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  • Tratamento Farmacolgico da Obesidade: medicamentos atualmente utilizados e novos compostos

    em desenvolvimento clnico

    Armindo Dias Martins

    Relatrio para obteno do grau de Mestre em

    Cincias Farmacuticas (ciclo de estudos integrado)

    Orientador: Professor Doutor Manuel Augusto Passos Morgado Co-orientador: Mestre Sandra Cristina Passos Morgado

    Covilh, junho de 2013

    UNIVERSIDADE DA BEIRA INTERIOR Cincias da Sade

  • Tratamento Farmacolgico da Obesidade

    ii

  • Tratamento Farmacolgico da Obesidade

    iii

    Agradecimentos

    Ao meu orientador, Professor Doutor Manuel Morgado, pela sua disponibilidade e incansvel

    ajuda e tambm pela oportunidade que me proporcionou.

    Uma palavra de agradecimento tambm minha co-orientadora, Mestre Sandra Morgado,

    pelas sugestes e comentrios muito teis ao longo do trabalho desenvolvido e pela cuidadosa

    reviso do artigo, dos abstracts e dos posters submetidos a congressos e da presente tese.

    minha famlia, em especial aos meus pais e minha irm, pelo apoio incondicional que me

    deram durante esta caminhada.

    Ao meu amigo Lus Cabral, por todo o apoio que me deu ao longo destes anos.

    Ao Bruno Coimbra e ao Ivo Afonso, pelo apoio a nvel de design na elaborao das Figuras 8 e

    10, respetivamente.

    Ao Samuel Alves, pelo apoio informtico prestado.

    A toda a equipa de trabalhadores da Farmcia Reis, que me acolheu e integrou durante os

    quase cinco meses de estgio, mostrando-se sempre disponvel em me ajudar e transmitir os

    seus conhecimentos.

  • Tratamento Farmacolgico da Obesidade

    iv

    Resumo

    A presente dissertao encontra-se dividida em dois captulos distintos: Investigao e Estgio

    em Farmcia Comunitria. O primeiro captulo consiste numa investigao no mbito do

    tratamento farmacolgico da obesidade, que conduziu elaborao de um artigo de reviso,

    aceite para publicao no livro Obesity Epidemic, da editora iConceptPress, com a

    referncia A. Martins, S. Rolo, M. Castelo-Branco & M. Morgado. Pharmacological treatment

    of obesity: a review of currently used drugs and new compounds in clinical

    development. Obesity Epidemic. iConcept Press. ISBN: 978-1477554-96-8. A obesidade uma

    doena crnica que requer tratamento. Uma vez que as medidas de estilo de vida raramente

    resultam numa perda de peso a longo prazo, a farmacoterapia um importante adjuvante s

    medidas de estilo de vida para melhorar quer a induo quer a manuteno da perda de peso.

    Devido ao nmero limitado de opes para o tratamento farmacolgico da obesidade

    atualmente disponveis no mercado, urgente desenvolver novos compostos que sejam

    seguros. Esta investigao tem por objetivo rever os medicamentos aprovados pela Europeam

    Medicines Agency (EMA) e pela US Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da

    obesidade, focando-se essencialmente nos seus benefcios e riscos, bem como nos novos

    frmacos que se encontram em ensaios clnicos. Foi realizada uma reviso da literatura

    cientfica, atravs de uma pesquisa de artigos publicados desde janeiro de 2010 at janeiro

    de 2013 na PubMed, usando os termos pharmacological treatment of obesity,

    pharmacotherapy for obesity, anti-obesity drugs e drugs for weight loss. O orlistato

    (Xenical) atualmente o nico tratamento farmacolgico a longo prazo da obesidade

    disponvel no mercado europeu, dado que o rimonabant e a sibutramina foram retirados em

    2008 e 2010, respetivamente, devido a srios efeitos adversos psiquitricos e

    cardiovasculares. A lorcaserina (Belviq) e a associao de fentermina com topiramato

    (QsymiaTM) foram recentemente aprovados pela FDA. O orlistato suprime o apetite atravs da

    inibio da lipase gastrointestinal, sendo os seus efeitos adversos maioritariamente

    gastrointestinais. A lorcaserina ativa os recetores 5-HT2C, a fentermina um frmaco

    libertador de noradrenalina e o topiramato um agente anticonvulsivante com propriedades

    de perda de peso. Dos frmacos que se encontram em ensaios clnicos de Fase 3, os mais

    promissores parecem ser o Contrave, uma associao de naltrexona e bupropiom que atua

    nos neurnios pro-pio melanocortina (POMC) hipotalmicos, a tesofensina, um inibidor da

    recaptao de monoaminas, e os agonistas do glucagon-like peptide (GLP)-1 (e.g., liraglutido,

    exenatido), que exercem um efeito anorexignico e podem ser teis para doentes obesos com

    diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). A interveno do farmacutico de crucial importncia na

    promoo de estilos de vida saudveis e de uma farmacoterapia adequada, atravs do

    fornecimento de informao relativa aos possveis efeitos adversos, s interaes

    farmacolgicas e importncia da adeso medicao.

  • Tratamento Farmacolgico da Obesidade

    v

    No segundo captulo so descritas as competncias adquiridas durante o estgio em farmcia

    comunitria, sendo tambm feita uma reflexo acerca do meu desempenho no mesmo. O

    estgio foi realizado na Farmcia Reis, Castelo Branco, e teve como objetivo aplicar e

    aprofundar os conhecimentos adquiridos durante a formao acadmica ao contexto real da

    atividade farmacutica, tendo proporcionado um contato com o mesmo.

    Palavras-chave

    Obesidade, perda de peso, tratamento farmacolgico, EMA, FDA, ensaios clnicos.

  • Tratamento Farmacolgico da Obesidade

    vi

    Abstract

    This thesis is divided in two distinct chapters. The first chapter describes the investigation

    carried out concerning the pharmacological treatment of obesity, which conducted to the

    elaboration of a review article, accepted to publication in the book entitled Obesity

    Epidemic, published by iConceptPress, with the reference A. Martins, S. Rolo, M. Castelo-

    Branco & M. Morgado. Pharmacological treatment of obesity: a review of currently used

    drugs and new compounds in clinical development. Obesity Epidemic. iConcept Press. ISBN:

    978-1477554-96-8. Obesity is a chronic disease which requires treatment. As lifestyle

    interventions alone hardly ever result in long-term weight loss, pharmacotherapy is an

    important adjunct to lifestyle measures to improve the induction and maintenance of weight

    loss. Owing to the limited options currently available for the pharmacological treatment of

    obesity, it is imperative to develop new safe compounds. This study aims to review the

    current medications approved by European Medicines Agency (EMA) and US Food and Drug

    Administration (FDA) for the treatment of obesity, focusing essentially on their benefits and

    risks, as well as on the new drugs which are under clinical trials. A revision of the scientific

    literature was carried out, through a search on Pubmed for papers published from January

    2010 to the January 2013, using the terms pharmacological treatment of obesity,

    pharmacotherapy for obesity, anti-obesity drugs and drugs for weight loss. Orlistat

    (Xenical) is currently the only long-term pharmacotherapy for obesity available in the

    European market, as rimonabant and sibutramine were withdrawn in 2008 and 2010,

    respectively, due to serious psychiatric and cardiovascular adverse effects. Lorcaserin

    (Belviq) and the association of phentermine and topiramate (QsymiaTM) were recently

    approved by FDA. Orlistat suppresses appetite inhibiting gastrointestinal lipase, being its

    adverse effects mostly gastrointestinal. Lorcaserin activates 5-HT2C receptors, phentermine is

    a norepinephrine releasing drug, and topiramate is an anticonvulsivant drug with weight loss

    properties. Among the drugs under Phase 3 clinical trials, the most promising ones appear to

    be Contrave, an association of naltrexone and bupropion which acts on hypothalamic pro-

    opiomelanocortin POMC neurons, tesofensine, a monoamine reuptake inhibitor, and GLP-1

    agonists (e.g., liraglutide, exenatide), which exert an anorexigenic effect and may be helpful

    to type 2 diabetes mellitus (T2DM) obese patients. Pharmacist intervention is of crucial

    importance in promoting healthy lifestyles and an adequate pharmacotherapy, providing

    information concerning possible adverse effects, pharmacological interactions and the

    importance of medication adherence.

    The second chapter describes the skills acquired during training in a community pharmacy,

    being also made a reflection on my performance. This training took place in Farmcia Reis,

  • Tratamento Farmacolgico da Obesidade

    vii

    located in Castelo Branco, and aimed not only to put into practice the knowledge acquired

    during academic courses but also to provide contact with pharmaceutical activity reality.

    Key Words

    Obesity, weight loss, pharmacological treatment, EMA, FDA, clinical trials.

  • Tratamento Farmacolgico da Obesidade

    viii

    ndice

    Captulo 1 Investigao .1

    1 Introduo ............................................................................................ 1

    2 Tratamento a Curto Prazo da Obesidade ........................................................ 6

    2.1 Fentermina ...................................................................................... 6

    2.2 Dietilpropiona .................................................................................. 6

    3 Tratamento a Longo Prazo da Obesidade ....................................................... 7

    3.1 Inibidores da Lipase Intestinal .................................

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