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TRT. Em quem e como? Riscos e Benefícios Eduardo Bertero Fellow Universidade de Boston, Urologista Hospital do Servidor Público Estadual-SP, Mestre em Urologia FMUSP, Membro titular SBU, AUA, ISSM, SLAMS Chefe Departamento de Andrologia SBU 2016-17

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TRT. Em quem e como? Riscos e Benefícios

Eduardo Bertero

Fellow Universidade de Boston, Urologista Hospital do Servidor Público Estadual-SP,

Mestre em Urologia FMUSP, Membro titular SBU, AUA, ISSM, SLAMS

Chefe Departamento de Andrologia SBU 2016-17

Conceitos

• Nomenclaturas: – Hipogonadismo do idoso – Hipogonadismo tardio – DAEM: Deficiência Androgênica do Envelhecimento Masculino

• Epidemiologia: – Aumenta com a idade, a testosterona circulante diminui de 0,4-

2,0% ao ano1 – Afeta aproximadamente 4-5 milhões de homens nos EUA3 – Em homens de meia idade, a incidência é de 6%1 – É mais prevalente nos homens mais velhos, obesos, aqueles

com co-morbidades1

1. Dohle et al. Guidelines on Male Hypogonadism. European Association of urology. http://www.uroweb.org/guidelines/online-guidelines/ 2. Corona G et al. Expert Opin. Emerging Drugs (2012) 17(2):239-259 3. Edelstein D & Basaria S. Expert Opin. Pharmacother. 2010;11(12):2095-2106.

DAEM – Diagnóstico:

– Manifestações clínicas

– Baixos níveis plasmáticos de testosterona

Bhasin S, et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an endocrine

society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:1995–2010.

DIAGNÓSTICO DO DAEM

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

– Diminuição da força e da massa muscular

– Diminuição da resistência física (fadiga)

– Aumento da gordura (visceral)

– Diminuição da densidade óssea (osteoporose e fraturas)

– Comprometimento da memória e funções cognitivas, depressão e irritabilidade

– Sintomas vaso-motores

– Perda de pêlos e alterações tróficas da pele

– Ginecomastia.

Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, Gooren LJ, Kaufman JM, Legros JJ, Lunenfeld B, Morley JE, Schulman C,

Wang C, Weidner W, Wu FC. Investigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA,

ISSAM, and EAU recommendations. J Androl. 2006;27:135–137.

DIAGNÓSTICO DO DAEM

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS (ESFERA SEXUAL)

– Diminuição da libido

– Diminuição da qualidade das ereções e aparecimento de DE

– Alterações do orgasmo

– Diminuição do volume ejaculatório

– Diminuição do volume peniano

– Atrofia testicular

Travison TG, Morley JE, Araujo AB, O’Donnell AB, McKinlay JB.The relationship between libido and

testosterone levels in aging men. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2509–2513.

DIAGNÓSTICO DO DAEM

DAEM – DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Avaliação inicial dos níveis séricos de TT por

radioimunoensaio.

Nova dosagem de TT e LH e PRL

SHBG e TL calculada

Wang C, Catlin DH, Demers LM, Starcevic B, Swerdloff RS. Measurement of total serum testosterone in adult

men: comparison of current laboratory methods versus liquid cromatography-tandem mass spectrometry. J Clin

Endocrinol Metab. 2004;89:534–543.

DIAGNÓSTICO DO DAEM

7

T

T

T T Livre T Biodisponível

T Total

30 anos

1% a.a.

30 anos

2% a.a.

38% 19%

60%

80%

2%

1%

Tariq SH et al. Rev Endocr Metab Disord 2005;6:77

Proporção de Testosterona no organismo

350 ng/dL ou 12 nmol/L

230 ng/dL ou 8 nmol/L

EUGONÁDICOS

HIPOGONÁDICOS

?

TESTOSTERONA

TOTAL

DIAGNÓSTICO DO DAEM

Critérios para Reposição Hormonal Masculina

• Presença de sintomas

• Suporte bioquímico laboratorial para o diagnóstico

• Ausência de contraindicações

• Um médico competente e familiarizado com o diagnóstico e tratamento

• Um paciente bem informado e que aceite controle de perto por toda duração do tratamento

Vermeulen A. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 2380-90

• Melhora da massa muscular e possivelmente da força muscular

• Diminui a massa gordurosa e aumenta a massa corporal magra

• Melhora a densidade óssea

• Melhora a libido e função erétil

• Melhora os parâmetros relacionados com a sindrome metabólica

• Reduz fatores de risco para os eventos cardiovasculares

• Melhora o humor e a cognição

Consenso Latino-Americano de DAEM. http://www.slamsnet.org/static/OS_3358-ConsLatino-Americano-DAEM_pt.pdf

Hijazi RA, et al. Annu Ver Med. 2005; 56: 117-37

Benefícios da TRT

Formulação ideal para TRHT

• Segurança

• Liberação adequada da substância com princípio ativo

• Flexibilidade de doses, aplicação fácil e tolerável

• Eficácia em normalizar os níveis séricos fisiológicos de forma circadiana (?)

• Ausência de eventos adversos

• Respeitar a privacidade do paciente

• Ser economicamente viável

Edelstein D et al. Expert Opin Emerging Drugs. 2006

Formas de reposição hormonal no homem

• Terapias de substituição exógena de testosterona • Preparações injetáveis

• Formas transdérmicas

• Formas orais

• Terapias de estímulo da produção endógena de testosterona

• Gonadotrofinas coriônicas

• Citrato de clomifene

Zitzmann M, et al. Mol Cell Endocrinol. 2000; 161: 73-88

RECOMENDAÇÃO ASSOCIAÇÃO EUROPEIA EAU

“No início do tratamento as formulações de

curta ação devem ser priorizadas em relação às

de longa ação. Esta conduta permitirá uma

rápida descontinuação da terapia caso ocorram

eventos adversos importantes”. (NE 3, GR B)

EUA Guidelines of Male Hypogonadism 2015

https://uroweb.org/guideline/male-hypogonadism/?type=pocket-guidelines

CONTRA-INDICAÇÕES da TRT

European Association of Urology Gidelines 2015

Testosterona e Segurança Cardiovascular

O estudo...

Vigen R et al. J Am Med Assoc. 2013; 310(17): 1829-1836.

O que é esse estudo? Objetivo

• Avaliar a associação entre o tratamento com testosterona e todas as causas de mortalidade, IAM e AVC em homens veteranos;

Desenho

• Estudo retrospectivo, em 8709 homens registrados no sistema “Veteran affairs” (Clinical Assessment, Reporting, and Tracking System for Cardiac Catheterization Laboratories (CART-CL)), submetidos a angiografia coronariana e que tinham a testosterona<300ng/dL.

Porcentagens acumuladas de risco estimadas por kaplan Meir

Proporção de todos os eventos de acordo com a estimativa de Kaplan-Meier com o tratamento de acordo com o tempo

19.9

15.4

10.1

25.7

18.5

11.3

0

5

10

15

20

25

30

Ano 1 Ano 2 Ano 3

no TRT TRT

Conclusão

• O tratamento com testosterona nessa população de veteranos com co-morbidades significativas foi associado com o aumento de risco de mortalidade, IAM e AVC isquêmico.

• Esses achados não se modificam com a presença de Doença arterial coronariana

Conclusão O desenho do estudo foi retrospectivo e complexo. Todos os pacientes no

grupo T contribuiram para os resultados para o grupo sem T no período previo ao tratamento

Os grupos não eram equivalentes. Embora os dados de grupo T contribuiram para a curva de sobrevida do grupo sem T, o contrário não foi verdadeiro

Os dois grupos eram diferentes no baseline (idade, T, obesidade, angiografia)

Exclusão inapropriada de pacientes do grupo sem T que tiveram AVC e IAM

Os resultados do estudo se basearam em estatísticas, revertendo os resultados de dados brutos

Informações básicas estão faltando (media de FUP dos grupos, medias dos eventos após a angiografia ou inicio de T, nivel de T dos pacientes que apresentaram eventos, etc)

Traish AM et al. J sex Med 2014;11:624-629.

Hipogonadismo: Fator de risco para DCV?

European Heart Journal 2000; 21:

890-894

Exame Casos Controles P

Testo Total (7.5-37)

13.3+0.5 15.3+1.0 0.086

Testo Biod. (>2.5)

2.55+0.09

3.26+0.2 0.005

Testo Livre (37.4-138)

47.9+1.8 59.9+4.8 0.027

Baixos Níveis de Testosterona e Risco de

Mortalidade

Shores et al. Arch Int Med 2006; 166:1660-66 Anos

Sobrevivência Cumulativa

≥ 8,7 nmol/l (n=452) < 8,7 nmol/l (n=160)

858 Homens (Idade ≥ 40 anos; ø 60 a.)

Testo Total em 2 Medidas:

0,5

0,6

0,7

0,9

1,0

0,8

0 2 4 6 8 10

IMC > 30 T2DM

Testosterona e Mortalidade

Oskui PM; J Am Heart Assoc 2013

TRT e Segurança Cardiovascular

Efeito da TRT em homens com Diabetes Tipo 2

Duração média da TRT 41.6+20.7 meses

• 60/64 receberam gel de testosterona

• 3/4 tabletes bucais de testosterona

• 1/4 depósito de undecanoato de testosterona i/m

Muraleedharan V, et al. Eur J Endocrinol 2013

Conclusão: Hipogonadismo & CVD • Estudos epidemiológicos identificaram significativas

associações entre níveis de testosterona endógena baixa e todas as causas de morte cardiovascular em homens

• Pacientes sofrendo de coronariopatia, T2DM e obesidade mostraram ter indices menores de T endógena de que grupo controle

• Associação inversa entre espessura da Intima-Média de Carótida, Aorta abdominal e torácica e níveis de T

• TRT pode reduzir todas as causas de mortalidade CDV

• São necessários estudos longitudinais, placebo-controlados e randomizados de TRT para escalrecer o papel da T na sobrevida de homens com DCV

A TRT aumenta o risco do desenvolvimento

do câncer de próstata?

Relação inversa entre a diminuição da concentração sérica de

testosterona e a prevalência de câncer de próstata com a idade

1000

800

600

400

200

0

Frequência relativa de câncer de próstata

Testosterona

(ng/dL)

20 30 40 50 60 70 80 90 >

Idade (anos) Comhaire FH Eur Urol 38: 655-662 (2000)

Estudos mostraram que tumores de próstata com alto grau de diferenciação estavam relacionados com níveis mais baixos de testosterona sérica

Testosterona e Câncer de Próstata

•11 Estudos Controlados com Placebo ( 2 meses a 3 anos)

TRT: 542 homens CaP em 7 (1.3%)

Placebo: 333 homens CaP em 5 (1.5%)

(Amory JK et al., 2004) (Bhasin S et al.,1998) (Kenny AM et al., 2001) (Marks LS et al., 2006) (Okun MS et al., 2006)

(Sih R et al.,1997) (Snyder PJ et al., 1999) (Steidle C et al., 2003 ) (Tan RS and Pu SJ, 2003 ) (Tenover JS et al., 1992)

(Wittert GA et al., 2003)

A TRT pode ser realizada em

homens que foram submetidos a

tratamento para câncer de próstata?

International Consultation on Prostate Cancer - 2002

Patrocinada pela WHO e a International Union Against Cancer

Denis L, Bartsch G, Khoury S, et al. Prostate Cancer: 3rd International Consultation on Prostate Cancer-Paris:

Health Publications; (2003), pp. 251–284.

“uma história de câncer de próstata é uma

contra-indicação absoluta a terapia

suplementar com testosterona... Homens

com câncer de próstata não podem receber

uma terapia com testosterona em nenhuma

circunstância ....”

Tipo de

Tratamento

No. de

Pacientes

Follow Up

(meses)

Elevação do

PSA

Prostatectomia

Radical

475 8 - 132 2

Braquiterapia 31 18 - 38 0

Radioterapia 21 6 - 27 0

Orquiectomia 5 18 - 30 1 - 0

Múltiplos

Tratamentos

1 14 0

Active Surveillance 33 3 - 34 0

Total 566 3 - 132 2 (0,35%)

TRHT e Câncer de Próstata

Posicionamento da SBU 2016

“Hoje já é possível repor testosterona,

inclusive, em homens que foram

tratados do câncer de próstata e que

apresentam um quadro clínico de

hipogonadismo (dificuldades de ereção,

baixa energia e baixo apetite sexual

associados a níveis hormonais baixos).”

Concentração de T sérica

Cre

scim

ento

do C

aP Extrapolação:

“Mais T, maior crescimento do CaP”

Evidência: “Mais T, nenhum

crescimento adicional do CaP”

Morgentaler A.,Morales A. Should hypogonadal men with prostate cancer receive testosterone?.

J Urol. 2010 Oct;185(4):1257-60

• Estudos na literatura sugerem que a TRT pós diagnóstico/tratamento de CaP é segura e eficaz

• Estudos randomizados controlados com placebo com maior número de pacientes e maior duração são necessários para confirmarem esses achados iniciais

Morgentaler A.,Morales A. Should hypogonadal men with prostate cancer receive testosterone?.

J Urol. 2010 Oct;185(4):1257-60

TRHT e câncer de próstata Conclusões

Should testosterone replacement be offered to hypogonadal men treated previously for prostatic

carcinoma?. Ladau D et al. Clin Endocrinol 2012;76:179-181

TRHT e Câncer de Próstata

•Risco de recidiva bioquímica é menor em pacientes com PSA indetectável

há pelo menos 4 anos.

•O nível de testosterona circulante deve ser individualizado para cada

paciente e mantido o mais baixo possível para atender as necessidades de

remissão dos sintomas do hipogonadismo.

Baseado nas evidências disponíveis:

Reflexão

Não é conduta diminuir T em

homens eugonádicos pós PTR!

Khera M, Lipshultz LI.The role of testosterone replacement therapy following radical

prostatectomy. Urol Clin North Am. 2007 Nov;34(4):549-53

OBRIGADO