II SIMPÓSIO ALAGOANO DE MEDICINA EQUINA

12 E 13 DE ABRIL 2012

Páginas: 73 a 79

TROMBOFLEBITE JUGULAR EM EQUINOS

Carlos Alberto Hussni – Prof. Adjunto – FMVZ – UNESP – Botucatu – SP cahussni@fmvz.unesp.br -Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinária – FMVZ – UNESP –

Botucatu-Rubião Jr – Botucatu – SP

www.fmvz.unesp.br

O termo trombo, do grego thrómbos, significa coágulo sanguíneo, sendo a trombose a

formação ou desenvolvimento de um trombo dentro do sistema vascular e tromboflebite

a inflamação da veia associada ao trombo. Os trombos podem ocorrer em qualquer lugar

do sistema cardiovascular variando de tamanho e de forma, ditados pelo local de origem

e as circunstâncias que levaram ao seu desenvolvimento.

Ainda nos tempos atuais são inúmeras as pesquisas em busca de respostas a questões

que colocam a trombose no foco dos tratamentos e invariavelmente estas pesquisas

convergem para os três fatores que levam ao desenvolvimento da trombose, a alteração

da parede vascular, do fluxo sanguíneo e dos componentes do sangue, é conhecida

como Tríade de Virchow, podendo exercer diferentes graus de influência, atuando

isoladamente ou associados. Estes princípios são a base do conhecimento do processo

mórbido em questão.

Em equinos as doenças vasculares geralmente são associadas à trombose isquêmica,

incluindo e merecendo destaque pela alta ocorrência a laminite com a microtrombose

regional, as tromboses mesentéricas associadas às cólicas e a tromboflebite jugular de

origem iatrogênica geralmente associada.

A tromboflebite jugular na espécie eqüina tem sido abordado em associação com a

utilização de cateteres, na detecção do potencial trombogênico de fármacos que lesam o

endotélio e nos distúrbios da coagulação que acompanham os pacientes com cólica.

Apesar da parede de veias e artérias ser formada por três camadas, existe diferenças

entre elas. A porção muscular da camada média e a conjuntiva da adventícia são menos

espessas nas veias que artérias do mesmo calibre. Além disso, diferentemente das

artérias, as veias apresentam válvulas em seu interior, que impedem o refluxo de sangue

e garante sua circulação em um único sentido. Nos capilares, no entanto, a parede é

constituída por uma única camada de células, o endotélio.

Ao abordar a trombose deve se atentar à hemostasia como partícipe complexa, cujo

conceito surgiu por volta de 1720, com o cirurgião francês Jean-Louis Petit ao observar

a formação de coágulos nos vasos sanguíneos após a amputação de membros em

humanos.

A lesão endotelial impede que as vias inibidoras da coagulação atuem em determinados

segmentos reduzindo a atividade antitrombótica de forma significativa, produzindo co-

fatores da protrombina e da trombomodulina, além de inibir o ativador do

plasminogênio tissular. O endotélio pode ser lesado por agressões mecânicas, por

substâncias químicas exógenas irritantes ou ainda por estímulos inflamatórios causados

por agentes infecciosos ou não. A estase sanguínea contribui para o desenvolvimento da

trombose venosa e a turbulência que contribui para a trombose cardíaca e arterial, e

ambas causam a perda do fluxo sanguíneo laminar. A estase sangüínea inclui

a diminuição da velocidade e do volume no fluxo sanguíneo. A diminuição pode se dar

pela queda do débito cardíaco e relaxamento muscular durante o repouso, como durante

a anestesia.

Estados hipovolêmicos, obstrução metastática e decúbito prolongado agravam a estase

sangüínea.

A turbulência do fluxo, que pode ocorrer em bifurcações, sacos aneurismáticos e na

presença de cateter, traumatiza o endotélio e também coloca as plaquetas em contato

com o endotélio com maior freqüência.

A alteração dos constituintes do sangue é resultado do desequilíbrio entre as vias de

coagulação e a via fibrinolítica, denominado hipercoagulabilidade. Os estados de

hipercoagulabilidade sangüínea em humanos podem resultar de alterações congênitas

como nas deficiências de proteína C, proteína S, homocisteína, co-fator II da heparina,

plasminogênio e antitrombina, além das anormalidades do fibrinogênio. As principais

causas adquiridas da hipercoagulabilidade são a endotoxemia, glomerulonefrites,

enteropatias, doenças hepáticas, desordens mieloproliferativa, hiperlipidemia e

neoplasias em estágio avançado.

O trombo pode se formar no local da lesão endotelial iniciando-se com o depósito de

plaquetas que alteram sua morfologia com a progressão do tempo. Após a agregação

plaquetária, a fibrina surge na periferia e seus filamentos por entre as plaquetas alteradas

as substituem em grande parte. Esta porção do trombo, firmemente aderida à área de

lesão endotelial, é conhecida como “cabeça do trombo”. Histologicamente esta porção é

formada por plaquetas aglutinadas, que assumem uma disposição semelhante ao “tronco

e ramos de árvores”, tendo no interstício filamentos densos de fibrina. Nas malhas

fixam-se hemácias e granulócitos da corrente sangüínea.

Esta constituição é mantida principalmente onde a corrente sangüínea é rápida, isto é,

mais veloz, como nas artérias.

A lise do trombo de dá pelo sistema fibrinolítico. Este sistema fisiológico de eliminação

do trombo é acionado através dos ativadores do plasminogênio (PA), o ativador do

plasminogênio tipo tecidual (t-PA) e o ativador do plasminogênio tipo uroquinase (u-

PA), liberados pelo endotélio.

O plasminogênio ativado passará a plasmina, enzima proteolítica capaz de atuar sobre o

fibrinogênio e sobre a fibrina, que deverá dissolver o trombo em formação. Na

ineficiência do sistema fibrinolítico, o trombo poderá continuar seu desenvolvimento e

ocluir o vaso levando ao infarto ou poderá se fragmentar dando origem a um êmbolo

que pode obstruir um outro vaso distante de sua origem, geralmente nos pulmões.

Trombos não lisados tendem a se recanalizar.

Nos equinos, a tromboflebite jugular é geralmente de origem iatrogênica, resultante da

complicação do uso prolongado de cateteres venosos ou de injeções intravenosas que

causam lesão mecânica ou química na parede do vaso (BAYARS et al., 2003; WIEMER

et al., 2005).

A causa geralmente está associada a processos iatrogênicos envolvendo os

procedimentos que interferem na tríade de Virchow. A venopunção repetitiva, a

aplicação de cateteres, a medicação intravenosa com fluxo rápido e longo período, o uso

de substâncias e medicamentos agressivos ao endotélio vascular e a deposição

perivascular destes medicamentos causa por si a trombose jugular. Estas ações

associadas à predisposição do paciente ao processo são desencadeantes da

tromboflebite, principalmente nos casos toxêmicos como na laminite e na cólica,

concomitantes com distúrbios diatésicos como a desidratação, desequilíbrio eletrolítico

e ácido-básico, hipotensão arterial, endotoxemia e a coagulação intravascular

disseminada.

A tromboflebite jugular em equinos pode resultar em oclusão completa da veia. Nestes

casos o fluxo sanguíneo poderá ser posteriormente restaurado pela circulação colateral

ou pela recanalização do vaso. Deve ser considerado que o EQUINO não apresenta a

veia jugular profunda, diferente de outras espécies. Nos casos agudos de obstrução

jugular ocorre drástica redução do retorno sanguíneo da cabeça, decorrendo em edema

generalizado da cabeça. Observa-se edema na região parotídea, massetérica,

supraorbitária, da língua, das pálpebras, e em alguns casos edema de laringe resultando

na obstrução das vias aéreas além da possibilidade de ocorrer edema cerebral, podendo

ocorrer o óbito.

O diagnóstico de tromboflebite jugular é baseado na história clínica de enfermidades

que requereram medicações intravenosas repetitivas, com o uso de grande volume de

fluidos ou medicamentos agressivos ao vaso. Ao exame físico, as alterações sistêmicas

observadas são principalmente decorrentes de processos precedentes à tromboflebite. A

dispnéia, o edema de regiões da cabeça, a depressão central e o decúbito podem ter

como causa a tromboflebite jugular bilateral. A observação dos sinais locais é de

relevância inquestionável, caracterizados por aumento de volume com distensão da

jugular acometida, dor e aumento da temperatura local e edema generalizado ou de

partes da cabeça. A confirmação da tromboflebite deve ser realizada com exames ultra-

sonográficos, permitindo a diferenciação mais precisa das estruturas envolvidas e a

avaliação da extensão da lesão no leito vascular, o comprometimento do fluxo

sangüíneo, avaliando-se a presença, extensão e formato do trombo, bem como as

características de recanalização e vascularização compensatória.

A venografia ou flebografia é um exame radiográfico contrastado que permite a

observação da luz venosa, empregado no diagnóstico da tromboflebite em humanos e

em animais. Estas permitem a visualização e quantificação da rede vascular

compensatória normalmente presente em casos de tromboflebite. A técnica venográfica

se tornou mais segura e menos dolorosa com a utilização de modernos agentes de

contraste de baixa osmolaridade, mantendo-se, entretanto, como um procedimento

invasivo, pois requer a punção de uma veia para a injeção do contraste.

No tratamento e na profilaxia da tromboflebite jugular são aplicados medicamentos com

diferentes mecanismos de ação e realizam-se procedimentos cirúrgicos na busca da

perviedade dos vasos acometidos.

Antitrombóticos

Heparina não fracionada e heparina de baixo peso molecular

Diagnosticada a trombose, os antitrombóticos devem ser imediatamente instituídos na

inibição da propagação do trombo, não possuindo efeito lítico sobre o trombro. Para tal

utiliza se a heparina não fracionada ou a heparina de baixo peso molecular (HBPM). A

heparina é um proteoglicano ácido sulfatado (mucopolissacárideo) com peso molecular

variável de 3000 a 30000 dáltons, extraída de vísceras de suínos e bovinos. Parte da

molécula de heparina é responsável por seu efeito anticoagulante principal. Um sítio

ativo de sua molécula contém uma unidade de glicosamina com uma sequência

específica de pentassacarídeos que se liga à antitrombina III (AT III). A AT III é um

inibidor lento da trombina e outras serino-proteases, incluindo calicreína, plasmina e

fatores de coagulação (IXa, Xa, XIa e XIIa). A heparina catalisa a reação de inibição

realizada pela AT III, acelerando o processo. A trombina (fator II ativado) e o fator X

ativado são as enzimas da coagulação mais sensíveis à inativação pelo complexo

formado pela heparina e a AT III, sendo que mecanismos secundários para a expressão

do efeito anticoagulante da heparina têm sido descritos.

Concentrações séricas de heparina de 0,05 a 0,2 UI/ml são suficientes para suprimir a

amplificação da cascata de coagulação e prevenir a trombose. No entanto, não existe um

método químico satisfatório para determinar sua concentração no plasma. A

investigação da farmacocinética depende da mensuração de sua atividade biológica.

Para essa mensuração, a determinação do tempo de tromboplastina parcial ativada

(TTPA) é um método efetivo. Correlação alta (r = 0.79) é identificada entre o TTPA e a

concentração plasmática de heparina em cavalos. Para o tratamento de desordens

tromboembólicas em EQUINOs, a concentração de heparina deve permanecer entre 0,2

a 0,4 UI/ml de plasma, que corresponde a um aumento de 1,5 a 2,5 vezes no TTPA

normal do animal.

A partir da década de 80, heparinas com baixo peso molecular (HBPM) passaram a ser

preparadas através da despolimerização química ou enzimática da heparina comercial.

Estas tem poucos estudos em equinos e devem ser pesquisadas com aplicação clínica.

Anticoagulantes antagonistas da vitamina K (AVK)

Na medicina, a heparina não fracionada e as HBPM são os antitrombóticos de escolha

para o tratamento inicial de tromboses venosas, sendo administradas por um período de

no mínimo 5 a 7 dia. No entanto, as doenças tromboembólicas necessitam de

tratamentos por longos períodos, com duração variável dependendo da etiologia dessa

trombose. Para que o tratamento possa ser continuado pelo paciente em casa, sem a

necessidade de injeções diárias, a utilização dos anticoagulantes antagonistas da

vitamina K, administrados por via oral, juntamente com o tratamento inicial com

heparina, é ainda hoje o tratamento mais utilizado em humanos.

Os anticoagulantes AVK ou cumarínicos interferem no metabolismo da vitamina K,

inibindo a síntese de fatores de coagulação vitamina K dependentes (protrombina, fator

VII, fator IX e fator X) (HIRSH, 1991b). Na síntese hepática destes fatores, através da

carboxilase da vitamina K reduzida e de resíduos de ácido glutâmico forma-se o ácido

carboxiglutâmico, o qual permite a união dos fatores aos fosfolipídios plaquetários

através de pontes de cálcio, permitindo sua ativação. A função da vitamina K nessa

carboxilação é de coenzima que, de sua forma reduzida, transforma-se em oxidada. A

regressão para a forma ativa (reduzida) depende de um oxirredutor que é bloqueado na

presença dos cumarínicos, estabelecendo-se, assim, a ação antagonista desses fármacos.

Após uma dose de cumarínico, há o bloqueio temporário, mas completo, da síntese de

fatores ativos. O decréscimo do nível plasmático desses fatores será proporcional às

meiavidas.

Assim observa-se inicialmente o decréscimo de fator VII, que tem meia-vida entre 4 a 5

horas e, finalmente, da protrombina, cuja meia-vida é de 70 a 100 horas. Após alguns

dias de uso de doses diárias, ocorre um equilíbrio entre a síntese de fatores ativos e sua

degradação, resultando num nível plasmático mais estável.

Dentre os derivados cumarínicos (etil-biscumacetato, acenocumarol, varfarina,

fenprocumarol e fenilindandiona), destaca-se a varfarina, amplamente utilizada para o

tratamento de doenças tromboembólicas em humanos. Na medicina veterinária, a

varfarina é indicada para o tratamento de doenças podais em equinos relacionadas a

alterações de fluxo sanguíneo tais como a laminite e a síndrome do navicular.

Fondaparinux e idraparinux

O fondaparinux e o idraparinux, anticoagulantes parenterais usados em pacientes

humanos com tromboembolismo venoso e arterial, são pentassacarídeos sintéticos

análogos à heparina, com alta afinidade com a antitrombina e potentes inibidores do

fator Xa, que impedem a formação da trombina, tem seu uso questionado, sem estudos

em equinos.

Inibidores diretos da trombina

Fármacos inibidores diretos da trombina fazem parte de uma classe relativamente nova

de agentes anticoagulantes muito potentes, que são capazes de se ligar à trombina e

bloquear sua interação com substratos, evitando assim formação de fibrina, ativação dos

fatores V, VIII, XI

e XII e agregação plaquetária. Os inibidores diretos da trombina atenuam mais

eficientemente a formação do trombo do que a heparina ou as HBMP por conseguirem

inativar a trombina já ligada à fibrina. Pertencem a esse grupo farmacológico a hirudina

na forma nativa, as hirudinas recombinantes (lepirudina e desirudina), a bivalirudina

(hirudina sintética), o argatroban, o melagatran, o ximelagatran e o dabigatran. A

hirudina, pequeno polipeptídeo extraído da secreção salivar de sanguessugas da espécie

Hirudo medicinalis e que se liga irreversivelmente à trombina bloqueando sua ação, foi

o protótipo para a obtenção dos inibidores diretos da trombina.

Este grupo não tem sido estudado para uso na espécie em questão.

Antiagregantes plaquetários

A terapia com antiagregantes plaquetários atualmente pode ser realizada com aspirina,

hidrocloreto de ticlopidina, bisulfato de clopidogrel ou inibidores da glicoproteína (Gp)

IIb/IIIa.

A aspirina inibe a agregação plaquetária bloqueando a síntese de tromboxano A2. A

ticlopidina e o clopidogrel inibem receptores de ADP plaquetário. Os inibidores GP

IIb/IIIa bloqueiam a ligação de fibrinogênio a receptores GP IIb/IIIa.

Embora existam atualmente evidências de que o uso de antiagregantes plaquetários

possa ser efetivo na prevenção de eventos tromboembólicos arteriais, a atuação destes

fármacos para a prevenção de trombose venosa é bem menos convincente.

A aspirina tem alguma eficiência na prevenção do tromboembolismo venoso por inibir a

síntese de tromboxano A2 através da acetilação irreversível da cicloxigenase,

produzindo efeito antiagregante plaquetário que pode permanecer por dois dias, até que

novas plaquetas sejam produzidas para repor as antigas. No entanto, seu efeito é inferior

aos antitrombóticos atualmente utilizados. Por esse motivo, na medicina opta-se sempre

pela utilização de um agente antitrombótico para o tratamento e prevenção de doenças

tromboembólicas venosas, deixando de lado a terapia antiplaquetária. A associação de

anticoagulantes e antiagregantes plaquetários para o tratamento de tromboses venosas

em humanos não é indicada devido ao alto risco de sangramentos, principalmente de

origem gastrointestinal. Em equinos utiliza-se esta associação para o tratamento da

laminite, não sendo relatada a ocorrência de hemorragias.

Trombolíticos

O objetivo do uso destes medicamentos consistes em solubilizar o trombo. Possuem

propriedade de ativar o plasminogênio, que, convertido em plasmina, degrada a fibrina.

Este processo é conhecido como fibrinólise.

Teoricamente, o uso de agentes trombolíticos eliminam prontamente a obstrução

vascular.

Seria o tratamento mais racional para pacientes com doenças tromboembólicas.

Entretanto, além de possuir custo muito elevado, os agentes trombolíticos aumentam o

risco de hemorragias nos pacientes e apresentam baixa eficiência clínica e segurança em

animais domésticos. Não disponíveis para uso em equinos.

Antiinflamatórios

Em medicina veterinária, os antiinflamatórios não esteróides (AINEs) são administrados

para controlar a inflamação da veia com tromboflebite e para inibir a agregação

plaquetária, o que poderá ajudar a suprimir o crescimento do trombo. A agregação

plaquetária é acentuadamente afetada pelos eicosanóides derivados do ácido

araquidônico durante uma resposta inflamatória, principalmente pelo tromboxano A2

(TXA2) que é um potente agregador de plaquetas.

As plaquetas liberam TXA2 durante a ativação e agregação, sugerindo que eventos

trombóticos podem resultar dessa liberação (FOEGH e RAMWELL, 2006). Os AINEs

provaram ser agentes antiplaquetários satisfatórios, por inibir a cicloxigenase e retardar

a síntese de eicosanóides como o TXA2. No entanto o uso de antiinflamatórios em

humanos fica basicamente restrito ao tratamento de tromboflebites superficiais. A

justificativa para essa restrição é a mesma utilizada para os fármacos antiagregantes

plaquetários, ou seja, evitar associação com antitrombóticos, que são fundamentais para

o tratamento das demais doenças tromboembólicas venosas, afim de não elevar o risco

hemorrágico. Na medicina veterinária a associação entre antitrombóticos e

antiinflamatórios é comum, não havendo relatos de hemorragias decorrentes da

associação entre esses fármacos em equinos.

Tratamento cirúrgico

A terapia antitrombótica é atualmente a principal estratégia para o tratamento da

trombose venosa por inibir a propagação do trombo e prevenir o embolismo pulmonar.

Durante essa terapia, a evolução do trombo geralmente permite a recanalização da veia

após semanas ou poucos meses. Entretanto, em humanos, quando a oclusão da veia

persiste por mais que 90 dias provoca alterações na função valvular, responsáveis pela

ocorrência de síndrome pós-trombótica e pela recorrência da trombose.

O cateter de Fogarty é constituído por um tubo flexível de borracha, com a extremidade

bastante maleável, que permite seguir as curvaturas dos vasos, diminuindo o risco de

ruptura. À pequena distância da extremidade, localiza-se um balão inflável. O cateter

com o balão desinflado é introduzido no vaso por uma venotomia, após o isolamento do

segmento a ser aberto, e empurrado através do trombo. Depois da passagem do cateter,

o balão é inflado com solução estéril. O cateter é tracionado vagarosamente, sendo o

balão desinflado parcialmente sempre que se encontre dificuldade em sua progressão.

Essa manobra é repetida várias vezes, até que se consiga a retirada total do trombo.

Dornbusch (2005) utilizando um método cirúrgico de tratamento mostrou

experimentalmente ser possível a desobstrução da veia jugular de equinos

com a técnica de trombectomia utilizando o cateter de Fogarty.

Existem cateteres baseados no mesmo principio, com modificações visando a situações

especiais, por exemplo: cateter destinado à retirada de trombos mais antigos e, portanto

mais aderidos à parede vascular, com a extremidade distal constituída de uma espiral de

fio metálico revestido ou não por látex. Outra possibilidade é a trombectomia mecânica

e/ou por aspiração.

Para a realização desta técnica estão disponíveis comercialmente diferentes modelos de

cateteres de trombectomia. Estes cateteres podem ser utilizados em combinação com

agente trombolítico para uma remoção completa e mais rápida do trombo, mesmo

utilizando pequenas doses de infusão e permitindo menor tempo de exposição a esses

agentes trombolíticos.

Na medicina são utilizadas próteses sintéticas e enxertos biológicos para a substituição

de segmentos vasculares. As próteses sintéticas são utilizadas como substitutos arteriais

e de grandes veias, apresentando resultados muitas vezes pouco satisfatórios no sistema

venoso, não odendo ser implantadas em locais contaminados sob risco de deiscência e

hemorragia. Dentre os enxertos biológicos, os do tipo autólogos são indiscutivelmente

superiores, entretanto a sua disponibilidade é escassa, principalmente para grandes

vasos. Os enxertos homólogos, por sua vez, são testados exaustivamente na busca de

melhores resultados, dentre estes se destacam os fixados em glutaraldeído e os

criopreservados.

A utilização de enxertos vasculares na medicina eqüina é algo recente, mas os estudos

demonstraram a possibilidade do restabelecimento da circulação comprometida pela

trombose da jugular com o implante da veia safena autóloga e com próteses de Dacron®

trançado e ainda o enxerto homólogo de jugular fixada em glutaraldeído.

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