UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS

ESCOLA DE VETERINÁRIA E ZOOTECNIA

PROGRAMA DE PÓS- GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL

Disciplina SEMINÁRIOS APLICADOS

TRATAMENTO DE ANIMAIS DOMÉSTICOS INTOXICADOS POR

MONOFLUORACETATO DE SÓDIO:

Revisão de Literatura

Milenna Karoline Fernandes Rodrigues

Orientador: Paulo Henrique Jorge da Cunha

GOIÂNIA

2013

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MILENNA KAROLINE FERNANDES RODRIGUES

TRATAMENTO DE ANIMAIS DOMÉSTICOS INTOXICADOS POR

MONOFLUORACETATO DE SÓDIO:

REVISÃO DE LITERATURA

Seminário apresentado junto à disciplina

Seminários Aplicados do Programa de Pós

Graduação em Ciência Animal da Escola de

Veterinária e Zootecnia da Universidade

Federal de Goiás. Nível: Mestrado

Área de Concentração:

Patologia, Clínica e Cirurgia Animal

Linha de pesquisa:

Alterações clínicas, metabólicas e toxêmicas

dos animais e meios auxiliares de diagnóstico.

Orientador:

Prof. Dr. Paulo Henrique Jorge da Cunha

Comitê de Orientação:

Profa. Dra. Maria Clorinda Soares Fioravanti

Prof. Dr. Percílio Brasil dos Passos

GOIÂNIA

2013

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SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ................................................................................................ 1

2 REVISÃO DE LITERATURA ........................................................................... 3

2.1 Ácido monofluoracetato de sódio ................................................................. 3

2.1.2 Fontes naturais de ácido monofluoracetato de sódio ................................ 6

2.1.3 Sinais clínicos ............................................................................................ 8

2.1.4 Diagnóstico .............................................................................................. 11

2.1.5 Prognóstico ............................................................................................. 13

2.1.6 Tratamento .............................................................................................. 13

2.1.6.1 Medidas que dificultam a absorção do agente ..................................... 13

2.1.6.2 Medidas de suporte à vida ................................................................... 15

2.1.6.3 Terapia específica ................................................................................ 16

3 CONSIDERAÇÕES FINAIS .......................................................................... 24

4 REFERÊNCIAS ............................................................................................. 25

1 INTRODUÇÃO

No âmbito da produção, o Brasil detém o maior rebanho bovino

comercial do mundo e desde 2004, assumiu a liderança nas exportações com

vendas em mais de 180 países, de forma que, um quinto da carne

comercializada internacionalmente é brasileira (MAPA, 2012). Para alcançar

este patamar foram estabelecidos programas que visam à saúde animal, numa

visão ampliada, envolvendo questões relacionadas a enfermidades dos animais,

saúde pública e controle dos riscos em toda a cadeia alimentar, garantindo a

oferta de alimentos seguros e o bem estar animal. Um enfoque especial é dado

aos animais de produção com relação às encefalopatias de origem infecciosa

(bacterianas e virais como a raiva), às intoxicações causadas por compostos

inorgânicos (enxofre, chumbo ou cloreto de sódio) e as plantas tóxicas de

interesse pecuário.

Nos animais de companhia a identificação de processos patológicos

é um desafio constante principalmente quando a abordagem é feita nas

afecções com sintomatologia neurológica, que podem ser originadas de

diversas alterações como as degenerativas, anômalas, metabólicas,

malformações, nutricionais, neoplásicas, inflamatórias, imunes, isquêmicas,

traumáticas e tóxicas (FENNER, 1995). Alguns processos tóxicos possuem

curso clínico semelhante às encefalopatias infecciosas como a raiva, que é

uma zoonose.

Os casos de intoxicações são frequentes na rotina veterinária, tanto

em animais de produção como nos de companhia, gerando prejuízos

econômicos, além do óbito de animais de estimação por acidentes domésticos

ou intoxicações intencionais. As intoxicações exigem um amplo conhecimento

para que o diagnóstico correto com a identificação do agente tóxico seja

estabelecido, assim como, o tratamento e a adoção de medidas que evitem a

contaminação de novos animais, principalmente do homem.

Os pesticidas como os rodenticidas são frequentemente

responsáveis por intoxicações por produzirem um quadro de difícil reversão e

rapidamente levarem a morte. No Brasil os rodenticidas permitidos são os que

possuem anticoagulante como efeito tóxico, derivados da cumarina e idantiona.

Mesmo assim, há relatos de intoxicações por rodenticidas de uso ilegal como o

2

ácido monofluoracetato de sódio, alfa-naftil-tioureia, estricnina, tálio e

brometalina (VASSALO & SAKATE, 2011).

O monofluoracetato de sódio, conhecido como componente 1080 é

um importante rodenticida que vem ocasionando intoxicações nos países

latinoamericanos, nos Estados Unidos da América e Europa. Embora seja

proibido desde 1982 (SPINOSA et al., 2008), há evidências do seu uso ilegal

causando intoxicações no homem e nos animais domésticos/ selvagens, como

as que ocorreram no Parque Zoológico de São Paulo em 2004, resultando na

morte de 73 animais intoxicados por essa substância (FOLHA ONLINE, 2005).

Os animais de produção são frequentemente intoxicados pelo ácido

monofluoracetato de sódio por meio de plantas tóxicas que causam morte

súbita e que possuem este composto dentre seus princípios tóxicos, como a

Palicourea marcgravii A. St. Hill, Arrabidaea bilabita, Dichapetalum cymosum,

Acacia georginae, Gastrolobium grandiflorum, Oxylobium spp, entre outras.

Calcula-se que 12% das mortes de bovinos no Brasil são causadas por

sementes, folhas ou raízes de plantas tóxicas. Os animais mais acometidos

são bovinos, ovinos e caprinos, sendo que metade das mortes por plantas

tóxicas são em decorrência de plantas que causam morte súbita.

Devido à potente ação tóxica e o alto índice de mortalidade dos

animais intoxicados tanto pelo ácido monofluoracetato de sódio ou por plantas

que possuem em seu princípio ativo esta substância, com este seminário

objetivou-se relatar as principais formas de tratamento dos animais domésticos

intoxicados pelo referido ácido.

3

2 REVISÃO DE LITERATURA

2.1 Ácido monofluoracetato de sódio

O ácido monofluoracetato de sódio (MF) é um composto químico de

alta toxicidade para os animais domésticos, também conhecido como ácido

monofluoroacético e fluoroacetato de sódio, veneno de Gibflar e 1080

(CLARKE, 1991). A substância pertence à classe de produtos químicos

conhecidos como fluoroacetatos (PATTISON, 1959), possui a formulação

FCH2COONa, de cor branca, inodora, não volátil e solúvel em água (ANIMAL

HEALTH BOARD, 2002).

O MF foi sintetizado pela primeira vez na Bélgica em 1896

(CHENOWETH, 1949) e patenteado em 1927, como preventivo contra traças

(SAYAMA & BRUNETTI, 1952). As pesquisas foram intensificadas na Segunda

Guerra Mundial (EISLER, 1995), com o objetivo de produzir um potente raticida

que protegesse as tropas aliadas contra doenças transmitidas por roedores.

Em 1944 o Centro de Pesquisa de Animais Selvagens de Denver nos EUA,

comprovou a eficácia como rodenticida, passando a ser empregado

extensivamente (CALVER & KING, 1986).

O MF passou a ter o uso generalizado no controle de pragas,

resultando em mortes acidentais de bovinos, animais selvagens, animais de

estimação (cães e gatos) e humanos (CHENOWETH, 1949; SAYAMA &

BRUNETTI, 1952). Em 1972 o uso do MF tornou-se ilegal nos EUA (CALVER &

KING, 1986), mas em 1985 foi autorizado seu uso no controle de coiotes em

rebanhos de ovinos, através do método chamado livestock protection collars.

No Brasil o MF foi introduzido como rodenticida em 1965, entretanto,

o seu emprego tornou-se restrito a campanhas públicas em 1980. Contudo, em

1982 sua fabricação, comercialização e uso foram proibidos pelo Ministério da

Saúde. Em 1989, três funcionários da empresa Aços Vilares S.A morreram e

76 foram hospitalizados intoxicados por MF devido à manipulação inadequada

do produto (PALERMO NETO & MORAES-MOREAU, 1995). Em 2004, o MF

foi utilizado de forma criminosa na Fundação Parque Zoológico de São Paulo,

onde, pelo menos 73 animais morreram intoxicados por esse composto,

segundo a perícia (FOLHA ONLINE, 2005).

4

2.1.1 Efeito tóxico

A intoxicação pelo ácido monofluoracetato de sódio pode ocorrer por

absorção pelo trato gastrointestinal, feridas abertas, mucosas e epitélio

pulmonar, não havendo absorção pela pele intacta (ATZERT, 1971). É

importante salientar que não existe diferença na toxicidade quando

administrado em diferentes vias de aplicação (CHENOWETH et al., 1949;

ATZERT, 1971).

O MF é altamente tóxico para todas as espécies de animais

(HUMPHREYS, 1988), inclusive para o homem (McTAGGART, 1970). A ação

tóxica pode ser produzida por doses letais individuais conforme a espécie

(Quadro 1) ou exposição prolongada a doses sub-letais (EASON & TURK,

2002).

QUADRO 1- Doses orais (mg/kg) letais do ácido monofluorcetato

de sódio (MF) para diferentes espécies animais e para o homem. *Subcutâneo

Espécie Dose oral letal (mg/kg)

Referências

Bovinos 0,15 - 0,62 Humphreys (1988)

Cães 0,06 - 0,20 Parton (2006)

Camundongos 0,50 - 17,0 Chenoweth (1949)

Caprinos 0,30 - 0,70 Humphreys (1988)

Cobaios 0,5 - 1,0 Foss (1948)

Coelhos 0,8 Parton (2006)

Equinos 0,50 - 1,75 Humphreys (1988)

Galinhas 5,0 - 7,50 Chenoweth (1949)

Gatos 0,30 - 0,50 Humphreys (1988)

Homem 2,0 - 10,0 Gajdusek e Luther (1959)

Macacos 10,0 -12,0 Foss (1948)

Ovinos 0,25 - 0,50 Humphreys (1988)

Passeriformes 2,5 Chenoweth (1949)

Ratos 0,10 - 3,0 Chenoweth (1949)

Sapos 150,0 (SC)* Chenoweth (1949)

Suínos 0,30 - 0,40 Humphreys (1988)

Fonte: PEIXOTO (2010).

O mecanismo de ação do monofluoracetato (Figura 1) inicia-se pela

ligação deste à acetil coenzima A (CoA-SH), formando o fluoroacetil CoA, que

por sua vez, substitui a acetil CoA no ciclo de Krebs e reage com citrato sintase,

produzindo o fluorocitrato. O fluorocitrato é o metabólito ativo do MF e

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responsável pelo bloqueio da aconitase, impedindo a conversão do citrato em

isocitrato. Consequentemente há o acúmulo de citrato e lactato nos tecidos

corpóreos ocasionando efeitos cardiotóxicos e neurotóxicos em bovinos

(MAXIE & OBINSON, 2007), ovinos (SCHULTZ et al., 1982), equinos, caprinos,

coelhos e macacos e também atua no sistema nervoso central em cães,

cobaias, ratos e hamsters (CHENOWETH & GILMAN, 1946), culminando em

morte. Combinado ao cálcio pode levar a hipocalcemia e agravar os sinais

clínicos da intoxicação (BURGUER & FLECKNELL, 1994). O monofluoracetato

causa também diminuição na produção de ATP e nos demais processos

metabólicos dependentes de energia (CLARKE, 1991). Há ainda acúmulo de

ceto-substâncias no sangue que são excretadas na urina (NOVÁK et al.,1972).

FIGURA 1 – Representação esquemática das reações do ácido monofluoracetato de sódio no ciclo de Krebs

Adaptado de PEIXOTO (2010)

6

Segundo CHENOWETH (1949) e ATZERT (1971) o MF possui um

período de latência que varia de 30min a 2h e a morte pode acontecer entre 1 a

24h. Os referidos autores afirmaram também que este período de latência é

determinado por três fatores, como o tempo necessário para ocorrer a hidrólise

do monofluoroacetato ao ácido monofluoroacético, sua subsequente

translocação e a penetração celular; o tempo requerido para a síntese

bioquímica de uma quantidade letal de fluorocitrato e o tempo necessário para

o fluorocitrato interferir nas funções intracelulares numa escala suficiente que

induza sinais de intoxicação.

Estudos em ratos relataram que o MF pode permanecer em tecidos

orgânicos por um a quatro dias com redução pela metade dos níveis de

concentração do MF em músculo e fígado após menos de 2h (ANIMAL

HEALTH BOARD, 2002). Os resíduos do MF foram avaliados no sangue,

músculo, fígado e rim, verificando a meia–vida plasmática de 10,8h em ovinos

e 5,4h nos caprinos e concentrações inferiores às do plasma nos demais

órgãos, persistindo em baixa quantidade por até 96h (EASON et al., 1994).

Sendo assim, a eliminção do MF ocorre dentro de uma semana (ANIMAL

HEALTH BOARD, 2002).

2.1.2 Fontes naturais de ácido monofluoracetato de sódio

O monofluoroacetato de sódio é um componente natural de

aproximadamente 40 espécies de plantas na Austrália (TWIGG et al., 1999),

além de ter sido identificada como agente tóxico em várias plantas tóxicas

nativas do Brasil (MORAES- MOREAU et al., 1995) e nas regiões Sul e Oeste

da África (MEYER, 1994).

No Brasil, o prejuízo na pecuária gerado pelas intoxicações por

plantas que causam morte súbita é elevado. Essas mortes repentinas, em

geral, se manifestam sem sinais clínicos prévios e com ausência de achados

macroscópicos significativos na necropsia (TOKARNIA et al., 2012). Até o

momento, foram identificadas 12 espécies que causam a síndrome da morte

súbita (CARVALHO et al., 2009) e existem fortes indícios de que o MF seja o

princípio ativo de várias dessas plantas tóxicas (PEIXOTO, 2010).

OLIVEIRA (1963) identificou o MF na Palicourea marcgravii (Figura

2) pela cromatografia em camada delgada, como princípio tóxico desta planta,

7

e posteriormente foi comprovado por MORAES (1993). O MF também foi

identificada na Arrabidaea bilabiata (KREBS et al., 1994), e foi observado pico

cromatográfico com tempo similar ao relatado por CUNHA (2008). Na África do

Sul, esse composto foi isolado e identificado por MARAIS (1944) em

Dichapetalum cymosum. Na Austrália, o MF foi identificado por cromatografia

gasosa em Acacia georginae (OELRICHS & McEWAN, 1961), Gastrolobium

grandiflorum (McEWAN, 1964), Oxylobium spp, A. georginae e Gastrolobium

spp. (BARON et al., 1987).

FIGURA 2- Exemplar de P. marcgravii com flôr Fonte: SERODIO (2013)

Por meio de análise quantitativa, utilizando a cromatografia líquida

de alta eficiência acoplada à espectrometria de massa sequencial com

ionização química a pressão atmosférica (HPLC-APCI-MS), o MF foi detectado

em espécies de Palicourea e Amorimia no Brasil (Tabela 1) (LEE et al., 2012).

Neste estudo a concentração do MF foi bem diferente nas espécies, o que

pode explicar as diferenças de toxidades nestas plantas, principalmente

quando comparadas com P. marcgravii. SERODIO (2013) relatou a

concentração de 0,03% de MF nas amostras de P. marcgravii utilizadas em seu

experimento, detectado pela mesma técnica utilizada por LEE et al. (2012).

8

TABELA 1 – Concentração de ácido monofluoroacetato de sódio (MF) nas plantas P. marcgravii, Amorimia sp e Mascagnia divaricata

Espécie de planta Concentração de MF (%)

P. marcgrvii de Goiás 0,10%

P. marcgrvii de São Paulo 0,17%

Amorimia sp 0,005%

Amorimia amazonica <0.0007

Amorimia camporum <0.0007

Amorimia exotropica 0.02

Amorimia kariniana -

Amorimia maritima -

Amorimia pubiflora 0.006

Amorimia rigida 0.002

Amorimia septentrionalis 0.002

Amorimia velutina -

Mascagnia divaricata -

Adaptado de LEE et al. (2012).

2.1.3 Sinais clínicos

Os sinais clínicos presentes nos indivíduos intoxicados pelo ácido

monofluoracetato de sódio consistem em sinais cardiovasculares e

neurológicos que variam de acordo com a espécie animal, com intensidade

dose dependente e variações individuais, aparecendo dentre 30min a 2h após

a ingestão do MF (COLLICHIO-ZUANAZE & SAKATE, 2005). Quanto maior a

dose ingerida, menor será o intervalo entre a ingestão e morte (TOKARNIA et

al., 2012).

CHENOWETH & GILMAN (1946) elaboraram um sistema de

classificação em categorias, de acordo com o efeito provocado pelo MF.

(Quadro 2) Neste estudo não foram avaliados bovinos e ovinos, portanto, estas

espécies não podem ser inseridas na classificação.

QUADRO 2- Classificação por categoria pela ação do ácido

monofluoracetato de sódio (MF) em diferentes espécies animais

Classe Ação do MF Animais acometidos

I Coração e a morte sobrevém, em geral, por fibrilação ventricular Herbívoros

Adaptado de CHENOWETH & GILMAN (1946)

9

QUADRO 2- Classificação por categoria pela ação do ácido

monofluoracetato (MF) de sódio em diferentes espécies animais

(Continua)

II

Coração e SNC, com morte por falha respiratória durante convulsões e/ou pela fibrilação ventricular Onívoros

III SNC, com convulsões epileptiformes e a morte associada à parada respiratória Carnívoros

IV Resposta atípica, caracterizada por bradicardia e fraqueza Ratos e hamsters

Adaptado de CHENOWETH & GILMAN (1946)

Nos bovinos, os sintomas de intoxicação iniciam poucas horas após

ser completada a ingestão da dose letal (FREITAS et al., 1995). Os principais

sinais clínicos identificados foram inapetência, jugular distendida (Figura 3),

apatia, tremores musculares, inquietação, taquicardia, taquipneia, relutância

em movimentar-se e por fim queda repentina do animal ao chão, sobrevindo à

morte dentro de poucos minutos (SERODIO et al., 2012). Segundo TOKARNIA

et al. (2012) o animal, antes de cair, apresenta desequilíbrio dos membros

pélvicos, tremores musculares, respiração ofegante, pulso venoso positivo, o

animal deita ou cai em decúbito, realiza movimentos de pedalagem, mugidos e

convulsão tônica, sendo que exercícios físicos como andar ou correr, podem

precipitar, ou mesmo provocar os sintomas e a morte. Os sinais clínicos e as

lesões histopatológicas observadas em intoxicações experimentais

(NOGUEIRA et al., 2010) foram semelhantes às descritas em intoxicações pela

P. marcgravii, em casos experimentais (SERODIO, 2013) e nos surtos

(FREITAS et al., 1995; HELAYEL et al., 2012).

10

FIGURA 3 - Bovino da raça Curraleiro Pé Duro intoxicado experimentlmente com P. marcgravi apresentando jugular distendida (seta).

Fonte: SERODIO (2013).

Em ovinos foram descritos sinais clínicos semelhantes aos de

bovinos (PEIXOTO et al., 2010), após indução experimental de intoxicação por

MF os animais apresentaram perda da sustentação do equilíbrio, alterações

respiratórias e cardíacas bem como o decúbito e apoio da cabeça no flanco

(postura de auto-auscultação), tremores musculares e apatia, relutância em

mover-se, prostração, opistótono e presença de líquido espumoso saindo pelas

narinas e boca. Na fase final, em geral, os animais permaneciam em decúbito

lateral, ficavam com membros espásticos, realizavam movimentos de

pedalagem, apresentavam opistótono, nistagmo, respiração ofegante e

morriam em poucos minutos.

Os equinos foram incluídos por CHENOWETH & GILMAN (1946) na

Classe I, entretanto, estes animais quando intoxicados experimentalmente

apresentaram o predomínio de sinais nervosos acompanhados de insuficiência

cardíaca (TOKARNIA et al., 1993). Segundo REED et al. (2004) equinos

intoxicados pelo MF podem ter tremores, agitação, micção e defecação,

gemidos e bruxismo com sudorese profusa e sinais de cólica.

De acordo com PARTON (2001) as alterações neurológicas são

predominantes nos cães. Os sinais clínicos da toxicidade são caracterizados

pela excitação do sistema nervoso central e hipermotilidade do trato

11

gastrointestinal. Inicialmente os animais ficam ansiosos, correm, gritam ou

realizam outras atividades frenéticas, apresentam hiperestesia e convulsões.

Sinais gastrointestinais de salivação excessiva, vômitos e defecação também

são frequentemente observados. OSWEILER et al. (1985) relataram tenesmo,

micção imprópria e hipertermia.

Os gatos, porcos, ratos e hamsters podem apresentar as formas

cardíacas e nervosas, havendo predominância dos efeitos cardíacos nos gatos

(HUMPHEREJS, 1988). Ademais, os gatos intoxicados com o MF ainda podem

apresentar convulsões, vômitos, hipotermia, prostração, dor abdominal,

taquipneia, agitação, marcante hiperexcitabilidade à luz e a estímulos externos,

vocalização e midríase irresponsiva à luz (COLLICCHIO- ZUANAZE et al.,

2006; COLLICCHIO-ZUANAZE et al., 2010).

Em humanos os sinais compreendem alterações respiratórias,

neurológicas e gastrointestinais (CHIH et al., 1999). Inicialmente podem

apresentar náuseas, vômitos e dor abdominal, seguido de angústia respiratória,

ansiedade, agitação, espasmos musculares, estupor e convulsões

(McTAGGARD, 1970). Além disso, foram relatados insuficiência renal aguda,

(CHUNG, 1984) e taquicardia sinusal com hipotensão (McTAGGARD, 1970).

2.1.4 Diagnóstico

O diagnóstico da intoxicação é realizado basicamente por meio do

histórico da ingestão do agente tóxico e evolução clínica (COLLICCHIO

ZUANAZE & SAKATI, 2005) e pesquisa do agente toxicológico.

Alterações bioquímicas sanguíneas são verificadas como o aumento

da glicemia em camundongos (MARRAZI & HOLLIDAY, 1981). Esta alteração

também foi relatada por BOSAKOWSKI & LEVIN (1986), juntamente com o

aumento da ureia, creatinina, alanina aminotransferase e das concentrações

séricas de citrato em cães e gatos intoxicados experimentalmente. Os gatos

durante estudos experimentais com o MF intravenoso, na dose de 3 mmol/kg,

apresentram significativa diminuição no cálcio ionizado e grave acidose

metabólica com aumento nos níveis de lactato e piruvato (COLLICCHIO-

ZUANAZE, 2010). Já SERODIO (2013) verificou alterações hepáticas em

bovinos intoxicados experimentalmente pela P. marcgravii com aumento das

enzimas aspartato aminotransferase e gama glutamil transferase. além da

12

elevação sérica da creatina quinase (SERODIO, 2013). Em outro estudo

utilizando ovinos, foram verificados moderado a acentuado aumento nos níveis

de uréia com alguns casos de leve aumento da creatinina em episódios

experimentais (PEIXOTO, 2010).

A cromatografia em camada delgada e a cromatografia líquida de

alta eficiência foram eficientes na detecção de agentes tóxicos como o MF,

quando empregadas na análise de amostras estomacais de cães e gatos com

quadros toxicológicos (BULCÃO et al., 2010).

Na necropsia as alterações macroscópicas são de pouca

significância por serem praticamente negativas ou inespecíficas em todas as

espécies animais (TOKARNIA et al., 2012). Na histopatologia uma lesão muito

típica, denominada degeneração hidrópico-vacuolar das células epiteliais dos

túbulos uriníferos contorcidos distais, associada à cariopicnose (Figura 4) foi

identificada (NOGUEIRA et al., 2010; TOKARNIA et al., 2012; SERODIO,

2013). Ovinos também apresentaram lesões histológicas renais semelhantes

aos bovinos, variando de discreta a acentuada degeneração hidrópico-vacuolar

dos túbulos uriníferos contornados distais associada à picnose nuclear

(PEIXOTO et al., 2010).

FIGURA 4 - Degeneração hidrópico-vacuolar

das células epiteliais dos túbulos uriníferos contorcidos distais de rim de bovino (setas). HE, obj. 40X

Fonte: SERODIO, 2013

13

Avaliações histopatológicas realizadas em gatos revelaram

alterações sugestivas de processos isquêmicos e degenerativos,

especialmente no cérebro, miocárdio, pulmões, fígado e rins (COLLICCHIO-

ZUANEZE et al., 2010). O’HAGAN (2004) relatou várias mortes de cães

intoxicados acidentalmente descrevendo a congestão e hemorragia renal e

pancreática, além da congestão e degeneração gordurosa hepática verificada

no exame histopatológico.

2.1.5 Prognóstico

O prognóstico das intoxicações pelo MF varia de reservado a

desfavorável, com forte influência da dose tóxica ingerida e dos sinais clínicos

apresentados. Quando o diagnóstico e tratamento são estabelecidos

precocemente há a perspectiva de melhora do prognóstico, como nos casos de

administração recente à intoxicação de acetamida ou bicarbonato de sódio

(PARTON, 2006).

2.1.6 Tratamento

A maioria das tentativas de reversão dos efeitos tóxicos do MF tem

falhado e poucos estudos relataram uma terapia de sucesso absoluto contra a

intoxicação em animais domésticos (O’HAGAN, 2004). Um protocolo geral de

conduta de urgência nestas intoxicações deve ser estabelecido incluindo

medidas que dificultam a absorção do agente, medidas de suporte e terapia

específica da intoxicação.

2.1.6.1 Medidas que dificultam a absorção do agente

A via natural de intoxicação pelo MF é através da exposição

gastrointestinal, portanto medidas que impeçam ou reduzam a absorção do MF

podem ser consideradas desde que a ingestão tenha ocorrido recentemente

(SPINOSA et al., 2008).

A indução da êmese é uma manobra que não possui sua eficácia

confirmada, havendo controvérsia em relação à sua eficiência. Dessa forma, há

divergência quanto à indicação do seu uso. Para OLIVEIRA (2009) e BOLFER

(2009), esta técnica é um dos métodos mais rápidos, seguros e fáceis para

14

remover o conteúdo gastrointestinal. Contudo SPINOSA et al. (2008) afirmam

que a êmese não influencia na morbidade e letalidade de animais intoxicados.

A êmese pode ser aplicada na clínica de pequenos animais,

permitindo o esvaziamento de 40 a 60% do estômago (BOLFER, 2009).

Espécies de animais que não podem vomitar (roedores, coelhos, pássaros,

cavalos e ruminantes) não devem ter a êmese provocada (MORGAN, 2008).

Em geral, não é recomendada em casos de ingestão do agente tóxico há mais

de 60min, quando o animal estiver inconsciente ou com grave depressão

(SPINOSA et al., 2008). Os agentes mais utilizados para induzir a êmese são:

a apomorfina em cães na dose única de 0,08 mg/kg (via subcutânea), ou 0,04 a

0,08 mg/kg (via intramuscular) ou 0,03 a 0,04 mg/kg (via intravenosa); a

xilazina em gatos na dose única de 0,44 mg/kg (via intramuscular); o peróxido

de hidrogênio (para cães e gatos) a 3% na dose de 1 a 2 mL/kg por via oral

(podendo ser repetido caso não ocorra o vômito) e xarope de ipeca na dose de

1 a 2,5 mL/kg para cães e 3,3 ml/kg para gatos, por via oral (podendo ser

repetido uma única vez) (SPINOSA et al., 2008).

A lavagem gástrica em pequenos animais deve ser realizada logo

após a ingestão do agente tóxico, quando a indução da êmese falha (MORGAN,

2008). Esta técnica é realizada através de sondagem orogástrica, com o animal

em estado inconsciente ou sob anestesia leve (deve-se considerar o risco

anestésico desses pacientes) e sondado com tudo endotraqueal (NICHOLSON,

1995).

Em equinos a lavagem gástrica é realizada com animal em estação,

através de sondagem nasogástrica com infusão de cerca de 3 L de água morna

e posteriormente a sifonagem do conteúdo infundido, repetindo o procedimento

até o esvaziamento do estômago (THOMASSIAN, 2005).

Algumas substâncias podem transformar o agente tóxico numa

forma não absorvível pela formação de um precipitado ou complexo insolúvel,

através da alteração do pH do trato digestivo ou o uso de adsorventes como o

carvão ativado. O carvão ativado é amplamente empregado na rotina

veterinária, principalmente quando o agente tóxico específico é desconhecido.

Esta substância possui elevado poder adsorvente, sendo que um grama de

carvão ativado pode oferecer uma superfície de adsorção de 100 m² (SPINOSA

et al., 2008). A dose recomendada é de 5 a 50 g para pequenos animais e de

15

250 a 500g para grandes animais, na diluição de 1 g para 3 a 5 mL de água,

por no máximo 48h, administrado por via oral ou sondagem nasogástrica em

equinos e orogástrica nas demais espécies (SPINOSA et al., 2008). Estudos

foram realizados por NORRIS et al. (2000) visando a descontaminação

gastrointestinal de ratos. Neste estudo o carvão ativado e o colestipol se

ligaram ao MF em testes in vitro e a mortalidade dos ratos diminuiu com a

administração do colestipol em até 30min após a intoxicação.

2.1.6.2 Medidas de suporte à vida

As medidas de suporte à vida a serem consideradas incluiem o

emprego de medidas adjuvantes para correção dos sintomas que podem

acompanhar essas intoxicações como convulsão, alterações na temperatura,

dificuldade respiratória, distúrbios hidroeletrolíticos e ácido-base, excitabilidade,

vômitos persistentes, entre outras alterações. Essas medidas terapêuticas, em

geral, não diferem das utilizadas em outras emergências toxicológicas.

As convulsões tetânicas podem ser controladas com o uso de

anticonvulsivantes, como os benzodiazepínicos e principalmente os

barbitúricos (MELO & SILVA JÚNIOR, 2005). SPINOSA et al. (2008)

recomendaram a administração de diazepam na dose 0,5 a 1,0 mg/kg por via

intravenosa ou de 1 a 4 mg/kg por via retal quando ocorrem episódios

convulsivos; ou a administração de pentobarbital sódico em dose suficiente

para induzir uma leve anestesia na dose de 2 a 4 mg/kg, via intravenosa, para

cães e gatos (VIANA, 2007), seguido pela administração de uma solução de

8,4% de bicarbonato de sódio em solução salina, na dose de 300 mg/kg, por

um período de 15 a 30min. Alternativamente, metade da dose de bicarbonato

de sódio pode ser administrada em bolus e o restante em infusão lenta

(PETERSON & TALCOTT, 2006).

Os barbitúricos administrados em cães intoxicados dentro de 30min

após a intoxicação por MF (em doses quatro vezes maiores para a espécie)

resultou em 80% de sobrevivência destes animais, contudo, quando a terapia

foi dada 3h após a intoxicação, a sobrevivência foi de 17% (TOURTELLETTE &

COON, 1950). Segundo os mesmos autores, repetidas injeções intravenosas

de 20 mg de pentobarbital até 8,5h após a intoxicação por MF, impediu a morte

de um cão cometido.

16

As alterações na temperatura corpórea (hipo e hipertermia) podem

ser tratadas com medidas físicas externas de aquecimento (cobertor térmico)

ou resfriamento (compressas frias, banhos, ventiladores), respectivamente. Em

casos de hipertermias recomenda-se o suporte de oxigênio, soluções

cristalóides por via intravenosae e o controle das convulsões (SPINOSA et al.,

2008).

A fluidoterapia com solução de cloreto de sódio a 0,9%, Ringer

simples ou Ringer com lactato deve ser aplicada para correção hídrica,

contudo, soluções glicosadas não são recomendadas uma vez que o animal

pode apresentar hiperglicemia (HESSE, 2008). O tratamento de suporte

apropriado, incluindo infusão de fluídos, controle de convulsões e correção da

hipóxia é essencial para correção da acidose (TURINI, 2002), juntamente com

a administração de bicarbonato de sódio em casos agudo de acidose

metabólica.

Os cães e gatos que apresentarem casos de vômitos intensos e

repetidos podem ser tratados com metoclopramida na dose 0,2 a 0,4 mg/kg a

cada 8h, enquanto durarem os sinais. Também se indica o uso de antieméticos

nos casos em que os vômitos representam grave risco de broncoaspiração, ou

que possam contribuir para o estabelecimento de distúrbios hidroeletrolíticos

(TURINI, 2002).

2.1.6.3 Terapia específica

a) Gluconato de cálcio

O gluconato de cálcio é empregado rotineiramente na clínica

veterinária na intoxicação por MF para antagonizar o quadro de hipocalcemia

apresentado por algumas espécies como os gatos (COLLICCHIO-ZUANAZE,

2010) e assim, reduzir a agitação muscular, normalizar a retração do miocárdio

e aumentar a sobrevida do animal (ROY et al., 1980).

Em estudos realizados por OMARA & SISODIA (1990) o gluconato

de cálcio foi ineficaz na redução da mortalidade de ratos intoxicados pelo MF.

Entretanto, MELO & SILVA JÚNIOR (2005) relataram que todos os pacientes

que apresentarem hipocalcemia ou tetania devem ser suplementados com este

composto por via intravenosa. Segundo SAKATE (2002), deve-se utilizar este

17

doador de acetato concentrado a 10%, na dose de 130 mg/Kg, por via

intravenosa, muito lentamente a cada 30 minutos, durante 12 horas. DE

PAULA (2000) obteve 75% de sobrevida num experimento com cães

intoxicados pelo MF e tratados com gluconato de cálcio.

A utilização do succinato de sódio e gluconato de cálcio a 10% como

protocolo terapêutico na intoxicação por MF em gatos permitiu a normalização

mais precoce do pH, do bicarbonato de sódio e do cálcio ionizado, revertendo

assim, de maneira mais eficiente os quadros de acidose metabólica e

hipocalcemia (COLLICCHIO- ZUANAZE, 2002). O succinato de sódio, em

combinação com gluconato de cálcio, foi recomendado na dose de 240 mg/kg,

a cada 30min a 1h por 12h (SAKATE, 2002).

b) Tiosulfato de magnésio

O tiossulfato é um oxianião de enxofre produzido pela reação de

iãos sulfito com o elemento enxofre, em água fervente. O prefixo tio- indica que

o íon tiossulfato é um íon sulfato com um oxigênio sendo substituído por um

enxofre. Esta reação é normalmente utilizada para gerar uma suspensão

aquosa. Os tiossulfatos são estáveis apenas em soluções neutras ou alcalinas.

O tiosulfato de magnésio possui mecanismo de ação desconhecido

na intoxicação por MF (PEREIRA & PEREIRA, 2005), contudo sua ação

benéfica pode ser atribuída aos seus vários efeitos positivos no organismo,

visto que o MF possui ação principal no sistema nervoso e cardíaco.

O magnésio é o segundo cátion mais abundante no meio intracelular

e o quarto mais abundante no corpo (NORONHA & MATUSHACK, 2002). É

essencial para a atividade de muitos sistemas enzimáticos e desempenha um

importante papel na transmissão neuroquímica e na excitabilidade muscular.

Ele previne ou controla as convulsões por meio do bloqueio da transmissão

neuromuscular, pela diminuição da acetilcolina liberada pelo nervo motor na

placa motora terminal (GRACIA, 2002).

No sistema respiratório seu mecanismo de ação é multifatorial e

envolve a inibição da contração do músculo liso direto até a liberação atenuada

de histamina a partir de mastócitos, entre outros (NORONHA & MATUSHACK,

2002). A ação do magnésio também pode ser explicada por uma ação

anticálcica que permite o bloqueio das respostas broncoconstritoras atribuídas

18

ao exercício, a metacolina e própria histamina, ao mesmo tempo que é

mediador/potencializador de beta-agonistas.

O magnésio possui um efeito “cardioprotetor”, oferecendo ação

protetora às células cardíacas por derivar o cálcio das mitocôndrias para o

retículo sarcoplasmático, resultando em competição com a ligação do cálcio à

troponina C. Esta propriedade é um efeito potencial imediato que promove a

conservação da energia do miocárdio (função contrátil), evitando o surgimento

de arritmias malignas (FAWCETT et al., 1999).

A administração intravenosa permite efeito anticonvulsivante

imediato que dura cerca de 30min. Na administração intramuscular o início da

ação ocorre dentro de cerca de 1h e dura de 3 a 4h. Níveis plasmáticos

adequados para um efeito anticonvulsivante variam de 2,5 a 7,5 mEq/L

(MAGNOSTON®, 2012).

PEREIRA & PEREIRA (2005) estudaram o efeito da atividade tóxica

da P. marcgravii em camundongos brancos e observaram ação antagônica do

tiosulfato de magnésio. Estes autores administraram 50 g da mesma solução,

via intravenosa, num novilho prostrado de 300 Kg intoxicado com a P.

marcgravii e no dia seguinte o animal estava recuperado.

O tiosulfato de magnésio pode ser adquirido em estabelecimentos

especializados em produtos químicos ou pela sua formulação para uso humano

conhecida comercialmente por Magnoston®.

c) Grupos doadores de acetato

A terapia que funciona como antidoto para a intoxicação pelo

monofluoracetato de sódio visa o desenvolvimento de um meio de impedir a

síntese de fluorocitrato e o bloqueio na mitocondria da aconitase,

proporcionando a tranformação do citrato em isocitrato. Os grupo doadores de

acetato evitam a metabolização do MF em fluorcitrato. Espera-se que

compostos precursores de acetato (referidos como “doadores de acetato”)

sejam capazes de reduzir a inibição competitiva do fluoracetato pelo mesmo

sítio ativo (coenzima A), exercendo um efeito protetor na intoxicação pelo MF,

por meio da diminuição da síntese de fluorcitrato (NOGUEIRA et. al, 2009).

Para alcançarem sucesso terapêutico essas substâncias devem ser solúveis e

penetrar rapidamente nas estruturas celulares (NOGUEIRA et. al, 2009). Com

19

exceção do etanol, estas substâncias não são facilmente encontradas no

mercado de produtos químicos e muito menos nos estabelecimentos que

comercializam medicamentos de uso veterinário, de forma que o fornecimento

é feito por empresas estrangeiras.

ETANOL

O etanol (CH3 CH2OH), também chamado álcool etílico ou

simplesmente álcool é uma substância orgânica obtida da fermentação de

açúcares, hidratação do etileno ou redução a acetaldeído (FREDOM

COMUNICAÇÕES, 2002). O etanol é o mais comum dos álcoois que são

compostos que têm grupos hidroxilo ligados a átomos de carbono sp3. Podem

ser vistos como derivados orgânicos da água em que um dos hidrogênios é

substituído por um grupo orgânico. Seu emprego como medicamento é antigo,

apresentando inúmeras indicações terapêuticas como pneumonias, moléstias

febris, síncopes, desfalecimentos, hemorragias diversas, metrorragias,

hidropisias e fraqueza cardíaca (SOUZA, 1932).

A transformação do álcool no organismo é bastante rápida, ou seja,

2 a 3h após a ingestão um quarto já terá sido metabolizado. Sua distribuição

pelo organismo é irregular e o sangue conterá uma proporção muito fraca.

Entre os órgãos, é o cérebro que o atrai mais rapidamente e posteriormente o

fígado, pulmões e rins (SOUZA, 1932).

No organismo, a oxidação do etanol resulta na produção de acetato

(HUTCHENS et al., 1949), exercendo papel de antídoto frente as intoxicações

por MF. Além disso, o etanol catalisa a oxidação do acetato pelas células

acometidas pelo MF. Estudos relataram o efeito protetor do etanol na dose de

800 mg/kg, por via subcutânea, em camundongos e suínos intoxicados com

0,25 e 0,5 mg/kg de MF (HUTCHENS et al., 1949).

Na Antioquia, uma jovem de 18 anos intoxicada pelo MF se

recuperou após tratamento com 48g de etanol e manutenção de 4,8g/h,

durante 24h (DURANGO, 2006)

MONOACETATO DE GLICEROL

O monoacetato de glicerol, conhecido como Monoacetin® é um éster

resultante da acetilação do glicerol. Seu estado físico é líquido higroscópico

20

denso, com fórmula molecular C5H10O4, e solubilidade em água e solventes

polares, vendido para uso em fabricação de explosivos, como agente

gelatinizante e como solvente para tinturas (MOTA et al., 2009).

Observações realizadas por LI et al. (1941) mostraram que o

monoacetate glicerol possui baixa toxicidade, podendo ser empregado in vivo,

com uso bem sucedido como um doador de acetato no tratamento de

intoxicações por MF (CHENOWETH et al., 1950).

A via de administração mais adequada para o monoacetato de

glicerol é a intramuscular, não sendo necessário a sua diluição, com o risco de

apresentar edema local. Embora seja um material moderadamente irritante e

necrosante, lesões no sítio de injeção não foram observadas. A administração

intravenosa pode ser feita em soluções com concentrações menores que 1%

para que não ocorra hemólise e danos nos capilares pulmonares. Portanto, a

administração pela via intravenosa se torna ineficiente pelo alto volume que

terá que ser infundido. A absorção pelo trato gastrointestinal é lenta, irregular e

geralmente mais prejudicada por vômito em cães e macacos (CHENOWETH et

al., 1950).

Em um estudo realizado com coelhos, cães, macacos e ratos o

monoacetato de glicerol se mostrou eficiente no tratamento da intoxicação pelo

MF, pelas vias intramusculares e intravenosa (CHENOWETH et al., 1950).

Segundo MOUNT (1992), o monoacetato de glicerol pode ser administrado por

via intravenosa e intramuscular na dose de 0,5mg/kg/h, até 20min após a

intoxicação. KIRK (1980) recomendou para cães a doses de 2 a 4 mg/kg/h pela

via intramuscular. RAMMEL et al. (1985) estudaram a eficácia do tratamento da

intoxicação pelo MF em cães com monoacetato de glicerol e concluíram que

são necessárias doses acima de 100mg/kg deste medicamento para se obter

um aumento significativo nos níveis de acetato circulante. De Paula (2000),

obteve 25% sobrevida empregando o monoacetato de glicerol em cães

intoxicados com 0,15 mg/kg de MF via oral. A Organização Mundial de Saúde

(OMS) recomendou em 1982 o uso do monoacetato de glicerol na dose de 0,5

mg/kg, por via intramuscular a cada 30min por 12h, como tratamento das

intoxicações por MF em humanos.

O mecanismo de ação e a eficácia do monoacetato de glicerol ainda

não estão completamente esclarecidos, havendo dúvidas sobre sua ação no

21

sistema nervoso central. Contudo, sabe-se que a ausência de convulsões nos

animais tratados com essa substância indicou diminuição na síntese de

fluorocitrato ou a interferência na passagem deste pela barreira

hematoencefálica (COLLICCHIO-ZUANAZE & SAKATE, 2005).

Os efeitos negativos do monoacetato de glicerol compreendem o

agravamento da hiperglicemia e da acidose metabólica, além de danos

capilares e hemólise de eritrócitos (ENGEL et al., 1954). Além disso, este

composto pode aumentar a concentração de citrato em vários órgãos (EGYED

& SHLOSBERG, 1973).

ACETAMIDA

A acetamida é uma substância orgânica que se define por amida do

ácido acético, sua fórmula é C2H5NO e apresenta solubilidade na água

(COLEMAN & ALVARADO, 1923).

Estudos tem empregado a acetamida no tratamento de animais

intoxicados experimentalmente pelo MF ou por plantas que o possuem como

princípio tóxico, devido ao seu papel de substância doadora de acetato

(GONIAK et al., 1994; EGYED & SCHULTZ, 1986; HELAYEL et al., 2011;

PEIXOTO et al., 2011; PEIXOTO et al., 2012;).

Ratos que receberam a acetamida 1h após a intoxicação

experimental pela P. marcgravii sobreviveram sem demonstrarem sinais

clínicos da intoxicação (GORNIAK et al., 1994). Verificou-se também, a eficácia

da utilização desse antídoto em cobaios e ovinos intoxicados por Dichapetalum

cymosum, uma importante planta africana que contém MF como princípio

tóxico (EGYED & SCHULTZ, 1986).

A administração da acetamida por via oral, em doses que variaram

de 2 a 8 g/kg, evitou o aparecimento dos sinais clínicos e o óbito em todos os

ratos intoxicados por MF, bem como pelas folhas frescas de P. marcgravii

(PEIXOTO et al., 2011). Em outro estudo realizado com ovinos, caprinos e

coelhos, a acetamida administrada como tratamento prévio evitou o

aparecimento dos sinais clínicos e o óbito com evolução superaguda nas

intoxicações experimentais por Pseudocalymma elegans, indicando o MF como

princípio tóxico dessa planta (HELAYEL et al., 2011).

22

Em bovinos, a acetamida também demonstrou seu efeito protetor em

intoxicações pelo MF e P. marcgravii nas doses de 1 e 2 g/Kg de peso vivo,

evitando o aparecimento dos sinais clínicos e a morte dos animais intoxicados

(PEIXOTO et al., 2012).

Para cães e gatos pode-se utilizar a acetamida diluída em dextrose a

5%, sendo que a proporção feita é de 15g de acetamida em um litro de

dextrose a 5% (PETERSON & TALCOTT, 2006). Esta solução é administrada

em dose inicial de 20 a 25 ml/kg pela via intravenosa por um período de 60min,

seguidas por aproximadamente 5 mL/kg/hora pelas próximas 12 a 18h

conforme necessário. SPINOSA et al. (2008) sugerem a utilização de 10% de

acetamida associada à 5% de dextrose, por via intravenosa na dose de 7 a 10

mL/kg em um período de 30min e depois a cada 4h, por 24 a 48 horas. No

tratamento de gatos, a dose deve ser reduzida em no mínimo 75%

(PETERSON & TALCOTT, 2006).

A acetamida apresenta efeitos negativos sobre o organismo

semelhantes aos apresentados pelo monoacetato de glicerol, compreendendo

o agravamento da hiperglicemia e da acidose metabólica, além de danos

capilares e hemólise de eritrócitos (ENGEL et al., 1954). Estes compostos

também podem aumentar a concentração de citrato em vários órgãos (EGYED

& SHLOSBERG, 1973).

ACETATO DE SÓDIO

O acetato de sódio também conhecido como sal de sódio, é um

composto cristalino incolor, solúvel em água e etanol. No organismo, ele é

metabolizado sendo transformado em acetilcoenzima A no ciclo de Krebs, até

sua completa oxidação. Quando o acetato é fornecido ao paciente como um sal

de sódio, ele é metabolizado à CO2 e água resultando na formação de um mole

de bicarbonato de sódio para cada mole de acetato de sódio consumido.

Em experimentos in vitro, o acetato de sódio demostrou exercer

proteção contra os efeitos tóxicos do MF (CHENOWETH et al., 1949), bem

como em ratos (TOURTELLOTTE & COON, 1949).

Porém, segundo CHENOWETH et al. (1950) acetato de sódio é

ineficaz no envenenamento pelo MF porque não protegeu coelhos intoxicado

experimentalmente. Acredita-se que pelo fato deste composto não apresentar

23

um caráter neutro e ser altamente carregado de íons resulta em sua ineficácia.

É provável que sua falha seja no desbalanço hídrico eletrolítico in vivo,

podendo ser parcialmente atribuída a perturbações diretas ou indiretas no

balanço de cálcio e potássio.

Para CHENOWETH et al. (1950) apesar da sua capacidade de

fornecer algum acetato utilizável, o acetato de sódio produz alcalose que

potencializ a ação do MF e produzir arritmias. Pontanto o acetato de sódio não

pode ser recomendado como antídoto para animais intoxicados pelo MF.

24

3 CONSIDERAÇÕES FINAIS

O êxito do tratamento das intoxicações pelo ácido monofluoracetato

de sódio é difícil devido à sua ação rápida e alta toxidade para os animais

domésticos. Portanto é necessário um diagnóstico rápido e se possível uma

abordagem terapêutica ampla para correção dos danos causados

principalmente no sistema nervoso, respiratório e cardiovascular.

Diversas substâncias tem sido testadas como tratamento das

intoxicações pelo MF, contudo, nenhuma teve seu efeito sobre os organismos

intoxicados devidamente elucidado. O tratamento sintomático das convulsões,

acidose metabólica, hipocalcemia e demais alterações apresentadas deve ser

realizado, assim como o uso de substâncias que possam diminuir a absorção

do MF no trato gastrointestinal e substâncias eméticas em animais conscientes.

Outras substâncias como o tiosulfato de magnésio precisam ser

melhores estudadas com a perspectiva de serem promissoras no tratamento do

envenenamento por MF. Os compostos doadores de acetato, principalmente o

monoacetato de glicerol, a acetamida e o etanol tem exercido um bom papel

protetor frente ao MF, contudo deve-se observar seus efeitos negativos como o

agravamento da hiperglicemia, acidose metabólica e acúmulo de citrato, além

da necessidade de serem aplicados em pouco tempo após a ingestão do MF.

Estudos que combinem o uso de uma substância doadora de acetato

(monoacetato de glicerol ou acetamida) associado ao tiosulfato de magnésio e

a correção da hipocalcemia podem ser uma alternativa terapêutica eficiente

para essas intoxicações.

25

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