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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO ESCOLA DE ENGENHARIA DE LORENA – EEL-USP

JOÃO MANOEL ARCANJO MONTEIRO

ESTUDO DE UM NOVO PROCEDIMENTO DE LIMPEZA PARA REATORES FARMOQUÍMICOS MULTIPROPÓSITO

Lorena 2012

JOÃO MANOEL ARCANJO MONTEIRO

ESTUDO DE UM NOVO PROCEDIMENTO DE LIMPEZA PARA REATORES FARMOQUÍMICOS MULTIPROPÓSITO

Monografia apresentada à Escola de Engenharia de Lorena – EEL-USP como requisito para a conclusão de Graduação do curso de Engenharia Industrial Química. Orientador: Gerônimo Virgílio Tagliaferro

Lorena 2012

DEDICATÓRIA

Aos meus pais e irmãos,

A minha namorada,

Aos meus amigos,

Aos meus professores

... obrigado por todo apoio e incentivo em todo esses anos, sem vocês eu não

conseguiria.

AGRADECIMENTOS

Agradeço primeiramente a Deus, por ter me concedido saúde e capacidade

para me desenvolver como pessoa e profissional.

Agradeço aos meus pais, Mauro Aparecido Monteiro e Sueli Arcanjo

Monteiro, por não medirem esforços para me proporcionarem condições de cursar

o ensino superior.

Agradeço à minha namorada Michelli Buzogany Eboli pelo apoio

incondicional em todos os momentos.

Agradeço aos amigos da República Pinguin, pelo companheirismo e pela

amizade ao longo destes anos.

Por fim, agradeço a todos os professores que fizeram parte de minha

graduação e me prepararam para ser um profissional qualificado.

RESUMO

Neste trabalho será avaliado um novo procedimento de limpeza baseado no

sistema Cleaning in Place (CIP) e Cleaning out of Place (COP). Serão seguidas

as seqüências determinada pelo procedimento CIP, porém serão feitas de forma

manual (COP), pois a configuração dos equipamentos disponíveis não nos

permite fazer uma limpeza sem desmonte de equipamentos. Serão testadas duas

formas de limpeza, uma utilizando detergente industrial, e a outra utilizando ácido

sulfúrico e soda caustica substituindo o detergente. Ainda serão testadas

variações de concentração e temperatura dos ácidos e bases, visando obter a

melhor composição para limpeza. Com os resultados encontrados, espera-se

atingir um bom procedimento de limpeza, que esteja dentro das especificações de

limite de resíduos, que reduza o tempo de limpeza entre uma produção e outra, e

conseqüentemente reduza o número de amostras enviadas para análise em

laboratório

Palavras-chave: Procedimentos de Limpeza, Indústria Farmacêutica, Cleaning in

Place (CIP), Cleaning out of Place (COP).

v

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ................................................................................................. 1

1.1. JUSTIFICATIVA .................................................................................................................... 1

1.2. OBJETIVO ............................................................................................................................ 1

2. REVISÃO DA LITERATURA ............................................................................ 2

2.1. Introdução ao conceito de Limpeza e Desinfecção de equipamentos .............................. 2

2.2. Justificativa da necessidade de um procedimento de Limpeza ......................................... 2

2.3. Procedimentos de Limpeza ................................................................................................ 5

2.4. Resistência à corrosão e oxidação ..................................................................................... 9

3. METODOLOGIA ............................................................................................. 10

3.1. Introdução ........................................................................................................................ 10

3.2. Detalhamento do procedimento de limpeza ....................................................................... 12

3.3. Análise das amostras ............................................................................................................ 20

4. RESULTADOS E DISCUSSÕES ................................................................... 20

4.1. Considerações Iniciais ...................................................................................................... 20

4.2. Ensaios com Detergente .................................................................................................. 21

4.3. Ensaios com Água ............................................................................................................. 23

4.4. Ensaios com NaOH 5% e H2SO4 5% em temperatura 25º C ............................................ 25

4.5. Ensaios com NaOH 5% e H2SO4 5% em temperatura 80º C ............................................ 27

4.6. Ensaios com NaOH 10% e H2SO4 10% em temperatura 25ºC ........................................ 29

4.7. Ensaios com NaOH 10% e H2SO4 10% em temperatura 80º C ........................................ 31

4.8. Tratamento dos Resíduos desconhecidos........................................................................ 33

4.9. Aplicação na Escala Industrial .......................................................................................... 36

5. CONCLUSÕES .............................................................................................. 38

REFERÊNCIAS ..................................................................................................... 39

1

1. INTRODUÇÃO

1.1. JUSTIFICATIVA

Atualmente indústrias farmacêuticas e farmoquímicas são constantemente

submetidas a inspeções de órgãos regulamentadores visando garantir e controlar

a qualidade dos medicamentos e princípios ativos produzidos por elas. Dentre as

várias vertentes para se garantir a qualidade dos medicamentos e princípios

ativos produzidos, está um procedimento de limpeza que seja confiável e robusto

e que garanta uma limpeza eficaz evitando possíveis contaminações cruzadas.

Assim, o presente trabalho propõe o estudo de um novo procedimento de limpeza

para reatores em uma planta farmoquímica multipropósito, uma vez que o atual

procedimento de limpeza não é satisfatório, sendo necessárias inúmeras limpezas

para atender aos limites aceitáveis de resíduos. Este novo procedimento será

baseado nos conceitos de Cleaning in Place (CIP) e Cleaning out of Place (COP),

visando obter uma limpeza eficaz, reduzindo o tempo morto do equipamento e

consequentemente diminuindo o número de amostras de limpeza enviadas para

análise no laboratório.

1.2. OBJETIVO

Este projeto de monografia propõe o estudo de um novo procedimento de

limpeza para reatores multipropósito utilizado em indústrias farmoquímicas.

Espera-se definir adequadamente o novo procedimento de limpeza visando atingir

aos limites de resíduos aceitáveis, garantindo assim uma limpeza rápida, eficaz e

que atenda aos requisitos de qualidade. Além disso, este trabalho pretende

reduzir o tempo morto dos equipamentos, bem como a quantidade de amostras

enviadas para análise em laboratório.

2

2. REVISÃO DA LITERATURA

2.1. Introdução ao conceito de Limpeza e Desinfecção de equipamentos

A produção de medicamentos necessita de cuidados especiais e

específicos em sua composição, por ser fundamental para a manutenção da vida.

Ao longo dos anos várias normas estabelecidas direcionam o processo de

fabricação dos medicamentos para sua eficácia e integridade nos mais diversos

tipos de tratamentos de saúde, como afirmou PAULINO (2009). Com essa

preocupação o procedimento de limpeza e desinfecção, sempre foi um fator

crítico, seja pelo tempo gasto para sua realização, que representa a parada da

produção, seja pela necessidade de uma eficiente limpeza dos equipamentos

visando atender as mais rigorosas inspeções de qualidade. Assim, o

planejamento das rotinas de limpeza, principalmente das superfícies internas dos

equipamentos, tornou-se fundamental para alcançar altos níveis de produtividade

e lucratividade para as companhias. Este planejamento visava à redução dos

tempos de ociosidade das plantas industriais. Assim possibilitou o

desenvolvimento da higienização Cleaning in place (CIP). O Cleaning in place

(CIP) se trata de um conceito de higienização que não requer a desmontagem

das partes e peças de uma instalação produtiva.

FORNI (2007) nos mostra que, no atual estágio do desenvolvimento do

conceito Cleaning in place (CIP), não existe ainda um único equipamento que seja

capaz de realizar a higienização da instalação produtiva sem a desmontagem da

linha de produção, ou seja, proedimento Cleaning out place (COP) é utilizado,

pois há necessidade de desmonte de equipamentos.

2.2. Justificativa da necessidade de um procedimento de Limpeza

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA (2006) diz: “Não é

incomum que as empresas percam muito tempo elaborando metodologias de

detecção de resíduos e complexos planos de amostragem sem antes rever o

procedimento de limpeza para assegurar que o mesmo é lógico e deve, portanto,

ser eficaz.”. Partindo desse princípio, possuir um procedimento de limpeza

3

robusto é essencial para garantir que a mínima quantidade de resíduos aceitáveis

esteja presente nos equipamentos multipropósito.

Para que o procedimento de limpeza atinja as expectativas quanto à

otimização de tempo de limpeza e a sanitização dos equipamentos, Neves (2009)

aponta algumas condições cruciais que devem ser consideradas, dentre as quais

se destacam:

O impacto que a limpeza e a sanitização causam sobre a estrutura do

equipamento e se resíduos derivados desta limpeza estarão presentes no

produto final;

A racionalidade nos testes para detectar a presença de resíduos após a

limpeza;

A validação dos testes e métodos analíticos para a detecção da presença

de resíduos.

Em seu trabalho, FORNI (2007) descreve o modelo desenvolvido por

Sinner, tal modelo é conhecido por Círculo de Sinner. Este modelo relaciona

quatro fatores (agentes químicos, agentes térmicos, agentes mecânicos e tempo),

que bem otimizados, são fundamentais para a quebra das ligações que mantém

os resíduos aderidos na superfície do equipamento, tornando assim o

procedimento de limpeza eficaz.

Figura 1 – Círculo de Sinner

Fonte: ABTILIMP (2012).

4

Agentes Químicos: Os agentes químicos atuam por meio de reações

químicas, por exemplo: coagulação de proteínas, oxidação e ação do pH.

Nos mecanismos de atuação da solução por reação química, o resíduo

entra em contato com as moléculas da solução química, formando os

reagentes químicos. Estes reagentes, quando estão em contato, permitem

que ocorram reações químicas que degradam estes resíduos. O resultado

dessa reação é a formação de um novo composto químico, diferente dos

anteriores, chamado de produto da reação.

Agentes Mecânicos: Através do escoamento de um fluído na superfície

impregnada de resíduo, o fluído, devido a sua viscosidade, está sob a ação

de tensões de cisalhamento distribuídas ao longo de sua espessura. Estas

tensões de cisalhamento atuam também nas superfícies sólidas, aos quais

os fluídos estão em contato. O resultado dessas tensões de cisalhamento é

uma força de atrito no fluído além de uma força de atrito resultante na

direção do escoamento na superfície sólida. Quando o resíduo está

aderido nessa superfície, existe uma tendência do arraste das partículas

deste resíduo. Além do efeito causado pelas tensões de cisalhamento, o

escoamento permite uma homogeneização da solução química. Durante o

seu escoamento ocorre uma série de reações químicas de degradação das

partículas da solução química, devido o contato entre os químicos e o

resíduo. Como conseqüência desse processo ocorre à formação dos

produtos, que após a reação acabam ficando acumulados na interface do

resíduo com a solução química. Quanto maior a turbulência do

escoamento, maior é a mistura obtida.

Agentes Térmicos: “O agente térmico está relacionado diretamente com os

agentes químicos. Pela cinética química, quanto maior a temperatura,

maior a agitação das moléculas da matéria. Nas reações químicas, para

que elas aconteçam, é necessária uma energia inicial, chamada energia de

ativação. A temperatura fornece uma parcela da energia de ativação. As

moléculas dos produtos e dos reagentes têm um acréscimo da agitação

molecular, aumentando assim a quantidade de colisões efetivas, ocorrendo

à reação química.Um outro resultado obtido com o aumento da

5

temperatura é o aumento da velocidade da reação química. Ou seja,

quanto maior a temperatura, mais rápido ocorre à transformação dos

reagentes em produtos. Observando sob o aspecto de limpeza, mais

eficiente será a destruição dos microorganismos.”

Tempo: O tempo está diretamente relacionado ao número de ligações

químicas rompidas pelos agentes de limpeza. Quanto mais rápido as

ligações químicas são quebradas, menor será o tempo de limpeza dos

equipamentos.

Através do modelo de Sinner apresentado acima, cada um dos agentes

corresponde a 25% da limpeza de um equipamento, ou seja, quando esse ciclo

específico é aplicado na limpeza de um equipamento, os resíduos são removidas

devido às ações mecânicas, térmicas, químicas e ao tempo, na mesma

proporção. Então se Considerarmos, que um destes fatores é reduzido em 5%,

esta porcentagem deve ser compensada com o aumento dos outros agentes de

higienização.

2.3. Procedimentos de Limpeza

Para o início do desenvolvimento do procedimento de limpeza é necessário

primeiramente conhecer quais são os menores limites de resíduos aceitáveis.

Assim, NEVES (2009) propôs o seguinte cálculo para limite residual:

R = (L/D) X (B/C) X (S/T) (1)

Onde:

(R) Limite residual de contaminante expresso em mg/cm²;

(L)1/1000 da concentração de contaminante por dose unitária;

(D) O número máximo de doses permitidas por dia do produto;

(B) Menor tamanho de lote em mg;

(C) Concentração de contaminante na dose unitária ou no número total de

doses produzidas;

6

(T) Área total da superfície do equipamento em contato com o

contaminante expresso em cm²;

(S) Superfície esfregada pelo swab em cm²;

Outro fator a ser considerado no desenvolvimento do procedimento de

limpeza é o tempo sujo do equipamento, ou seja, o tempo a partir do momento em

que o equipamento é descarregado até o início da limpeza. A definição de quanto

tempo o equipamento pode permanecer sujo é definido pelo próprio procedimento

de limpeza, variando assim de caso para caso conforme ANVISA (2006) e FDA

(2010). No caso em estudo, foi feita uma avaliação de todo o histórico de limpeza

e o tempo máximo de permanência estabelecido foi de no máximo sete (7) dias.

Definido o Limite de aceitação de resíduos e o tempo máximo que o

equipamento pode permanecer com contaminação, dá-se início, efetivamente, ao

procedimento de limpeza. Segundo ALENCAR (2006), os procedimentos de

limpeza são executados empregando-se detergente e água potável sob fricção.

Após escoar toda a água com detergente, é feito um novo enxágue do mesmo

circuito com água purificada. Após este processo de enxágue desmontam-se as

partes móveis e as submetem ao mesmo tipo de lavagem.

Tamine et al. (2008), definiu outro procedimento de limpeza utilizando o

sistema Cleaning in Place (CIP) com as seguintes etapas:

Remoção da sujeira bruta;

Pré rinsagem;

Lavagem com detergente;

Rinsagem intermediária;

Segunda lavagem com detergente (opcional);

Rinsagem intermediária;

Desinfecção;

Rinsagem final;

Nota-se que Tamine et al (2008) utiliza a expressão lavagem com

detergente, porém no conceito CIP os ácidos e bases utilizado pra lavagem são

tratados como detergente.

7

A remoção da sujeira bruta pode ser realizada através de deslocamento

por gravidade ou deslocamento físico, através de vários meios como a utilização

de ar comprimido, enxágue com água ou com um dispositivo de raspagem

mecânica.

A pré rinsagem usualmente utiliza-se da água recuperada utilizada na

rinsagem intermediária para evitar uma introdução excessiva de resíduos no

tanque com detergente. A reutilização da água é feita, pois assim reduz-se o

consumo de água e a geração de efluentes.

A lavagem com detergente ou lavagem com solução básica é a principal

etapa no procedimento de limpeza, resultando na suspensão da sujeira na

solução de detergente. Essa suspensão se dá através da recirculação de

detergente no equipamento. O tempo de duração da recirculação pode variar de

15 minutos até 1 hora, isto vai depender do tipo de complexidade de cada

equipamento a ser submetido ao procedimento de limpeza. Segundo Tamime et

al. (2008), dependendo da formulação do detergente, a formação de espuma

pode ser um problema, sendo associada a uma possível contaminação do

produto. Então para sistemas Cleaning in Place (CIP), é comum a utilização de,

solução de Hidróxido de Sódio seguida de uma solução de Ácido Nítrico.

Ainda segundo Tamime et al. (2008), o ácido nítrico é um dos ácidos mais

comuns a ser utilizado, porém outros ácidos minerais que podem

ser utilizados são o ácido clorídrico, ácido sulfúrico e outros ácidos orgânicos.

Os ácidos são geralmente utilizados para remover as escalas minerais ou

para remover sujeiras que são de difícil remoção usando limpeza alcalina. Já a

soda cáustica apresenta excelente remoção de resíduos de origem protéica e

óleos por saponificação. A soda cáustica é extremamente corrosiva para muitas

superfícies, devendo-se assegurar que toda a superfície a ser limpa com soda

cáustica seja resistente à sua ação corrosiva.

O enxágüe intermediário é utilizado para remover todos os traços de

detergente ou ácido, utilizados na lavagem. Utiliza-se água potável neste enxágüe

e faz-se o controle de PH. Ao atingir PH neutro a rinsagem intermediário é

interrompida.

8

Caso seja necessária uma segunda lavagem com detergente, ou utilização

de ácido é importante fazer um novo enxágüe intermediário, seguindo o mesmo

conceito de controle de PH.

Por fim a rinsagem final deve ser feita com água potável, sendo a

qualidade da água um fator crítico para o processo de limpeza.

A seguir a figura 2 ilustra uma central fixa CIP.

Figura 2 – Central CIP

Fonte: SKINDUSTRIES (2012)

A figura 3 também representa uma central CIP, porém uma central CIP móvel,

semelhante a que será utilizada neste estudo.

Figura 3 – Central CIP móvel

Fonte: SKINDUSTRIES (2012)

9

2.4. Resistência à corrosão e oxidação

A superfície a ser limpa deve ser resistente à corrosão dos reagentes

empregados na limpeza. Sabe-se que o reator a ser limpo é feito de aço

inoxidável austenístico 304, assim deve-se conhecer quais as propriedades deste

tipo de aço, visando garantir que o método de limpeza empregado não danificará

o material.

A Associação Brasileira de Aço Inoxidável (2012) apresenta a composição

química e as propriedades Mecânicas do aço inoxidável austenístico 304, como

pode ser observado na Tabela 1.

Tabela 1 – Propriedades mecânicas e composição química do aço inoxidável

austenístico 304.

Fonte: ABINOX (2012)

Essa composição química e propriedades mecânicas permitem resistência

à corrosão aos diversos meios químicos, incluindo meios básicos e ácidos e

resistência à oxidação em temperaturas mais elevadas. Estas características

permitem o emprego do aço inoxidável austenístico 304 com sucesso nas

indústrias farmoquímicas e farmacêuticas.

10

3. METODOLOGIA

3.1. Introdução

Para o procedimento de limpeza a ser desenvolvido para uma planta

farmoquímica multipropósito, utilizaremos os conceitos de Cleaning in Place

(CIP), porém o sistema de limpeza será realizado manualmente, pois se trata de

uma planta onde se produz pequenas quantidades, e muitos dos equipamentos

utilizados são móveis, sendo obrigatoriamente necessária a desmontagem ao

final de cada campanha de produção. Outro ponto a ser levado em consideração

é a escolha do ácido para limpeza, normalmente no sistema Cleaning in Place

(CIP) utiliza-se ácido nítrico, porém na planta farmoquímica em estudo não existe

fornecimento de ácido nítrico em quantidades suficientes para ser utilizado na

limpeza, além da questão de segurança, uma vez que o manuseio de ácido nítrico

pelos operadores é proibido pelo setor de segurança e meio ambiente. Assim o

ácido a ser utilizado será o ácido sulfúrico, pois é um ácido que pode ser

manuseado pelos operadores, uma vez que ele entra na composição de alguns

produtos, e está disponível em grandes quantidades na planta em estudo.

O procedimento de limpeza seguirá com testes em laboratório, utilizando

um reator de mistura de aço inox 304 de 1 (um) litro (figura 4) com sistema de

agitação e refluxo. Para que se inicie o procedimento de limpeza, primeiramente o

reator será contaminado com produto que possuir o limite de aceitação de resíduo

mais baixo, esse limite será calculado pela equação 1. Para que se possa simular

uma situação real, colocaremos o produto dentro do reator e deixaremos em

agitação por 24 horas, visando garantir uma maior contaminação no reator.

Passado às 24 horas, retira-se o produto do reator, deixando-o contaminado por 7

dias (tempo máximo aceitável para um equipamento permanecer contaminado).

Assim, inicia-se efetivamente o procedimento de limpeza, seguindo a

metodologia do CIP, porém sendo feita de forma manual, da mesma maneira que

será feito no ambiente de produção. Num primeiro teste será feito o procedimento

atual de limpeza, que é a utilização de detergente industrial e apenas água

purificada, afim de se obter uma comparação com a metodologia CIP. Já no

segundo teste serão testados procedimentos de limpeza variando-se a

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concentração de ácido e de base e variando-se a temperatura de ácido e base.

Assim serão feito testes utilizando ácido sulfúrico nas concentrações de 5% e

10% e temperatura de 25º Celcius e 80° Celcius e hidróxido de sódio também nas

concentrações de 5% e 10% e temperatura de 25º Celcius e 80° Celcius. Ao final

de cada teste será feita uma rinsagem utilizando etanol 96%, sendo que o produto

desta rinsagem será coletado em um frasco e levado para análise no laboratório.

Então, de forma resumida serão feitos seis procedimentos de limpeza, sendo um

utilizando detergente, um utilizando apenas água e os outros 4 variando-se

concentração e temperatura do ácido e da base, sendo que todos serão feitos em

duplicata. A velocidade do agitador será mantida constante, bem como a

velocidade e o fluxo de recirculação.

Figura 4 – Reator de inox à direita na foto utilizado nos experimentos

12

A seguir a figura 5 apresenta um desenho esquemático do reator e o

sistema de refluxo.

Figura 5 – Desenho esquemático de um reator de mistura com sistema de

agitação e refluxo.

3.2. Detalhamento do procedimento de limpeza

3.2.1. Procedimento utilizando apenas detergente

Para os testes a serem realizados com detergente os seguintes passos

serão seguidos, conforme fluxograma (figura 6) a seguir:

P-10

13

Figura 6 – Fluxograma dos procedimentos de lavagem utilizando detergente

Pré-lavagem

Deve ser realizada ao final do uso do equipamento para determinado

produto, esta pré-lavagem pode ser realizada até sete dias após o equipamento

ter sido utilizado, sendo este o tempo máximo que o equipamento pode

permanecer contaminado.

Portanto, deve-se lavar o reator com água purificada e pano (sem uso de

detergente ou sabão).

14

1ª Lavagem com detergente

Com solução de detergente industrial diluído em água, esfregar toda a

parede do reator com pano especial. Totalmente esfregado promover retirada do

sabão formado com água até estar visualmente limpo.

1ª Rinsagem com água

Com o reator completamente drenado, adiciona-se água purificada até

transbordo completo do mesmo. Em seguida Liga-se o agitador do tanque para

velocidade máxima possível e mantém sob agitação por 10 minutos.

Passado este tempo, desliga-se o sistema de agitação e coleta-se amostra

e faz checagem do PH com um pHmetro (Mettler Toledo – modelo: SG8 –

SevenGo pro™ pH/Íon). O PH deve ficar entre 6,0 ≤ PH ≤ 8,0, ao tingir algum

ponto desta faixa de PH, inicia-se a drenagem do sistema e estando

completamente vazio, pode-se iniciar etapa de “lavagem final com solvente”.

Lavagem Final com Solvente

Adiciona-se etanol 96% em todo o volume do reator e liga-se o agitador na

velocidade máxima possível e mantém-se sob agitação por aproximadamente 5

minutos. Em seguida desliga-se o agitador e faz-se a retirada de 150 ml de

amostra em frasco de vidro Limpo, faz-se a identificação correta da amostra

informando produto a ser pesquisado, e envia ao laboratório para análise.

3.2.2. Procedimento utilizando apenas água

Para os testes a serem realizados com água os seguintes passos serão

seguidos, conforme fluxograma (Figura 7) a seguir:

15

Figura 7 – Fluxograma do Procedimento utilizando apenas água

Pré-lavagem







16

Lavagem com água

Com pano especial, esfregar as paredes do reator. Totalmente esfregado

promover mais um enxágüe até visualmente limpo. Uma preocupação é que o

enxágüe deve abrangir todo o equipamento e deve ser feito com água corrente.


Com o tanque completamente drenado adicionar-se água purificada pela

boca de visitas. Completamente cheio inicia-se agitação e mantém-se por 10

minutos. Desliga-se o sistema e é feita coleta de amostra de água para checagem

de PH com pHmetro (Mettler Toledo – modelo: SG8 – SevenGo pro™ pH/Íon). O PH

deve ficar entre 6,0 ≤ PH ≤ 8,0, ao tingir algum ponto desta faixa de PH, inicia-se

a drenagem do sistema e estando completamente vazio, pode-se iniciar etapa de

“lavagem final com solvente”.

Rinsagem final com Solvente




amostra em frasco de vidro visualmente Limpo, faz-se a identificação correta da

amostra informando produto a ser pesquisado, e envia ao laboratório para

análise.

3.2.3. Procedimento utilizando o conceito CIP

Para todos os ensaios que se realizarão pelo conceito CIP, o procedimento

será o mesmo, variando apenas as variáveis em estudo, que são concentração e

temperatura dos agentes de limpeza. A seguir o fluxograma (figura 8) demonstra

as etapas para o procedimento:

17

Figura 8 – Fluxograma do Procedimento utilizando a metodologia CIP

O tempo de lavagem em todas as etapas também é considerado um

parâmetro crítico de processo, porém não foi objetivo deste estudo. Para um

futuro projeto de otimização deste procedimento de limpeza, pode-se estudar a

influência do tempo de lavagem na eficiência de limpeza.

18

Neste estudo trabalharemos com o tempo de lavagem já utilizado nos

procedimentos existentes.

Pré-lavagem com água







1ª Lavagem com Solução básica

Adiciona-se a solução de Hidróxido de sódio na concentração desejada

pela boca de visita do reator, a quantidade a ser introduzida é exatamente igual

ao volume do reator.

Com o sistema devidamente fechado, ou seja, boca de visita fechada, ligar

o agitador do tanque para velocidade máxima possível constante e manter por

aproximadamente 10 minutos para mistura completa.

Aquecer reator até temperatura em estudo e mantém-se o sistema

aquecido em refluxo (pelo condensador) sob agitação por pelo menos 90 minutos.

É importante que o sistema de refluxo não seja inferior aos 90 minutos, par evitar

perda do reagente por ebulição, tentando manter a temperatura o mais

homogênea possível.

No término do procedimento deve-se refrigerar o sistema a temperatura

ambiente inferior a 30ºC, e ao atingir esta temperatura deve-se desligar o sistema

de agitação, seguindo da drenagem completa da solução dentro do reator para

rede de esgoto.

Com o reator completamente drenado a operação com agente básico se

completa.

19


Com o reator completamente drenado, pela linha de alimentação

(pescador), adiciona-se água purificada até transbordo completo do mesmo,

enchendo a coluna do condensador. Em seguida Liga-se o agitador do tanque

para velocidade máxima possível e mantém sob agitação por 10 minutos.

Passado este tempo, desliga-se o sistema de agitação e coleta-se amostra

e faz checagem do pH com um pHmetro (Mettler Toledo – modelo: SG8 –

SevenGo pro™ pH/Íon) e caso pH ≥ 8,0 repetir as operações da etapa de “1 ª

rinsagem com água”. Quando pH ≤ 8,0, desliga-se o agitador e faz a drenagem

do reator. Estando completamente vazio, pode-se iniciar etapa de “lavagem com

solução ácida”.

1ª Lavagem com solução ácida

Para iniciar a lavagem com solução ácida, alimenta-se o reator pela boca

de visita com solução ácida na concentração desejada. Com o reator

completamente cheio, liga-se a agitação ao nível máximo, mantendo por 90

minutos. Além disso, o tempo de refluxo não deve ser inferior a 90 min. Passado

este tempo drena-se completamente o reator para rede de tratamento de esgotos.

2 ª Rinsagem com água

Com o tanque completamente drenado adicionar-se água purificada pela

boca de visitas. Completamente cheio inicia-se agitação e mantém-se por 10

minutos. Desliga-se o sistema e é feita coleta de amostra de água para checagem

de PH com pHmetro (Mettler Toledo – modelo: SG8 – SevenGo pro™ pH/Íon). Caso

PH ≤ 6,0 drena-se o sistema completamente e repete as operações de “2ª

Rinsagem com água”. Quando PH≥ 6,0 desliga-se o agitador e faz a drenagem do

reator. Estando completamente vazio, pode-se iniciar etapa de “lavagem final com

solvente”.

1º Rinsagem com Solvente



20


amostra em frasco de vidro Limpo, faz-se a identificação correta da amostra

informando produto a ser pesquisado, e envia ao laboratório para análise.

3.3. Análise das amostras

As análises das amostras serão realizadas por cromatografia líquida de alta

eficiência (HPLC), porém o método de análise não poderá ser descrito neste

trabalho devido à segurança da informação.

Então, informações como condições de análise, tipo de coluna, não

poderão ser descritas, bem como as equações para cálculo da concentração em

PPM.

4. RESULTADOS E DISCUSSÕES

4.1. Considerações Iniciais

Antes de iniciarmos a discussão dos resultados obtidos, é necessário

sabermos qual é o limite aceitável de resíduos na limpeza do produto “A” para o

reator em estudo. Assim utilizando a equação (1), temos:

Limite de resíduo: R= 0,020444 µg/cm²

Porém, com é necessário saber a concentração em µg/ml prosseguirmos

com a seguinte conversão:

R= 0, 020444 µg/cm² x 225 cm²

R= 4,6 µg

O valor 225 cm² é a área onde o SWAB irá passar para coleta de amostra.

Além disso, temos o fator de diluição (100 ml), esse fator vem do método analítico

desenvolvido, que por motivo de segurança da informação não poderá ser

descritos neste trabalho. Assim, temos:

R= 4,6 µg / 100 ml

Limite de resíduo R = 0, 046 µg/ml ou 0, 046 PPM

21

Nota-se que o procedimento não utilizará SWAB para amostragem como

descrito no tópico três (3) deste trabalho, porém o mesmo deve ser feito devido a

exigências da equação (1). Felizmente o método analítico prevê esta diferença e

nos garante a conversão com o fator de diluição. Assim garante-se a utilização da

rinsagem como método de amostragem, sendo equivalente a utilização do SWAB.

Outro ponto relevante é que o produto utilizado para contaminação é

aquele que possui o menor limite de aceitação de resíduos, logo os

procedimentos de limpeza testados que garantir este limite, muito possivelmente

garantirá a limpeza dos outros produtos fabricados no reator multipropósito.

Além disso, para uma melhor visualização e entendimento dos ensaios

realizados será dada uma sequência numérica para cada tipo de teste, como

mostra a tabela 2.

Tabela 2 – Sequência de ensaios realizados

Ensaios Realizados

E - 01 Ensaios com detergente

E - 01A

E - 02 Ensaios com água

E - 02A

E - 03 Ensaios com NaOH 5% e H2SO4 5% em temperatura 25º C E - 03A




4.2. Ensaios com Detergente

Como primeira bateria de teste foi utilizado apenas detergente como

agente de limpeza no reator. A tabela 3 representa os valores de PH no controle

da 1ª rinsagem com água e a tabela 4 e os cromatogramas (gráficos 1 e 2)

apresentam os resultados obtidos.

22

Tabela 3 - Valores de PH no controle de 1ª rinsagem com água.

1ª rinsagem com água

Quantidade de lavagens PH

E -

01 1ª lavagem 4,98

2ª lavagem 5,57

3ª lavagem 5,98

4ª lavagem 6,25

E -

01A

1ª lavagem 4,87

2ª lavagem 5,36

3ª lavagem 5,87

4ª lavagem 6,15

Tabela 4 – Resultados obtidos para ensaio com detergente

Ensaio Reagente Concentração Temperatura Conc. (A + B [PPM])

E - 01 Detergente - - 0,65

E - 01A Detergente - - 0,79

Gráfico 1 – Cromatograma com resultado das análises do ensaio E – 01

23

Gráfico 2 - Cromatograma com resultado das análises do ensaio E – 01A

A partir dos resultados encontrados, percebemos que o limite de resíduos

com esse procedimento ficou 14,13 vezes o limite aceitável para o ensaio E – 01

e ficou 17,17 vezes o limite aceitável para o ensaio E – 01A. Além disso, no

controle de PH da etapa 1ª rinsagem com água, foi alcançado o valor desejado na

4ª lavagem para ambos os ensaios.

Assim, sendo este o procedimento atualmente utilizado, percebe-se a

necessidade de um novo procedimento de limpeza.

4.3. Ensaios com Água

Como segunda bateria de testes foi utilizado apenas água purificada como

agente de limpeza no reator. Na tabela 5 estão representados os valores de PH

para a etapa 1ª rinsagem com água e os resultados encontrados estão

representados na Tabela 6 e nos cromatogramas (gráficos 3 e 4).

24

Tabela 5 - Valores de PH no controle de 1ª rinsagem com água.

1ª rinsagem com água

Quantidade de lavagens PH

E -

02 1ª lavagem 4,24

2ª lavagem 5,67

3ª lavagem 5,92

4ª lavagem 6,02

E -

02A

1ª lavagem 4,36

2ª lavagem 5,22

3ª lavagem 5,88

4ª lavagem 6,05

Tabela 6 – Resultados obtidos para ensaio com água


E - 02 Água - - 0,18

E - 02A Água - - 0,2

Gráfico 3 - Cromatograma com resultado das análises do ensaio E – 02

25


Os testes com água também não atingiram o limite aceitável, ficando 3,91

vezes o limite esperado no ensaio E – 02 e 4,35 vezes maior que o limite

esperado no ensaio E – 02A. Já o controle de PH foi atingido na 4ª lavagem da

etapa 1ª lavagem com água.

Porém este ensaio com água nos permitiu concluir que o procedimento

com detergente possui menor poder de limpeza que apenas água purificada,

sendo assim totalmente incoerente a utilização do procedimento de limpeza com

detergente.

4.4. Ensaios com NaOH 5% e H2SO4 5% em temperatura 25º C

Nesta terceira bateria de testes utilizou-se o conceito CIP para realização

dos testes. Manteve-se a concentração de hidróxido de sódio e ácido sulfúrico em

5 % e não houve aquecimento, ficando à temperatura ambiente 25º C. A tabela 7

mostra os valores de PH no controle da 1ª e 2ª lavagem com água bem como a

tabela 8 e os cromatogramas (gráficos 5 e 6) representam os resultados obtidos.

26

Tabela 7 – Valores de PH no controle de 1ª e 2ª rinsagens com água.

1ª rinsagem com água 2ª rinsagem com água

Quantidade de lavagens PH Quantidade de lavagens PH

E -

03

1ª lavagem 11,53 1ª lavagem 1,62




5ª lavagem - 5ª lavagem 6,20

6ª lavagem - 6ª lavagem -

E -

03A






6ª lavagem - 6ª lavagem -

Tabela 8 – Resultados obtidos para NaOH 5% e H2SO4 5% em temperatura 25º C


E - 03 NaOH + H2SO4 5 25 0,28

E - 03A NaOH + H2SO4 5 25 0,38


27


Os resultados obtidos não satisfizeram o limite desejado, ficando 6,09

vezes o limite de aceitação no ensaio E-03 e 7,17 vezes o limite de aceitação na

repetição do teste (ensaio E - 03A), confirmando o que a literatura nos mostra,

que o sistema CIP deve ser utilizado com Hidróxido de sódio e ácido sulfúrico em

temperaturas mais elevadas. Nota-se também que o controle de PH das etapas

de 1ª e 2ª rinsagem no ensaio E – 03, atingiu os valores ideais na 4ª e 5ª lavagem

respectivamente e no ensaio E – 03A, ambos atingiram o valor ideal na 5ª

lavagem.


Na quarta bateria de testes, manteve-se a concentração de hidróxido de

sódio e ácido sulfúrico em 5 % porém foi realizado o aquecimento tanto do

hidróxido quanto do ácido até a temperatura de 80ºC. A tabela 9 mostra os

valores de PH no controle da 1ª e 2ª lavagem com água bem como a tabela 10 e

os cromatogramas (gráficos 7 e 8) representam os resultados obtidos.

28

Tabela 9 - Valores de PH no controle de 1ª e 2ª rinsagens com água.



E -

04







E -

04A







Tabela 10 - Resultados obtidos para NaOH 5% e H2SO4 5% em temperatura 80º C


E - 04 NaOH + H2SO4 5% 80 0,01

E - 04A NaOH + H2SO4 5% 80 0,03


29


Os resultados obtidos nos mostram o que a literatura já diz. Ao

submetermos o procedimento de limpeza com hidróxido de sódio e ácido sulfúrico

a uma temperatura de 80ºC, os resultados obtidos foram excelentes, uma vez que

a limpeza ficou abaixo do limite aceitável de resíduos ficando 78,26% menor que

o limite no ensaio E – 04 e 34,78% menor que o limite no ensaio E – 04A. Já o

controle de PH das etapas de 1ª e 2ª rinsagem no ensaio E – 04, atingiram os

valores ideais na 6ª e 4ª lavagem respectivamente e no ensaio E – 04A, ambos

atingiram o valor ideal na 6ª lavagem.

4.6. Ensaios com NaOH 10% e H2SO4 10% em temperatura 25ºC

Na quinta bateria de testes decidiu-se testar a influência da concentração

dos reagentes, na efetividade da limpeza do reator, assim realizou-se o

procedimento com concentração de hidróxido de sódio e ácido sulfúrico a 10% em

temperatura ambiente 25ºC. A tabela 11 mostra os valores de PH no controle da

1ª e 2ª lavagem com água. Já os resultados obtidos estão representados na

tabela 12 e nos cromatogramas (gráficos 9 e 10).

30




E -

05







E -

05A







Tabela 12 - Resultados obtidos para NaOH 10% e H2SO4 10% em temperatura 25ºC


E - 05 NaOH + H2SO4 10% 25 0,28

E - 05A NaOH + H2SO4 10% 25 0,10


31


Nota-se pela análise dos resultados que há uma melhora significativa na

limpeza dos resíduos, porém não foram suficientes para assegurar o limite de

aceitação. Neste teste o resultado foi 6,09 vezes o limite de especificação para o

ensaio E – 05 e 2,17 vezes o limite aceitável para o ensaio E – 05A. Já o controle

de PH das etapas de 1ª e 2ª rinsagem no ensaio E – 05, ambos atingiram os

valores ideais na 6ª lavagem e no ensaio E – 05A, também ambos atingiram o

valor ideal na 6ª lavagem.


Na sexta e última bateria de testes testou-se a influência do aumento da

concentração dos agentes de limpeza com o aumento de temperatura. Utilizando

hidróxido de sódio e ácido sulfúrico a 10% em temperatura 80ºC. A tabela 13

mostra os valores de PH no controle da 1ª e 2ª lavagem com água e os resultados

obtidos estão apresentados na tabela 14 e pelos cromatogramas (gráfico 11 e

12).

32




E -

06







E -

06A







Tabela 14 - Resultados obtidos para NaOH 10% e H2SO4 10% em temperatura 80ºC

Ensaio Reagente Concentração Temperatura Conc. (A + B [ppm])

E - 01 NaOH + H2SO4 10% 80 0,00

E - 01A NaOH + H2SO4 10% 80 0,01


33


Como era de se esperar, com o aumento de temperatura a concentração

de resíduos para o ensaio E – 06 não foi detectada, ou seja, a limpeza eliminou

totalmente o resíduo do reator, Já para o ensaio E – 06A foi de 78,26% abaixo do

limite de aceitação. Este resultado deixa evidente a eficiência deste procedimento

de limpeza. Outro ponto a se destacar foi que com o aumento da concentração

dos agentes de limpeza o resultado obtido foi melhor do que quando utilizada

concentração de 5%.

Já no controle de temperatura das etapas de 1ª e 2ª rinsagem com água,

todas atingiram o PH ideal na 6ª limpeza.

4.8. Tratamento dos Resíduos desconhecidos

Em praticamente todas as análises feitas foram detectados resíduos

contaminantes no reator, como pode ser observado nos cromatogramas (figura x

à figura y). Denominou-se então de produto “A” e produto “B”, os resíduos que

foram alvo da limpeza, é importante salientar que a presença do produto “B” é

porque a molécula “A” é facilmente hidrolisável, assim ela retorna a molécula de

34

origem (produto “B”) como pode ser observado na figura 9, representando a

reação de formação do produto “A”.

Figura 9 – Reação Do produto “B” formando produto “A”.

Foi observado também impurezas desconhecido aparentemente

constantes em todos os experimentos denominados aqui de (subproduto “C” e

subproduto “D”).

As amostras foram analisadas em duas corridas cromatográficas diferentes

e por esse motivo, foram obtidos dois tempos de retenção diferentes, tanto para o

produto “A” quanto para o produto “B”. Assim, o mesmo ocorreu para todas as

impurezas, dificultando a comparação entre as corridas. Esse fato é apresentado

pela tabela 15 e Tabela 16 abaixo, que apresenta o tempo de retenção do produto

“A” e o produto “B” e das impurezas (subproduto “C” e subproduto “D”)

encontradas em ambas as corridas.

Tabela 15 – Tempo de retenção para corrida (1).

Ensaio Produto "A" Produto "B" Subproduto "C" Subproduto "D"

E – 01 8,13 15,39 3,43 4,46

E – 01A 8,13 15,38 3,43 4,45

E – 02 7,96 15,38 - 4,45

E – 02A 8,13 15,38 3,40 4,44

E – 03 7,92 15,39 - 4,45

E – 03A 7,95 15,37 - 4,46

E – 04A 8,13 15,38 - 4,43

E - 06 - - 3,43 -

35

Tabela 16 – Tempo de retenção para corrida (2).

Ensaio Produto "A" Produto "B" Subproduto "C" Subproduto "D"

E – 04 12,07 - - 5,89

E – 05 11,69 23,17 - 5,88

E – 05A 12,08 24,09 - 5,99

E – 06A - 25,17 3,14 -

Pela análise da tabela, pode-se notar que o subproduto “C” possui tempo

de retenção médio de 3,42 para a corrida 1 e não apresentou subproduto “C” na

corrida 2 e o subproduto “D” possui tempo de retenção médio de 4,45 para a

corrida 1 e 5,92 para a corrida 2. Com esses dados, foi possível a construção do

gráfico 13, fazendo uma correlação entre os tempos médio da corrida 1 e 2.

Gráfico 13 – Correlação entre os tempos médios das corridas 1 e 2

O coeficiente de correlação obtido ( r= 0,99882), dá fortes indícios de que

as impurezas são constantes em todos os experimentos e que são fruto da fácil

hidrolização do produto “A”, que além de retornar à molécula de origem (produto

“B”) gerou duas novas impureza, os subprodutos “C” e “D”.

Nas análises das concentrações das impurezas notou-se um padrão que

se seguiu, sendo que os ensaios que apresentaram resultados positivos, as

concentrações de impurezas também ficaram abaixo do limite de aceitação.

Agora os ensaios que apresentaram resultado negativo, as concentrações de

impurezas ficaram acima do limite de especificação.

36

A tabela 17 mostra os valores obtidos das concentrações de impurezas:

Tabela 17 – Concentração de impurezas C e D

Ensaios Conc. Impurezas

(C+D) PPM

E - 01 0,15

E - 01A 0,31

E - 02 0,08

E - 02A 0,13

E - 03 0,12

E - 03A 0,42

E - 04 0,042

E - 04A 0,036

E - 05 0,11

E - 05A 0,09

E - 06 0,012

E - 06A 0,00

Assim paras os ensaios com aquecimento, ou seja, os ensaios E – 04; E –

04A; E – 06 e E – 06A, a concentração das impurezas permaneceu abaixo do

limite de aceitação de resíduos, sendo o ensaio E – 04 8,7% menor que o limite, o

ensaio E – 04A 21,74% menor que o limite e o ensaio E – 06 73,91% menor que o

limite e o ensaio E – 06A não apresentou as impurezas C e D.

4.9. Aplicação na Escala Industrial

A partir dos experimentos realizados, concluiu-se que o melhor

procedimento de limpeza foi os ensaios realizados com NaOH 10% e H2SO4 10%

em temperatura 80º C.

Para testar a eficiência deste procedimento na escala industrial, foi utilizado

o reator disponível na produção de 4000L de aço inox 304 (figura 16) com sistema

de refluxo e aquecimento, utilizando o mesmo produto dos testes em laboratório

para contaminação do reator. Realizou-se três campanhas de limpeza no

ambiente de produção utilizando o ensaio acima citado e o tempo que o reator

permaneceu contaminado foi de 7 (sete) dias.

37

Figura 10 – Reator utilizado pra testes em escala industrial

A seguir a tabela 18 apresenta os resultados obtidos.

Tabela 18 – Resultados obtidos para limpeza em escala industrial

Resultados 1ª campanha

(PPM) 2ª campanha

(PPM) 3ª campanha

(PPM)

0,037 0,031 0,034

Podemos observar que os resíduos presentes ficaram abaixo do limite

aceitável (R = 0, 046 µg/ml ou 0, 046 PPM) nas três campanhas, sendo

necessária apenas uma limpeza (procedimento completo de limpeza como

descrito no tópico 3.2.3) para cada campanha.

Os cromatogramas com os resultados não puderam ser demonstrados

neste trabalho, pois o relatório contendo os resultados analíticos está como

caráter confidencial, não sendo permitida a reprodução de dados do relatório.

Outros dados como quantidade consumida dos reagentes e tempo de

limpeza foram registrados para futuras melhorias de processo. Estes dados estão

representadas pela tabela 19.

38

Tabela 19 – Consumos dos materiais no processo de limpeza

Consumo de Materiais

Etanol (L) Soda (Kg) Ác. Sulfúrico (L)

Tempo Total de

limpeza (h)

1ª campanha 2400 377 164 79

2ª campanha 2400 377 164 77

3ª campanha 2400 377 164 74

5. CONCLUSÕES

Este trabalho teve o objetivo de identificar um processo de limpeza de um

reator multipropósito, que se adequasse as necessidades de uma planta

farmoquímica.

Nos testes realizados ficou claro que o procedimento atualmente

empregado, ou seja, o procedimento utilizando detergente não atende ao nível de

limpeza exigido para que não haja contaminação cruzada de um produto para

outro.

O novo procedimento proposto utilizando o conceito de Cleaning in Place

se mostrou bastante eficiente quando utilizado com os reagentes aquecidos

ficando abaixo do limite de aceitação de resíduos. Quando houve o aumento da

concentração dos reagentes o procedimento mostrou ser bastante eficiente

utilizando também os reagentes aquecidos, ficando também abaixo do limite de

aceitação de resíduos.

Pode-se afirmar que nos ensaios realizados o melhor procedimento a ser

utilizado para a limpeza é o utilizando hidróxido de sódio (NaOH) com

concentração 10% e temperatura 80ºC e ácido sulfúrico ( H2SO4) com

concentração 10% em temperatura 80ºC.

Haverá o aumento do custo devido ao aumento do consumo de reagentes

(hidróxido de sódio e ácido sulfúrico), uma vez que não se utiliza estes reagentes

no procedimento atualmente praticado, porém o ganho será obtido na redução de

amostras enviadas para análise e conseqüentemente na maior agilidade com que

poderá liberar o reator para uso. Atualmente faz-se uma média de 13 vezes o

39

procedimento de limpeza para se alcançar o limite desejado, ou seja, 13 amostras

para análise no laboratório. Com esse novo procedimento apenas uma vez será

suficiente para alcançar esse limite, sendo enviada apenas uma amostra para o

laboratório, como pode ser observado no teste em escala industrial.

O tempo total envolvido no procedimento de limpeza pode ser visto na

tabela 19. Foram gastos na média 77 horas para realizar o procedimento de

limpeza e entrega das análises das amostras. Ainda sim este tempo é aceitável,

uma vez que, o outro procedimento não estava atendendo aos limites de

aceitação.

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