TratamentoTratamentofarmacológicofarmacológico

Tratamentoda Asma

ControleControleambientalambiental

EducaçãoEducaçãodo pacientedo paciente

FASES DA ASMA

Plasmócito

Linfócito B

transformação

Inflamaçãoalérgica:

eosinófilose linfócitos

Mediadores alérgicos

FASE IMEDIATA FASE TARDIA

Liberaçãode IgE Exacerbação da asma

Alérgenos

MastócitosBasófilos

Complicações(infecção secundaria)

BroncodilatadoresBroncodilatadores(Sintomáticos)(Sintomáticos)

AntiinflamatóriosAntiinflamatórios(Profiláticos)(Profiláticos)

�� BetaBeta--2 2 agonistasagonistas�� Ação curta: Ação curta: SalbutamolSalbutamol

FenoterolFenoterol

�� Corticosteróides:Corticosteróides:�� InalatóriosInalatórios: : BeclometasonaBeclometasona , , BudesonidaBudesonida,,FlunisolidaFlunisolidaFluticasonaFluticasona,,TriancinolonaTriancinolona�� Sistêmicos: Sistêmicos: PrednisonaPrednisona

Drogas no tratamento da Asma

FenoterolFenoterolTerbutalinaTerbutalina

��Anticolinérgicos:Anticolinérgicos: IpratrópioIpratrópio

�� Xantinas:Xantinas: TeofilinaTeofilina

AminofilinaAminofilinaBamifilinaBamifilina

DeflazacortDeflazacort

�� CromonasCromonas:: CromoglicatoCromoglicato

NedocromilNedocromil

�� AntileucotrienosAntileucotrienos::MontelukastMontelukastZafirlukastZafirlukast

BetaBeta--2 2 agonistasagonistas�� Ação prolongada: Ação prolongada: SalmeterolSalmeterol

FormoterolFormoterol

Asma

Diagnóstico - valorização dos síntomas - terapêutica

Grau de severidade

Leve Moderada GraveLeve Moderada Grave

Controle ambiental e educação do paciente

Inalação de Agonistas ß2

Corticosteroides inalados

Modificadores Leucotrienos

Medicação de controle:

• Corticóide

Medicação de controle:

• Corticóide inalatório

Medicação de controle:

Corticóide inalatório diário alta dose +

• β2-agonista de longa ação inalatório diário + se necessário:

Objetivo: Controle da Asma Objetivo: Os Melhores Resultados Possíveis

Abordagem por Etapas da Terapêuticada Asma

Medicação de controle:

Emergencial: β2-agonista inalatório quando necessário

• Corticóide inalatório diário baixa dose

• Corticóide inalatório diário baixa ou média dose +

• β2-agonista de longa ação inalatório

se necessário:• Teofilina de liberação

lenta• Modificador de

leucotrienos • β2-agonista oral de

ação prolongada• Corticóide oral

• Anti-IgE

ETAPA 1:Intermitente

ETAPA 2:Leve

Persistente

ETAPA 4:Grave Persistente

Medicação de controle:

• Nenhuma

ETAPA 3:Moderada Persistente

ETAPA de redução

ginasthma.com Updated 2006

controle:

• Uma vez controlada a asma, reduzir a terapêutica

• Monitorar

SBPT- IV Diretriz

VISÃO TERAPEUTICA GERAL

OBJETIVOS

�Reversão dos ataques

�Controle de ataques recidivantes

�Redução da inflamação brônquica e da hiperatividade associada

VISÃO TERAPEUTICA GERAL

EFEITOS

�Cromolin para o controle da liberação de mediador de mastócitos e de outras células; efeito estabilizador es generalizados da membrana

�Corticosteróides, locais ou sistêmicos , para o controle de edema, produção de muco e inflitração de eosinófilo s; controle da transcrição de genes para mediadorescontrole da transcrição de genes para mediadores

�Agonista β2-adrenérgicos , para o relaxamento do músculo liso e produção de brocodilatação da mucosa brônqui ca

�Teofilina ( metilxantinas ), para reduzir os ataques recidivantes de espasmos brônquicos ( antagonismo d a adenosina, inibidor da fosfodiesterase III e IV )

�Brometo de ipratrópio , para inibição de efeitos muscarínicos da acetilcolina sobre o musculo liso brônquico.

VISÃO TERAPEUTICA GERAL

USOS

�Os agonistas β2-adrenérgicos e o brometo de ipratrópio para o controle a curto prazo da obstrução das vias aéreas.

�Teofilina, esteróides e cromolin em uso �Teofilina, esteróides e cromolin em uso regular para o controlar os ataques

�Abstenção de fatores causais ( alérgenos e desencadeadores ); cromolin sódico e esteróides para o controle da inflamação

� Tratamento Profilático

• Cromoglicato dissódico (Cromolin ) –diminuição da coriza, espirros e prurido.

� Nedocromil Sódico: adição recente àfamília das drogas antialérgicas tendoSCG como protótipo .

TRATAMENTO-CROMOGLICATO DISSÓDICO

SCG como protótipo .

� Mecanismo de Ação:

• Inibição da fosforilação do substrato inativoda proteína quinase C � inibição do influxode cálcio transmembranico � inibição dadegranulação de mediadores pré-formadospelos mastócitos.

� Tratamento Profilático

� Mecanismo de Ação:

• Suprime o afluxo de células inflamatórias eatividade quimiotáxica;

TRATAMENTO-CROMOGLICATO DISSÓDICO

� Além de inibir a resposta precoce, o SCG e oNedocromil Sódico também protegem contrarespostas de fase tardia induzidas poralergênios e a aquisição de hiper-responsividade brônquica, eventos estesassociados com acumulação e ativação decélulas inflamatórias(Eosinófilos).

FosfolipaseA2

LYSO-PC ÁCIDOARACDÔNICO

IgE

Fc e RI

PIP 2

FosfolipaseC

IP3

FOSFATIDILCOLINA

Ca++

Fosfolipídeo

Ca++

PCK inativo

DAG

PCK inativo

G ?

Ca++

PTK ?

Anti IgE

Cicloxigenase 5-Lipoxigenase

PGD2 LTC 4

SECREÇÃO

PGD 2 LTC 4 LTD 4 LTE 4

Cadeias levesde miosina

ProteinoquinaseCálcio - Calmodolina

Cadeias levesmiosina

Cadeias levesmiosina fosfatada

Cadeias levesmiosina

Cadeias levesmiosina fosfatada

Grânulossecretores

EXOCITOSE

Conteúdo granular

Ca++

RETÍCULOENDOPLASMÁTICO

Ca++

. ........ .

. ........ .Eventos Bioquímicos da Ativação do Mastócito

CROMONAS UTILIZADAS NO TRATAMENTO DA ASMA

DROGAASPECTOS

FARMACOCINÉTICOSCONTRA-INDICAÇÕES OBSERVAÇÕES

Cromoglicato

•Mal absorvido pela VO.•Ativo apenas inalado.•T½: 80 min.Aproximadamente.•Duração de ação: 4-6hs.•Excreção: urina e bile.

•Hipersensibilidadeao fármaco.•Menores de 5anos.

•Só é ativo em mastócitos de mucosa•Usado no tratamento da asma apenas profilaticamente.•Uso 2-3 meses: hiper-reatividade reduzida.•Não é útil na asma aguda.

Nedocromil

•Mal absorvido pela VO.•Ativo apenas inalado.•Início de ação: 30 min.•T½: 90-180 min.•Duração de ação: 6-12hs.•Não sofrebiotransformação.•Excretado na formainalterada pela urina ebile

•Hipersensibilidade ao fármaco.

•Só é ativo em mastócitos de mucosa•Usado no tratamento da asma apenas profilaticamente.•Uso 2-3 meses: hiper-reatividade reduzida.•Não é útil na asma aguda.•Apresenta maior potência do que o cromoglicato.

PROBLEMAS CLÍNICOSCROMOLIN SÓDICO

�Menos potente que os esteróides

�Tosse durante a inalação�Tosse durante a inalação

�Irritante das vias aéreas

�Cefaléia

�Mau gosto

Nome Comercial PrincípioAtivo

Intal Cromoglicato de Sódio

Tilade Nedocromil

ANTI-HISTAMÍNICOS H1ANTI-HISTAMÍNICOS H1

OUTRAS AÇÕES ANTI-HISTAMINICOS H1

AGONISTAS β2-ADRENÉRGICOS

AGONISTAS β2-ADRENÉRGICOS

Relaxamanto

Droga Ação principal Aspectos FarmacocinéticosEfedrina Agonista

α/βadrenérgico nãoseletivo

-Ação broncodilatadora menos eficaz do que aepinefrina.-Comparada com a adrenalina, ela apresenta umaduração de ação mais prolongada e uma potência muitomenor.

Salbutamol(albuterol)

Agonista β2seletivo

-administrado por VO e na forma de inalação (aerossol)-Início de ação: inalação 5 a 15 minutos; VO, 30 minutos-Atinge seu efeito máximo dentro de 60 a 90 minutos porinalação e 2 a 3 h por VO-Duração de ação: inalação, 4 a 6 h; VO 6 h ou mais-Broncodilatador que mimetiza a ação do simpático

AGONISTAS β2-ADRENÉRGICOS

-Broncodilatador que mimetiza a ação do simpático

Terbutalina Agonista β2 seletivo -Pouco absorvido por VO. Administrado como aerossol-início de ação: inalação 5 minutos; VO 30 min.-Pico de ação: aos 45 min.-Duração de ação: 4h aproximadamente-Excreção: urina

Fenoterol Agonista β2 seletivo -duração de ação relativamente longa (4 h)-início de ação: 1-5 min.-Pico de ação: aos 45 min.-Excreção: urina

Salmeterol Agonista β2adrenérgicoaltamente seletivo β

-Droga moderna, diferenciando-se de agonistas β2 maisantigos por terem início de ação mais retardado eduração mais prolongada-início de ação: 10 -20 min, portanto não é usado paraalívio imediato-duração de ação: cerca de 12h ..

Formoterol Agonista β2seletivo

-droga moderna, diferenciando-se de agonistas β2 maisantigos por terem início de ação mais retardado e

Droga Ação principal Aspectos Farmacocinéticos

AGONISTAS β2-ADRENÉRGICOS

seletivo antigos por terem início de ação mais retardado eduração mais prolongada-início de ação: 1 a 3 min. Após a inalação, podendo serutilizado como mediação de resgate-duração de ação: 12h ou mais

Bambuterol Agonista β2seletivo

- T 1/2 após administração oral é de 9 a 17hs.Administrado ao deitar sendo preconizadoprincipalmente para o controle da asma noturna.

Xinafoato desalmeterol

Agonista β2adrenérgico

-Recentemente aprovado para uso nos EUA-início de ação lenta não devendo ser usado notratamento do broncoespamo agudo.OBS: em pacientes que usam baixas doses deglicocorticóides inalados, quando usados com xinafoatohouve controle dos sintomas, sem necessidade deaumentar a dose de glicocorticóides.

A molécula possui uma cadeia lateral lipofílica, que se liga à membrana celularcircundando o receptor e previne a degradação da molécula,enquanto permite a estimulação máxima do receptor

Anthony, Patrícia.Segredos em farmacologia

Presença de uma cadeia lateral lipofílica longa Presença de uma cadeia lateral lipofílica longa que se liga a um “exorreceptor” nas vizinhanças dos β-adrenoreceptores na musculatura lisa aérea

Page,Clive.Farmacologia Integrada

PROBLEMAS CLÍNICOS

AGONISTA β2- ADRENÉRGICOS

�Taquicardia�Taquicardia

�Tremores

�Reatividade brônquica aumentada

Nome Comercial Princípio Ativo

ProventilVentolin

Albuterol

Tornalate Bitolterol

BerotecFenozan

Bromidrato de Fenoterol

Duovent (assoc.)Combivent (assoc.)

Bromidrato de fenoterol + brometode ipratrópio

Aerolin Sulfato deSalbutamol

AGONISTAS β2-ADRENÉRGICOS

Aerolin Sulfato deSalbutamol

Aerotide (assoc.)Clenil compositum (assoc.)

Salbutamol + Diproprionato de beclometasona

AerotratAsmaliv

Salbutamol

BrethineBrethaireBricanyl

Sulfato de Terbutalina

Serevent Salmeterol

Revenil (assoc.) Cloridrato de etafedrina

Oxis turbuhaler Fumarato de formoterol

Quadro 08 Fonte: DEF 99-2000.

METILXANTINAS

Classificação das isozimas fosfodiesterasesFamília Isozima Tecido Inibidores

I Ca2+/ calmodullina dependente

Cérebro, musculatura lisa das vias aéreas

VinpocetinaTeofilina( ns )

II cGMP estimulada Coração, musculatura lisa vascul ar, plaquetas, musculatura lisa das vias aéreas.

Ausência de inibidores seletivosTeofilina( ns )

III cGMP inibida Linfócitos, plaquetas, coração, musculatura lisa vascular; musculatura das vias aéreas

MilirinonaPimobendanPiroximonamusculatura das vias aéreas PiroximonaTeofillina �

IV AMPc seletiva Cálulas inflamatória ( neutrófilos, macrófagos, mastócitos, eosinófilos, linfócitos), musculatura das vias aéreas, coração, cérebro, musculatura estriada.

RolipramDenbufilinaTeofillina ��

V cGMP seletiva Traquéia, plaquetas, músculo liso vascular

ZaprisnastDipiridamolTeofilina( ns )

� =Segundo Hogate →Fosfodiesterase IV� =Segundo Page →Fosfodiesterase III e IV

Metilxantinas

Relaxamanto

DROGAAÇÃO PRINCIPAL

EFEITOS INDESEJÁVEIS

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS

CONTRA-INDICAÇÕES

•Inibição das enzimas

Náuseas, vômitos,anorexia,

desconforto abdominal,

•Administrada por VO.•Metabolizada no fígado.•Excreção renal.•T½: 6 hs.•Após a administração •Hipersensibilidad

METILXANTINAS

Teofilina

enzimas PDEs III e IV

•Antagonista dos receptores para adenosina.

abdominal, cefaléia,

convulsões, arritmias,

palpitação, taquicardia,hipotensão.

•Após a administração atinge as concentrações máximas em 1 a 2 horas•Apresenta indíce terapêutico baixo.•Apresenta efeito estimulante SNC.

•Hipersensibilidade à teofilina e seus derivados.

Aminofilina Idem teofilina Idem teofilina•Metabolizada no fígado•Excreção renal•T½: 5-10 hs

•Hipersensibilidade às xantinas.

DROGA AÇÃO PRINCIPALEFEITOS

INDESEJÁVEISASPECTOS

FARMACOCINÉTICOSCONTRA-INDICAÇÕES

Raramente cefaléia e

•Não apresenta efeitos estimulantes sobre o SNC, diferenciando assim da Teofilina.•Absorção rápida atingindo o pico máximo entre 1 e 2 hs.•Metabolização rápida

•Infarto agudo do miocardio.

METILXANTINAS

Bamifilina Idem teofilinaRaramente cefaléia e

gastralgia.•Metabolização rápida fornecendo três metabólitos ativos.•T½: 17,5 hs.•Excreção urinária.•Apresente elevado índice terapêutico, reduzindo assim seus efeitos indesejáveis.

miocardio.•Hipersensibilidade às xantinas.

Acebrofilina Idem teofilina

Desconforto gastrointestinal

(náuseas e ocasionalmente

tonturas).

•Administração VO•T½: 3-5 hs.•Metabolizada no fígado•Excreção renal

•Hipersensibilidade às xantinas.

Ambufilina Idem teofilina

PROBLEMAS CLÍNICOS

TEOFILINA

�Índice terapêutico estreito

�Náuseas e vômito

�Convulsões

�Arritmia cardíaca

ANTIMUSCARÍNICOS

Antimuscarínicos(anticolinérgicos)

Relaxamanto

↓Secreção de muco

PROBLEMAS CLÍNICOS

BROMETO DE IPRATROPIO

�Secura na boca�Secura na boca

�Gosto amargo

�Tontura

ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOSNO TRATAMENTO DA ASMA

Nome comercial Princípio ativo

AtroventIprabom

Brometo de Ipratrópio

Duovent (assoc.) Brometo de Ipratrópio eBrometo de Fenoterol

Combivent (assoc.) Brometo de Ipratrópio eSulfato de Solbutomol

Quadro 9 Fonte: DEF 99-2000

DROGAAÇÃO

PRINCIPALASPECTOS

FARMACOCINÉTICOSCONTRA-INDICAÇÕES

• Hipersensibili

ANTIMUSCARÍNICOS

Ipratrópio

Antagonistas dos receptores M3.

• Administrada por inalação de aerossol.

• Pouco absovido VO.• Não atravessa BHE.• Início de ação: 5-15 min.• Duração de ação: 3-5 hs.

• Hipersensibilidade à atropina e seus derivados.

• Menores de 12 anos.

CORTICÓIDESCORTICÓIDES

CORTICÓIDES

GCS

RGCitocinasSintetase do ONCOX-2Fosfolipase A2ReceptoresEndotelina

Lipocortina-1Beta-receptorendonucleasesPEN

hsp90

núcleo ERGn ERG+

Gen alvoresponsivo ao corticóide

X

RNAm

CORTICÓIDES

CORTICÓIDES

FosfolipaseA2

LYSO-PC ÁCIDOARACDÔNICO

IgE

Fc e RI

PIP 2

FosfolipaseC

IP3

FOSFATIDILCOLINA

Ca++

Fosfolipídeo

Ca++

PCK inativo

DAG

PCK inativo

G ?

Ca++

PTK ?

Anti IgE

Cicloxigenase 5-Lipoxigenase

PGD2 LTC 4

SECREÇÃO

PGD 2 LTC 4 LTD 4 LTE 4

Cadeias levesde miosina

ProteinoquinaseCálcio - Calmodolina

Cadeias levesmiosina

Cadeias levesmiosina fosfatada

Cadeias levesmiosina

Cadeias levesmiosina fosfatada

Grânulossecretores

EXOCITOSE

Conteúdo granular

Ca++

RETÍCULOENDOPLASMÁTICO

Ca++

. ........ .

. ........ .Eventos Bioquímicos da Ativação do Mastócito

EFEITO ANTIINFLAMATÓRIOS DOS ESTERÓIDESNO TRATAMENTO DA ASMA

MECÂNISMO DE AÇÃO DOS CORTICOSTERÓIDES

�Controle de eosinófilos

-Marginação de eosinófilos circulantes

-Produção diminuída da medula óssea

-Recrutamento local reduzido

�Edema reduzido da mucosa�Edema reduzido da mucosa

-Permeabilidade vascular diminuída secundária a vas oconstrição

-Aumento da síntese e sensibilidade de receptores β-adrenérgicos

CONTROLE DA TRANSCRIÇÃO DP GENE RESPONSIVO A ESTERÓ IDES

�Efeitos reguladores negativos sobre as citocinas, l ipoxigenase, endotelina e cicloxigenase

�Efeitos reguladores positivos sobre a lipocortina-1 e receptores β-adrenérgicos

PROBLEMAS CLÍNICOS

ESTERÓIDES INALADOS

�Dose baixa: candidíase, afta�Dose baixa: candidíase, afta

�Dose elevada: Crescimento retardado, e outros efeitos sistêmicos

�Disfonia decorrente de deformidade bilateral do adurto da corda vocal

Nome Comercial Princípio Ativo

Azmacort Acetonida de Triancinolona

DiprospanCelestone

Betametasona

BeclosolBeclovent

Dipropionato de Beclometasona

Aerotide (assoc.) Beclometasona

PulmicortBusonid

Budesonida

Flunitec Flunisolida

Predicorten Prednisona

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE LEUCOTRIENOSLEUCOTRIENOS

LEUCOTRIENOS

X

AAAA

5 5 -- LOLOFLAPFLAP

1122

5 5 -- HPETEHPETE

LTALTA44

X X

X X

X X

LTALTA44 HYDROLASEHYDROLASE LTCLTC44 SYNTHASESYNTHASE33 44

77

55 66LTBLTB44 LTCLTC44 LTDLTD44 LTELTE44

yy--GLUTAMYL GLUTAMYL --TRANSPEPTIDASETRANSPEPTIDASE

LTDLTD44DIPEPTIDASEDIPEPTIDASE

88

Mecanismo de ação dos antagonistas dos receptores de leucotrienos

Mecanismo de ação dos antagonistas dos receptores de leucotrienos

Células-alvo nas

vias aéreas

Células-alvo nas

vias aéreas

Células-alvo nas

vias aéreas

Células-alvo nas

vias aéreas

Inflamação dasvias aéreas

Broncoconstriçãomuco

Inflamação dasvias aéreas

Broncoconstriçãomuco

= Leucotrienos= Leucotrienos

Inflamação Broncoconstrição

Muco

Inflamação Broncoconstrição

Muco

anti-leucotrienosanti-leucotrienos

ASMA X LEUCOTRIENOS

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS

• Nomes comerciais• Acolade ®• Pranlukast ®

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS

• Pranlukast ®•• MontelukastMontelukast•• ZafirlukastZafirlukast