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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ
DEPARTAMENTO DE PATOLOGIA E MEDICINA LEGAL
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PATOLOGIA
MÔNICA COELHO ANDRADE
AVALIAÇÃO DA RESPOSTA ELETROCARDIOGRÁFICA E SOROLÓGICA AO
TRATAMENTO COM BENZONIDAZOL EM PACIENTES NA FASE CRÔNICA DA
DOENÇA DE CHAGAS
FORTALEZA
2013
MÔNICA COELHO ANDRADE
AVALIAÇÃO DA RESPOSTA ELETROCARDIOGRÁFICA E SOROLÓGICA AO
TRATAMENTO COM BENZONIDAZOL EM PACIENTES NA FASE CRÔNICA DA
DOENÇA DE CHAGAS
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Patologia da Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial para obtenção do Título de Mestre em Patologia. Orientador: Prof. Dr. Fernando Schemelzer Moraes Bezerra Co-orientadora: Prof(a). Dr(a). Maria de Fátima Oliveira
FORTALEZA
2013
MÔNICA COELHO ANDRADE
AVALIAÇÃO DA RESPOSTA ELETROCARDIOGRÁFICA E SOROLÓGICA AO
TRATAMENTO COM BENZONIDAZOL EM PACIENTES NA FASE CRÔNICA DA
DOENÇA DE CHAGAS
Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Patologia, da Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial para obtenção do Título de Mestre em Patologia.
Aprovada em:-----/-----/-----.
BANCA EXAMINADORA
Prof. Dr. Fernando Schemelzer Moraes Bezerra (Orientador) Universidade Federal do Ceará (UFC)
Prof. Dr. Ivo Castelo Branco Coelho Universidade Federal do Ceará (UFC)
Prof(a). Dr(a). Marli Maria Lima Instituto Oswaldo Cruz (IOC)
Prof(a). Dr(a). Maria Jânia Teixeira Universidade Federal do Ceará (UFC)
Dedico esse trabalho primeiramente a Deus e
depois a minha querida família.
AGRADECIMENTOS
Primeiramente a Deus, por ser meu alicerce e guia, em todos os momentos da
minha vida. Sem Ele, nada seria possível, obrigada meu Pai.
A toda a minha família, pelo apoio incondicional, principalmente aos meus pais,
que tanto me escutaram em momentos onde achei que não iria conseguir.
A todos os meus amigos da Comunidade Recado, muito obrigada pelas orações e
pela torcida. Principalmente ao Pérsio Veloso, que além de melhor amigo é um namorado
dedicado e companheiro.
Aos pacientes portadores de doença de Chagas, que sempre se esforçaram em
comparecer aos atendimentos, apesar da distância e das dificuldades financeiras.
A alguns anjos que Deus colocou no meu caminho, que de uma maneira ou de
outra me ajudaram a concluir esse trabalho: Darlan Cândido, Erlane Freitas, Laíse dos Santos,
Renan Rolim, José Damião, Kátia Cristina, Jáder Canuto, João Paulo Ramalho, Arduína
Vasconcelos e Juliane Alemida, muito obrigada por tudo.
Ao Danilo Lima (interno) e Dr. Marcondes Tavares Cruz (cardiologista), que
foram pessoas imprescindíveis na realização da avaliação eletrocardiográfica dos pacientes.
À enfermeira Valdênia e a técnica Shirlei Ximenes, que tanto colaboraram na
realização de exames.
Ao HEMOCE, pelo fornecimento de reagentes importantes.
Ao Laboratório de Cultivo Celular (LCC), que tanto colaborou no cultivo dos
parasitos (principalmente a Ticiana Praciano).
Aos professores Ivo Castelo Branco Coelho e Aparecida Tiemi Nagao Dias pela
amizade e pelas orientações valiosas as quais recebi.
Ao professor Fernando Schemelzer Moraes Bezerra por ter aceitado ser meu
orientador, me dando a oportunidade de fazer parte do programa de pós-graduação em
Patologia. Muito obrigada pela confiança.
À professora Maria de Fátima Oliveira, por ser não somente uma orientadora
como também uma conselheira nos momentos de dificuldade.
À Universidade Federal do Ceará (UFC), pelos conhecimentos adquiridos.
À CAPES (REUNI), pelo apoio financeiro necessário para que o presente trabalho
pudesse ser desenvolvido.
A todos que, de alguma forma contribuíram para esta construção.
“Nada te perturbe, nada te espante, tudo passa,
Deus não muda, a paciência tudo alcança; Quem
a Deus tem nada lhe falta, só Deus basta”.
(Santa Tereza D’avila)
RESUMO
A doença de Chagas (DC) é uma patologia de natureza endêmica, causada pelo protozoário
Trypanosoma cruzi, com pronunciada relevância entre as doenças cardíacas. Foi descrita
oficialmente em 1909 e mesmo após mais de um século de sua descoberta ainda representa
um problema de saúde pública. O objetivo deste trabalho foi avaliar a efetividade da
quimioterapia com Benzonidazol (Bz) em pacientes chagásicos crônicos através de análise
sorológica e eletrocardiográfica. Trata-se de um estudo prospectivo não concorrente e
concorrente, onde os pacientes foram acompanhados sorologicamente uma vez ao ano depois
do tratamento, a partir de 2005, 2006 ou 2007 (antes do tratamento) até 2011. A avaliação
eletrocardiográfica foi realizada no início (2005 a 2007) e final da pesquisa (2011). Os
pacientes foram tratados com Bz na dosagem de 5mg/Kg/dia em duas a três tomadas diárias
durante 60 dias. A análise sorológica foi realizada através das técnicas de ELISA (Ensaio
Imunoenzimático) e IFI (Imunofluorescência indireta). A avaliação eletrocardiográfica foi
feita através dos eletrocardiogramas (ECG) realizados no Hospital Universitário Walter
Cantídio e disponíveis nos prontuários dos pacientes. Foram acompanhados 31 pacientes, 20
(64,5%) do sexo masculino e 11 (35,5%) do feminino, de 25 a 64 anos, dos quais 51,6%
(16/31) cursaram o primeiro grau incompleto e 22,6% (7/31) eram agricultores. A análise
sorológica através do teste ELISA demonstrou queda significativa da densidade óptica das
amostras coletadas antes (2005 a 2007) em relação às amostras pós-tratamento (2011). Com
relação à IFI, os pacientes mantiveram-se inalterados durante o segmento (variação de no
máximo uma diluição entre a amostra basal e 2011). No que diz respeito à avaliação
eletrocardiográfica, 76,2% (16/21) apresentaram manutenção dos laudos eletrocardiográficos
ao longo do estudo, com exceção de cinco casos. Um dos pacientes excluído da análise
eletrocardiográfica (não existia ECG realizado em 2011) necessitou de um implante de
desfibrilador ao longo do acompanhamento (2010). Em conclusão, pode-se afirmar que
embora o Bz apresente efetividade limitada em pacientes na fase crônica da DC, este estudo
demonstrou um efeito benéfico do medicamento na maioria dos pacientes acompanhados, já
que a maioria destes apresentou manutenção dos laudos eletrocardiográficos e a sorologia
mostrou uma tendência à queda. Entretanto, faz-se necessário um período maior de segmento,
já que o tempo de acompanhamento deste estudo (5 a 7 anos) é considerado curto para
pacientes na fase crônica da doença.
Palavras-chave: Doença de Chagas, benzonidazol, efetividade, sorologia, avaliação eletrocardiográfica.
ABSTRACT
Chagas disease (CD) is a pathology of endemic nature, caused by the protozoan Trypanosoma
cruzi, with pronounced relevance between heart disease. It was officially described in 1909
and even after more than a century of its discovery is still a public health problem. The aim of
this study was to evaluate the effectiveness of chemotherapy with Benznidazole (Bz) in
patients with chronic Chagas disease by serological analysis and electrocardiography. This is
a prospective non-concurrent and concurrent study, where patients were followed
serologically once a year after treatment, from 2005, 2006 or 2007 (before treatment) until
2011. The electrocardiographic evaluation was performed at baseline (2005-2007) and end of
the study (2011). The patients were treated with Bz in dose of 5mg/kg/day in two to three
daily doses for 60 days. The serological analysis was conducted, through the techniques of
ELISA (enzyme immunoassay) and IIF (indirect immunofluorescence). The
electrocardiographic evaluation was performed at the University Hospital Walter Cantídio
through the electrocardiograms (ECG) available in patient charts. This study followed 31
patients, 20 (64,5%) male and 11 (35,5%) female, from 25 to 64 years, where 51.6% (16/31)
did not finish high school and 22,6% (7/31) were farmers. Serological analysis by ELISA
demonstrated a significant decrease in the optical density of the samples collected before
(2005 to 2007) when compared with the samples after treatment (2011). Now with regard to
IIF, patients remained unchanged during the segment (variation in a maximum of a dilution of
the sample between baseline and 2011). Regarding the electrocardiographic evaluation, 76.2%
(16/21) showed maintenance of electrocardiographic reports throughout the study, with the
exception of cinco cases. One patient was excluded from analysis electrocardiographic (there
wasn’t ECG performed in 2011) required a defibrillator implantation during follow-up (2010).
In conclusion, one can say that although Bz presents limited effectiveness in patients in the
chronic phase of CD, this study demonstrated a beneficial effect of the drug in most followed
patients, as the majority of these reports showed maintenance of electrocardiographic and
serology showed a downward trend. However, it is necessary a longer segment, since the
follow-up period of this study (5-7 years) is considered short for patients in the chronic phase
of the disease.
Keywords: Chagas disease, benznidazole, effectiveness, serology, electrocardiographic
evaluation.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
FIGURA 1 - Ciclo evolutivo do Trypanosoma cruzi............................................... 16
FIGURA 2 - Migração de indivíduos infectados com o Trypanosoma cruzy para
áreas não endêmicas............................................................................
19
FIGURA 3 - Representação das ondas do ECG....................................................... 26
FIGURA 4 - Medidas no papel de ECG: Traçado eletrocardiográfico, segundos e
voltagem (milivolts – Mv)..................................................................
27
FIGURA 5 - Representação do Complexo QRS e do Intervalo QT........................ 28
FIGURA 6 - Mecanismo de ação do benzonidazol.................................................. 31
FIGURA 7 - Bz fabricado pela Roche (Rochagan, à esquerda) e pelo LAFEPE (à
direita).................................................................................................
31
FIGURA 8 - Delineamento do estudo...................................................................... 40
FIGURA 9 - Esquema do período do estudo........................................................... 41
FIGURA 10 - Atendimento aos pacientes.................................................................. 42
FIGURA 11 - Esquema do acompanhamento sorológico antes e após tratamento
com Bz em pacientes chagásicos crônicos (realizado 1 vez ao ano)..
43
FIGURA 12 - Mapa do estado do Ceará mostrando as 4 principais cidades de
onde os pacientes eram provenientes: Russas (19,4%), Limoeiro do
Norte (16,1%), Jaguaruana (12,9%) e Quixeramobim (12,9%)..........
50
GRÁFICO 1 - Comparação entre as médias das densidades ópticas em amostras de
soro de 30 pacientes chagásicos crônicos tratados com Bz com 5 a 7
anos de segmento................................................................................
52
GRÁFICO 2 - Acompanhamento sorológico de 11 pacientes chagásicos crônicos
tratados com Bz e acompanhados por 6 anos ininterruptos................
53
GRÁFICO 3 - Acompanhamento sorológico de 13 pacientes chagásicos crônicos
tratados com Bz e acompanhados por 5 anos
ininterruptos........................................................................................
53
GRÁFICO 4 - Avaliação por IFI de 30 pacientes chagásicos crônicos tratados com
Bz com 5 a 7 anos de acompanhamento.............................................
55
QUADRO 1 - Suspensão do tratamento devido ao surgimento de Reações
Adversas ao Bz....................................................................................
47
QUADRO 2 - Avaliação eletrocardiográfica de 21 pacientes chagásicos crônicos
antes (2005 a 2007) e após tratamento com Bz (2011)....................... 56
QUADRO 3 -
Relação entre o acompanhamento sorológico e eletrocardiográfico
em pacientes chagásicos crônicos tratados com Bz............................
59
LISTA DE TABELAS
TABELA 1 - Distribuição segundo sexo e faixa etária de 31 pacientes chagásicos
crônicos tratados com Bz........................................................................
48
TABELA 2 - Nível de escolaridade.............................................................................. 48
TABELA 3 - Profissão dos pacientes acompanhados pelo estudo............................... 49
TABELA 4 - Distribuição dos pacientes segundo naturalidade................................... 50
TABELA 5 - Distribuição dos 31 pacientes segundo local de residência...................... 51
TABELA 6 - Evolução sorológica de 30 pacientes chagásicos crônicos tratados com
Bz, com 5 a 7 anos de segmento.............................................................
54
TABELA 7 - Comparação da duração da curva QRS antes e após tratamento com
Bz de 21 pacientes chagásicos crônicos..................................................
57
TABELA 8 - Comparação entre a frequência cardíaca (FC) antes e após tratamento
com Bz em 21 pacientes chagásicos crônicos.........................................
57
TABELA 9 - Análise do intervalo QT e intervalo QT corrigido antes e após
tratamento com Bz em 21 pacientes chagásicos crônicos......................
58
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AL Anticorpos Líticos
ASC Anticorpos da sorologia convencional
ARV Alteração da repolarização ventricular
Bz Benzonidazol
BRD
BIRD
Bloqueio de ramo direito
Bloqueio incompleto do ramo direito
BDAS Bloqueio divisional ântero-superior
CCC Cardiopatia chagásica crônica
DACT Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas
ECG Eletrocardiograma
ELISA Ensaio imunoenzimático
ESV
ES
Extrassístole ventricular
Evolução sorológica
FC Frequência cardíaca
IFI Imunofluorescência indireta
ICC
IFN-γ
KDa
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Interferon gama
Kilo Daltons
LPDC Laboratório de Pesquisa em doença de Chagas
LAFEPE Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco
LIT Liver Infusion Triptose
NK
Nf
OD
Natural Killer
Nifurtimox
Odds Ratio
PCR
QTc
Reação em Cadeia da Polimerase
QT corrigido
RAM
TNF-α
Reação Adversa a Medicamento
Fator de Necrose Tumoral alfa
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO................................................................................................ 15
1.1 Considerações Gerais sobre doença de Chagas............................................. 15
1.2 Ciclo evolutivo do Trypanosoma cruzi............................................................. 15
1.3 Cepas do Trypanosoma cruzi........................................................................... 16
1.4 Transmissão...................................................................................................... 17
1.5 Aspectos epidemiológicos................................................................................. 18
1.6 Manifestações da doença de Chagas............................................................... 20
1.7 Cardiopatia chagásica...................................................................................... 22
1.7.1 Bradiarritmias.................................................................................................... 23
1.7.1.1 Doença do nó sinusal, bloqueios intraventriculares e bloqueios
atrioventriculares...............................................................................................
23
1.7.2 Taquiarritmias................................................................................................... 23
1.8 Seguimento clínico............................................................................................ 24
1.9 Fundamentos eletrocardiográficos.................................................................. 25
1.9.1. Complexo QRS e Intervalo QT......................................................................... 27
1.10 Resposta imunológica na doença de Chagas.................................................. 28
1.10.1 Auto-imunidade................................................................................................. 29
1.11 Tratamento etiológico da doença de Chagas.................................................. 30
1.12 Reações adversas ao benzonidazol.................................................................. 33
1.13 Perspectivas de novos tratamentos................................................................. 35
1.14 Critérios de cura............................................................................................... 37
2 OBJETIVOS..................................................................................................... 39
2.1 Objetivo Geral................................................................................................... 39
2.2 Objetivos Específicos........................................................................................ 39
3 METODOLOGIA............................................................................................. 40
3.1 Delineamento e período de estudo................................................................... 40
3.2 Tratamento........................................................................................................ 41
3.3 Local e casuística.............................................................................................. 41
3.4 Amostragem, critérios de inclusão e exclusão................................................ 42
3.5 Análise sorológica............................................................................................. 43
3.5.1 Ensaio Imunoenzimático (ELISA).................................................................... 43
3.5.2 Imunofluorescência indireta (IFI).................................................................... 44
3.5.2.1 Reação de IFI..................................................................................................... 44
3.6 Avaliação eletrocardiográfica.......................................................................... 45
3.7 Aspectos éticos................................................................................................... 46
3.8 Análise estatística.............................................................................................. 46
4 RESULTADOS................................................................................................. 47
4.1 Reações adversas que levaram a suspensão do tratamento com
benzonidazol......................................................................................................
47
4.2 Descrição do perfil sócio-demográfico............................................................ 47
4.3 Aspectos epidemiológicos................................................................................. 49
4.4 Análise sorológica............................................................................................. 51
4.5 Avaliação eletrocardiográfica.......................................................................... 55
4.6 Medicamentos utilizados.................................................................................. 59
4.7 Relatos de casos................................................................................................. 60
5 DISCUSSÃO..................................................................................................... 62
6 CONCLUSÕES................................................................................................ 71
7 CONSIDERAÇÕES FINAIS.......................................................................... 72
REFERÊNCIAS................................................................................................ 73
APÊNDICE A................................................................................................... 85
APÊNDICE B.................................................................................................... 87
APÊNDICE C................................................................................................... 90
15
1 INTRODUÇÃO
1.1 Considerações Gerais sobre doença de Chagas
A doença de Chagas (DC) foi descrita oficialmente pelo médico brasileiro Carlos
Chagas em 1909. Trata-se de uma patologia de natureza endêmica, causada pelo protozoário
hemoflagelado Trypanosoma cruzi, com pronunciada relevância entre as doenças cardíacas.
Essa endemia era restrita às regiões das Américas, principalmente América Latina, mas se
espalhou para outros continentes e hoje se tornou uma preocupação mundial que pode ter
consequências graves para a saúde humana, deixando para trás o estereótipo de uma doença
zoonótica que afetava exclusivamente a população rural e menos favorecida da América
Latina (COURA; VIÑAS, 2010; LESLIE, 2011). Estima-se que 10 milhões de pessoas
estejam infectadas no mundo (LESLIE, 2011).
1.2.1 Ciclo evolutivo do Trypanosoma cruzi
O ciclo de vida do T. cruzi (Figura 1) envolve vários estágios morfologicamente
distintos alternados entre hospedeiros vertebrados (mamíferos) e invertebrados (insetos
vetores), com estágios de desenvolvimento específicos para cada hospedeiro. O ciclo se inicia
quando o triatomíneo infectado (barbeiro) exerce o hematofagismo no hospedeiro vertebrado
e elimina, através das fezes e urina, as formas infectantes (tripomastigotas metacíclicas) que
penetram pelas mucosas ou regiões lesadas da pele do hospedeiro. No interior das células, os
tripomastigotas se diferenciam em amastigotas, que se multiplicam por divisão binária.
Quando as células estão repletas de amastigotas, estas novamente transformam-se em
tripomastigotas e com a ruptura da célula hospedeira disseminam-se pela corrente sanguínea,
sendo capazes de infectar novos tecidos e órgãos. Durante um novo repasto sanguíneo, em
indivíduo ou animal infectado, as formas tripomastigotas podem ser ingeridas pelos
triatomíneos. No intestino do inseto vetor, essas formas se diferenciam para epimastigotas,
que sofrem intensa multiplicação ao longo do tubo digestivo e, ao atingir a ampola retal,
novamente se transformam em tripomastigotas metacíclicas, a forma infectante para os
mamíferos, completando assim o ciclo (PIRES, 2007).
16
Figura 1 - Ciclo evolutivo do Trypanosoma cruzi.
Fonte: Doença de Chagas, Tripanossomíase Americana, Parasitologia Médica. 1.3 Cepas do Trypanosoma cruzi
Em 1999, diante da confirmação da existência de duas linhagens do T. cruzi
(revisto em ZINGALES et al., 1999), um comitê de expertos decidiu padronizar a
nomenclatura destas linhagens em: T. cruzi I e T. cruzi II (ANÔNIMO, 1999). Em seguida,
foi dado andamento a uma série de estudos sobre a relevância epidemiológica e sobre a
genotipagem de isolados de reservatórios silvestres destas duas linhagens, permitindo concluir
que o T. cruzi I tem uma adaptação preferencial pelo ciclo silvestre, em gambás, por exemplo,
enquanto o T. cruzi II é mais característico do ciclo domiciliar, preferindo hospedar-se em
primatas, como o homem (FERNANDES et al., 1999; BRENIERE et al., 1998; ZINGALES
et al., 1998). Entretanto, com o avanço dos estudos e pesquisas sobre o DNA mitocondrial e o
próprio Projeto Genoma de T. cruzi, foi-se descobrindo e propondo a existência de novos
grupos e sub-grupos do parasito. Fato que levou a uma nova reunião, comitê realizado em
2009 (ZINGALES, 2011), a fim de padronizar novamente a nomenclatura do T. cruzi,
momento em que se dividiu em seis grupos (T. cruzi I – IV), onde cada grupo corresponde a
um DTU (“discrete typing unit”) definido como “um conjunto de isolados que é
geneticamente semelhante e que pode ser identificado por marcadores moleculares ou
imunológicos comuns” (TIBAYRENC, 1998). Segundo Zingales (2011), os DTUs III – IV
17
devem corresponder a organismos híbridos, provenientes de trocas genéticas, assim, cada um
desses grupos apresenta distribuição geográfica e manifestações patogênicas específicas de
cada DTU.
1.4 Transmissão
As principais formas de transmissão da DC para o homem são a vetorial,
transfusão sanguínea ou via congênita. Consideram-se formas alternativas a via oral,
transplantes de órgãos e via acidental (DIAS; MACÊDO, 2005; CONSENSO, 2005;
CHIEFFI; AMATO NETO, 2000). Com os avanços no controle dos vetores domiciliados e a
rigorosa seleção de doadores de sangue, as vias alternativas aumentaram sua relevância
(DIAS; AMATO NETO, 2011). A realização de programas multicêntricos no Brasil, região
Andina e América Central levaram a uma redução de 70% no número de novos casos na
América do Sul, causada principalmente pela interrupção das transmissões por transfusão de
sangue e pela eliminação do Triatoma infestans, até então considerado o principal vetor da
doença no Cone Sul. Como consequência, não tem sido observada infecções ativas
(NATURE, 2010 apud SHIKANAI-YASUDA; CARVALHO, 2012; DIAS; SILVEIRA;
SCHOFIELD, 2002). Atualmente, graças ao êxito alcançado pela eliminação de espécies de
hábitos domésticos (principalmente o T. infestans), os programas de controle da DC devem
concentrar-se em manter os bons resultados obtidos e impedir o surgimento e o
estabelecimento de novos focos de transmissão vetorial (CONSENSO, 2005).
Embora o T. infestans tenha sido um dos principais vetores do agente etiológico
da DC, esta espécie não é encontrada no estado do Ceará. Este fato foi observado por Alencar
(1987), no livro História Natural da doença de Chagas no Estado do Ceará, onde se fez um
resumo das informações e estudos existentes a respeito das espécies e distribuição geográfica
de triatomíneos no período de 1955/1983. No livro, o Triatoma brasiliensis foi descrito como
a principal espécie transmissora da DC no estado do Ceará, não existindo menção ao T.
infestans nos estudos realizados.
Nesse sentido, não se pode deixar de comentar a respeito da transmissão oral, que
está sendo considerada a principal via responsável por vários surtos da doença de Chagas no
Brasil, principalmente na região amazônica. Como exemplo, o caso ocorrido em Belém do
Pará, que apresentou 41 casos confirmados de DC em 2011 (até outubro), sendo que 24
ocorreram somente no mês de outubro. Esse surto estaria associado ao consumo de açaí,
alimento base do paraense, já que o barbeiro costuma ficar em áreas de várzea, onde o fruto
18
do açaí é colhido. Devido a baixas condições de higiene dos manipuladores o alimento
poderia ter chegado contaminado ao consumidor final, explicando a ocorrência do surto (G1,
2011).
Nesse contexto, pode-se relatar a microepidemia que ocorreu nos municípios de
Aratuba e Redenção, ambos localizados ao norte do Ceará. Foram atingidas oito pessoas
pertencentes a dois núcleos familiares, que estiveram juntas nas férias do mês de janeiro de
2006, duas mulheres e seis crianças, com idade variando entre 2 e 35 anos. Todos
apresentaram quadro inicial de febre, cefaléia, náuseas, vômitos, mialgia e diarreia. Três
semanas após o início dos sintomas apresentaram edema nos membros inferiores e de face.
Ao exame físico, além de edema, todos apresentaram hepatoesplenomegalia e
linfoadenomegalia. O diagnóstico foi confirmado através da demonstração direta de
amastigota nos linfonodos, tecido muscular e medula. Anticorpos IgM contra T. cruzi foram
detectados em soro pelo método de hemaglutinação indireta e todas as culturas foram
positivas. A possível fonte de contaminação foi uma sopa à qual tinham sido adicionados
coentro e cebolinha liquidificados, provenientes de uma horta domiciliar (CAVALCANTI et
al., 2009).
1.5 Aspectos epidemiológicos
Aproximadamente 10 milhões de pessoas estão infectadas pelo T. cruzi em todo o
mundo, principalmente na América Latina, onde a doença é endêmica e mais de 25 milhões
de pessoas estão expostas ao risco de adquirir a parasitose (WHO, 2010).
Principalmente devido aos movimentos populacionais, o T. cruzi pôde ser levado
de áreas endêmicas para não endêmicas, como América do Norte (Estados Unidos e Canadá),
o oeste do Pacífico (especialmente Japão e Austrália) e, mais recentemente, para a Europa
(sobretudo Bélgica, Espanha, França, Itália, Reino Unido e Suíça, e em menor grau,
Alemanha, Áustria, Croácia, Dinamarca, Holanda, Luxemburgo, Noruega, Portugal, Romênia
e Suécia). Segundo estimativas, acredita-se que haja mais de 300.000 indivíduos infectados
com o T. cruzi nos Estados Unidos, cerca 5.500 no Canadá, 80.000 na Europa e na região do
Pacífico ocidental, 3.000 no Japão e 1.500 na Austrália (Figura 5). Os movimentos
populacionais começaram a criar desafios epidemiológicos, econômicos, sociais e políticos.
Com a ausência de vetores naturais em áreas não endêmicas, as transfusões de sangue
contaminado, transmissão vertical de mãe para filho, transplante de órgãos e acidentes de
19
laboratório tornam-se as principais ameaças de transmissão da doença (SCHMUNIS;
YADON, 2010; SCHMUNIS, 2007; COURA; VIÑAS, 2010).
Figura 2 – Migração de indivíduos infectados com o T. cruzi para áreas não endêmicas.
Fonte: COURA; VIÑAS, 2010.
No Brasil, com aproximadamente três milhões de indivíduos infectados,
predominam os casos crônicos de DC decorrentes de infecções adquiridas no passado. A área
endêmica (com risco de transmissão vetorial) conhecida no final dos anos 70, incluía 18
estados com mais de 2.200 municípios, e destes, 711 com presença do T. infestans. Ações de
controle foram instituídas a partir de 1975 e desde então foram mantidas em caráter regular.
Essas ações levaram à uma redução da presença do T. infestans e, simultaneamente, da
transmissão do T. cruzi ao homem (PORTAL DE SAÚDE DO SUS, 2012). Entretanto, não se
pode deixar de comentar sobre a relevância do Triatoma brasiliensis, pois esta espécie foi a
segunda a ser registrada e a principal transmissora da DC no estado do Ceará. De acordo com
o livro História Natural da doença de Chagas, que mencionou um resumo dos estudos a
respeito das espécies e distribuição geográfica de triatomíneos no período de 1955/1983, o T.
brasilensis foi encontrado em 85,8% (121/141) dos municípios do estado (ALENCAR, 1987).
Atualmente, o perfil epidemiológico da doença no Brasil apresenta um novo
cenário, com a ocorrência de surtos e casos na Amazônia Legal por transmissão oral e
vetorial. Surtos de doença de Chagas aguda (DCA) relacionados à ingestão de alimentos
contaminados (caldo de cana, açaí, entre outros) e casos isolados por transmissão vetorial
extradomiciliar. No período de 2000 a 2011, registrou-se no Brasil 1.252 casos de DCA.
Destes, 70% (877/1.252) foram por transmissão oral, 7% por transmissão vetorial (92/1.252),
e em 22% (276/1.252) não foi identificada a forma de transmissão (PORTAL DE SAÚDE
DO SUS, 2012).
20
Com relação ao estado do Ceará, o inquérito sorológico nacional (1975-1980)
estimou em 0,8% a prevalência de infecção chagásica na população rural do estado
(CAMARGO, 1984). Nesse sentido, pode-se destacar também o estudo de Borges-Pereira et
al (2008), que realizaram um inquérito sorológico em quatro localidades do município de
Jaguaruana–CE, observando uma prevalência de infecção chagásica de 3,1%, avaliada através
dos testes de ELISA, Imunofluorescência indireta e Hemaglutinação indireta.
1.6 Manifestações da doença de Chagas
Após a instalação do parasito no organismo, ocorrem duas etapas fundamentais na
infecção humana pelo T. cruzi, a fase aguda e a crônica. A fase inicial aguda dura cerca de
dois meses, apresentando alta parasitemia. Em menos de 5% dos casos, podem ser observadas
complicações fatais de ordem neurológica e/ou cardíaca (PRATA, 2001). Na maioria dos
casos, os sintomas são ausentes ou leves, mas podem incluir febre, cefaléia, gânglios
linfáticos aumentados, palidez, dor muscular, dificuldade em respirar, inchaço e dor
abdominal ou no peito. O indivíduo infectado por via vetorial pode apresentar sinais de porta
de entrada aparente como o Sinal de Romanã (edema ocular bipalpebral unilateral) ou
Chagoma de Inoculação (WHO, 2010; SARMENTO, 2008).
Na grande maioria dos casos, passada a fase aguda, o paciente entra então na fase
crônica da doença, onde raramente são encontrados parasitos circulantes. Inicialmente, esta
fase é assintomática e sem sinais de comprometimento cardíaco e/ou digestivo. Pode
apresentar-se como uma das seguintes formas:
• Forma indeterminada: ausência de sintomas e sem sinais de comprometimento
do aparelho circulatório (clínica, eletrocardiograma e radiografia de tórax
normais) e do aparelho digestivo (avaliação clínica e radiológica normais de
esôfago e cólon). O indivíduo contaminado pode permanecer nesta fase
durante toda a vida ou evoluir tardiamente para uma das formas a seguir.
• Forma cardíaca: ocorre em aproximadamente 30% dos casos crônicos sendo
considerada a maior responsável pela mortalidade dos pacientes nesta fase da
doença. Evidências de acometimento cardíaco que, freqüentemente, evolui
para quadros de miocardiopatia dilatada e insuficiência cardíaca congestiva
(ICC).
21
• Forma digestiva: Ocorre em cerca de 10% dos casos, com evidências de
acometimento do aparelho digestivo que, comumente, evolui para megacólon
ou megaesôfago.
• Forma mista (cardiodigestiva): ocorrência simultânea de lesões compatíveis
com as formas cardíacas e digestivas (OPAS, 2009).
• Forma Nervosa (NEVES; MELO; VITOR, 2011).
A fase crônica da DC pode evoluir para óbito em cerca de 1% a 10% dos casos
estudados e não tratados, especialmente em crianças (OPAS, 2009).
No Brasil, a forma digestiva da doença está presente em aproximadamente 7% a
11% dos casos e apresenta como principais manifestações a incoordenação motora,
caracterizando o megaesôfago e o megacólon. O megaesôfago pode surgir em qualquer idade,
desde a infância até a velhice, entretanto, na maioria dos casos é observada entre 20 e 40 anos.
Aparece mais frequentemente no sexo masculino e é mais comum na zona rural endêmica. Os
principais sintomas são: disfagia, dor retroesternal, regurgitação, pirose, soluço, tosse e
sialose. O megacólon compreende as dilatações dos cólons e surge depois do megaesôfago. O
diagnóstico é feito mais tardiamente porque a obstipação, o sintoma mais característico do
megacólon, é encontrado em outras patologias digestivas. É mais frequente em adultos entre
30 e 60 anos e mais no homem do que na mulher. É comum a associação com o megaesôfago
e este fato agrava em muito a desnutrição. As complicações mais graves do megacólon são a
obstrução intestinal e a perfusão, esta levando a peritonite (NEVES; MELO; VITOR, 2011).
As formas nervosas crônicas da DC comprometem tanto o sistema nervoso central
(SNC) como o periférico, apesar de não serem encontradas com tanta frequência, como
anteriormente foi indicado por Carlos Chagas (JARDIM; TAKAYANAGUI, 1993). O
mecanismo dessa forma clínica seria a denervação, contestada por alguns autores por consistir
em agregados de células gliais e linfonoides sem encontro de parasitos. Entretanto, se admite
que na fase crônica da doença a perda ou diminuição dos neurônios possa ser consequência da
isquemia devido à ICC e arritmias cardíacas, bem como de processos auto-imunes (NEVES;
MELO; VITOR, 2011).
Dessa forma, a literatura apresenta alguns relatos de casos envolvendo
acometimento do sistema nervoso em pacientes com DC, como por exemplo, o caso
mencionado por Jardim & Takayanagui (1993), que refere-se a uma paciente chagásica
crônica desde a infância que, progressivamente, desenvolveu comprometimento da
motricidade voluntária, do tono muscular, da coordenação, dos nervos cranianos. Sofria
também de uma cardiopatia e de uma colopatia chagásicas, vindo a falecer no pós-operatório
22
de uma hemicolectomia. Foi necropsiada e o estudo histopatológico do SNC revelou
desmielinização dos feixes espinocerebelares e dos cordões posteriores, grande redução do
número de células de Purkinje, grande destruição neuronal da substância negra e do locus
coeruleus, entre outros achados.
1.7 Cardiopatia chagásica
Principalmente devido a sua alta morbidade e mortalidade e, consequentemente,
de seu impacto médico e social, a cardiomiopatia crônica pode ser considerada a forma clínica
mais importante da DC (ROCHA; RIBEIRO; TEIXEIRA, 2003; CONSENSO, 2005). Dessa
forma, a cardiopatia chagásica crônica (CCC) pode causar insuficiência cardíaca, arritmias de
tipo e gravidades variáveis, bloqueios de condução do estímulo elétrico, tromboembolismo,
acidente vascular isquêmico e morte súbita (BARBOSA, 2009; ROCHA; RIBEIRO;
TEIXEIRA, 2003; ROCHA; TEIXEIRA; RIBEIRO, 2007).
Diante dos vários mecanismos responsáveis pela patogênese da CCC, pode-se
citar alguns como: lesão direta causada pelo microorganismo; autoimunidade induzida por
antígenos do protozoário com consequente destruição de miócitos, gânglios simpáticos e
parassimpáticos; doença microvascular e mecanismos neurogênicos com disfunção
parassimpática e, em menor escala, simpática. Também não se pode deixar de mencionar o
papel das lesões inflamatórias determinadas por eosinófilos, macrófagos e monócitos
mediadas por óxido nítrico, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e outras citocinas e
quimiocinas (HIGUCHI et al., 2003; BARBOSA, 2009).
A histologia na fase crônica da patologia apresenta miocardite inflamatória e
fibrose reparativa. Esse processo ocorre de maneira difusa e indiscriminadamente, envolvendo
o tecido elétrico especializado na condução atrial e ventricular (nó sinusal, nó atrioventricular,
sistema His- Purkinje e ramos). Entretanto, costuma ocorrer de forma heterogênea, com
necrose/fibrose em graus variáveis nas diferentes regiões miocárdicas e lesões em distintas
fases de evolução. Dessa forma, as manifestações eletrofisiológicas e clínicas terão relação
direta com o grau de envolvimento do tecido elétrico (doença do nó sinusal, bloqueios de
ramo, bloqueios atrioventriculares, etc.) e do miocárdio. Além disso, acrescenta-se o fato de a
doença cursar com denervação parassimpática e distúrbios da microcirculação, portanto, com
desequilíbrios regionais autonômicos e de perfusão (isquemia) facilitando o surgimento de
arritmias (MATEOS; LOBO; MATEOS, 2009; LOPES et al., 1975).
23
1.7.1 Bradiarritmias
1.7.1.1 Doença do nó sinusal, bloqueios intraventriculares e bloqueios atrioventriculares
Inflamação e fibrose do nó sinusal e da junção sinoatrial são consequências do
acometimento cardíaco causado pela DC. A miocardite e fibrose reparativa juntamente com a
disfunção autonômica destroem a arquitetura do nó sinusal e substitui as células nobres por
tecido de regeneração. As principais manifestações eletrocardiográficas são: Bradicardia
sinusal, pausas ou paradas sinusais, bloqueio sinoatrial, ritmo de escape juncional e pausas
longas após extrassístoles ou taquicardia atriais (síndrome bradi-taquicardia). (MATEOS;
LOBO; MATEOS, 2009).
Os bloqueios intraventriculares (fasciculares ou de ramo) são distúrbios de
condução do estímulo elétrico que ocorrem em diversos níveis do sistema de condução
intraventricular (LANTIERI; BERTOLETTI, 2006). Devido à facilidade de diagnóstico
(eletrocardiograma) e da elevada incidência, representam um dos principais critérios para se
classificar um paciente como portador de cardiopatia chagásica (MATEOS; LOBO;
MATEOS, 2009). De acordo com Nacruth et al. (1987), em estudo retrospectivo com 143
pacientes, a principal associação encontrada foi a do bloqueio de ramo direito com bloqueio
divisional ântero-superior esquerdo (24,7%), seguido por bloqueio de ramo direito isolado
(13,3%) e bloqueio divisional ântero-superior esquerdo (9,7%).
Os bloqueios atrioventriculares podem ser entendidos por um atraso de
propagação ou por um impedimento total do impulso supraventricular em ativar os
ventrículos. Logo, podem ser definidos como um distúrbio de condução do impulso cardíaco
localizado em qualquer nível do sistema de condução atrioventricular. (blog do ECG).
1.7.2 Taquiarritmias
Devido ao intenso comprometimento da cardiomiopatia chagásica associado a
distúrbio autonômico (em alguns casos agravado pelo distúrbio nutricional/eletrolítico do
envolvimento digestivo da doença), existe extenso substrato para os fenômenos de reentrada e
de atividade deflagrada no miocárdio atrial e ventricular, levando ao surgimento de
extrassístoles, taquicardias e fibrilação (MATEOS; LOBO; MATEOS, 2009).
24
Nesse sentido, as arritmias ventriculares apresentam-se como o grande desafio no
acompanhamento de pacientes chagásicos, devido ao elevado risco de morte súbita. As
extrassístoles ventriculares isoladas são muito comuns e, de modo geral, não têm valor
prognóstico. Entretanto, quando muito frequentes, dessincronizam o miocárdio e podem
contribuir para piorar o rendimento cardíaco em pacientes com disfunção ventricular grave.
Na maioria das vezes, servem como um alerta para pesquisa de arritmias ventriculares
complexas e risco de morte súbita (MATEOS; LOBO; MATEOS, 2009).
1.8 Seguimento Clínico
A cardiopatia é a complicação mais temível em pacientes chagásicos, de forma
que o seguimento clínico torna-se uma ferramenta de suma importância na detecção de
possíveis alterações cardíacas. Esse seguimento pode acontecer através da realização de
exames complementares que indiquem uma maior necessidade de acompanhamento ou de
medidas terapêuticas diferenciadas (ARAÚJO, 2008; GRUPO DE TRABAJO CIENTÍFICO,
2007; GARZON et al., 1995).
O eletrocardiograma basal (ECG) é um exame de baixo custo, simples e rotineiro.
Possui valor importante em estudos longitudinais, com implicações no diagnóstico e
prognóstico de doenças (ARAÚJO, 2008). É considerado padrão ouro para o diagnóstico não
invasivo das arritmias e distúrbios de condução, além de ser muito importante nos quadros
isquêmicos coronarianos, constituindo-se em um marcador de doença do coração. Sua
sensibilidade e sua especificidade são maiores para o diagnóstico das arritmias e distúrbios de
condução, do que para as alterações estruturais ou metabólicas. Diante disso, principalmente
em estudos de segmento, parece haver uma progressão entre ECG normal, com alterações
limítrofes e com alterações definidas no curso da cardiopatia. Logo, após as primeiras
alterações inespecíficas, a tendência é que surjam outras cada vez mais complexas em um
mesmo traçado, sendo mais comum em casos de cardiopatia avançada e de pior prognóstico
(ARAÚJO, 2008; GUIMARÃES et al., 2003). É um dos principais métodos utilizados na
detecção do acometimento miocárdico, entretanto a ausência de alterações
eletrocardiográficas não indica, fidedignamente, ausência de acometimento cardíaco
(ARAÚJO, 2008; MARIN-NETO; SIMÕES; SARABANDA, 1999; ROCHA; RIBEIRO;
TEIXEIRA, 2003; GARZON, LORGA; NICOLAU, 1995).
A prevalência de alterações eletrocardiográficas em pacientes portadores da DC
apresenta-se normalmente maior no sexo masculino, principalmente na faixa etária entre 25 e
25
44 anos, não havendo diferença até os 14 anos de idade (CARRASCO et al., 1990;
MAGUIRE et al., 1983). Em indivíduos com faixa etária mais elevada (após os 60 anos), a
DC ainda continua apresentando impacto no prognóstico da cardiopatia, embora a prevalência
dessas alterações diminua em relação aos controles (ROCHA; RIBEIRO; TEIXEIRA, 2003;
ARAÚJO, 2008).
A ecocardiografia é um método complementar essencial na avaliação da
cardiopatia chagásica. Embora de limitada disponibilidade na frequência e quantidade
necessária, esse exame fornece a localização das alterações patológicas, permite determinar a
evolução e a gravidade do comprometimento cardíaco, dando estimativa do grau de disfunção
do ventrículo esquerdo e fornecendo assim dados fundamentais para a orientação terapêutica e
de prognóstico (ARAÚJO, 2008; ESPINOSA et al., 1991; ACQUATELLA; SCHILLER,
1988). A ecocardiografia possibilita a avaliação dos diâmetros e volumes ventriculares, das
funções sistólica e diastólica, como também estudo da contratilidade segmentar. É
considerado um método de grande importância, já que a disfunção sistólica global do
ventrículo esquerdo constitui o principal fator prognóstico na CCC (SILVA, 2006; MARIN-
NETO; SIMÕES; MACIEL, 1998; RASSI JR.; MARIN-NETO, 2000; CONSENSO, 2005).
O Holter (eletrocardiografia dinâmica) apresenta grande importância na CCC para
a investigação de arritmias em pacientes com sintomas cardiovasculares sem explicação,
especialmente palpitações, tonteiras e síncope (SILVA, 2006; RIBEIRO, 1998). Trata-se de
um conjunto de equipamentos usados para o registro ambulatorial dos sinais
eletrocardiográficos. A análise é realizada com programas instalados em computadores que
fornecem informações sobre o padrão circadiano eletrocardiográfico, quantificação das
arritmias, documentam alterações do eletrocardiograma no momento da sua ocorrência, como
também distúrbios do ritmo assintomáticos, que permitem o diagnóstico presuntivo de causa
arrítmica. Esse sistema também mostra-se útil em pacientes difíceis de colaborar e naqueles
nos quais os sintomas são incapacitantes (LANTIERI; BERTOLETTI, 2006).
1.9 Fundamentos Eletrocardiográficos
No momento em que o impulso elétrico flui através do coração, ocorre um
processo de despolarização e repolarização a cada batimento cardíaco. A despolarização é
considerada o estado de ação, e a repolarização o estado de repouso. O ciclo
(despolarização/repolarização) cria um campo elétrico e um fluxo de corrente que então
podem ser captados pelo ECG. Assim, as ondas observadas no ECG refletem eventos
26
mecânicos simultâneos aos elétricos. A onda P está relacionada à contração dos átrios e
resulta do somatório dos potenciais de ação de todas as células miocárdicas atriais, sendo uma
onda de despolarização atrial. Como a despolarização se espalha pelos átrios antes que ocorra
a contração (por processos químicos), a onda P acontece imediatamente antes da contração
atrial (JENKINS, 2011) (Figura 2).
A presença do complexo QRS representa a despolarização (ativação) ventricular,
enquanto a onda T está ligada ao relaxamento (repolarização) do músculo ventricular. Os
eventos elétricos associados ao relaxamento dos átrios não são visíveis no ECG (JENKINS
2011).
Figura 3 – Representação das ondas do ECG.
Fonte: JENKINS, 2011.
De acordo com a figura 4, o eixo horizontal representa o tempo, onde cada
quadradinho menor equivale à 0,04 segundos. No eixo vertical, cada um corresponde a 0,1mV
e cada quadrado maior equivale a 0,5 mV
27
Figura 4 - Medidas no papel de ECG: Traçado eletrocardiográfico, segundos e voltagem (milivolts – mV).
Fonte: JENKINS, 2011.
1.9.1. Complexo QRS e Intervalo QT
O complexo QRS reflete o tempo que o impulso elétrico leva para despolarizar os
ventrículos. A onda Q é uma deflexão para baixo a partir da linha isoelétrica e dura menos de
0,04 segundo, na derivação DII. A onda R, que tem aproximadamente o triplo do tamanho da
onda Q, é a primeira deflexão positiva (para cima), depois da onda P, e a onda S é a deflexão
para baixo, imediatamente seguinte à onda R (JENKINS, 2011). Nesse sentido, pode-se
afirmar que a duração do complexo QRS é medido do início da onda Q, quando ela existir, ou
início da onda R, até o final da sua última onda, que poderá ser uma onda R, S, R’ ou S’
(LANTIERI; BERTOLETTI, 2006). O complexo QRS normal tem menos de 0,12 segundo.
Devido à maior massa muscular dos ventrículos, que gera um potencial elétrico mais
acentuado, a amplitude ou voltagem da onda R é muito maior do que a da onda P (JENKINS,
2011).
De acordo com a figura 4, o período denominado intervalo QT pode ser medido
para mostrar o tempo entre o início da despolarização ventricular e o término da repolarização
ventricular, ou início do complexo QRS e final da onda T. O intervalo QT costuma ser
chamado intervalo QT corrigido, ou QTc, por ser obtido por derivação matemática (razão
entre intervalo QT medido e a raiz quadrada do intervalo RR) (JOHNSON; SWARTZ, 1986).
28
Figura 5 – Representação do Complexo QRS e do Intervalo QT.
Fonte: WALKOFF, A.
1.10 Resposta imunológica na doença de Chagas
A infecção por T. cruzi mobiliza mecanismos humorais e celulares da resposta
inata e adquirida. O parasito se torna um alvo do sistema imunológico do hospedeiro e passa a
ser combatido, tendo sua multiplicação reduzida. Embora a persistência do parasito se torne
necessária e suficiente para a manutenção da miocardite (TARLETON; ZHANG; DOWNS,
1997; TARLETON; ZHANG, 1999), o papel da resposta imune também pode levar ao
surgimento de lesões teciduais resultantes desta atividade imunológica prolongada, podendo
participar na patogênese das formas clínicas da doença (NEVES; MELO; VITOR, 2011).
Diante desses fatos, pode-se afirmar que o sucesso no controle da infecção chagásica depende
do equilíbrio da resposta imunológica, que seja suficiente para erradicar o parasito, mas
prevenindo a destruição do tecido do hospedeiro (MARINO, 2005).
Com relação à resposta celular na DC, deve-se ressaltar a grande importância dos
macrófagos e das células T, que exercem uma atividade de controle da infecção chagásica
(NATHAN et al., 1979). Inicialmente, o T. cruzi realiza uma interação com os macrófagos,
fazendo com que estes produzam IL-12. Esta citocina estimula a proliferação de linfócitos T e
ativa as células NK a produzirem IFN-γ, que é considerado de fundamental importância na
ativação dos macrófagos e consequentemente na ação antiparasitária contra o T. cruzi
(TRINCHIERI, 1998; OLIVERA; SANTIAGO, LISBOA, 2000).
29
Considerando a imunidade humoral, anticorpos anti-T.cruzi são amplamente
detectados em portadores da DC (BRENER, 1980). KRETTLI & BRENER (1982)
revolucionaram os estudos da imunidade humoral na doença de Chagas quando demonstraram
a existência de duas categorias de anticorpos funcionalmente distintas no soro de hospedeiros
infectados com o T. cruzi, os quais foram denominados anticorpos da sorologia convencional
(ASC) e anticorpos líticos (AL). Os ASC podem ser encontrados no soro de hospedeiros
infectados com o T. cruzi mesmo após quimioterapia. Por outro lado, os AL são encontrados
apenas no soro de hospedeiros com infecção ativa, desaparecendo após a cura por intervenção
terapêutica específica para a DC. Esses anticorpos são específicos para epítopos presentes nas
formas tripomastigotas vivas do T. cruzi, sendo identificados in vitro através das técnicas de
lise mediada pelo complemento (GALVÃO et al., 1993) e, mais recentemente, pela citometria
de fluxo (MARTINS-FILHO et al., 1995). Assim, os AL têm sido considerados importantes
no controle da parasitemia na fase crônica da infecção, por serem capazes de induzir a lise
mediada pelo complemento de formas tripomastigotas sanguíneas (LAGE, 2008).
1.10.1 Autoimunidade
Pode ser definida como a quebra no balanço da resposta imunológica em relação a
autotolerância do organismo. Vários mecanismos podem desempenhar um papel na indução
da autoimunidade na infecção pelo T. cruzi. Todos estes mecanismos baseiam-se na
observação de seres humanos e animais que podem manter uma população de células T e B
potencialmente autorreativas, mas que normalmente são tolerantes a autoantígenos
(BONNEY; ENGMAN, 2008). Dentre os principais mecanismos propostos atualmente,
abordaremos o mimetismo molecular e a ativação do hospedeiro:
• Mimetismo molecular - Há algumas décadas, foi postulada a hipótese autoimune da
patogênese da CCC, que procurava explicar a agressão ao tecido cardíaco na ausência
do T. cruzi in situ como um fenômeno secundário a uma resposta imunológica contra
algum antígeno do T. cruzi, que apresentasse semelhanças antigênicas, ou mimetismo
molecular, com um componente cardíaco. Assim, pode-se conceituar reação cruzada
imunológica como a capacidade de um anticorpo reagir com um antígeno semelhante,
porém distinto daquele que gerou a resposta imune. Tanto as respostas imunes ao T.
cruzi quanto a autoimunidade a componentes cardíacos já foram responsabilizadas
como desencadeadores do infiltrado inflamatório e da destruição tecidual na CCC
30
(KALIL; CUNHA-NETO, 1996). Assim, estudaram-se anticorpos antimiosina
cardíaca no soro de pacientes com CCC e na fase indeterminada. Anticorpos
antimiosina cardíaca purificados a partir de soros de pacientes CCC reconheceram
especificamente um antígeno do T. cruzi em um ensaio de imunoblot com proteínas
dos parasitos, apresentando-se como duas bandas de 140 e 116 kDa (CUNHA-NETO
et al., 1995). Identificou-se esse antígeno como a proteína recombinante B13 do T.
cruzi (GRUBER; ZINGALES, 1993).
• Ativação do hospedeiro - A infecção pelo T. cruzi pode facilitar a destruição dos
tecidos, a liberação de antígenos do hospedeiro como também de mediadores
inflamatórios. Assim, a libertação de grandes quantidades de autoantígenos em uma
ambiente rico em citocinas inflamatórias, quimiocinas, linfotoxina e óxido nítrico
podem superar a auto tolerância, reduzindo o limiar de ativação suficiente para ativar
potencialmente células T auto-reativas e iniciar a autoimunidade. A ativação do
sistema imune do hospedeiro pode também ser iniciada por células T CD8 +
específicas para os antígenos do T. cruzi. Uma vez ativadas, as células T podem
proliferar em resposta a autoantígenos apresentados por células apresentadoras de
antígeno. Fatores inflamatórios, como IFN-γ e óxido nítrico, em concentrações
elevadas durante a infecção, também podem promover a ativação de células T auto-
reativas (BONNEY; ENGMAN, 2008).
1.11 Tratamento etiológico da doença de Chagas
No Brasil, o único fármaco disponível no momento para a terapêutica da DC é o
Benzonidazol (Bz), que foi lançado em 1966 pela Hoffman-La Roche, na Suíça (VIOTTI et
al., 2009; MENEZES et al, 2011). Desde 2008, a droga passou a ser produzida pelo
laboratório farmacêutico do Estado de Pernambuco (LAFEPE), atualmente o único fabricante
mundial do medicamento (JORNAL ESTADÃO, 2011).
Trata-se de uma droga nitroheterocíclica (N-benzil-2- nitroimidazol-1-acetamida)
com atividade sobre Trichomonas vaginalis, Entamoeba hystolitica, Trypanosoma
rhodesiense, T. congolense e T. cruzi, no entanto a aplicação clínica restringe-se ao tratamento
da doença de Chagas (CANÇADO, 1997; 2002).
Estudos apontam que o Bz atua através da formação de radicais livres e/ou
metabólitos eletrofílicos (Figura 6). O grupo nitro (NO2) presente nestas moléculas é reduzido
ao grupo amino (NH2) pela ação de enzimas do tipo nitroredutases, que atuam
31
especificamente em sistemas moleculares do tipo R-NO2. Este processo (iniciado pela reação
catalisada pela NADPH citocromo P450 redutase ) leva à formação de um intermediário nitro
radicalar (R-NO2·-) com subsequente formação de hidroxilamina (R-NHOH). Segundo
evidências, o Bz não atua através do ciclo redox e não depende diretamente de espécies
reativas de oxigênio (DIAS et al., 2009). O efeito tripanocida aconteceria através do radical
nitro, com a formação de ligações covalentes com macromoléculas do parasito (DÍAZ DE
TORANZO et al., 1988). Alguns estudos descrevem ainda que o Bz aumenta a fagocitose e
lisa o T. cruzi através de um mecanismo dependente de IFN-γ (ROMANHA et al., 2002).
Figura 6 - Mecanismo de ação do Bz.
Fonte: DIAS et al., 2009.
O Bz apresenta-se na forma de comprimidos de 100mg (Figura 7), com a
posologia variando de acordo com a idade, a saber: a) Adultos: 5 mg/kg/dia, por via oral,
durante 60 dias, em duas ou três tomadas diárias; Crianças: 5-10 mg/kg/dia por via oral
durante 60 dias, em duas ou três tomadas diárias (CONSENSO, 2005).
Figura 7: Bz fabricado pela Roche (Rochagan, à esquerda) e pelo LAFEPE (à direita).
Fonte: Laboratório de Pesquisa em doença de Chagas (LPDC), 2011.
32
Os nitrofuranos são outra opção de tratamento existente (Nifurtimox, Nf).
Entretanto, o Nf teve sua comercialização interrompida (a partir da década de 1980)
primeiramente no Brasil e depois em outros países da América do Sul (Venezuela, Chile,
Argentina). Isso se deve, possivelmente, em razão do menor efeito tripanocida em algumas
regiões endêmicas (COURA; CASTRO, 2002). Atualmente, o Nf é produzido pela Bayer, em
El Salvador, e pode ser adquirido através da Organização Mundial da Saúde (SCHOFFIELD;
JANNIN; SALVATELLA, 2006).
O tratamento tem como objetivo a eliminação de patógenos a fim de diminuir as
chances de progressão da doença e interromper a cadeia de transmissão do parasito (SOSA-
ESTANI; VIOTTI; SEGURA, 2009; MENEZES et al., 2011). Dessa forma, o tratamento é
recomendado para todas as pessoas diagnosticadas com infecção aguda, casos de infecção
congênita, crianças na fase crônica, contaminação acidental e pacientes imunodeprimidos
(WHO, 2010). Para adultos, o tratamento específico pode ser instituído na fase crônica
recente (período de cinco a doze anos após a infecção inicial), apesar da falta de evidências
que garantam o sucesso da terapia. Já para a fase crônica mais longa, tem sido indicado na
forma indeterminada e nas formas cardíacas e digestivas leves (CONSENSO, 2005). Por
causa da elevada toxicidade do medicamento, seu uso é contra indicado em casos graves de
cardiomiopatia chagásica, gravidez, mulheres em idade fértil sem o uso de contraceptivos,
insuficiência hepática ou renal, doenças neurológicas (sem relação com DC) e outras doenças
que podem ser agravadas pelo uso do fármaco (MARIN-NETO et al., 2009; CONSENSO,
2005; MENEZES et al, 2011).
Atualmente, não existem dúvidas quanto ao benefício trazido pelo uso do Bz
durante a fase aguda da DC. Entretanto, o tratamento na infecção crônica ainda permanece
controverso e com poucos estudos longitudinais que comprovem o benefício do uso do
medicamento (principalmente com relação aos pacientes adultos). A principal dificuldade é a
falta de marcadores para avaliar o sucesso ou o fracasso da terapia medicamentosa. Até
recentemente, além do xenodiagnóstico, o principal marcador era a sorologia, ferramenta de
confiabilidade limitada, pois pode permanecer positiva durante anos, mesmo após a
negativação do parasitológico (LE LOUP; PIALOUX; LESCURE, 2011). Recentemente,
novos marcadores tem sido estudados, como as técnicas de Biologia Molecular (DUFFY et
al., 2009) e anticorpos anti-F2/3 (ALTCHECH et al., 2003). Vale salientar que outros fatores
também podem influenciar a resposta ao tratamento e permanecem pouco documentados na
literatura, como por exemplo a idade do paciente, a duração da infecção e a linhagem do
parasito (LE LOUP; PIALOUX; LESCURE, 2011).
33
Diante dessa realidade, Pérez-Molina et al. (2009) realizaram uma revisão
sistemática e meta-análise a respeito da resposta à terapia com Bz, utilizando indicadores
sorológicos, parasitológicos ou clínicos. A revisão foi feita por busca eletrônica da literatura
publicada até outubro de 2008 e foram incluídos os estudos sobre pacientes na fase crônica
para quem o tratamento com benzonidazol foi comparado com placebo ou nenhum
tratamento. Foram identificados 696 estudos, dos quais foram escolhidos nove, sendo três de
testes clínicos e seis de estudos observacionais. Em comparação com placebo ou nenhum
tratamento, o Bz aumentou 18 vezes a probabilidade de uma resposta à terapia [odds ratio
global (OR), 18,8, intervalo de confiança de 95% (IC)]. Este efeito foi principalmente
observado nos ensaios clínicos (OR, 70,8, 95% CI), menos acentuada nos estudos
observacionais (OR, 7,8; IC 95%), e menos ainda quando apenas adultos foram estudados
(OR, 6,3; IC 95%). Embora esses dados apontem para um efeito benéfico do medicamento, a
análise das informações disponíveis revelam que a eficácia do tratamento na fase crônica
tardia é duvidosa. Esta incerteza é em grande parte resultado de diferenças nas populações do
estudo, períodos de acompanhamento e ao fato de que quase todas as informações sobre o
tratamento na fase crônica tardia vêm de estudos não randomizados (PÉREZ-MOLINA et al.,
2009).
1.12 Reações adversas ao Bz
De acordo com a OMS, reação adversa a medicamento
(RAM) “é qualquer efeito prejudicial ou indesejável, não intencional,
que aparece após a administração de um medicamento, em doses
normalmente utilizadas no homem, para profilaxia, diagnóstico e
tratamento de uma moléstia ou ainda para a modificação de uma
função fisiológica. Ela ocorre frequentemente em pacientes com
hipersensibilidade ou que tiveram alguma reação adversa anterior,
ou após a tolerância ao medicamento com o aumento de dose,
podendo predispor um quadro de toxicidade” (MAGALHÃES;
CARVALHO, 2001 apud MENON et al., 2005).
As reações adversas associadas ao Bz podem ser classificadas em três tipos: (i)
Manifestações de hipersensiblidade como dermatite com erupção cutânea (usualmente
aparecendo entre o 7º e 10º dia de tratamento), edema peri-orbital ou generalizado, febre,
34
linfoadenopatia e dores musculares e articulares; (ii) Depressão da medula óssea, entre as
quais neutropenia, agranulocitose e púrpura trombocitopêmica; (iii) Polineuropatia periférica
representado por parestesias e polineurite (FIOCRUZ, 2012).
A presença de efeitos dermatológicos ocorre em aproximadamente 30% dos
pacientes e consiste em erupções cutâneas (que raramente progridem para dermatite
esfoliativa) causadas pela fotossensibilização. A dermatite é geralmente leve a moderada e
controlável com uso tópico ou baixas doses de corticosteróides sistêmicos. No entanto, o
medicamento deve ser interrompido imediatamente em casos de dermatite esfoliativa ou
dermatite associada com febre e linfadenopatia. Também se faz importante comentar que
aproximadamente 30% dos pacientes apresentam neuropatia periférica dose-dependente que
é quase sempre reversível, mas pode levar meses para o desaparecimento dos sintomas. Essa
reação ocorre frequentemente na fase final do tratamento e deve provocar interrupção do
medicamento. Um efeito adverso considerado grave e raro é a supressão da medula óssea, que
deve levar à imediata suspenção da droga (BERN et al, 2007).
Entre os efeitos adversos adicionais relatados pode-se incluir a anorexia, perda
de peso, náuseas, vômitos e insônia. Devem ser realizados exames laboratoriais (hemograma
completo e níveis das enzimas hepáticas, bilirrubina, soro creatinina e uréia) antes do início
do medicamento, como também o hemograma completo deve ser repetido a cada 2 a 3
semanas durante o curso do tratamento, a fim de monitorar possíveis efeitos ocasionados pelo
uso do fármaco. Uso do álcool associado ao benzonidazol pode levar à efeitos tipo dissulfiram
(cólicas abdominais, náuseas, vômitos, rubor, dor de cabeça) e deve ser evitado (BERN et al,
2007).
Um exemplo de estudo envolvendo reações adversas é o trabalho de Pontes et al.
(2010) envolvendo 32 pacientes chagásicos crônicos tratados com Bz entre janeiro de 2005 e
abril de 2006, residentes no estado do Ceará. As reações foram relatadas em 28 (87,5%)
pacientes tratados, tendo sido as mais frequentes: Prurido (50%), formigamento (43,8%),
fraqueza muscular (37,5%) e rash cutânea (31,3%). Dos 28 pacientes que apresentaram algum
tipo de reação, oito (28,57%) interromperam o tratamento devido à erupção cutânea e/ou
formigamento. Com esse estudo, Pontes et al. (2010) puderam concluir que o
acompanhamento farmacoterapêutico dos pacientes chagásicos se torna uma ferramenta de
grande relevância na prevenção e detecção precoce das reações adversas a medicamentos.
Outro trabalho que merece ser mencionado é o de Viotti et al. em 2006. Os
autores relataram que 37 de 283 pacientes em uso de Bz descontinuaram o tratamento por
apresentarem dermatite alérgica severa (33 casos) e distúrbios gastrintestinais (4 casos).
35
Daqueles que apresentaram a primeira opção, 30 receberam o tratamento com anti-
histamínicos e 3 fizeram uso de corticosteróides. Naqueles que completaram o tratamento, 55
apresentaram alguma reação adversa, dentre elas: Dermatite alérgica (de média a moderada),
dor de cabeça, febre e prurido.
Finalmente, diante do elevado potencial de toxicidade do Bz, se faz necessário a
realização de estudos de monitoramento dos pacientes chagásicos em tratamento, a fim de
minimizar os riscos e aumentar a segurança no uso do fármaco.
1.13 Perspectivas de novos tratamentos
Os motivos para a diferença na eficácia antiparasitária dos nitro-compostos
heterocíclicos nas fases aguda e crônica da DC ainda não foram completamente esclarecidas
(CANÇADO 2002). Uma das explicações pode estar relacionada com propriedades
farmacocinéticas desfavoráveis do fármaco, tais como tempo de meia-vida relativamente
curto e limitada penetração tecidual (WORKMAN et al., 1984; URBINA, 2009), o que
poderia limitar a ação do medicamento na fase crônica (momento em que os parasitos estão
confinados em tecidos profundos e submetidos a replicação lenta) da doença (URBINA,
2009; URBINA; DOCAMPO 2003). A eficácia também pode variar de acordo com a área
geográfica, mais provavelmente devido a diferenças na sensibilidade aos medicamentos entre
diferentes cepas do T. cruzi (URBINA, 2009; KIRCHHOFF, 1999).
Apesar da efetividade limitada, vários estudos de observação clínica têm mostrado
que os pacientes crônicos submetidos ao tratamento com Bz podem conseguir uma redução
significativa na ocorrência de alterações electrocardiográficas e uma menor frequência de
deterioração do seu estado clínico, embora não parasitologicamente curados (VIOTTI et al.
1994; VIOTTI et al. 2006; URBINA, 2009), no entanto, outros estudos não confirmam esses
achados (LAURIA-PIRES et al. 2000; URBINA, 2009). O efeito positivo dos atuais
tratamentos específicos no acompanhamento clínico dos pacientes foi explicado pelo fato de
as drogas induzirem uma redução da carga parasitária em tecidos infectados e
consequentemente reduzirem a gravidade dos processos inflamatórios associados (VIOTTI et
al. 2006, TARLETON et al. 2007; URBINA, 2009).
Diante de tantas controvérsias a respeito da efetividade da terapia com Bz, um
grande número de pesquisas vem sendo realizadas, a fim de obter medicamentos mais seguros
e eficazes no que diz respeito ao tratamento da fase crônica da DC. Assim, um dos
medicamentos que vem apresentando bons resultados é o posaconazol, cujo mecanismo de
36
ação está relacionado à inibição da biossíntese dos esteróis constituintes da membrana
plasmática do parasito (LAZARDI; URBINA; DE SOUZA, 1990; URBINA, 2009). O
bloqueio da síntese de ergosterol (principal esterol da membrana de vários parasitos) é fatal
para fungos e protozoários, já que afeta a citocinese, impedindo o crescimento celular e,
eventualmente, leva ao rompimento da membrana celular destruindo o parasito (ALVES;
BRAGA; ANDRADE, 2012; LEPESHEVA; WATERMAN, 2007).
Esse mecanismo de ação resulta em potentes efeitos anti-parasitários, quer in vitro
como em modelos animais da DC (BUCKNER; NAVABI, 2010; URBINA et al., 1998;
VEIGA-SANTOS et. al 2012). O posaconazol também é capaz de eliminar amastigotas de
cardiomiócitos em cultura, permitindo simultaneamente remontagem completa do aparelho
contráctil e do citoesqueleto da célula hospedeira (SILVA et al., 2006; VEIGA-SANTOS et.
al 2012). Diante desses fatos, recentemente demonstrou-se que o posaconazol curou um
paciente imunodeprimido com concomitante DC crônica e lúpus eritematoso sistêmico, que já
havia sido tratado com Bz e este falhou para alcançar a cura parasitológica (PINAZO et al.,
2010; VEIGA-SANTOS et. al 2012). Atualmente, o posaconazol está registrado para o
tratamento de infecções fúngicas invasivas e está em fase de ensaios clínicos de Fase II, a fim
de avaliar a sua eficácia e segurança para o tratamento específico da fase crônica da DC em
humanos (URBINA, 2010; VEIGA-SANTOS et. al 2012).
Outro medicamento utilizado atualmente é a amiodarona, que já atua no
tratamento sintomático de pacientes chagásicos crônicos com comprometimento cardíaco, e
vem demonstrando atividade anti T. cruzi através do rompimento da homeostase dos canais de
Ca2+ do parasito e da inibição da biossíntese de ergosterol. Além disso, tem sido mostrado que
a amiodarona atua sinergicamente com o posaconazol contra o T. cruzi in vitro e in vivo
(BENAIM et al., 2006; VEIGA-SANTOS et. al 2012).
Assim, de acordo com Veiga-Santos et. al (2012), a associação de amiodarona
com posaconazol pode constituir uma forma muito eficaz de terapia anti-T. cruzi, já que o
posaconazol (ótimo perfil de segurança) é o agente mais potente conhecido contra a DC,
enquanto a amiodarona é a droga mais utilizada como antiarrítmico em pacientes com
comprometimento cardíaco. Os dois medicamentos estão disponíveis no mercado e podem
ser considerados fortes candidatos para o tratamento da DC. Segundo Veiga-Santos et. al
(2012), o uso simultâneo desses fármacos poderia ser eficaz em deter a proliferação do
parasita no hospedeiro mamífero em doses mais baixas do que as requeridas quando utilizados
isoladamente, esse fato levaria à uma redução do custo potencial ou efeitos tóxicos envolvidos
no tratamento.
37
1.14 Critérios de cura
Segundo o Consenso Brasileiro em DC, a negatividade sorológica tem sido
considerada como o único método indicador de cura. O tempo necessário para a negativação é
variável e depende da fase da doença, sendo de: 3-5 anos para a fase aguda, um ano para a
infecção congênita, 5-10 anos para a fase crônica recente e acima de 20 anos na fase crônica
de longa duração. Nesse período de acompanhamento, pode ocorrer uma queda persistente e
progressivo acima de 3 diluições dos títulos sorológicos, sendo um resultado sugestivo de
futura negativação. Entretanto, é importante comentar que a positividade dos exames
parasitológicos indica fracasso terapêutico, em qualquer momento da evolução do paciente
(CONSENSO, 2005).
A imunofluorescência indireta (IFI), ensaio imunoenzimático (ELISA) e
hemaglutinação indireta são as técnicas sorológicas recomendadas como critério de cura
(ZICKER et al., 1990). Com a utilização destas técnicas é possível comparar os títulos de
anticorpos séricos antes, durante e após a conclusão do tratamento, de forma que, a cura
sorológica é determinada pela obtenção de resultados pós-terapêuticos persistentemente
negativos, por um longo período de segmento (SOSA et al., 1998; SILVEIRA; CASTILLO;
CASTRO, 2000; OLIVEIRA et al., 2008). A técnica de IFI padronizada por Camargo, em
1966, tem a grande vantagem de ser utilizada em laboratórios clínicos empregando–se
reagentes padronizados como os conjugados anti-globulínicos marcados com fluoresceína,
sais reagentes e o próprio parasito (epimastigota) proveniente de cultura, sem necessidade de
processos de extração ou fracionamento. Já o método imunoenzimático (ELISA),
padronizado na década de 70, trouxe vantagens adicionais como automação e a utilização de
um leitor de densidade óptica. Essas inovações possibilitaram analisar várias amostras por vez
além de dispensar a leitura do técnico em microscopia (GILBER, 2007; CAMARGO, 1966).
Entretanto, os métodos sorológicos anteriormente mencionados apresentam
algumas limitações, como exemplo, o fato de a sorologia permanecer positiva durante anos
após o tratamento (LE LOUP, 2011). Diante dessa realidade, novos marcadores têm sido
estudados, como os anticorpos anti-F2/3 e a PCR, descritos a seguir (ALTCHEH et al., 2003;
DUFFY et al., 2009).
Altcheh et al. (2003) analisaram anticorpos anti-F2/3 (early antibodies) como
marcador de cura em crianças com infecção congênita de DC no Hospital de Niños Ricardo
Gutiérrez, Buenos Aires. A fração antigênica F2/3, isolada de tripomastigotas do T. cruzi,
38
contém epítopos detectáveis por anticorpos representativos de infecção ativa. A fracção
antigênica F2/3 (ALMEIDA et al., 1993) é constituída por glicoconjugados, ancorados à
membrana por glicofosfatidilinositol, com características de mucina: Elevada quantidade de
aminoácidos hidrofílicos (T, S, K, G), ácido siálico e oligossacarídeos com união O-
glicosídica com a proteína. Estes oligossacarídeos representam 60% do massa desta
glicoproteína do T. cruzi e são ricos em resíduos de galactopiranosil (ALMEIDA et al., 1994).
Altcheh et al. (2003) compararam os anticorpos anti-F2/3 com técnicas sorológicas
convencionais (ELISA) em pacientes submetidos ao tratamento com Bz. Como uma de suas
conclusões, pôde constatar que os anticorpos anti-F2/3 podem ser considerados como um
marcador precoce para avaliação de cura, particularmente nos pacientes com tempo
prolongado de infecção.
Outra ferramenta, utilizada por Duffy et al. (2009), foi a PCR em tempo real.
Aplicou-se essa técnica com vários objetivos, dentre estes o de avaliar a carga parasitária no
sangue periférico de indivíduos infectadas; monitorar a resposta ao tratamento com Bz em
crianças, permitindo uma rápida avaliação da efetividade da droga; assim como também de
avaliar a possível reativação da DC em pacientes que receberam drogas imunossupressoras
após o transplante cardíaco. Segundo o autor, a PCR em tempo real constitui uma ferramenta
sensível de avaliação parasitológica de acompanhamento terapêutico da DC, podendo
representar num futuro próximo um avanço nos critérios de cura da doença.
Diante das controvérsias a respeito dos reais benefícios trazidos pelo tratamento
farmacológico com Bz em pacientes na fase crônica da DC, do elevado potencial de
toxicidade do medicamento e das limitações apresentadas pelos métodos sorológicos
convencionais utilizados atualmente como indicadores de cura, verificou-se a necessidade de
uma avaliação da efetividade do tratamento em pacientes atendidos no projeto Atenção
Farmacêutica ao paciente chagásico do estado do Ceará, a fim de verificar ou não, o possível
benefício do Bz, do ponto de vista sorológico e eletrocardiográfico.
39
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo Geral:
Avaliar a efetividade da quimioterapia com Benzonidazol em pacientes na fase crônica
da doença de Chagas.
2.2 Objetivos Específicos:
Descrever o perfil sócio-demográfico dos pacientes.
Avaliar a resposta sorológica dos pacientes em um período de 5 a 7 anos de
seguimento.
Realizar uma análise comparativa dos eletrocardiogramas dos pacientes antes (2005 a
2007) e após o tratamento (2011).
40
3. METODOLOGIA
3.1 Delineamento e período de estudo
Trata-se de um estudo prospectivo não-concorrente e concorrente
(ROUQUAYROL, 1990). É considerado “não-concorrente” porque a primeira etapa do
acompanhamento da coorte se faz em relação a fatos já passados e “concorrente” pois a
segunda etapa da observação é realizada contemporaneamente como parte integrante dos
trabalhos atuais da pesquisa, com data pré-estabelecida para o seu encerramento (Figura 8). O
estudo foi realizado a partir de 2005, 2006 ou 2007 (de acordo com o ano de entrada do
paciente no projeto) até 2011, ou seja, 7, 6 ou 5 anos de acompanhamento (análise
sorológica), respectivamente (Figura 9).
Figura 8 – Delineamento do estudo.
Fonte: ROUQUAYROL, 1990.
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No primeiro atendimento, antes do paciente ser tratado, era aplicado um
questionário contendo perguntas sobre dados pessoais e sociais dos pacientes (APÊNDICE
A), coletado sangue e dispensado o Bz na quantidade suficiente para 30 dias de tratamento
com as devidas orientações farmacêuticas. No segundo atendimento, os pacientes retornavam
no final de 30 dias de tratamento para realizar exames laboratoriais e receber o restante do
medicamento. No terceiro atendimento, final de 60 dias, os pacientes retornavam para coleta
de sangue. Os demais atendimentos eram agendados para ocorrer uma vez por ano (entrevista
e coleta de sangue). Para este estudo (no que diz respeito à análise sorológica) foram
considerados apenas os dados do primeiro atendimento (antes do tratamento) e o
acompanhamento realizado 1 vez ao ano após o uso do Bz, já que o objetivo deste estudo foi
avaliar a efetividade da terapia após o tratamento farmacológico, comparado ao primeiro
atendimento (quando o paciente ainda não havia sido tratado).
Figura 10 – Atendimento aos pacientes.
Fonte: LPDC, 2011.
3.4 Amostragem, critérios de inclusão e exclusão
Foram incluídos aqueles que tinham infecção chagásica crônica, de ambos os
sexos, com faixa etária acima de 18 anos, tratados com Bz e que concordaram em participar
do estudo e assinaram o termo de consentimento.
43
Foram excluídos os casos de cardiomiopatia chagásica grave (em casos em que
não se acreditava que o medicamento trouxesse algum tipo de benefício ao paciente),
gravidez, mulheres em idade fértil sem o uso de contraceptivos, insuficiência hepática ou
renal e outras doenças que podem ser agravadas pelo uso do Bz.
A pesquisa foi iniciada com 35 pacientes, entretanto quatro foram excluídos
devido ao surgimento de reações adversas que levaram a suspensão do tratamento com Bz.
Dos 31 restantes, 01 foi excluído apenas da análise sorológica, por não haver comparecido à
coleta de sangue, mas permaneceu na avaliação eletrocardiográfica. Assim, o estudo contou
com 30 pacientes acompanhados sorologicamente desde 2005, 2006 ou 2007 (de acordo com
a data de admissão no projeto) até 2011.
Figura 11 – Esquema do acompanhamento sorológico antes e após tratamento com benzonidazol em pacientes chagásicos crônicos (realizado 1 vez ao ano).
Antes do tto (2005) 2006 2007 2008 2009 2010 2011 (4 pacientes)
Antes do tto (2006) 2007 2008 2009 2010 2011 (12 pacientes)
Antes do tto (2007) 2008 2009 2010 2011 (14 pacientes) Fonte: LPDC, 2011. Legenda: tto – tratamento.
3.5 Análise sorológica
Todas as análises sorológicas (ELISA e IFI) foram realizadas no LPDC.
3.5.1 Ensaio Imunoenzimático (ELISA)
As amostras de soro foram armazenadas a -20°C até o momento da análise. O
ensaio semi quantitativo de IgG anti-T. cruzi foi realizado por ensaio imunoenzimático
(Biomeriéux: ELISA cruzi, Brasil), utilizando soros na diluição de 1/80 para todas as
amostras analisadas.
O ELISA cruzi é um método imunoenzimático em microplaca de Microelisa. Os
poços são revestidos com antígenos do T. cruzi para detecção de anticorpos IgG anti-T. cruzi
em amostras de soro de indivíduos que possam estar infectados com o parasito. Os anticorpos
da amostra são capturados pelo antígeno do T. cruzi (extrato de formas epimastigotas da cepa
44
Y) presente nos poços após incubação por 30 minutos a 37°C. Após uma etapa de lavagem, é
adicionado o conjugado (anti-imunoglobulina humana marcada com a enzima peroxidase), e a
placa incubada por 30 minutos a 37°C. As lavagens são repetidas e durante a etapa de
detecção, a peroxidase presente no complexo antígeno-anticorpo conjugado reage com o
substrato cromogênico (tetrametilbenzida), em 10 minutos de incubação à temperatura
ambiente e no escuro. A intensidade da cor é lida por espectrofotometria e os resultados são
interpretados como presença ou ausência de anticorpos anti-T. cruzi na amostra.
Utilizando os resultados do teste de ELISA, os pacientes foram classificados, de
acordo com ZAUZA e BORGES-PEREIRA (2001) em: Evolução inalterada, quando a
densidade óptica (DO) da última amostra recolhida (2011) apresentou um aumento ou
redução menor que 1,5 vezes em relação à amostra basal (antes do tratamento); progressiva
quando a DO apresentou um aumento igual ou superior a 1,5 vezes a análise da primeira; e
regressiva quando a DO teve uma redução igual ou superior a 1,5 vezes a primeira análise.
Neste estudo, a razão entre as DO foi realizada sempre do maior pelo menor valor.
3.5.2 Imunofluorescência indireta (IFI)
3.5.2.1 Reação de IFI
O ensaio de Imunofluorescência indireta foi realizado utilizando diluição seriada
(1/20, 1/40, 1/80, 1/160, 1/320, 1/640, 1/1280) das amostras de soro (armazenadas a -20°C até
o momento das análises), a fim de verificar a presença de IgG anti-T. cruzi.. O soro dos
pacientes foi diluído previamente em tubos eppendorf com PBS nas diluições anteriormente
apresentadas. A lâmina contendo os parasitos fixados foi incubada com o soro do paciente por
30 minutos a 37ºC, em câmara úmida. Após 3 lavagens de 10 minutos em PBS, as lâminas
foram incubadas com o segundo anticorpo (conjugado com FIT) anti-IgG humano na diluição
1/50, por 30 min., a 37ºC em câmara úmida. O processo de lavagem foi repetido (2 lavagens
de 10 minutos) e finalmente a lâmina foi montada com glicerina tamponada e realizada a
leitura em microscópio de fluorescência com objetiva 400x. Foram considerados reagentes os
soros com título igual ou superior a 1/40. Nesse ensaio foram realizadas as análises apenas
das amostras basais (antes do tratamento) e de 2011 (Modificado de SHERWIN et al., 1987).
45
3.6 Avaliação eletrocardiográfica
A avaliação eletrocardiográfica foi realizada através da análise dos ECGs
disponíveis nos prontuários (arquivados no SAME - Serviço de arquivamento médico e
estatístico) de 67,7% (21/31) dos pacientes incluídos neste estudo. Os pacientes que não
tinham ECG em 2011 não foram avaliados (32,2% - 10/31). Foram considerados os ECGs
mais próximos ao início do tratamento (2005, 2006 ou 2007), de acordo com a admissão no
Hospital e os de 2011.
Dos 21 pacientes incluídos na avaliação eletrocardiográfica, todos foram
submetidos à realização do ECG convencional, que foi analisado de forma padronizada,
calculando-se a frequência cardíaca (FC), medindo-se a duração do complexo QRS e do
intervalo QT e QT corrigido. Neste estudo, não foi realizada avaliação da forma digestiva da
doença de Chagas, já que o foco do trabalho era a avaliação eletrocardiográfica. A frequência
cardíaca foi calculada através da razão entre 1500 e o intervalo RR. O intervalo QT foi
medido desde o início do complexo QRS até o final da onda T. Em seguida, aplicou-se a
fórmula matemática (razão do intervalo QT medido pela raiz quadrada do intervalo RR) a fim
de se obter o valor do QT corrigido. E por fim, calculou-se a duração do complexo QRS que
foi medido do início da onda Q, quando ela existia, ou início da onda R, até o final da sua
última onda, que poderia ser uma onda R, S, R’ ou S’ (JOHNSON; SWARTZ, 1986).
De acordo com alguns dos critérios utilizados por estudos prévios (ARAÚJO
2008; GARZON, LORGA, NICOLAU, 1995; MARIN-NETO, SIMÕES, SARABANDA,
1999), foi conceituada como mudança eletrocardiográfica a ocorrência das seguintes
anormalidades, desde que ausentes no exame inicial:
• Distúrbio da condução intraventricular
• Distúrbio da condução atrioventricular
• Fibrilação, flutter ou ritmo atrial ectópico
• Extrassístoles ventriculares frequentes (duas ou mais)
• Área de inatividade elétrica
• Baixa voltagem periférica
• Sobrecargas ventriculares
• Alterações significativas da repolarização ventricular (onda T negativa superior a 1 mv
ou desvios do segmento ST superiores a 1mm).
46
Com relação á frequência cardíaca (FC), foram considerados apenas os casos com
bradicardia igual ou inferior a 50bpm (batimentos por minuto).
3.7 Aspectos Éticos
O projeto foi submetido à apreciação do Comitê de Ética em Pesquisas do
HUWC/UFC recebendo parecer favorável em 19 de agosto de 2010 com o protocolo de
número 014.03.10. Os requisitos básicos da bioética (autonomia, não maleficência,
beneficência e justiça) previstos na resolução n° 196/96 foram seguidos. Os participantes
foram informados sobre a finalidade da pesquisa e deram seu consentimento (APÊNDICE B).
3.8 Análise Estatística
Os dados foram analisados com auxílio do programa GraphPad Prism 5.
Inicialmente, foi realizada a análise de normalidade dos dados segundo os testes de
Kolmogorov-Smirnov, D’Agostino and Pearson e Shapiro-Wilk. Posteriormente, o teste t
pareado, repeated measures ANOVA foram usados para comparar as médias da concentração
do anticorpo IgG anti-T. cruzi, assim como o teste de wilcoxon comparou as medianas. O
intervalo de confiança foi de 95% e foram consideradas significantes as análises com p <
0,05.
47
4 RESULTADOS
4.1 Reações adversas que levaram a suspensão do tratamento com benzonidazol
A droga foi tolerada na maioria dos pacientes 88,57% (31/35). Desses, alguns
apresentaram reações adversas que não levaram a suspensão do uso do fármaco, por isso não
foram descritas neste estudo. Apenas 1 desses casos, após 8 a 9 dias de uso do Bz, apresentou
uma reação (rosto e braços avermelhados) que culminou com suspensão do medicamento por
5 dias. Entretanto, após retorno ao médico, voltou a usar o medicamento (prescrição alterada)
em associação com antialérgico, conseguindo completar o tratamento.
Por outro lado, 11,43% (4/35) apresentaram reações adversas que culminaram
com a interrupção completa do uso do Bz e precisaram ser excluídos do estudo (Quadro 1).
Quadro 1 – Suspensão do tratamento devido ao surgimento de Reações Adversas ao Bz.
Paciente Período de uso do Bz (dias)
RAM (Reação adversa a medicamentos)
1 37 Descamação da pele, formigamento
2 25 Manchas vermelhas e coceira
3 37 Ardor e vermelhidão na pele,
vesículas com pus
4 8 Prurido no corpo inteiro Fonte: LPDC, 2012.
4.2 Descrição do perfil sócio-demográfico
De acordo com a tabela 1, verifica-se a distribuição segundo sexo e faixa etária
(relativa ao ano de admissão no projeto) dos 31 pacientes do estudo. A maioria estava entre 30
e 59 anos de idade 87,1% (27/31) e eram do sexo masculino 64,5% (20/31). Apenas 6,45%
(2/31) se encontravam entre 20 a 29 ou de 60 a 69 anos.
48
Tabela 1 – Distribuição por sexo e faixa etária de 31 pacientes chagásicos crônicos tratados com Bz.
Sexo
Faixa etária (anos) Masculino Feminino Total
20 - 29 1(3,2%) 1(3,2%) 2 (6,45%)
30 - 39 8 (25,8%) 3 (9,7%) 11(35,5%)
40 - 49 3 (9,7%) 5 (16,1%) 8 (25,8%)
50 - 59 7 (22,6%) 1 (3,2%) 8 (25,8%)
60 - 69 1(3,2%) 1(3,2%) 2 (6,45%)
Total 20 (64,5%) 11(35,5%) 31(100%) Fonte: LPDC, 2012.
Com relação ao nível de escolaridade, pode-se observar na tabela 2 que 51,6%
(16/31) dos pacientes não completaram o 1° grau, seguidos por 22,6% (7/31) com 2° grau
completo, 9,7% (3/31) com 1° grau completo, 3,2% (1/31) semianalfabetos e 6,5% (2/31)
analfabeto ou superior completo.
Tabela 2 – Nível de escolaridade.
Escolaridade N° de pacientes Analfabeto 2 (6,5%) Semianalfabeto 1 (3,2%) 1° grau incompleto 16 (51,6%) 1° grau completo 3 (9,7%) 2° grau incompleto 0 2° grau completo 7 (22,6%) Superior incompleto 0 Superior completo 2 (6,5%) Total 31 (100%)
Fonte: LPDC, 2012.
49
Com relação a profissão, 22,6% (7/31) dos pacientes eram agricultores; 6,5%
(2/31) eram autônomos, caseiros, comerciantes, desempregados, domésticas, dona de casa, ou
professores/educadores e 3,2% (1/31) eram analista químico, aposentado, auxiliar de
enfermagem, auxiliar técnico administrativo, instalador, motorista ou recepcionista (Tabela
3).
Tabela 3 – Profissão dos pacientes acompanhados pelo estudo. Profissão N° de pacientes Agricultor 7 (22,6%) Analista químico 1 (3,2%) Aposentado 1 (3,2%) Autônomo 2 (6,5%) Auxiliar de enfermagem 1 (3,2%) Auxiliar técnico administrativo 1 (3,2%) Caseiro 2 (6,5%) Comerciante 2 (6,5%) Desempregado 2 (6,5%) Doméstica 2 (6,5%) Dona de casa 2 (6,5%) Instalador 1 (3,2%) Motorista 1 (3,2%) Professor/educador 2 (6,5%) Recepcionista 1 (3,2%) Serviços gerais 1 (3,2%) Técnico em eletrônica 1 (3,2%) Vigilante 1 (3,2%) Total 31 (100%)
Fonte: LPDC, 2012.
4.3 Aspectos epidemiológicos
Quanto à naturalidade, a maioria dos pacientes era proveniente de Russas
(19,4%), Limoeiro do Norte (16,1%), Jaguaruana (12,9%) e Quixeramobim (12,9%) (Tabela
4). De acordo com o mapa do estado do Ceará, Russas, Limoeiro do Norte e Jaguaruana são
municípios localizados na Microrregião do Baixo Jaguaribe, no Vale do Jaguaribe. Já
Quixeramobim é um município localizado na Mesorregião dos Sertões Cearenses (Figura 12).
50
Figura 12 – Mapa do estado do Ceará mostrando as 4 principais cidades de onde os pacientes eram provenientes: Russas (19,4%), Limoeiro do Norte (16,1%), Jaguaruana (12,9%) e Quixeramobim (12,9%).
Fonte: Adaptação Wikipédia.
Tabela 4 – Distribuição dos pacientes segundo naturalidade Naturalidade N° %
Acopiara - CE 1 3,2 Alto Santo 1 3,2 Apodi - RN 1 3,2 Aratuípe - BA 1 3,2 Cratéus - CE 1 3,2 Icó - CE 1 3,2 Independência - CE 1 3,2 Ipu - CE 1 3,2 Jaguaruana - CE 4 12,9 Limoeiro do Norte - CE 5 16,1 Patos - CE 1 3,2 Quixadá - CE 1 3,2 Quixeramobim 4 12,9 Russas - CE 6 19,4 São João do Jaguaribe - CE 1 3,2 Tauá - CE 1 3,2 Total 31 100
Fonte: LPDC, 2012.
51
Com relação ao local de residência, no início do estudo, 38,7% (12) residiam em
Fortaleza, seguido por 16,1% (5) em Limoeiro do Norte e 12,9% (4) em Jaguaruana, como
pode ser observado na tabela 5.
Tabela 5 – Distribuição dos 31 pacientes segundo local de residência. Local de residência N° %
Acopiara - CE 1 3,2 Fortaleza -CE 12 38,7 Icó - CE 1 3,2 Jaguaruana - CE 4 12,9 Limoeiro do Norte 5 16,1 Maracanaú - CE 2 6,5 Nova Russas - CE 1 3,2 Russas - CE 2 6,5 Tabuleiro do Norte - CE 1 3,2 Tauá - CE 1 3,2 Quixeramobim - CE 1 3,2 Total 31 100
Fonte: LPDC, 2012.
4.4 Análise sorológica
O gráfico 1 mostra a variação das médias das densidades ópticas antes (0,73 ± 0,09) e
após o tratamento (0,62 ± 0,07), de 30 pacientes chagásicos crônicos acompanhados com 5 a
7 anos de segmento. Segundo o teste de wilcoxon, a diminuição entre os valores analisados
foi significativa (p < 0,05).
Gráfide 30
Fonte
ininte
as m
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(5°an
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tratam
2010
fico 1 – Com0 pacientes
e: LPDC, 2012
Com
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no, 2011).
fico 3), foi
mento, 200
0) e 0,59±0,
mparação enchagásicos
2. Os dados es
m relação à
nte durante 6
saber: 0,69
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Entretanto,
i observada
07), 0,65±0
12 (4°ano, 2
ntre as médcrônicos tra
stão representa
s análises a
6 anos (gráf
9±0,11 (ant
0,63±0,08
entre os p
a uma qued
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2011).
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ano a ano,
fico 2) não
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(3°ano, 200
pacientes ac
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o, 2008), 0
sidades óptBz com 5 a
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verifica-se
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0,64±0,12 (
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ão. Teste wilc
que os pac
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006), 0,74±
0,07 (4°ano
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A) em amostsegmento.
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cientes aco
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o, 2010) e
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0,74±0,15
09), 0,61±0
52
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ano, 2007),
0,54±0,052
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5 (antes do
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Fonte
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Fonte<0.00
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e: LPDC, 2012
fico 3 – Ados com Bz
e: LPDC, 201001).
No q
vencional, 6
% (4/30) pr
sentaram ev
Acompanhamz e acompan
2. Os dados es
Acompanhamz e acompan
12. Os dados
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30) apresen
(Tabela 6).
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lógico (EL5 anos inint
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Dos 4 pac
1 regressiva
LISA) de 1terruptos.
ia ± erro padrã
LISA) de 1terruptos.
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3 pacientes
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30 pacientes
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s chagásico
OVA pareado
s chagásico
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53
os crônicos
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egressiva e
(1 ao 4), 3
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3
s
s
p
A
e
3
5
54
ao 16), 3 foram regressivos e 9 inalterados; e dos 14 com 5 anos (17 ao 30), 2 foram
regressivos, 1 progressivo e 11 inalterados (Tabela 6).
Tabela 6 – Evolução sorológica de 30 pacientes chagásicos crônicos tratados com Bz, com 5 a 7 anos de segmento.
Paciente D.O. antes D. O. depois Razão Evolução sorológica Tempo (anos)
1 0,645 0,961 1,5 Progressiva 7 2 1,131 0,639 1,8 Regressiva 7 3 0,16 0,408 2,6 Progressiva 7 4 0,468 0,764 1,6 Progressiva 7 5 0,423 0,496 1,2 Inalterada 6 6 0,832 0,781 1,1 Inalterada 6 7 0,827 0,727 1,1 Inalterada 6 8 1,518 0,716 2,1 Regressiva 6 9 0,507 0,4 1,3 Inalterada 6 10 0,257 0,264 1 Inalterada 6 11 0,691 0,698 1 Inalterada 6 12 0,373 0,515 1,4 Inalterada 6 13 0,721 0,34 2,1 Regressiva 6 14 0,38 0,431 1,1 Inalterada 6 15 0,36 0,497 1,4 Inalterada 6 16 1,085 0,568 1,9 Regressiva 6 17 0,429 0,35 1,2 Inalterada 5 18 0,152 0,143 1,1 Inalterada 5 19 0,586 0,454 1,3 Inalterada 5 20 0,089 0,145 1,6 Progressiva 5 21 0,273 0,234 1,2 Inalterada 5 22 1,568 1,201 1,3 Inalterada 5 23 1,194 0,747 1,6 Regressiva 5 24 0,845 0,591 1,4 Inalterada 5 25 0,825 0,645 1,3 Inalterada 5 26 0,127 0,062 2 Regressiva 5 27 1,826 1,694 1,1 Inalterada 5 28 1,44 1,183 1,2 Inalterada 5 29 0,757 0,666 1,1 Inalterada 5 30 1,397 1,253 1,1 Inalterada 5
Fonte: LPDC, 2012.
No que diz respeito à avaliação sorológica através da imunofluorescência indireta
(IFI), o gráfico 4 mostra que os pacientes mantiveram-se inalterados durante o segmento
(variação de no máximo 1 diluição entre a amostra basal e 2011). Antes do tratamento, 36,7%
55
(11/30) dos pacientes apresentavam sorologia positiva até 1/160 e 30% (9/30) até 1/320. Após
o período de 5 a 7 anos de acompanhamento, 26,7% (8/30) apresentaram resultados positivos
até 1/80 e 43,3% (13/30) até 1/160. Com relação à diluição de 1/640, 10% (3/10) das amostras
basais eram consideradas reagentes antes do tratamento, já em 2011 esse número caiu para
6,7% (2/30) (APÊNDICE 3).
Gráfico 4 – Avaliação por IFI de 30 pacientes chagásicos crônicos tratados com Bz com 5 a 7 anos de acompanhamento.
Fonte: LPDC, 2012.
4.5 Avaliação eletrocardiográfica
Com relação ao estudo eletrocardiográfico, algumas das alterações mais
frequentes no grupo estudado (antes do tratamento), o BRD com 38,1% (8/21) (além de um
caso de BIRD), o BDAS com 23,8% (5/21) dos casos e a baixa voltagem periférica com
23,8% (5/21) dos pacientes.
Dos 21 indivíduos avaliados pelo estudo, 76,2% (16/21) apresentaram uma
manutenção dos laudos eletrocardiográficos (iguais ou semelhantes) ao longo do tempo. Com
relação aos demais casos, 4 pacientes evoluíram com o surgimento de novos achados
eletrocardiográficos, a saber: Caso C evoluiu para o bloqueio de ramo direito, embora
apresentasse um bloqueio incompleto no eletrocardiograma realizado antes do tratamento
(vale ressaltar que apresentava baixa voltagem no exame inicial, não mais verificada em
2011); paciente D, surgimento de baixa voltagem no ECG de 2011, embora o basal fosse
normal; caso O, surgimento de extrassístoles ventriculares frequentes (também ausentes no
56
exame inicial) e o paciente Q que apresentou uma queda da frequência cardíaca de 10,1 bpm,
passando de 57,7 (antes do tratamento) para 47,6 bpm (após o tratamento) (Quadro 2).
Por outro lado, foi observado um caso (U) onde o paciente apresentava ESV
frequentes antes do tratamento, entretanto, estas não foram observadas no ECG de 2011
(Quadro 2).
Quadro 2 – Avaliação eletrocardiográfica de 21 pacientes chagásicos crônicos antes (2005 a 2007) e após tratamento com Bz (2011).
Paciente ECG (antes) ECG (depois) Idade (anos)
A* Normal Normal 39
B* BRD+BDAS BRD+BDAS 53
C* BDAS +BIRD+ baixa voltagem BRD+BDAS 56
D* Normal baixa voltagem 35
E** bradicardia (FC 50)+sobrecarga atrial esquerda+baixa voltagem sobrecarga atrial esquerda+baixa voltagem+bradicardia (FC 45,5) 52
F** BRD BRD 44
G** Normal Normal 37
H** Normal Normal 33
I** baixa voltagem nas deriv. dos membros baixa voltagem nas deriv. dos membros 39
J** BRD+BDAS BRD+BDAS 31
K** sobrecarga atrial esquerda+ BRD sobrecarga atrial esquerda+ BRD 45
L*** BRD+BDAS BRD+BDAS 47
M*** Sobrecarga atrial esquerda+BRD Sobrecarga atrial esquerda+BRD 46
N*** Normal Normal 43
O*** Normal ESV 51
P*** BRD+baixa voltagem nas deriv. periféricas BRD+baixa voltagem nas deriv. periféricas 33
Q*** Sobrecarga atrial esquerda (FC 57,7) Sobrecarga atrial esquerda + Bradicardia (FC 47,6) 55
R*** Normal Normal 39
S*** Normal Normal 58
T*** Normal Normal 45
U*** BRD+BDAS+baixa voltagem+Ritmo sinusal c/ ESV BRD+BDAS+baixa voltagem 47
Legenda: BRD (Bloqueio de ramo direito); BDAS (Bloqueio divisional ântero-superior); ARV (Alteração da
repolarização ventricular); FC (Frequência cardíaca); BIRD (Bloqueio incompleto de ramo direito); ESV
(Extrassístole ventricular). Períodos de acompanhamento - * 7 anos; ** 6 anos; *** 5 anos.
Fonte: LPDC, 2012.
No que diz respeito à duração da curva QRS (milissegundos, ms), não houve uma
diferença significante entre as medianas antes 100 (80 – 120) e após o tratamento 100 (80 –
120), de acordo com o teste de Wilcoxon. Pode-se observar também na tabela 7, que houve
57
apenas uma pequena variação das médias, de 102.9 ± 24.73 para 106.7 ± 22.21 após o
tratamento.
Tabela 7 – Comparação da duração da curva QRS antes e após tratamento com Bz em 21 pacientes chagásicos crônicos.
Duração da curva QRS (ms) Antes Após o tratamento N° de pacientes 21 21 Mediana 100.0 100.0 Intervalo interquantil 80 - 120 80 - 120 Média ± desvio padrão 102.9 ± 24.73 106.7 ± 22.21 Intervalo de confiança (95%)
91.60 - 114.1 96.56 - 116.8 Limite inferior - Limite superior Valor de p p = 0.2755 (teste de Wilcoxon)
Fonte:LPDC, 2012.
Com relação à frequência cardíaca (batimentos por minuto, bpm), verifica-se na
tabela 8 que houve uma diferença significante entre as médias antes (68.62 ± 11.12) e após
(65.15 ± 11.73) o tratamento com Bz, dos 21 pacientes avaliados no estudo.
Tabela 8 – Comparação entre a frequência cardíaca (FC) antes e após tratamento com Bz em 21 pacientes chagásicos crônicos.
Frequência cardíaca (bpm) Antes Após o tratamento N° de pacientes 21 21 Mediana 67.00 67.00 Intervalo interquantil 60 - 76.95 54.55 - 75 Média ± desvio padrão 68.62 ± 11.12 65.15 ± 11.73 Intervalo de confiança (95%)
63.56 - 73.69 59.81 - 70.49 Limite inferior - Limite superior Valor de p *p = 0,0384 (Teste t pareado)
Fonte: LPDC, 2012.
O intervalo QT mostrou diferença significativa, com mediana de 380 (360 – 410)
antes e 400 (370 – 440) após o uso do Bz. Já com relação ao intervalo QT corrigido, pode-se
observar que não houve uma diferença significante entre os valores das médias antes (408.3 ±
31.96) e após (415.4 ± 30.11) o tratamento. Assim, o QT corrigido apresenta uma menor
variação ao longo do estudo em comparação com o QT medido. Esses resultados estão
descritos detalhadamente na tabela 9.
58
Tabela 9 – Análise do intervalo QT e intervalo QT corrigido antes e após tratamento com Bz em 21 pacientes chagásicos crônicos.
Intervalo QT (ms) Intervalo QT corrigido (ms) Antes Após o tratamento Antes Após o tratamento N° de pacientes 21 21 21 21 Mediana 380.00 400.00 405.1 418.6 Intervalo interquantil 360 - 410 370 - 440 381.7 - 428.7 397.4 - 430.5 Média ± desvio padrão 383.8 ± 27.29 401.9 ± 31.56 408.3 ± 31.96 415.4 ± 30.11 Intervalo de confiança (95%)
371.4 - 396.2 387.5 - 416.3 Limite inferior - Limite superior 393.7 - 422.8 401.7 - 429.1 Valor de p *p = 0.0150 (Wilcoxon) p = 0.2904 (Teste t pareado)
Fonte: LPDC, 2012.
No quadro 3, observa-se que os pacientes C e D apresentaram novas alterações
eletrocardiográficas (ausentes no exame inicial) e tiveram evolução sorológica progressiva.
Outros dois casos de sorologia progressiva (A e N) apresentaram os laudos
eletrocardiográficos normais ao longo do estudo. Um caso (O) evoluiu com aparecimento de
extrassístoles ventriculares (embora tivesse ECG basal normal) enquanto a análise sorológica
foi inalterada. Três pacientes com sorologia regressiva (B, K, P) mantiveram as alterações
eletrocardiográficas ao longo do estudo.
59
Quadro 3 – Relação entre o acompanhamento sorológico e eletrocardiográfico em pacientes chagásicos crônicos tratados com Bz.
Paciente ECG (2005, 2006 ou 2007) ECG (2011) E. S.
A Normal Normal P
B BRD+BDAS BRD+BDAS R
C BDAS +BIRD+baixa voltagem BRD+BDAS P
D Normal baixa voltagem P
E Bradicardia (FC 50)+sobrecarga atrial esquerda+baixa voltagem sobrecarga atrial esquerda+baixa voltagem+bradicardia (FC 45,5) I
F BRD BRD I
G Normal Normal I
H Normal Normal I
I baixa voltagem nas deriv. dos membros baixa voltagem nas deriv. dos membros I
J BRD+BDAS BRD+BDAS I
K sobrecarga atrial esquerda+ BRD sobrecarga atrial esquerda+ BRD R
L BDAS+BRD BRD+BDAS I
M Sobrecarga atrial esquerda+BRD Sobrecarga atrial esquerda+BRD I
N Normal Normal P
O Normal ESV I
P BRD+baixa voltagem nas deriv. Periféricas BRD+baixa voltagem nas deriv. periféricas R
Q Sobrecarga atrial esquerda+Bradicardia (FC 57,7) Sobrecarga atrial esquerda+Bradicardia (FC 47,6) I
R Normal Normal I
S Normal Normal -
T Normal Normal I
U BRD+BDAS+baixa voltagem+Ritmo sinusal c/ ESV BRD+BDAS+baixa voltagem I Legenda: BRD (Bloqueio de ramo direito); BDAS (Bloqueio divisional ântero-superior); ARV (Alteração da
repolarização ventricular); FC (Frequência cardíaca); BIRD (Bloqueio incompleto de ramo direito); ESV
(Extrassístole ventricular); E.S.: Evolução Sorológica (P – progressiva; R – regressiva; I – inalterada).
Fonte: LPDC, 2012.
4.6 Medicamentos utilizados
Na entrevista inicial, os pacientes foram perguntados a respeito da utilização de
outros medicamentos (além do Bz). Dos 21 pacientes que receberam acompanhamento
eletrocardiográfico (antes e após o tratamento), 6 afirmaram não fazer uso de outros
medicamentos, 11 faziam uso de outras drogas (antiinflamatórios, relaxantes musculares,
entre outros) e 4 referiram uso de medicamentos cardiovasculares, a saber: Losartan (01),
Carvedilol (02), Ramipril (01), Enalapril (01), Espironolactona (01) e Ácido Acetilsalicílico
(01).
60
Em 2012, os pacientes foram novamente questionados a respeito da utilização de
medicamentos, interrogando quais remédios foram ou estavam sendo ou seriam usados no
período de 2011 a 2012. Dos 21 pacientes com acompanhamento eletrocardiográfico (antes e
após o tratamento), apenas 17 responderam as perguntas, os demais não foram localizados
devido à mudança de contato ao longo do tempo. Desses 17, 01 paciente afirmou não usar
nenhuma droga, 06 faziam ou fazem uso de outros medicamentos (diazepan, antibióticos,
analgésicos, entre outros) e 10 referiram uso de medicamentos cardiovasculares, dentre eles:
Amiodarona (04), Carvedilol (03), Losartan (04), Metaprolol (01), Propranolol (01), Ácido
acetilsalicílico (02), Losartan + Hidroclorotiazida (01), Espironolactona (01), Sinvastativa
(02) e medicamento para colesterol (01) – paciente não soube dizer o nome do medicamento.
4.7 Relatos de casos
Dois casos serão comentados por apresentarem particularidades ao longo do
estudo, como pode ser observado abaixo.
RELATO DE CASO - Implante de desfibrilador implantável
Paciente do sexo feminino, com 60 anos no momento da admissão (2006) no
projeto Atenção Farmacêutica ao paciente chagásico, natural de Jaguaruana-CE, iniciou o
tratamento com Bz em 2006 no referido projeto. No início do acompanhamento no
ambulatório de cardiologia do HUWC, a paciente já apresentava ECG com alterações como,
bradiarritmia sinusal, BRD E BDAS (2006). Após o fim do tratamento com Bz, a paciente
continuou sendo acompanhada pelo ambulatório ao longo dos anos. Em 2009, a paciente
realizou um Holter onde foram detectadas 08 pausas maiores ou iguais a 2,0 segundos, além
de arritmias ventriculares isoladas e episódios de bigeminismo. Associado a esses resultados,
somavam-se as queixas clínicas da paciente (história de cardiopatia chagásica, com dispnéia
ao esforço, progressiva, associada à precordialgia em aperto que cedia com o repouso,
associada a palpitações, tontura e sudorese fria). Assim, foi realizado o implante do CDI
(desfibrilador implantável) em janeiro de 2010. No que diz respeito à análise sorológica, a
paciente apresentou uma evolução sorológica inalterada tanto no ELISA (embora com um
aumento de 1,4 vezes) como na Imunofluorescência indireta (1/160), quando foram
relacionados os resultados da amostra basal com a coleta de 2011.
61
RELATO DE CASO – Bloqueio de ramo intermitente
Paciente do sexo feminino, com 37 anos no momento da admissão (2006) no
projeto Atenção Farmacêutica ao paciente chagásico, natural de Limoeiro do Norte, iniciou o
tratamento com Bz em 2006 no referido projeto. No início do acompanhamento ambulatorial
no HUWC, a paciente já apresentava ECG com alterações como o BRD (2006). Após o fim
do tratamento com Bz, a paciente continuou sendo acompanhada pelo ambulatório ao longo
dos anos. Assim, foi observado um fato interessante nos laudos dos eletrocardiogramas dessa
paciente ao longo do tempo: ECG (2006) – BRD; ECG (2007) – Normal; ECG (2008) - BRD;
ECG (2009) – Normal; ECG (2010) – ARV na parede inferior; ECG (2012) – BRD. De
acordo com os resultados observados, o quadro se caracteriza como um bloqueio de ramo
intermitente, que pode acontecer devido a uma área de isquemia observada no ECG e que
pode estar provocando o aparecimento do BRD. Também não se pode deixar de comentar
que o possível uso de drogas (antilipêmicos ou β-bloqueadores) também pode exercer
influência nesses resultados eletrocardiográficos, entretanto não foi possível, até o momento,
um novo contato com a paciente a fim de verificar quais medicamentos estavam ou estão
sendo usados.
62
5 DISCUSSÃO
De acordo com Camargo (1979), em inquérito nacional de prevalência da DC, o
valor da prevalência para o Brasil foi de 5,6%, enquanto para o Ceará foi de 1,38%. Esses
dados foram comentados no livro História Natural da doença de Chagas no Estado do Ceará
(Alencar, 1987) e apontam para a necessidade de um maior número de estudos, tanto
epidemiológicos quanto de segmento, a fim de avaliar o real impacto desta doença no país.
Diante disso, procurou-se realizar uma avaliação da resposta ao tratamento com Bz em
pacientes na fase crônica da DC, onde a maioria destes era proveniente de municípios do
interior do estado do Ceará.
Neste estudo, a faixa etária variou de 25 - 64 anos e a maioria (35,5% - 11/31) na
faixa de 30 a 39 anos (destes, 03 com evolução sorológica regressiva, 02 progressivas e 06
inalteradas), seguido pela faixa de 40 a 49 com 25,8% (8/31) dos pacientes (01 indivíduo com
evolução regressiva, 01 progressiva e 06 inalteradas) e de 50 a 59 anos também com 25,8%
(8/31), (02 com regressiva, 01 com progressiva, 04 inalteradas e 01 paciente sem análise
sorológica). Além disso, todos os pacientes de 20 a 29 anos e de 60 a 69 anos apresentaram
evolução inalterada. De acordo com esses resultados, podemos afirmar que a resposta
sorológica regressiva ou progressiva variou nas mais diferentes faixas etárias, não
apresentando predominância nos grupos dos pacientes.
A maioria dos pacientes era do sexo masculino (64,5%), com faixa etária dos 25
aos 64 anos (35,5% dos 30 aos 39 anos), com ensino fundamental incompleto (51,6%),
naturais de municípios do interior do estado do Ceará (93,5%) e cuja principal ocupação era a
agricultura (22,6%). Resultados semelhantes também foram descritas em vários estudos
realizados no Brasil, como o de Oliveira-Marques et al. (2005), que desenvolveram um
inquérito sorológico em Londrina com 163 voluntários e mostrou-se que a maioria era do
sexo masculino (65%), com idade média de 42 anos, caucasianos (84%), baixo nível de
escolaridade, baixa renda familiar, agricultores (26%), provindos de zona rural (85%).
Aguiar et al. (2012), realizando um estudo sobre a presença do T. cruzi no sangue
de indivíduos tratados com Bz no Hospital das Clínicas da Universidade de Campinas,
acompanharam um grupo de 29 pacientes, constituído por 51,7% (15/29) de mulheres e
48,3% (14/29) de homens, onde todos os participantes eram nascidos em áreas endêmicas
para DC no Brasil (exceto um caso); a média de idade era de 36 ± 7,4 anos, no momento do
tratamento (8 a 54 anos). Os resultados de Aguir et al. diferem dos resultados deste estudo
63
principalmente no que diz respeito à maior prevalência do sexo feminino em relação ao
masculino.
Em relação ao perfil sócio-demográfico de pacientes com doença de Chagas no
estado do Ceará, Pontes et al. (2010) demonstraram que dos 32 pacientes que fizeram uso de
Bz, a idade média foi de 37 anos, 66% eram homens, 87,5% provinham de município do
interior do estado do Ceará e quanto ao grau de escolaridade, 53% dos entrevistados relataram
possuir o nível fundamental incompleto. Outro exemplo, foi a amostra estudada por Sousa
Júnior (2008), caracterizada por ter a maioria do sexo masculino, com escolaridade até o
ensino fundamental, idade média de 40 anos, ocupação variada (desde comerciante/autônomo
a estudante), procedente de zona rural, com renda de até 2 salários mínimos e de etnia
caucasiana. Esses resultados apontam para a constatação de que a DC no estado do Ceará
ainda permanece como uma patologia típica e característica de uma classe social
desfavorecida e carente das mais básicas necessidades.
O papel do tratamento antiparasitário na fase crônica da DC ainda apresenta
divergência de opiniões, sendo considerado controverso. Do ponto de vista sorológico e
parasitológico as taxas de cura após o tratamento são altamente variáveis, sendo maiores
naqueles tratados precocemente (MARIN-NETO et al., 2009). Após realizar uma revisão
sistemática da literatura, Villar et al. (2002) encontraram apenas cinco estudos randomizados
investigando os efeitos da terapia anti parasitária em pacientes (adultos ou crianças)
chagásicos crônicos. Entretanto, apenas três destes estudos utilizaram Bz ou Nf como agentes
tripanocida, enquanto os outros estudos utilizaram fármacos ditos ineficazes, como o
alopurinol, obtendo resultados insatisfatórios. Depois de um período de seguimento que
variou de 1-4 anos, certos índices apresentaram redução parasitária significativa nos pacientes
tratados, em comparação com os não tratados. Com relação à soroconversão, 61 dos 102
pacientes tratados negativaram a sorologia, em comparação com apenas seis dos 98 pacientes
não tratados (p<0,01). Além disso, quando se observa a redução dos títulos de anticorpos anti
T. cruzi, comparando o grupo tratado com não tratados, Villar et al. (2002) também
observaram uma diferença significativa (p<0,01). Diante desses resultados, pode-se afirmar
que os resultados do presente estudo apresentam algumas semelhanças com a revisão de
Villar et al., já que as duas pesquisas apontam para uma tendência a redução dos níveis
séricos de IgG anti T. cruzi em pacientes tratados.
Outro estudo de segmento realizado foi o de Cançado (2002), que tinha como
objetivo avaliar a resposta ao tratamento com Bz em 21 pacientes chagásicos agudos e 113
crônicos (em alguma das formas clínicas) e acompanhados por longo período de tempo, a
64
saber: 13 a 21 anos nos casos agudos e de 6 a 18 anos nos crônicos, em Belo Horizonte,
Minas Gerais. As reações sorológicas usadas foram fixação do complemento, IFI,
hemaglutinação indireta, e, ocasionalmente, ELISA. No estudo de Cançado, verificou-se a
cura em 76% dos pacientes agudos e de 8% dos crônicos. Esse fato demonstra a efetividade
limitada do Bz no que diz respeito ao tratamento farmacológico utilizado na fase crônica da
doença de Chagas.
Em estudo de Zauza e Borges-Pereira (2001) em Virgem da Lapa (Minas Gerais),
foi realizada a análise da evolução sorológica através de ELISA convencional em 140
pacientes chagásicos crônicos não tratados, no intervalo de 10 anos. De acordo com seus
resultados, 57,9% (81) apresentaram evolução inalterada, 37,1% (52) progressiva e apenas 5%
(7) regressiva. Neste estudo, dos 30 pacientes tratados avaliados através de ELISA
convencional, 66,7% (20) apresentaram evolução inalterada, 20% (6) regressiva e 13,3% (4)
progressiva. Esses resultados mostram um possível efeito benéfico do Bz quando comparado
ao grupo de pacientes não tratados. Ainda no que diz respeito ao estudo de Zauza e Borges-
Pereira, considerando os 140 pacientes estudados, a análise comparativa das médias inicial e
final de anticorpos IgG anti-T. cruzi nos soros mostrou a média final significativamente maior
do que a média inicial. Fato diferente do observado nos resultados do presente trabalho, onde
as médias apresentaram uma tendência à queda ao longo dos anos.
Com relação ao acompanhamento feito em crianças após o tratamento específico,
pode ser mencionado o estudo de Striger et al. (2004), com 95 crianças chagásicas crônicas de
1 e 14 anos, residentes na Argentina, não tratadas e tratadas com Nf ou Bz, com período de
segmento de até 24 anos. O autor comenta em seus resultados que das 71 crianças tratadas 49
tiveram acompanhamento de 4 a 24 anos: 14 mantiveram anticorpos anti-T. cruzi; 6
resultados discordantes e 29 negativaram a sorologia. Já com relação às 24 crianças não
tratadas, 14 foram observadas por 8 a 24 anos e apresentaram uma manutenção da sorologia
positiva e do estado clínico inicial. Segundo os autores, pode-se concluir que o tratamento
específico disponível é capaz de conferir benefícios para as crianças infectadas por T. cruzi
embora ainda esteja distante do ideal. Diante disso, além da necessidade de um maior número
de pesquisas sobre novas terapias medicamentosas para o tratamento da DC, também se faz
necessário à utilização de marcadores de cura mais fidedignos e específicos em resposta ao
tratamento (STREIGER et al., 2004).
Aguiar et al. (2012) avaliaram pacientes chagásicos crônicos após o tratamento
com Bz através de indicadores sorológicos e parasitológicos. O trabalho teve como objetivo
avaliar a presença de parasitos no sangue de pacientes tratados atendidos no Hospital das
65
Clínicas da Universidade de Campinas, de 1980 a 2010. No momento do tratamento, a idade
média dos pacientes era de 36 ± 7,24 anos (20-39 anos) e o tempo pós-tratamento variou de 1
a 29 anos. Após a terapia com Bz, todos tiveram ELISA reagente e 93,1% tiveram resultado
positivo para o teste de IFI. De acordo com a IFI, dois indivíduos (6,9%) apresentaram
resultados inconclusivos com títulos abaixo do corte 1:40 e o restante (27/29) teve resultados
positivos com títulos entre 1:40 e 1:1280. Os resultados mostram que 61,5% dos títulos de IFI
cairam depois do tratamento, 11,6% mantiveram-se constantes e 26,9% aumentaram.
Já no presente estudo, observou-se que 15 (50%) pacientes apresentaram redução
de um título, 13 (43,3%) permaneceram com títulos inalterados e 2 (6,7%) tiveram aumento
de um título (APÊNDICE C). Os resultados deste trabalho apresentam certas semelhanças
com o estudo de Aguiar et al. (2012), já que a maioria dos pacientes apresentou uma
tendência a queda dos títulos após o tratamento, entretanto é importante salientar que essa
queda foi de apenas uma diluição, não sendo considerada significativa.
Fabbro at al. (2007) acompanharam, durante um período médio de 21 anos,
através de marcadores parasitológicos, sorológicos e clínicos 54 pacientes tratados (27 com
Nf e 27 com Bz) e 57 controles residentes em Santa Fé, Argentina. No que diz respeito ao
grupo tratado, 37% negativaram a sorologia, 28,7% diminuíram a titulação (9 com sorologia
final discordante) e 35,2% permaneceram positivos com titulação constante. Com relação ao
controle, os pacientes conservaram os níveis iniciais de IgG anti-T.cruzi. Já na evolução
clínica, observou-se uma diferença significativa (p<0,05) entre os grupos, já que 2/54 dos
pacientes tratados e 9/57 não tratados apresentaram alterações no ECG que foram atribuídas à
cardiopatia chagásica. Diante desses resultados, Fabbro et al. concluíram que apesar das
limitações de efetividade das terapias existentes, o estudo demonstrou que 37% dos pacientes
foram curados e que os medicamentos exerceram um efeito protetor na evolução clínica da
doença. No presente estudo, embora apresente um período de acompanhamento bem menor
que o de Fabbro et al., foi observada uma tendência a queda dos níveis séricos de IgG anti T.
cruzi, esse fato apoia a necessidade da continuação desse trabalho a fim de que futuramente se
possa observar (ou não) uma possível cura sorológica nesses pacientes.
A DC pode ser considerada como uma das principais responsáveis pelos
bloqueios, arritmias, insuficiência cardíaca, embolia e morte súbita na América Latina
(ROCHA; RIBEIRO; TEIXEIRA, 2003). O curso clínico desta patologia é variável e os
possíveis mecanismos responsáveis pela progressão ainda não foram bem esclarecidos
(RASSI et al., 2006). O principal mecanismo envolvido na morte súbita atribuída a DC é a
arritmia ventricular maligna (RASSI A JR; RASSI SG; RASSI A., 2001). Com efeito, a
66
cardiopatia chagásica, que é caracterizada por infiltração inflamatória crônica, afeta
simultaneamnete o sistema contrátil do miocárdio e o sistema nervoso autônomo (LOPES,
1999). Nesse sentido, a identificação de fatores que possam prever elevado risco de morte
pode funcionar como uma ferramenta de grande importância na detecção precoce de
alterações e consequentemente aumentar as chances de sobrevivência dos pacientes (RASSI et
al., 2006; ROCHA; RIBEIRO, 2006; RIBEIRO a et al., 2008). Diante disso, pode-se
mencionar um pouco sobre a relevância do acompanhamento eletrocardiográfico em pacientes
com DC. Embora seja um tema que apresente divergência de opiniões, o significado de
alterações basais no ECG e da ocorrência de novas alterações no seguimento apresenta grande
importância, uma vez que o ECG é ferramenta de fácil acesso e muito utilizado no controle
médico dos pacientes chagásicos (ARAÚJO, 2008).
Dessa forma, foram encontradas como sendo algumas das alterações mais
frequentes no grupo estudado (antes do tratamento), o BRD com 38,1% (8) (além de um caso
de BIRD), o BDAS com 23,8% (5) dos casos e a baixa voltagem periférica com 23,8% (5)
dos pacientes. De acordo com a literatura, o BRD é realmente uma das alterações mais
comuns na DC, como pode ser confirmado pelo estudo de Garzon, Lorga e Nicolau (1995)
que estudaram 1010 casos selecionados em um centro diagnóstico localizado em São José do
Rio Preto, SP, onde encontraram uma prevalência de 33,3% de BRD nos eletrocardiogramas
analisados; resultados semelhantes também foram mostrados por Manguire et al. (1983),
embora com valor menor de prevalência 13,3%, em 346 casos (amostras não selecionadas) na
cidade de Castro Alves, Bahia. Com relação ao bloqueio divisional ântero-superior (BDAS),
Garzon, Lorga e Nicolau (1995) obtiveram uma prevalência de 32,7%, enquanto o estudo de
Manguire et al. (1983) de 2,9%. Outra alteração frequentemente mencionada nesses estudos,
foi a presença das extrassístoles ventriculares, com valor que variou de 7,5% a 40,3% nos
estudos de Manguire et al. (1983) e Garzon, Lorga e Nicolau (1995), respectivamente.
Viotti et al. (1994) realizaram um acompanhamento clínico e sorológico de
pacientes portadores de DC, não tratados e tratados com Bz, por um tempo médio de 8 anos,
na Argentina. No estudo, foi analisado um grupo de pacientes onde ocorreram mudanças
eletrocardiográficas: Entre os pacientes tratados, acima de 50 anos de idade, observou-se um
menor número de novas alterações (8,3%), em comparação aos pacientes não tratados
(17,5%), diferença não significativa. Em pacientes abaixo de 50 anos, a diferença era ainda
maior, 4,2% dos tratados e 30% dos não tratados apresentaram novas mudanças (p<0,001).
Esses resultados mostram que pacientes tratados com Bz tendem a apresentar menor
progressão da cardiomiopatia ao longo do segmento.
67
Neste estudo, dos 21 indivíduos avaliados, 76,2% (16/21) apresentaram uma
manutenção dos laudos eletrocardiográficos (iguais ou semelhantes) ao longo do tempo. Com
relação aos demais casos, quatro pacientes evoluíram com o surgimento de novos achados
eletrocardiográficos, a saber: Caso C evoluiu para o bloqueio de ramo direito, embora
apresentasse um bloqueio incompleto no ECG realizado antes do tratamento; paciente D,
surgimento de baixa voltagem no ECG de 2011, embora o basal fosse normal; caso O,
surgimento de extrassístoles ventriculares frequentes (também ausentes no exame inicial) e o
paciente Q que apresentou uma queda da frequência cardíaca de 10,1 bpm, passando de 57,7
(antes do tratamento) para 47,6 bpm (após o tratamento). Desses quatro casos, apenas um
tinha menos de 50 anos de idade, como pode ser observado no quadro 2.
Diante desses resultados, pode-se afirmar que a maioria dos pacientes apresentou
um bom prognóstico (do ponto de vista eletrocardiográfico), já que 16 casos mantiveram os
laudos eletrocardiográficos iniciais e um caso (U) onde o paciente apresentava ESV
frequentes antes do tratamento e estas não foram observadas no ECG de 2011 (Quadro 2).
Entretanto, é importante comentar sobre a influência de outros fatores externos,
como a idade, presença ou não de comorbidades (como hipertensão) e uso dos mais variados
medicamentos de ação cardiovascular. O fato de não se tratar de um estudo randomizado,
dificulta o controle dos possíveis fatores interferentes e pode se tornar um fator limitante ou
possível viés do estudo.
No que diz respeito à utilização de medicamentos de ação cardiovascular, vários
pacientes relataram que fizeram ou estavam fazendo uso de alguma droga durante o
acompanhamento (até 2012, momento da entrevista final). A utilização de medicamentos
como losartan, ramipril pode ser um indicativo da existência de HAS (hipertensão arterial
sistêmica) e consequentemente da influência em determinadas alterações eletrocardiográficas
ao longo do tempo (além de outros fatores já mencionados, como a idade, por exemplo)
quando aparecem isoladamente. Além disso, é importante comentar o caso da amiodarona, um
dos medicamentos mais utilizados pelos pacientes (04) no momento da entrevista final. A
amiodarona é um fármaco de grande relevância no tratamento antiarrítmico e anginoso
(BULAS.MED.BR), podendo ter exercido influência importante no acompanhamento desses
pacientes, principalmente na parte eletrocardiográfica.
Com relação a alguns achados clínicos dos pacientes, os mais relatados no
momento da entrevista foram: hiperlipidemias, distúrbios da PA (pressão arterial), distúrbios
do trato gastrointestinal – TGI - (constipação, gastrite, queimação) e nervosismo ou
ansiedade. Diante disso, foi realizado um levantamento das aferições de pressão arterial
68
(momento da admissão no hospital universitário) nos prontuários dos pacientes ou em fichas
do próprio projeto. Dos 21 indivíduos acompanhados eletrocardiograficamente neste estudo,
20 foram considerados nesta análise, pois houve um caso em que não foi possível verificar a
medida da P.A. Assim, três pacientes apresentavam alteração importante da pressão arterial
(PA ≥ 140/90). Realizou-se esse levantamento, pois os distúrbios da PA são considerados um
dos mais relevantes na relação com a cardiopatia chagásica crônica (CCC). Entretanto, é
importante comentar que os valores de PA mencionados neste estudo foram obtidos a partir
de medidas únicas realizadas no momento da admissão do paciente; esse fato se tornou um
fator limitante em nosso estudo, já que não foi possível, por exemplo, realizar diferentes
aferições da PA e realizar o cálculo da média, a fim de gerar informações mais seguras no que
diz respeito à presença de outros problemas de saúde, como a hipertensão.
Inicialmente (em 1962), questionou-se sobre a relação, o possível valor
prognóstico de prolongamento da curva QRS em pacientes com insuficiência cardíaca (IC)
(DYE et al., 1963). No que diz respeito à incidência, o prolongamento da curva QRS (≥ 120
ms) ocorre em 14% a 47% dos pacientes com IC, aproximadamente cerca de 30% (IULIANO
et al., 2002; BADER et al., 2004; KASHANI; BAROLD, 2005). Atualmente, pode-se
afirmar que a duração do complexo QRS se relaciona de forma direta com as dimensões do
ventrículo esquerdo e, inversamente, com a função sistólica do VE, principalmente em se
tratando do bloqueio de ramo esquerdo (RIBEIRO a et al., 2008; ROCHA; RIBEIRO;
TEIXEIRA, 2003; ARAÚJO, 2008). A presença de aumento na duração do QRS também
significa fator prognóstico independente da função ventricular esquerda na cardiopatia
chagásica (RIBEIRO a et al., 2008; RIBEIRO b et al., 2008). Diante desses fatos, avaliou-se
no presente trabalho, a duração da curva QRS em pacientes chagásicos crônicos com
aproximadamente 5 a 7 anos de acompanhamento nas diversas formas das DC, onde foram
realizadas as medições da curva QRS no eletrocardiograma feito antes do tratamento
(dependendo do ano de entrada no programa) e posteriormente em 2011. Não foi observado
aumento estatisticamente significatico da curva QRS, demonstrando uma semelhança entre
quadro inicial e final apresentado pelos pacientes.
Araújo (2008) realizou um estudo de análise do significado da evolução
eletrocardiográfica em pacientes portadores de DC em dois momentos diferentes:
Inicialmente entre 1998 e 1999 e posteriormente entre 2004 e 2006 (com intervalo médio de
tempo de 6,8 anos). Avaliou 127 pacientes sem nenhuma menção ao uso de medicamentos
anti-parasitários ao longo do estudo. De acordo com os resultados do trabalho de Araújo,
houve aumento significativo da duração do complexo QRS, do intervalo QT e QTc. Já com
69
relação a este estudo, observou-se um aumento não significativo da duração do complexo
QRS e intervalo QTc. Apenas o intervalo QT apresentou aumento significante, entretanto a
variação dos valores diminuiu quando se analisou o QT corrigido estatisticamente (Tabela 9).
Com relação à frequência cardíaca, tanto o trabalho de Araújo quanto este estudo
demonstraram haver uma redução significativa da frequência cardíaca, possivelmente esse
resultado pode ser uma consequência natural da doença de Chagas ao longo dos anos.
Com relação aos parâmetros do intervalo QT, esses podem ser considerados como
potenciais marcadores de prognóstico de risco de arritmogenicidade e mortalidade
cardiovascular. Segundo Salles et al. (2003), que avaliaram o valor prognóstico de parâmetros
do intervalo QT para o risco de mortalidade em DC, o intervalo QT de dispersão (QTd) pode
ser considerado um importante preditor de risco de mortalidade em pacientes com DC
juntamente com ecocardiografia (derivado da função sistólica do ventrículo esquerdo).
Entretanto, o autor também ressalta a necessidade de um maior número de pesquisas nessa
área, a fim de avaliar o valor preditivo das alterações na duração do intervalo QT e da
dispersão ao longo do tempo (SALLES et al., 2003). Nos resultados do presente estudo,
observamos diferença estatisticamente significante entre intervalo QT, entretanto, quando
analisamos a diferença entre intervalo QT corrigido o p > 0,05, diferença não significante.
Assim, acredita-se que o valor do QTc represente melhor essa variação ao longo do segmento,
variando as médias de 408.3 ± 31.96 antes para 415.4 ± 30.11 após o tratamento.
Uma das grandes limitações encontradas neste estudo foi a dificuldade de
acompanhamento, por um longo período de tempo, de pacientes que residem em diferentes
regiões do estado do Ceará e não apresentam condições financeiras para comparecer aos
atendimentos e consultas, sem falar na dificuldade em manter contato com os mesmos, já que
muitos trocam frequentemente de aparelho telefônico e muitas vezes o celular encontra-se
fora de área, de cobertura de sinal de operadora, na região em que residem. Esses fatos
influenciam no controle do estudo e dificultam a análise dos resultados.
Uma questão de grande importância e que não poderia deixar de ser mencionada,
é o fato de que o armazenamento dos soros pode ter influenciado nos níveis séricos de
anticorpos. Isso pode ter acontecido devido ao longo período de armazenamento a que estes
foram submetidos. Esse fato se torna um fator limitante do estudo e que possivelmente pode
ter influenciado de alguma forma nos resultados, principalmente com relação às amostras
coletadas em 2005 (maior período de armazenamento).
Finalmente, embora esse estudo aponte para um possível efeito benéfico do uso
do Bz em pacientes chagásicos crônicos, as informações disponíveis a respeito da efetividade
70
do tratamento ainda permanecem controversas e com divergência de opiniões. De acordo com
Pérez-Molina (2009), esse fato é consequência também das diferentes populações estudadas,
dos mais diversos períodos de acompanhamento dos pacientes, das diferentes cepas do T.
cruzi e principalmente devido ao fato de que a maioria das pesquisas sobre o tratamento na
fase crônica tardia vem de estudos não randomizados, como é o caso deste estudo.
71
6 Conclusões
Diante desses resultados, pode-se concluir que, embora o Bz apresente efetividade
limitada em pacientes na fase crônica da DC, o medicamento apresenta um efeito benéfico na
maioria dos pacientes, já que a análise sorológica das médias de IgG anti T. cruzi demonstrou
uma tendência a queda ao longo do tempo, assim como também houve uma manutenção dos
laudos eletrocardiográficos na maioria dos casos.
72
7 Considerações Finais
Os resultados demonstrados no presente estudo permitem afirmar que alguns
fatores podem ser considerados de grande importância em pesquisas futuras a respeito da
avaliação da efetividade da quimioterapia com Bz em pacientes na fase crônica da DC. Entre
esses fatores, pode-se mencionar: a utilização de marcadores de cura de maior sensibilidade e
de detecção precoce; a realização de estudos randomizados e o acompanhamento por um
período maior de tempo (dependendo da fase da doença). Isso possibilitaria uma avaliação
mais controlada da influência do Bz nos pacientes tratados.
Além disso, diante do elevado potencial de toxicidade do Bz, o monitoramento de
pacientes portadores de DC pode ser considerado um serviço de fundamental importância,
principalmente no que se refere ao estudo do real benefício trazido pelo uso do medicamento.
Por se tratar de uma patologia que acomete principalmente indivíduos de zona rural e menos
favorecidos, a existência de um programa de acompanhamento funciona como um suporte,
um apoio, para uma população carente das mais básicas necessidades.
73
REFERÊNCIAS
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85
APÊNDICES
APÊNDICE A – Ficha de avaliação da resposta eletrocardiográfica e sorológica ao tratamento com benzonidazol em pacientes na fase crônica da doença de Chagas.
PROGRAMA DE ATENÇÃO FARMACÊUTICA A PACIENTES CHAGÁSICOS UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ – MESTRADO EM PATOLOGIA
FICHA DE AVALIAÇÃO DA RESPOSTA ELETROCARDIOGRÁFICA E SOROLÓGICA AO TRATAMENTO COM BENZONIDAZOL EM PACIENTES CHAGÁSICOS CRÔNICOS
N° do paciente: _____
N° do protocolo:______ Pesquisador: ___________________ Data:__/__/__
INFORMAÇÕES PESSOAIS E DADOS DEMOGRÁFICOS
Nome:
Endereço atual:
Cidade/Estado:
Data do 1° atendimento no projeto Atenfar:
Local de nascimento:
Data de nascimento:
Escolaridade: ( )analfabeto ( )semianalfabeto ( )1°grau incompleto ( )1°grau completo ( )2°grau incompleto ( )2° grau completo ( )superior incompleto ( )superior completo. Profissão:
Gênero: ( ) Masculino ( ) Feminino
OUTROS PROBLEMAS DE SAÚDE
Co‐morbidades, medidas de P.A.:
86
MEDICAMENTOS UTILIZADOS
Faz uso de algum medicamento?:
AVALIAÇÃO CLÍNICA (ELETROCARDIOGRÁGICA)
Exames complement. Result./Data Result./Data Result./Data Result./Data Result./Data
Eletrocardiograma convencional
AVALIAÇÃO SOROLÓGICA
Método sorológico Result./Data Result./Data Result./Data Result./Data Result./Data
ELISA
Imunofluorescência indireta
87
APÊNDICE B: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Você está sendo convidado (a) a participar da pesquisa – Avaliação da resposta clínica
(eletrocardiográfica) e sorológica ao tratamento com benzonidazol (Bz) em pacientes na fase
crônica da doença de Chagas – que tem por objetivo verificar a efetividade do benzonidazol
em pacientes chagásicos crônicos. Sua participação não é obrigatória, e a qualquer momento,
você poderá desistir de participar e retirar seu consentimento.
PROCEDIMENTOS: Se concordar em participar da pesquisa você terá que responder a um
questionário sobre informações pessoais relativas à doença de Chagas, perfil sócio-
demográfico e sobre a sua qualidade de vida. Serão realizadas coletas de sangue antes do
tratamento e as demais anualmente após o fim da terapia medicamentosa, a fim de avaliar os
anticorpos produzidos contra o parasito após o tratamento.
RELAÇÃO DOS PROCEDIMENTOS ROTINEIROS E COMO SÃO REALIZADOS:
Entrevista (com perguntas a respeito do nível de qualidade de vida do paciente (SF-36),
abordando questões como a felicidade e bem estar geral dessa pessoa); Coleta de sangue por
punção periférica da veia do antebraço; Os Eletrocardiogramas também poderão serão
realizados 1 vez ao ano, no setor de Cardiologia do Hospital Universitário Walter Cantídio,
sob a solicitação do médico responsável pelo acompanhamento daquele paciente. Os exames
serão feitos preferencialmente as terças-feiras em datas convenientes tanto para os pacientes
quanto a disponibilidade do setor de Cardiologia do Hospital.
RISCOS: Com a retirada de sangue podem ocorrer lesões podendo levar a dores, inchaço e
aparecimento de hematomas. Caso ocorram essas situações você receberá atendimento de
primeiros socorros. Também podem surgir reações adversas ao Bz de acordo com o grau de
hipersensibilidade apresentado por cada paciente.
BENEFÍCIOS: Com os resultados da pesquisa busca-se concluir se o Bz, única terapia
medicamentosa atualmente disponível no Brasil para o tratamento da doença de Chagas, é
capaz de reduzir os níveis sorológicos de anticorpos anti T. cruzi e produzir uma melhora ou
estabilização eletrocardiográfica em pacientes chagásicos crônicos.
88
CONFIDECIALIDADE DA PESQUISA: As informações obtidas serão analisadas em
conjunto pelos pesquisadores, não sendo divulgado a identificação de nenhum paciente;
Firmamos também o compromisso de utilizar os dados e o material coletado somente para a
pesquisa.
DIREITO SOBRE OS RESULTADOS DA PESQUISA: Direito de ser mantido atualizado
sobre os resultados parciais das pesquisas.
DESPESAS E COMPENSAÇÕES: Não há despesas pessoais para o participante em qualquer
fase do estudo, incluindo exames e consultas. Também não há compensação financeira
relacionada à sua participação.
“Em qualquer etapa do estudo, você terá acesso aos profissionais responsáveis pela pesquisa
para esclarecimento de eventuais dúvidas. A principal investigadora é a Dr(a) Mônica Coelho
Andrade que pode ser encontrado no endereço Rua Padre Cícero 308, Bairro Benfica,
telefone(s) (85)32835165 e (85)88673285.
“Se você tiver alguma consideração ou dúvida sobre a ética da pesquisa, entre em contato
com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do HUWC – Rua Capitão Francisco Pedro 1290,
Rodolfo Teófilo; fone: 3366-8589 – E-mail: [email protected]”
Caso você se sinta suficientemente informado a respeito das informações que leu ou
que foram lidas para você sobre os propósitos do estudo, os procedimentos a serem
realizados, seus desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e de esclarecimentos
permanentes e que sua participação é voluntária, que não há remuneração para participar do
estudo e se você concordar em participar solicitamos que assine no espaço abaixo.
-------------------------------------------------
Assinatura do paciente/representante legal Data / /
-------------------------------------------------------------------------
89
Assinatura da testemunha Data / /
Para casos de pacientes analfabetos, semi-analfabetos ou portadores de deficiência auditiva ou
visual.
-------------------------------------------------------------------------
Assinatura do responsável pelo estudo Data / /
90
APÊNDICE C: Análise sorológica por IFI de 30 pacientes com 5 a 7 anos de seguimento
(tabela base que originou o gráfico 4).
IFI Diluição Basal 2011 1/20 1 (3,3%) 1 (3,3%) 1/40 3 (10%) 3 (10%) 1/80 3 (10%) 8 (26,7%) 1/160 11 (36,7%) 13 (43,3%) 1/320 9 (30%) 3 (10%) 1/640 3 (10%) 2 (6,7%) 1/1280 0 0 Total 30 (100%) 30 (100%)