1MBarros

Universidade Católica Portuguesa, Pólo de ViseuUniversidade Católica Portuguesa, Pólo de Viseu

2MBarros

InvasãoInvasão

TumoralTumoral

3MBarros

Metaloproteinases da Matriz (MMPs)- endopeptidases dependentes de zincoMetaloproteinases da Matriz (MMPs)- endopeptidases dependentes de zinco

Domínio 2Domínio 2CatáliseCatálise

Domínio 1Domínio 1PropeptideoPropeptideo

Domínio 3Domínio 3

ZnZn

Domínio 5Domínio 5Homologia com colagéneoHomologia com colagéneo

Domínio 4Domínio 4Liga gelatinaLiga gelatina

Degradam colagénio, fibronectina, laminina…Degradam colagénio, fibronectina, laminina…

Associadas à renovação normal dos tecidos e participam em Associadas à renovação normal dos tecidos e participam em processos patológicos como a invasão tumoralprocessos patológicos como a invasão tumoral

Ligação ao substratoLigação ao substrato

MMP1 - colagenase dos fibroblastosMMP1 - colagenase dos fibroblastosMMP8 - colagenase dos neutrófilosMMP8 - colagenase dos neutrófilos

4MBarros

Metaloproteinases da MatrizMetaloproteinases da Matriz (MMPs)- endopeptidases (MMPs)- endopeptidases dependentes de zincodependentes de zinco

5MBarros

6MBarros

7MBarros

8MBarros

Inibidores naturais das MMPsInibidores naturais das MMPs(TIMPs- (TIMPs- tissue inhibitors of metalloproteinasestissue inhibitors of metalloproteinases))

São proteínas multifuncionaisSão proteínas multifuncionais

TIMP-1 por exemplo inibe a apoptose em TIMP-1 por exemplo inibe a apoptose em vários tipos vários tipos de célulasde células

Ligam CysLigam Cys11- Thr- Thr22- Cys- Cys33 - Val - Val44 - Pro - Pro55 ao local activo da ao local activo da MMPMMP

9MBarros

Inibidores naturais das MMPs Inibidores naturais das MMPs

(TIMPs- (TIMPs- tissue inhibitors of tissue inhibitors of

metalloproteinasesmetalloproteinases))

São proteínas multifuncionaisSão proteínas multifuncionais

TIMP-1 por exemplo inibe a TIMP-1 por exemplo inibe a apoptose em vários tipos de apoptose em vários tipos de célulascélulas

10MBarros

RErREr

Matriz Matriz extracelularextracelular

Hidroxilação das Pro e LysGlicosilação das hidroxilisinas

11MBarros

Extensa família de proteínasExtensa família de proteínas

Colagénios fibrilares (tipo I, II, III e V)Colagénios fibrilares (tipo I, II, III e V)

Pro-Gln (local de clivagem pela N-proteinase)Pro-Gln (local de clivagem pela N-proteinase)

pNpN pCpC

Cys responsáveis pelas ligações S-SCys responsáveis pelas ligações S-S

local de clivagem pela C-proteinaselocal de clivagem pela C-proteinase

ProcolagénioProcolagénio

TropocolagénioTropocolagénio

solúvelsolúvel

insolúvelinsolúvel

Colagénio tipo I ( 2 Colagénio tipo I ( 2 1(I)1(I),1,12(I) 2(I) ))

12MBarros

Extensa família de proteínasExtensa família de proteínas

Pro-Gln (local de clivagem pela N-proteinase)Pro-Gln (local de clivagem pela N-proteinase)

pNpN pCpC

Cys responsáveis pelas ligações S-SCys responsáveis pelas ligações S-S

local de clivagem pela C-proteinaselocal de clivagem pela C-proteinase

ProcolagénioProcolagénio

TropocolagénioTropocolagénio

solúvelsolúvel

insolúvelinsolúvel

Em algumas situações patológicas em que não ocorre a remoção do Em algumas situações patológicas em que não ocorre a remoção do

domínio pN, pode não haver inibição da formação de fibras, no entanto domínio pN, pode não haver inibição da formação de fibras, no entanto

as fibras são mais pequenas e desorganizadas as fibras são mais pequenas e desorganizadas

13MBarros

MMP-13- -helix (3/4’ and 1/4’ fragments)- N-terminal telopeptide

Unspecific Unspecific Proteases (L)Proteases (L)

Cathepsin KCathepsin K(K)(K)

Interstitial Interstitial CollagenasesCollagenases

(C)(C) MMPMMPCysteinCystein

Microbial Microbial CollagenasesCollagenases

14MBarros

MMP-1

TCA

TCB

1(I)2(I)

1 2 3

Digestion of collagen by MMP-1 (arrows). Lane 1 is undigested human type I collagen. Collagen was incubated with MMP-1 in a ratio of 1:50 (w:w) for 1 (lane 2) and 24 hours (lane 3). TCA and TCB are the characteristic resultant fragments of collagenolytic activity.

15MBarros

1056

MMP1MMP1775 - 776775 - 776

Cathepsin KCathepsin K814 - 815814 - 815

139 1(I) 246

16MBarros

PP PP GG FF QQ GG LL PPQQ GGVVQQ GG GG KK GG EE QQ EE RR GG LLHHGG EEFFGG LL

PP éé pp tt iidd oo 11 PP éé pp tt iidd oo 22

Synthetic peptides location for antibody production. (cleavage site signalled bythe arrow)

Phe464 - Gln465Phe464 - Gln465

447 457 482 492

17MBarros

18MBarros