tratamento da sepse neonatal com imunoglobulina intravenosa apresentação: liana de medeiros...

Tratamento da sepse neonatal com imunoglobulina intravenosa

Apresentação: Liana de Medeiros Machado(R3-UTIPediátrica)Geraldo Magela Fernandes 9R3-Neonatologia

Coordenação; Joseleide de Castro/Paulo R. MargottoHospital Regional da Asa Sul/SES/DF

www.paulomargotto.com.br

http://www.paulomargotto.com.br/

Infecção é a maior causa de morte em neonatos. Infecção e inflamação neonatal estão associadas

com diversas complicações:› Dano cerebral e incapacidade, principalmente em

prematuros Imunoglobulina IgG polivalente pode ajudar a

prevenir ou tratar infecções› Prematuros – níveis mais baixos de IgG sérico

Mecanismos imunomoduladores› Realce da atividade de opsonização, ativação do

complemento, citotoxicidade dependente de anticorpo, melhoria da quimioluminescência neutrofílica e down-regulation da citocinas inflamatórias.

TREATMENT OF NEONATAL SEPSIS WITH INTRAVENOUS IMMUNE GLOBULIN

Potenciais benefícios da imunoglobulina intravenosa têm suporte em vários ensaios clínicos randomizados.› Revisão sistemática de 19 ensaios: mais de 5000 pré-termos ou com

baixo peso ao nascer - uso profilático de imunoglobulina intravenosa reduziu a taxa de infecção tardia em 3%, sem redução significativa nas taxas de morte e efeitos adversos

› Revisão sistemática de sete ensaios de terapia adjuvante com imunoglobulina intravenosa - 338 recém-nascidos de qualquer idade gestacional com sepse suspeita ou comprovada não mostrou diferença na mortalidade

› Outras duas revisões sistemáticas - a terapia adjuvante com imunoglobulina intravenosa reduziu a mortalidade (não confiáveis pela qualidade do estudo)


Critérios de exclusão:› Administração prévia de imunoglobulina intravenosa› Contra-indicação

Consentimento informado por escrito foi obtido de um dos pais

Crianças foram aleatoriamente designados de forma cega para receber imunoglobulina intravenosa ou placebo


Grupo que recebeu imunoglobulina intravenosa:› Infusão intravenosa de imunoglobulina na dose de 500

mg (10 ml) por quilograma de peso corporal foi administrado e repetido após 48 horas

Grupo controle:› Infusão intravenosa de um volume idêntico de placebo

foi administrado e repetido após 48 horas› Na Europa e na Argentina, as duas infusões pareciam

idênticos, eram incolores e havia espuma de agitação› Na Austrália e Nova Zelândia, seringas e os tubos foram

protegidas com fita adesiva amarela

A imunoglobulina intravenosa ou placebo foi infundida de acordo com as instruções do fabricante por um período de 4 a 6 horas


Desfecho primário: taxa de morte ou incapacidade grave na idade de 2 anos, com ajuste para idade gestacional› Incapacidade grave - avaliada por meio de

questionários enviados aos pais da criança e profissionais de saúde.

› Definida de acordo com critérios pré-especificados nos seguintes domínios: função neuromotor, convulsões, função auditiva, de comunicação, função visual, função cognitiva e outras deficiências físicas

› Função cognitiva foi avaliada com base em relatos dos pais com o uso do Relatório para Pais de Crianças Habilidades - Revisado (PARCA-R)


Resultados secundários a curto prazo:› Taxa de mortalidade antes da alta hospitalar› Doença pulmonar crônica (definida como dependência

de oxigênio 28 dias após o nascimento)› Anormalidade cerebral maior› Cultura positiva relevante após o início do estudo› Pneumonia› Enterocolite necrosante› Tempo de permanência hospitalar

A longo prazo (até 2 anos com ajuste para a idade gestacional):› Taxas de mortalidade e incapacidade menor


A estimativa do tamanho da amostra original foi baseada em um intervalo de taxas para o resultado primário, porque não há dados disponíveis

Determinação: inscrição de 5.000 bebês e as taxas de evento entre 15 e 30% daria poder de 90% para determinar uma redução relativa do risco de morte ou incapacidade grave de 14 a 25%

Foram analisados todos os dados de acordo com os grupos designados, independentemente de qualquer desvio do protocolo

Resultados sobre incapacidade são apresentados para as crianças que sobreviveram e para quem dados de follow-up estavam disponíveis


Para dar conta do número de comparações, os intervalos de confiança de 99% foram utilizados para análises de subgrupos

Valor de P menor que 0,05 foi considerado para indicar significância estatística (0,01 para as análises de subgrupo)


Análises de subgrupo pré-especificado para o resultado primário de acordo com as seguintes variáveis:› peso (<1.500 g versus ≥ 1500 g)› tamanho para a idade gestacional (<10 vs ≥ percentil 10)› idade gestacional ao nascimento (<26 semanas, 26-27 semanas, 28-

29 semanas, ou ≥ 30 semanas)› sexo masculino versus feminino› presença ou ausência de corioamnionite materna› nível de proteína C-reativa materna (≤ 80 mg por litro [normal] vs> 80

mg por litros [elevado])› duração da ruptura da membrana (<24 horas, 24 a <48 horas, e ≥ 48

horas)› risco de morte › tipo de infecção (início precoce, aparecimento tardio , ou início após a

cirurgia)› fonte de imunoglobulina intravenosa ou com placebo (Argentina vs

Europa ou Austrália ou Nova Zelândia)


Reunião dos dados independentes e de acompanhamento de segurança em dezembro de 2005 - os dados de 2003 crianças foram analisados› Comitê de julgamento foi informado de que o resultado

primário foi substancialmente mais freqüente do que o estimado no protocolo

› Matrícula de 3.500 crianças daria uma potência de 90% para determinar uma redução do risco relativo de 14%

› Esta meta do tamanho da amostra-nova foi adotada


De outubro de 2001 a setembro de 2007› Total de 3.493 crianças› 113 hospitais› 1.454 bebês do Reino Unido› 1043 da Austrália› 480 da Argentina› 355 da Nova Zelândia› 52 da Sérvia› 42 da Grécia› 33 da Dinamarca› 20 da Bélgica› 14 Irlanda



Crianças envolvidas e desfechosIVIG: imunoglobulina intravenosa


Características das crianças

(continuação)

Total de 98,3% das crianças receberam a primeira perfusão completo

93,5% receberam uma segunda perfusão completo

2,3% dos recém-nascidos morreram entre a primeira perfusão e a segunda infusão programada

Apenas 18 crianças (0,5%) não receberam qualquer intervenção


Principais desfechos

(continuação)

Na análise de subgrupos do resultado primário, não houve nenhuma evidência que os resultados com imunoglobulina intravenosa diferiu significativamente daqueles com placebo em qualquer subgrupo pré-especificado

Não houve diferenças significativas entre os grupos para qualquer desfecho secundário


Um total de 22 eventos adversos foram relatados› 12 no grupo que recebeu imunoglobulina

intravenosa (incluindo duas mortes)› 10 no grupo placebo (incluindo 4 mortes)


Não houve diferença no desfecho primário de morte ou incapacidade grave até 2 anos de idade entre 3493 crianças com suspeita ou confirmação de sepse neonatal que receberam imunoglobulina intravenosa imune ou placebo durante um período de 48 horas


Não houve diferença entre os grupos nos componentes individuais do desfecho primário ou em outros sete pré-especificados desfechos secundários, nem houve evidência de benefício ou dano em 28 análises de subgrupo pré-planejado de acordo com fatores de risco para gravidade da doença


Resultados mostram claramente que a globulina imune intravenosa não alcançou o resultado nas melhorias que foram postuladas.

Um estudo maior seria necessário para mostrar, mesmo pequenas diferenças

Não foi possível determinar com precisão a proporção de crianças elegíveis que foram recrutados para participar do estudo


Crianças eram elegíveis se foram julgados como tendo infecção suspeita ou comprovada grave, e estabelecer limites para entrada no estudo variou de acordo com o centro clínico e avaliação individual

Evidência microbiológica não era necessária› À espera de confirmação microbiológica pode ter sido

inadequado, se tivesse havido uma chance de que o tratamento com imunoglobulina intravenosa no início da sepse suspeita poderia ser eficaz


Revisão Cochrane sobre imunoglobulina intravenosa em recém-nascidos com infecção suspeita ou comprovada posteriormente incluiram 10 ensaios de qualidade variável realizadas em oito países

Mortalidade foi reduzida em pacientes com suspeita clínica de infecção em 7 ensaios envolvendo 378 bebês (risco relativo, 0,58; IC 95%, 0,38 a 0,89) e entre os pacientes com infecção comprovada posteriormente em 7 ensaios envolvendo 262 pacientes (risco relativo, 0,55, IC 95%, 0,31 a 0,98)


Estudo semelhante aos ensaios anteriores com relação à dose de imunoglobulina intravenosa utilizada e as características das crianças no momento da apresentação com sepse clínica

Conformidade com o protocolo era alta Critérios de inclusão foram suficientemente

amplos para incluir todos os grupos de crianças para quem um benefício do tratamento podia ser aventado


Em três dos estudos anteriores, as crianças receberam uma preparação de imunoglobulina intravenosa que foi enriquecida com IgM, por isso pode-se argumentar que o nosso estudo não exclui um benefício com preparações enriquecidas imunoglobulina

No entanto, estes três estudos eram pequenos, e dois deles não foram randomizados, placebo-controlado, ou cegos.


Característica importante do estudo foi a avaliação de incapacidade mais tardiamente, bem como mortalidade precoce

Informações sobre o resultado de 2 anos estava disponível para 97% das crianças sobreviventes.

Foi usado um padrão aceito para definir incapacidade grave e relatos dos pais sobre o desenvolvimento das crianças para avaliar a capacidade cognitiva

PARCA-R foi bem validado


Não houve diferença significativa entre os grupos em qualquer medida da função do sistema nervoso central, mesmo quando a análise foi restrita aos recém-nascidos prematuros entre 26 e 29 semanas de gestação

Aproximadamente dois terços de todos os recém-nascidos que foram incluídos no estudo tinham uma idade gestacional inferior a 30 semanas ao nascimento

Não foi observada diferença significativa entre os grupos nas taxas de dependência de oxigênio aos 28 dias


Analises de subgrupos de taxas de morte ou grande desabilidade aos 2 anos de idade (desfecho primário)

Constatação que o uso da imunoglobulina IgG polivalente não foi associada com diferenças significativas no risco de complicações graves ou outros efeitos adversos em recém-nascidos com sepse suspeita ou comprovada

A profilaxia e tratamento da sepse neonatal continuam a ser uma prioridade global, e há uma necessidade de intensificar os testes de intervenções promissoras em grandes estudos internacionais


USO DA IMUNOGLOBULINA NA SEPSE

N Engl J Med 2011;365:1201-1211

Morte ou desabilidade aos 2 anos: RR:,1,0 (0,92-1,08)

A terapia com a imunoglobulina intravenosa não tem efeito no prognóstico

dos recém-nascidos com sepse suspeita ou comprovada

Mensagem!

Dra. Liana, Dr. Paulo R. Margotto, Dra Ana Márcia, Dra Marcela, Dr. Geraldo e Dra. Débora Cristiny

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