 (50 mL), a fase orgânica foi lavada com H2O destilada e
seca sobre Na2SO4. A evaporação dos voláteis forneceu 101 (0,048g; 66%),
um óleo alaranjado. RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) 9,40 ppm (s; CH─O); 7,27 –
7,39 ppm (5H); 6,66 (1H); 5,18 ppm (s; 2H); 1,80 –2,01 (2H); 1,40 –1,72 ppm
(2H).
118
8.2.27. ÁLCOOL ALÍLICO 156
N
O O
101
O
N
O O
156
OH
DIBAL-H (0,055 mL; 0,31 mmol) foi adicionado a uma solução de
101 (0,048g; 0,21 mmol) em THF seco (3,0 mL) a -78°C e a mistura reacional
foi agitada por 1h. Então, H2O destilada (10 mL) foi adicionada e deixou-se a
mistura resultante aquecer-se lentamente à t.a.. O produto foi extraído com
CH2Cl2 (40 mL) e a fase orgânica foi lavada com H2O destilada (2x20 mL).
Depois, esta foi seca sobre Na2SO4, filtrada e os voláteis foram evaporados
para fornecer 156 (0,0153g; 31%), um óleo branco.
119
8.2.28. ÁLCOOL 161
N O
161
OH
N O
160
Butil-lítio (0,76 mL; 1,03 mmol; 1,36M) foi adicionado a uma
solução de DIPA (0,17 mL; 1,20 mmol) em THF seco (1 mL) a 0°C, sob
agitação e atmosfera inerte. A mistura foi agitada por 20min a 0°C e depois
resfriada a -78°C. Em seguida, uma solução de N-benzil -butirolactama, 160
(0,15g; 0,86 mmol), em THF seco (1 mL) foi adicionada e a mistura resultante
foi agitada por 2h, com controle de temperatura. Após este período,
benzaldeído destilado (0,10 mL; 1,11 mmol), foi adicionado à reação e a
mistura foi agitada por 2h a -78°C. Seguiu-se adição de solução saturada de
NH4Cl (5 mL) e deixou-se a mistura aquecer-se lentamente à t.a.. Verteu-se
CH2Cl2 (50 mL) para extração do produto e a fase orgânica foi lavada com H2O
destilada (2x20 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. Evaporação dos voláteis
produziu um material bruto (329,7 mg), que consistia de um sólido amarelo.
Parte deste material (139,1 mg) foi purificado por cromatografia em coluna em
gel de sílica (acetato de etila: hexano 30:70 e 40:60), fornecendo 161 (104,5
mg; 75%), um sólido branco. RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) 7,17 –7,43 (10H);
5,63 (1H); 5,30 –5,37 (m; 1H; J= 3,8 Hz); 4,47 (s; 2H); 2,98 –3,18 (m; 1H; J=
7,0 Hz); 1,82–2,12 (2H).
120
8.2.29. ÁLCOOL 162
N O
99
N O
162
OH
O OO
O
Butil-lítio (0,71 mL; 0,97 mmol; 1,36M) foi adicionado a uma
solução de DIPA (0,16 mL; 1,13 mmol) em THF seco (1 mL) a 0°C, sob
agitação e atmosfera inerte. A mistura foi agitada por 20min a 0°C e depois
resfriada a -78°C. Em seguida, uma solução de N-Boc -butirolactama, 99
(0,15g; 0,81 mmol), em THF seco (1 mL) foi adicionada e a mistura resultante
foi agitada por 2h, com controle de temperatura. Após este período,
benzaldeído destilado (0,09 mL; 1,04 mmol), foi adicionado à reação e a
mistura foi agitada por 2h a -78°C. Seguiu-se adição de solução saturada de
NH4Cl (5 mL) e deixou-se a mistura aquecer-se lentamente à t.a.. Verteu-se
CH2Cl2 (50 mL) para extração do produto e a fase orgânica foi lavada com H2O
destilada (2x20 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. Evaporação dos voláteis
produziu um material bruto (329,7 mg), que consistia de um sólido amarelo.
Parte deste material (139,1 mg) foi purificado por cromatografia em coluna em
gel de sílica (acetato de etila: hexano 5:95, 15:85, 30:70 e acetato de etila),
fornecendo 162 (229,9 mg; 97%), um sólido branco. RMN-1H (CDCl3, 200 MHz)
7,27 –7,37 (5H); 5,41 –5,43 (m; 1H; J= 2,6 Hz); 4,79 –4,81 (d; 1H; J= 8,0
Hz); 2,86–2,97 (2H); 2,00–2,19 (2H).
121
8.2.30. ALILMALONATO DE DIMETILA, 158 (MA et al., 2000)
O O
O O
O O
O O
149 158
NaH (0,31g; 12,54 mmol; 60% em óleo mineral) foi suspenso em
THF seco (15 mL), à temperatura ambiente. Malonato de dimetila, 150, recém-
destilado (1,32 mL; 11,56 mmol) foi adicionado por 15min, seguindo agitação
por 15min à t.a.. Brometo de alila destilado (1,00 mL; 11,56 mmol) foi gotejado
e a mistura foi deixada em pernoite a t.a. Após isto, a mistura reacional foi
aquecida a 70°C por 1h e, então, resfriada. H2O destilada (15 mL) e de CH2Cl2
(80 mL) foram adicionados e o produto foi extraído. A fase orgânica foi lavada
com solução saturada de NaCl (2x25 mL), seca sobre MgSO4 e filtrada. Os
voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em
gel de sílica (acetato de etila: hexano 3:97 e 7:93) fornecendo 158 (1,19g; 84%
em relação ao malonato 150 recuperado), um óleo incolor. RMN-1H (CDCl3,
200 MHz) (ppm)= 5,69 –5,81 (m; 1H; J= 1,5 Hz); 5,12 –5,17 (t; 1H; J= 0,7
Hz, 1,3 Hz); 5,01–5,08 (m; 1H; J= 0,7, 1,3 Hz); 3,84–3,90 (s; 6H); 3,39–3,51
(1H); 2,59 –2,65 (m; 2H; J= 0,7 Hz, 1,2 Hz). CG-EM: EI 70 eV m/z 53, 59 e 81
(característicos).
122
CADERNO DE ESPECTROS
1. Espectro 1, RMN-1H de 100 (200 MHz, CDCl3,)
2. Espectro 2, IV de 100 (Filme)
3. Espectro 3, RMN-1H de 113 (200 MHz, CDCl3,)
4. Espectro 4, IV de 113 (Filme)
5. Espectro 5, EM de 113 (EI, 70 eV)
6. Espectro 6, RMN- 1H de 104 (200 MHz, CDCl3,)
7. Espectro 7, IV de 104 (Filme)
8. Espectro 8, EM de 104 (EI, 70 eV)
9. Espectro 9, RMN- 1H de 89 (200 MHz, CDCl3,)
10. Espectro 10, IV de 89 (Filme)
11. Espectro 11, EM de 89 (EI, 70 eV)
12. Espectro 12, RMN-1H de 119 (200 MHz, CDCl3,)
13. Espectro 13, RMN-1H de 121(200 MHz, CDCl3,)
14. Espectro 14, RMN-1H de 123 (200 MHz, CDCl3,)
15. Espectro 15, RMN-1H de 125 (200 MHz, CDCl3,)
16. Espectro 16, RMN-1H de 127 (200 MHz, CDCl3,)
17. Espectro 17, RMN-1H de 129 (200 MHz, (CD3)3CO)
18. Espectro 18, RMN-1H de 131 (200 MHz, CDCl3,)
19. Espectro 19, RMN -1H de 133 (200 MHz, CDCl3,)
20. Espectro 20, RMN-1H de 135 (200 MHz, CDCl3,)
21. Espectro 21, RMN-1H de 140(200 MHz, CDCl3,)
22. Espectro 22, EM de 140 (EI, 70 eV)
23. Espectro 23, RMN-1H de 144 (200 MHz, CDCl3,)
24. Espectro 24, EM de 144 (EI, 70 eV)
25. Espectro 25, RMN-1H de 145 (200 MHz, CDCl3,)
26. Espectro 26, EM de 145 (EI, 70 eV)
27. Espectro 27, RMN-1H de 159 (200 MHz, CDCl3,)
28. Espectro 28, EM de 159 (EI, 70 eV)
29. Espectro 29, RMN-1H de 147 (200 MHz, CDCl3,)
30. Espectro 30, RMN-1H de 146 (200 MHz, CDCl3,)
31. Espectro 31, IV de 146 (Filme)
32. Espectro 32, EM de 146 (EI, 70 eV)
33. Espectro 33, RMN-1H de 106 (200 MHz, CDCl3,)
34. Espectro 34, RMN-1H de 115 (200 MHz, CDCl3,)
35. Espectro 35, IV de 115 (Filme)
123
36. Espectro 36, EM de 115 (EI, 70 eV)
37. Espectro 37, RMN-1H de 104 (200 MHz, CDCl3,)
38. Espectro 38, IV de 104 (Filme)
39. Espectro 39, EM de 104 (EI, 70 eV)
40. Espectro 40, RMN-1H de 105 (200 MHz, CDCl3,)
41. Espectro 41, RMN-1H de 114 (200 MHz, CDCl3,)
42. Espectro 42, RMN-1H de 102 (200 MHz, CDCl3,)
43. Espectro 43, RMN-13C de 102 (APT, 50 MHz, CDCl3,)
44. Espectro 44, IV de 102 (Filme)
45. Espectro 45, EM de 102 (EI, 70 eV)
46. Espectro 46, RMN-1H de 157 (200 MHz, CDCl3,)
47. Espectro 47, IV de 157 (Filme)
48. Espectro 48, EM de 157 (EI, 70 eV)
49. Espectro 49, RMN-1H de 93 (200 MHz, CDCl3,)
50. Espectro 50, EM de 93 (EI, 70 eV)
51. Espectro 51, RMN-1H de 101 (200 MHz, CDCl3,)
52. Espectro 52, RMN-1H de 103 (200 MHz, CDCl3,)
53. Espectro 53, RMN-1H de 161 (200 MHz, CDCl3,)
54. Espectro 54, RMN-1H de 162 (200 MHz, CDCl3,)
55. Espectro 55, RMN-1H de 158(200 MHz, CDCl3,)
56.Espectro 56, EM de 158 (EI, 70 eV)
124
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 3,62 –3,68 (t, 2H; J= 3,1 Hz); 2,47 –2,54 (t, 2H; J= 3,2 Hz); 1,77 - 1,85 (m, 2H; J= 3,1 Hz);
1,49 –1,54 (2H); 1,46 –1,47 (s, 9H).
N
O O
O
100
125
IV (cm-1): 2870, 1697, 1678, 1180.
N
O O
O
100
126
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 5,31 (s, 1H); 3,72 –3,79 (t, 2H; J= 7,0 Hz); 2,47 –2,55 (td, 2H; J= 7,2 Hz); 2,00 –2,07 (td,
2H; J= 7,7 Hz); 1,93 –1,96 (m, 4H); 1,53 (s, 9H).
N
O O
OH
113
127
IV (cm-1): 3435, 2941, 1697, 1164.
N
O O
OH
113
128
CG-EM: EI m/z 201 (M+), 144, 128, 100, 57.
N
O O
OH
113
C10H19NO3m/z 201
N
O O
OH
C6H10NO3•+
m/z 144
N OH
O C6H10NO2+
m/z 128
C4H9+
m/z 57
N OH
H
C5H10NO+
m/z 100
129
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 6,82 –6, 87 (rotâmero 1) (d; 1H; J= 8,0 Hz) e 6,70 –6,74 (rotâmero 2) (d, 1H; J= 8,7 Hz);
4,76 –4,93 (1H); 3,53 –3,58 (t; 2H; J= 5,4 Hz); 1,98 - 2,07 (m; 2H; J= 2,0 Hz); 1,78 –1,83 (t, 2H; J= 5,3 Hz); 1,47 –1,52
(s, 9H).
N
O O
104
130
IV (cm-1)= 2920, 2849, 1698, 1604, 1367, 1156.
N
O O
104
131
CG-EM: EI m/z 183 (M+), 127, 110, 82, 68.
N
O O
m/z 57
N
O OH
m/z 127
Nm/z 110
O
Nm/z 82
O
Nm/z 68
C10H17NO2m/z 183
104
132
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 5,00 –5,04 (t; 2H; J= 3,7 Hz); 3,51 –3,56 (t; 2H; J= 2,5 Hz); 2,00 –2,08 (q; 2H; J= 3,8 Hz);
1,71 –1,80 (m, 2H; J= 3,5 Hz; 5,7 Hz); 1,45 –1,56 (s; 9H); 0,82 –1,91 (m; 36H).
N
Boc
SnBu3
89
133
IV (cm-1): = 2954, 2924, 2870, 2854, 1390 (C-Sn).
N
O O
89
SnBu3
134
CG-EM: EI m/z 291 (Bu3Sn+ - característico).
N
O O
89
SnBu3
C22H43NO2Snm/z 472
SnBu3
C12H27Sn+
m/z 291
C4H9+
m/z 57
Bu2SnH+
C8H19Sn+
m/z 235
BuSnH2+
C4H11Sn+
m/z 177
SnH3+
H3Sn+
m/z 121
135
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 7,41-7,47 (m; 5H; J= 1,8 Hz; 2,5 Hz; 3,2 Hz).
OS
O
O
CF3
119
136
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 8,08 –8,11 (t; 1H; J= 2,1 Hz, 2,7 Hz); 8,04 –8,06 (t; 1H; J= 2,1 Hz, 2,7 Hz); 7,39 –7,42 (t;
1H; J= 2,1 Hz, 2,7 Hz); 7,34 –7,37 Hz (t; 1H; J= 2,0 Hz, 2,7 Hz); 2,96 –3,03 (q; 2H; J= 7,1 Hz, 7,2 Hz); 1,21 –1,28 (t; 3H;
J= 7,1 Hz, 7,2 Hz).
OS
O
O
CF3
121O
137
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 7,25 –7,38 (dq; 1H; J= 0,6 Hz, 2,0 Hz); 6,89 –6,92 (dq; 1H; J= 0,2 Hz, 0,6 Hz); 6,76 –6,81
(td; 1H; J= 1,0 Hz); 6,46 –6,52 (m; 1H; J= 0,2 Hz); 3,83 (s; 3H).
OS
O
O
CF3
123
O
138
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 7,21 –7,85 (7H).
N
OS
O
O CF3125
139
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 9,04 –9,07 (dd; 2H; J= 1,6 Hz); 8,19 –8,24 (dd; 2H; J= 1,64Hz); 7,83 –7,88 (dd; 2H; J= 1,7
Hz, 5,8 Hz); 7,64 –7,69 (d; 1H; 1,8 Hz); 7,49 –7,69 (9H).
OP
O
OPh
OPh
127
140
RMN-1H ((CD3)2CO 200 MHz) 8,79 –8,84 (d; 2H; J= 9,4 Hz); 7,55 –7,60 (d; 2H; J= 9,4 Hz); 2,88 (s; 3H).
O
N2+ BF4
-
129
141
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 7,47 –7,51 (d; 2H; J= 9, 3 Hz); 6,64 –6,71 (d; 2H; J= 9,3 Hz); 3,83 (s; 3H).
O
I
131
142
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 7,24 –7,31 (5H); 6,61 –6,71 (1H); 6,21 –6,33 (dt; 1H; J= 6,5 Hz); 4,70 –4,74 (dd; 2H; J=
1,4 Hz); 2,08 (s; 3H).
O
O
133
143
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 5,81 –6,08 (qt; 1H; J= 1,60 Hz, 1,70 Hz, 4,1 Hz; 4,9 Hz); 5,2-5,4 (ddq; 2H; J= 1,60 Hz, 1,70
Hz); 4,15 –4,23 (dq; 2H; J= 1,5 Hz); 3,19 –3,27 (q; 2H; J= 7,12 Hz); 1,21 –1,70 (t; 3H; J= 7,1 Hz).
O O
O
135
144
RMN-1H (CDCl3, 200MHz) 7,21 –7,31 (5H); 5,29 –5,34 (m; 1H; J= 1,5 Hz, 3,7 Hz); 2,20 –2,38 (5H); 2,01 –2,28 (2H);
1,03 –1,09 (s; 9H).
N
O O
140
145
CG-EM: EI m/z 259 (M+).
N
C16H21NO2m/z 259
140
O O
N
O OH
C12H13NO2•+
m/z 203
N
C11H12N+
m/z 158
C4H9+
m/z 57
146
RMN-1H (CDCl3, 200MHz) 7,38 –7,41 e 7,92 –7,94 (dd; 1H; J= 0,2 Hz); 7,87 –7,89 (dt; 1H; J= 1,8 Hz); 7,59 –7,65 (m;
1H; J= 1,7 Hz; 2,3 Hz); 7,35 –7,43 (1H); 5,42 –5,46 (t; 1H; J= 3,7 Hz); 3,70 –3,76 (2H); 2,95 –3,06 (q, 2H; J= 7,4 Hz);
2,27 –2,35 (2H); 1,86 –1,91 (2H); 1,19 –1,27 (t; 3H; J= 7,4 Hz); 1,09 (s; 9H).
N
O O
144 O
147
CG-EM: EI m/z 315 (M+).
N
O
C19H25NO3m/z 315
144
O O
N
O O
C16H21NO2•+
m/z 259
N
C11H12N+
m/z 158
N
O
H
C14H17NO•+
m/z 215
N
H
OC12H12NO+
m/z 186
C4H9+
m/z 57
148
RMN-1H (CDCl3, 200MHz) 7,21 –7,27 (d; 2H; J= 1,6 Hz ); 6,95 –6,99 (d; 2H; J= 1,6 Hz); 5,21 –5,24 (t, 1H; J= 3,7 Hz);
3,79 (s; 3H); 3,68 –3,73 (2H); 2,09 –2,21 (2H); 1,79 –1,92 (2H); 1,13 (s; 9H) (Sinais do material de partida em: 7,47 –
7,51 (d; 2H; J= 9, 3 Hz); 6,79 –6,83 (d; 2H; J= 9,3 Hz); 3,83 (s; 3H)).
N
O O
145
O
149
CG-EM: EI 70 m/z 289 (M+).
N
145
O O
C17H23NO3
m/z 289
N
O OH
C13H15NO3•+
m/z 233
N
C11H12NO+
m/z 174
N
C12H14NO+
m/z 188
C4H9+
m/z 57
O
OH
O
O
150
RMN-1H (CDCl3, 200MHz) 7,61 –7,64 (1H); 7,41 –7,44 (1H); 6,76 –6,92 (2H); 5,33 –5,37 (m, 1H; J= 3,6 Hz); 3,79 (s;
3H); 3,69 –3,74 (2H); 2,23 –2,28 (m; 2H; J= 3,4 Hz); 1,81 –1,90 (m; 2H; J= 3,9 Hz); 1,10 (s; 9H).
N
O O
159
O
151
CG-EM: EI 70 eV m/z 289 (M+).
NO
159
O O
C17H23NO3m/z 289
NO
O OH
C13H15NO3•+
m/z 233
NOH
C11H12NO+
m/z 174
NO
C12H14NO+
m/z 188C4H9
+
m/z 57
152
RMN-1H (CDCl3, 200MHz) 7,27 –7,73 (5H); 6,63 –6,71 (1H); 6,22 –6,37 (dt; 1H; J= 6,5 Hz); 5,29 –5,36 (1H); 4,72 –
4,76 (2H); 3,50 –3,54 (2H); 2,11 –2,18 (2H); 1,81 –1,87 (2H); 1,44 (s; 9H). (extensa degradação do produto).
N
O O147
153
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 7,92 –7,97 (d; 2H); 7,42 –7,46 (d; 2H); 3,85 (s, 3H); 3,11 –3,18 (2H); 2,92 –3,02 (2H);
1,61 –1,74 (4H); 1,26 (s, 9H).
O
O
NH
O O
146
154
IV (cm-1)ν= 3375, 2917, 1708, 1701, 1252, 1180, 846.
O
O
NH
O O
146
155
CG-EM: EI 70 eV m/z 107, 135; 150 (característicos).
HN
O
OOO
C17H25NO4m/z 307
146
C4H9+
m/z 57
O
OC8H7O2
+
m/z 135
O
OH
C9H10O2•+
m/z 150
O
C7H7O+
m/z 107
156
RMN-1H (CDCl3, 200MHz) 7,28 –7,48 (5H); 5,27 (s; 2H); 3,79 –3,86 (2H); 2,41 –2,48 (2H); 1,76 –1,89 (4H).
N
O O
O
106
157
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) 7,31 –7,39 (5H); 5,79 (OH); 5,15 –5,17 (2H); 4,65 –4,68 (1H); 3,10 –3,21 (2H); 1,79 –1,92
(4H).
N
O O
OH
115
158
IV (cm-1) = 3433, 2942, 1702, 1265.
N
O O
OH
115
159
CG-EM: EI 70 eV m/z 217, 91(característicos).
N OH
O O
115
C13H17NO3m/z 235
C7H7+
m/z 91
N
O OC13H15NO2
+
m/z 217
C5H5+
m/z 65
160
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) RMN-1H (CDCl3, 200 MHz): 7,25 –7,31 (5H); 6,74 –6,90 (m; 2H; J= 8,0 Hz); 5,19 –5,21
(2H); 3,58 –3,62 (m; 2H; J= 5,4 Hz); 1,09 –2,07 (2H); 1,65 –1,80 (4H).
N
O O
104
161
IV (cm-1)= 2945, 2881, 1705, 1654, 1411, 1108.
N
O O
104
162
CG-EM: EI 70 eV m/z 217
N
O O
104C13H15NO2
m/z 217
C7H7+
m/z 91
163
RMN-1H (CDCl3, 200MHz) 7,28 –7,43 (5H); 5,27 (s; 2H); 3,77 –3,82 (m; 2H; J= 0,2 Hz); 2,44 –2,53 (m; 2H; J= 0,2 Hz);
1,91 –2,06 (m; 2H; J= 0,2 Hz).
N
O O
O
105
164
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) 7,21 –7,36 (5H); 5,20 –5,30 (1H); 5,06 –5,10 (s; 2H); 3,76 –3,82 (m; 2H; J= 0,2 Hz); 2,50 –
2,61 (m; 2H; J= 0,3 Hz); 1,80 –2,06 (2H).
N
O O
OH
114
165
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) (ppm) 7,21 –7,39 (5H); 6,50 –6,62 (1H); 5,32 (1H); 5,00 –5,88 (s; 2H); 3,65 –3,79 (m; 2H;
J= 1,9 Hz); 2,0 ppm (m; 2H; J= 1,9 Hz).
N
O O
103
166
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) 9,28 (s; CH─O); 7,79 (1H); 7,27 –7,40 (5H); 5,28 (s; 2H); 3,69 –3,75 (t; 2H; J= 2,7 Hz, 3,9
Hz); 2,26 –2,32 (t; 2H; J= 3,9 Hz, 6,5 Hz); 1,9 (m; 2H; J= 5,2 Hz, 5,9 Hz).
N
O O
102
O
167
RMN-13C (CDCl3, 50 MHz) 190, 144, 134, 128, 68, 43, 19, 18.
N
O O
102
O
168
IV (cm-1)= 2954, 1723, 1666, 1627, 1409, 1180, 696.
N
O O
102
O
169
CG-EM: EI 70 eV m/z 245.
N
O O
102
O
C14H15NO3m/z 245
C7H7+
m/z 91
170
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) 7,26 –7,37 (5H); 6,88 –6,89 (d; 1H; J= 2,7 Hz, 3,9 Hz); 5,30 (s; 2H); 5,19 (m; 2H; J= 4,0
Hz); 4,04 –4,06 (d; 2H; J= 2,0 Hz); 3,58 –3,63 (m; 2H; J= 2,6 Hz, 3,6 Hz); 2,11 –2,17 (t; 2H; J= 6,5 Hz); 1,82 –1,91 (2H).
.
N
O O
157
OH
171
IV (cm-1)= 3453, 2930, 2875, 1704, 1681, 1411, 1178, 698.
N
O O
157
OH
172
CG-EM: EI 70 eV m/z 247.
N
O O
157
OH
C14H17NO3m/z 247
C7H7+
m/z 91
173
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) 7,26 –7,37 (5H); 6,88 –6,89 (d; 1H; J= 2,7 Hz, 3,9 Hz); 5,36 (s; 2H); 5,19 (m; 2H; J= 4,0
Hz); 4,48 –4,52 (d; 2H; J= 7,0 Hz); 3,58 –3,64 (2H); 2,08 –2,12 (2H); 2,06 (s; 3H); 1,82 –1,90 (2H).
N
O O
O
O
93
174
CG-EM: EI m/z 247 (característico).
N
O O
93
O
O
C16H19NO4m/z 289
C7H7+
m/z 91
175
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) 9,40 ppm (s; CH─O); 7,27 –7,39 ppm (5H); 6,66 (1H); 5,18 ppm (s; 2H); 1,80 –2,01 (2H);
1,40 –1,72 ppm (2H).
N
O O
101
O
176
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) 7,17 –7,43 (10H); 5,63 (1H); 5,30 –5,37 (m; 1H; J= 3,8 Hz); 4,47 (s; 2H); 2,98 –3,18 (m;
1H; J= 7,0 Hz); 1,82 –2,12 (2H).
N O
161
OH
177
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) 7,27 –7,37 (5H); 5,41 –5,43 (m; 1H; J= 2,6 Hz); 4,79 –4,81 (d; 1H; J= 8,0 Hz); 2,86 –2,97
(2H); 2,00 –2,19 (2H).
N O
162
OH
OO
178
RMN-1H (CDCl3, 200 MHz) (ppm)= 5,69 –5,81 (m; 1H; J= 1,5 Hz); 5,12 –5,17 (t; 1H; J= 0,7 Hz, 1,3 Hz); 5,01 –5,08 (m;
1H; J= 0,7, 1,3 Hz); 3,84 –3,90 (s; 6H); 3,39 –3,51 (1H); 2,59 –2,65 (m; 2H; J= 0,7 Hz, 1,2 Hz).
O O
O O
158
179
CG-EM: EI 70 eV m/z 53, 59 e 81 (característicos).
O O
O O
158
C8H12O4m/z 172
O
O m/z113
O O
O O
Hm/z 132
O m/z 81
m/z 53
O
O
m/z 59
180
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Amatore, C.; Carré, E.; Jutand, A.; Tanaka, H.; Ren, Q.; Torii, S. Chem. Eur. J.,
1996, 2, 8, 957.
Amatore, C.; Jutand, A. Coord. Chem. Rev., 1998, 178-180, 511.
Amatore, C., Jutand, A. Acc. Chem. Res., 2000, 33, 314.
Amatore, C.; Jutand, A.; Bahsoun, A. A.; Meyer, G.; Ntepe, A. N.; Ricard, L. J. Am.
Chem. Soc., 2003, 125, 4212.
Amatore, C.; Jutand, A.; Khalil, F.; Nielsen, M. F. J. A. Chem. Soc., 1992, 114, 7076.
Amatore, C., Jutand, A.; Meyer, G.; Mottier, L. Chem. Eur. J., 1999, 5, 2, 466.
Asano, A. Glycobiology, 13, 93R.
Bahar, A.; Afarinkia, K. Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16, 1239.
Baldwin, J. E.; Mee, S. P. H.; Lee, V. Chem. Eur. J., 2005, 11, 3294.
Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 2000, 124, 9, 1889.
Beak, P.; Bailey, W. F.; Kerrick, S. T.; Ma, S.; Wiberg, K. B. J. Am. Chem. Soc.,
2002, 124, 9, 1889.
Beak, P.; Lee, W. K. J. Org. Che., 1993, 58, 1109.
Beak, P.; Vaillancourt, L.; Whisler, M. C. Org. Lett., 2000, 17, 2, 2655.
Bertozzi, C. R.; Kiessling, L.L. Science, 2001, 291, 2357.
Bols, M. Acc. Chem. Res., 1998, 31, 1.
Branchadell, V.; Moreno-Mañas, M.; Pajuelo, F.; Pleixats, R. Organomet., 1999, 18,
11, 4934.
Branchadell, V.;Pajuelo, F.; Parella, T.; Pleixats, R. Organomet., 1997, 16, 205.
Brown, D. S.; Charreau, P.; Hansson, T.; Ley, S. U.; Ley, S. V. Tetrahedron 1991,
47, 1311.
Casado, A. L.; Espinet, P. J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 11771.
Cavalcante, S. F. A. Projeto de Tese de Mestrado— NPPN, 2004.
Clardy, J. Phytochemistry, 1981, 20, 811.
Colgate, J. M.; Dorling, P. R.; Huxtable, C. R. Aust. J. Chem. , 1979, 32, 2257.
Collingridge, G. L..; Lester, R. A. J. Pharmacol. Rev., 1989, 41, 143.
Cooke, J. W. B.; Bright, R.; Coleman, M. J.; Jenkins, K. P. Org. Process Res. Dev.,
2001, 5, 383.
Corey, E. J.; Han, X.; Stoltz, B. M. J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 7600.
Corriu, R. J. P.; Masse, J. P. J. Chem. Soc.–Chem. Commun., 1972, 144.
181
Cumins, D. L.; Fulp, A. B. Tetrahedron Lett., 2001, 42, 6839.
Danishefsky, S. J.; Shair, M. D.; Yoon, T.-Y. J. Org. Chem., 1994, 59, 3755.
Danishefsky, S. J.; Shair, M. D.; Yoon, T.-Y. Angew. Chem. Int. Engl. Ed., 1995, 34,
172.
Danishefsky, S. J.; Shair, M. D.; Yoon, T.-Y. Mosny, K. K.; Chou, T. J.; J. Am. Chem.
Soc., 1996, 118, 9509.
Davis, F. A.; Yang, B. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 8398.
Dieter, R. K.; Dieter, J. W.; Alexander, C. W.; Bhinderwala, N. S. J. Org. Chem. 1996,
61, 2930.
Dieter, R. K.; Sharma, R. R. J. Org. Chem., 1996, 61, 4180.
Dikshit, D. K.; Bajpai, S. N. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 18, 3231.
Ding, Y.; Zhao, G.; Ni, Y.-K.; Zhang, H. Eur. J. Org. Chem., 2003, 12, 1918.
Echavarren, A. M. e Espinet, P. Angew. Chem . Int. Engl. Ed. 2005, 43, 4704.
Elmar, S.; Carsten, H.; Dieter, S. Synlett, 1991, 916.
Farina, V. Pure Appl. Chem., 1996, 68, 73.
Farina, V.; Hossain, M. A., Tetrahedron Lett., 37, 39, 6997.
Farina, V.; Krishnan, B,; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9585.
Farina, V., Liebeskind, L. S.; Kapadia, S.; Krishnan, B.; Wong, C. J. Org. Chem.,
1994, 59, 5905.
Fernández, J. M. G.; Mellet, C. O.; García-Moreno, M. I.; Pérez, P. D. Eur. J. Org.
Chem., 2005, 14, 2903.
Fu, G. C.; Buchwald, S. L.; Littke, A.; Hundertmark, T. Org. Lett., 2000, 2, 12, 1729.
Fu, G. C.; Dai, C. J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2719.
Fu, G. C.; Dai, C. Kirchhoff, J. H. Angew. Chwm. Int. Ed. Engl., 2002, 41, 11, 1945.
Fu, G. C.; Menzel, K.; Tang, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2003, 42, 5079.
Fu, G. C.; Littke, A. F. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2002, 41, 4176.
Fu, G. C.; Littke, A. F., Schwarz, F. J. Am. Chem. Soc., 2003, 124, 22, 6343.
Fu, G.C.; Zhou, J. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 12527.
Fu, G.C.; Zhou, J. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 14726.
Fu, G.C.; Zhou, J. J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 1040.
Fürstner, A.; Ragot, J.; Riveiros, R.; Aïssa, C. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15512.
Ganem, B. Acc. Chem. Res.; 1996, 29, 340.
Heck, R. F.; Dieck, H. A. J. Org. Chem., 1975, 40, 1083).
182
Hohenschutz, L. D.; Bell, E. A.; Jewess, P. J.; Leworthy, D. P.; Pryce, R> J.; Arnold,
E.; Hudkins, R. L.; Diebold, J. L.; Marsh, F. D. J. Org. Chem. 1995, 60, 6218.
Jun, F.; Naoka, M.; Hisayoshi, K.; Shigeo, I.; Shigeo, N.;Shigenobu, O. Chem.
Pharm. Bull. 1985, 33, 440.
Jutand, A. Pure Appl. Chem., 2004, 76, 3, 565.
Jutand, A., Amatore, C.; Gamez, S.; Moreno-Mañas, M.; Meyer, G.; Morral, L.;
Pleixats, R. Chem. Eur. J., 2000, 6, 18, 3372.
Katsuki, T.; Irie, R.; Punnyiamurthy, P. Chirality, 2000, 12 (5-6), 464.
Kharasch, M. S.; Fields, E. K. J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 2316.
Knochel, P.; Lotz, M.; Bromm, L. O.; Boudier, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2000,
39, 4414.
Kochi, J. K.; Tarnura, M. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 1483.
Kochi, J. K.; Tarnura, M. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 1485.
Kochi, J. K.; Tarnura, M. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 1487.
Kishi, Y.; Suh, E. M. J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 11205.
Kumada, M.; Tamao, K.; Sumitami, M. J. Am .Chem. Soc., 1972, 94, 4374.
Le Merrer, Y.; Gravier-Pelletier, C.; Maton, W.; Bertho, G. Tetrahedron, 2003, 59,
8721.
Lehrman, M.A. J. Biol. Chem.; 276, 8623.
Liebeskind, L. S.; Albert, G. D. J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 2748.
Limbird, E.; Hardman, J. G. Goodman & Gilman’s — The Pharmacologial Basis of
Therapeutics, 1996, 9° ed., Cap. 12, p. 281, McGraw-Hill.
Look, G. C.; Fotsch, C. H.; Wong, C. H. Acc. Chem. Res., 1993, 26, 182.
Ma, S.; Xu, B.; Ni, B. J. Org. Chem., 2000, 65, 8532.
Maleczka, E. J., Jr. E Gallagher, W. P. J. Org. Chem., 2004, ...,....
Martinez, A. G.; Barcina, J. O.; Cerezo, A. F.; Subramanin, L. R. Synlett, 1994, 1047.
Medeiros, C. M. Iniciação Científica— Laboratório Roderick A. Barnes, NPPN, 2001.
Meyers, A. I.; Edwards, P.D.; Bailey, T. R.; Jagdmann Jr., G. E. J. Org. Chem., 1985,
50, 1019.
Meyers, A. I.; Edwards, P.D.; Riecker, W. F.; Bailey, T. R. J. Am. Chem. Soc., 1984,
106, 3270.
Mitchell, J. P. Nat. Prod. Rep., 2000, 17, 579.
Mitchell, T. N. Synthesis, Dec 1991, 803.
Monson, R. S. Priest, D. N.; J. Org. Chem., 1971, 36, 24, 3826.
183
Negishi, E.; Bagheri, V.; Chatterjee, S.; Luo, F.-T. Tetrahedron Lett., 1983, 24, 5181.
Negishi, E.; Xeng, F. Org. Lett., 2001, 3, 719.
Negishi, E.; Zhang, Y.; Wu, G.; Angel, G. J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 8590.
Nicolaou, K. C. Classics in Organic Synhthesis, Wiley, 1993, Cap. 31, 565.
Nicolaou, K. C. Angew. Chem . Int. Engl. Ed. 2005, 44, 4442.
Nicolaou, K. C. Qian, W.; Bernal, F.; Uesaka, N.; Pihko, P. M.; Hinrichs, J.; Angew.
Chem. Int. Engl. Ed., 2001, 40, 2482.
Nicolaou, K. C.; Shi, G.-Q.; Namoto, K.; Bernal, F. Chem. Commun., 1998, 1757.
Nicolaou K. C.; Vassilkogiannakis, G.; Mägerlein, W.; Kranich, R. Chem. Eur. J.,
2001, 7, 5359.
Occhiato, E. G.; Lo Galbo, F.; Ferrali, G.; Guarna, A. Tetrahedron Lett., 2004, 45,
5271.
Occhiato, E. G.; Prandi, C.; Ferrali, A.; Guarna, A.; Venturello, P.; Deagostino, A. J.
Org. Chem., 2002, 67, 7144.
Ouzounov, S.; Mehta, A.; Dwek, R. A.; Block, T. M.; Jordan, R. Antiviral Res., 2002,
55, 425.
Piers, E.; Friesen, R. W.; Keay, B. A. J. Chem. Soc. –Chem. Commun., 1985, 809.
Pilli, R.; Chang, J.; Partis, R. A.; Mueller, R. A.; Chrest, F. J.; Passaniti, A. Cancer
Res., 1995, 55, 2920.
Plehiers, M.; Hootelé, C. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7569
Rawal, V. H.; Michoud, C.; Monestel, R. F. J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 3030 –
3031.
Rawal, V. H.; Michoud, C. J.Org. Chem., 1993, 58, 5583 –5584.
Roberto, B.; Corrado, P. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5731.
Roe, A. Organic Reactions, 1949, vol. 5, cap. 4, 193.
Sainsbury, M. Tetrahedron, 1980, 36, 3327.
Schlosser, M. New Synth. Methods, 1992, 6, 227.
Serino, C.; Stehle, N., Park, Y. S.; Florio, S..; Beak, P. J. Org. Chem., 1999, 64,
1160.
Shono, T.; Matsumura, Y.; Tsubata, K. J. Am. Chem. Soc. 1981,103, 1172.
Shono, T.; Matsumura, Y.; Tsubata, K.; Sugihara, Y.; Tetrahedron Lett., 1982, 23, 11,
1201.
Snieckus, V. Chem. Rev. 1990, 90, 877.
Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett., 1975, 4467.
184
Spiro, R. G. J. Biol. Chem., 275, 35657.
Stambuli, J. P.; Hartwig, J. F.; Incarvito, C. D.; Bühl, M. J. Am. Chem. Soc., 2004,
126, 1184
Stephens, R. D.; Castro, C. E. J. Org. Chem., 1963, 28, 3313.
Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508.
Stille, J. K.; Scott, W. J. J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 3033.
Stille, J. K.; Tanaka, M. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 3785.
Suginome, H.; Miyaura, N. Tetrahedron Lett., 1983, 24, 1527.
Suginome, H.; Miyaura, N.; Suzuki, A. Tetrahedron, 1983, 39, 3271.
Suzuki, A.; Miyaura, N.; Yamada, K. Tetrahedron Lett., 1979, 20, 3437.
Thomas, E. W.; Rynbrandt, R. H.; Zimmermann, D. C.; Bell, L. T.; Munchmore, C. R.;
Trost, B.M. Pure Appl. Chem., 1977, 787.
Trost, B.M. J. Org. Chem.–Perspective, 2004, 69, 18, 5813.
Trost, B. M.; Fullerton, T. J. J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 292.
Trost, B. M. e Gerusz, V. J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 5156.
Trost, B. M.; Li, L.; Guile, S.D. J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 8745.
Trost, B. M., Simas, A. B. C., Plietker, B., Jakel, C. e Xie, J. Chem. Eur. J., 2005, 11,
7075.
Trost, B. M.; Verhoeven, T. R. J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 4143.
Tsuji, J. Tetrahedron Lett., 1965, 4387
Tsuji, J; Imamura, S.; Morikawa, M. J. Org. Chem., 1964, 4491.
Tsuji, J.; Kiji, J.; Imamura, S.; Morikawa, M. J. Am. Chem. Soc., 1964, 4350.
Verkade, J.G.; Su, W.; Urgaonkar, S. Org. Lett., 2004, 6, 9, 1421.
Verkade, J.G.; Su, W.; Urgaonkar, S.; McLaughlin, P. A. J. Am. Chem. Soc., 2004,
126, 16433.
Vogel, P.; Dubbaka, S. R. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15292.
Wakefield, B. J. Organolithium Methods, Academic Press, Londres, 1988.
Watkins, J. C.; Krogsgaard-Larsen, P.; Honore, T. Trends Pharmacol. Sci., 1990, 11,
25.
Weisenburger, G. A.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 12218.
Yadav, J. S.; Mysorekar, S. V. Synth. Commun., 1989, 19, 1057.
Yankee, E. W. J. Org. Chem. 1989, 54, 4535
Livros Grátis( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download: Baixar livros de AdministraçãoBaixar livros de AgronomiaBaixar livros de ArquiteturaBaixar livros de ArtesBaixar livros de AstronomiaBaixar livros de Biologia GeralBaixar livros de Ciência da ComputaçãoBaixar livros de Ciência da InformaçãoBaixar livros de Ciência PolíticaBaixar livros de Ciências da SaúdeBaixar livros de ComunicaçãoBaixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNEBaixar livros de Defesa civilBaixar livros de DireitoBaixar livros de Direitos humanosBaixar livros de EconomiaBaixar livros de Economia DomésticaBaixar livros de EducaçãoBaixar livros de Educação - TrânsitoBaixar livros de Educação FísicaBaixar livros de Engenharia AeroespacialBaixar livros de FarmáciaBaixar livros de FilosofiaBaixar livros de FísicaBaixar livros de GeociênciasBaixar livros de GeografiaBaixar livros de HistóriaBaixar livros de Línguas
Baixar livros de LiteraturaBaixar livros de Literatura de CordelBaixar livros de Literatura InfantilBaixar livros de MatemáticaBaixar livros de MedicinaBaixar livros de Medicina VeterináriaBaixar livros de Meio AmbienteBaixar livros de MeteorologiaBaixar Monografias e TCCBaixar livros MultidisciplinarBaixar livros de MúsicaBaixar livros de PsicologiaBaixar livros de QuímicaBaixar livros de Saúde ColetivaBaixar livros de Serviço SocialBaixar livros de SociologiaBaixar livros de TeologiaBaixar livros de TrabalhoBaixar livros de Turismo