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Tópicos abordados

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1. INTRODUÇÃOPuberdade é o processo de maturação biológica que, através de modificações hormonais, culmina no aparecimento de caracteres sexuais secundários, na aceleração da velocidade de crescimento e, por fim, na aquisição de capacidade reprodutiva da vida adulta. É resultado do aumento da secreção do hormônio liberador de gonadotrofinas, o GnRH (SNC), o qual estimula a secreção dos hormônios luteinizante (LH) e foliculoestimulante (FSH), que, por sua vez, estimularão a secreção dos esteroides sexuais. Em meninas, a puberdade ocorre entre 8-13 anos e, em meninos, entre 9-14 anos.

O desenvolvimento adequado da puberdade é caracterizado pelo amadurecimento cognitivo, físico e psicossocial. Qualquer alteração desse desenvolvimento pode levar a um impacto biopsicossocial com repercussões importantes na adolescente.

2. DESENVOLVIMENTO PUBERAL

2.1. Maturação sexual

Na menina, o primeiro marco clínico da maturação sexual seria o desenvolvimento mamário (telarca), entretanto em 15% delas o desenvolvimento dos pelos pubianos (pubarca) pode anteceder a telarca. O aumento do volume ovariano antecede a telarca, sendo que esse sinal só pode ser observado com o auxílio da ultrassonografia. A ação do estrogênio sobre o epitélio vaginal cursa com o surgimento de um corrimento vaginal fisiológico, que pode levar as mães a encaminharem as filhas para a avaliação; ocorre em média de 6 a 12 meses antes da menarca. Já a menarca ocorre em média de 2 a 2 anos e meio após o início da puberdade.

Classicamente verificamos o desenvolvimento sexual por meio dos estágios de Tanner (quadro 1). Nele é avaliado o desenvolvimento das mamas e pelos pubianos, sendo classificado de 1 a 5; o estágio inicial seria o 2 e o 5 é o

Distúrbios da puberdadeJames Kageyama Coelho, Adriana Bittencourt Campaner

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encontrado no adulto. A avaliação criteriosa é de extrema importância, visto que o desenvolvimento precoce está associado à diminuição da estatura final e adiposidade na vida adulta.

2.2. Crescimento e ganho de massa ósseaCerca de 17% a 18% da estatura final é ganha durante a puberdade, sendo que nas mulheres o aumento da velocidade de crescimento antecede em 2 anos aos homens. Concomitantemente, observa-se o crescimento ósseo em tamanho, para que depois possa ocorrer o aumento da mineralização, cujo pico ocorre com a menarca; assim, o estirão do crescimento pode ser uma fase de risco para fraturas em jovens.

2.3. Composição corporalA puberdade é associada com alterações na composição corporal, relação entre massa magra e gordura, o que ocasiona a diminuição do índice de massa corpórea. A puberdade precoce é associada ao aumento do acúmulo de gordura no corpo, o que pode acarretar no aumento da obesidade e risco cardiovascular na vida adulta.

2.4. Variações benignas do desenvolvimento puberal

2.4.1. Telarca prematuraOcorre desenvolvimento mamário isolado (uni ou bilateral, não havendo outros caracteres sexuais secundários, nem aceleração da velocidade de crescimento ou da idade óssea. É mais frequente nos primeiros dois anos de vida (80% dos casos) e raramente ocorre após os 4 anos. O volume mamário geralmente regride em alguns meses, mas pode persistir por anos e, eventualmente, até o início puberal normal.

A fisiopatologia parece estar relacionada: a aumento da sensibilidade mamária ao estrogênio; secreção transitória de estrogênio por cistos foliculares ovarianos; aumento da produção de estrogênios a partir de precursores adrenais; ativação transitória parcial do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, com secreção excessiva de FSH.

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A possibilidade de aumento de estrogênio na dieta contemporânea também é aventada. No teste de estímulo com GnRH, há resposta predominantemente do FSH, embora este teste não seja necessário, por se tratar de condição benigna. Sendo assim, a conduta recomendada é o acompanhamento clínico, já que a telarca pode ser o primeiro sinal da puberdade precoce verdadeira.

Estágios de desenvolvimento das mamas Estágios de desenvolvimento dos pelos pubianos

Mamas Infantis (M1)

O broto mamário forma-se com uma pequena saliência com elevação da mama e da papila e ocorre o aumento do diâmetro areolar. Melhor visualizar lateralmente. (M2)

Aumento continuado e projeção da aréola e da papila formando uma segunda saliência acima do nível da mama. (M4)

Mama com aspecto adulto, com retração da aréola para o contorno da mama e projeção da papila. (M5)

Maior aumento da aréola e da pila sem separação do contorno dmama. (M3)

Ausência de pelos, ou pelugem natural. (P1)

Pelos iniciam-se com uma pelugem fina, longa, um pouco mais escura, na linha central da região pubiana. (P2)

Pelos do tipo adulto, encaracolados,mais distribuídos, e ainda em poucaquantidade. (P4)

Pelos tipo adulto, com maior distribuição na região pubiana, e na raiz da coxa. (P5)

Pelos em maior quantidade, maisescuros e mais espessos, e discretamente encaracolados,com distribuição em toda a regiãopubiana. (P3)

Estágio 1 Estágio 1

Estágio 2 Estágio 2

Estágio 3 Estágio 3

Estágio 4 Estágio 4

Estágio 5 Estágio 5

Quadro 1 – Critérios de Tanner para avaliação do desenvolvimento puberal. Fonte: Ministério da saúde

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2.4.2. Adrenarca precoceA pubarca prematura é a causa mais comum de pubarca precoce isolada. Consiste no aparecimento de pelos pubianos (pubarca) e/ou axilares antes da idade limite e sem outros sinais puberais ou de virilização. Vem acompanhada de odor axilar e por vezes de acne discretíssima, sem outros sinais de maturação sexual. Não há virilização e a menina não apresenta clitoriomegalia. Ocorre com maior frequência em crianças com alterações neurológicas, sendo que em algumas situações apenas o eletroencefalograma está alterado, sem apresentar sinais ou sintomas de doenças neurológicas. Geralmente, apresenta progressão lenta, sendo que a puberdade ocorre em idade normal.

A idade óssea e a idade estatura podem estar avançadas, mas não há comprometimento da estatura final. Laboratorialmente, há aumento dos valores de DHEA-S. Trata-se de um diagnóstico de exclusão, depois de afastada a possibilidade de tumores de suprarrenais e gonadais e hiperplasia congênita de suprarrenais na forma tardia.

3. PUBERDADE PRECOCEA puberdade precoce (PP) deve ser considerada sempre que houver aparecimento dos caracteres sexuais secundários antes de 8 anos na menina ou menarca antes de 9,5 anos. Deve-se, no entanto, levar em conta que, em meninas pertencentes a certas etnias, como a etnia negra, a presença de telarca ou pubarca a partir dos seis anos de idade pode representar uma variação normal da puberdade.

A puberdade precoce pode ser classificada em: completa, ou central, ou gonadotrofina dependente; incompleta, ou periférica, ou gonadotrofina independente. No primeiro caso, a origem é hipotalâmica e o tipo é isossexual, ou seja, as características são compatíveis com o sexo presumido do indivíduo até então. No segundo caso, pode ser do tipo isossexual ou heterossexual (há aumento de andrógenos em meninas).

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Em ambas as formas de PP, o aumento de esteroides gonadais leva ao aumento da velocidade de crescimento, do desenvolvimento somático, avanço da idade óssea, e, devido à fusão epifisária prematura, ocorre perda de estatura final. Portanto, as crianças com PP não tratadas são altas, porém ficam com baixa estatura na vida adulta.

3.1. Puberdade precoce centralA fisiopatologia é decorrente de uma maturação precoce do eixo hipotálamo-hipófise-ovário, ou seja, é dependente da secreção de gonadotropinas. A causa mais comum é a idiopática, com cerca de 80-90%. No entanto, causas importantes, como lesões do sistema nervosa central, estão presentes e uma ressonância nuclear magnética deve ser solicitada, principalmente quando se observam sintomas centrais. Dentre as lesões centrais, temos tumores do SNC (hamartoma hipotalâmico, craniofaringiomas, astrocitomas, gliomas, neurofibromas, teratomas) e da hipófise (secretores de gonadotrofinas), e até mesmo sequelas de traumas e da radiação do sistema nervoso central; causas genéticas estão presentes apesar de raras.

3.2. Puberdade precoce periféricaClassicamente, a puberdade precoce periférica não depende da secreção de gonadotropinas, sendo a origem do problema o excesso de hormônios sexuais cuja origem seria principalmente adrenal e/ou ovariana. Na menina, pode-se observar cistos ovarianos funcionais e tumores ovarianos secretores de hormônios, raros.

O hipotireoidismo não tratado pode cursar com puberdade precoce e as manifestações iniciais são: galactorreia e sangramento vaginal recorrente. Intoxicação exógena com o uso de medicamentos inadequados ou através da alimentação.

Tumores adrenais ou doenças enzimáticas adrenais que cursam com elevação dos hormônios sexuais, principalmente o sulfato de dehidroepiandrosterona (S-DHEA) podem cursar com uma pubarca precoce. A syndrome de McCune Albright é uma rara doença genética, caracterizada pela seguinte tríade: displasia fibrosa poliostótica, manchas cutâneas café com leite e puberdade precoce.

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4. PUBERDADE TARDIA (ATRASO PUBERAL)Define-se como atraso puberal a ausência de caracteres sexuais secundários na menina após os 13 anos de idade ou quando sua progressão é muito lenta (acima de 5 anos entre a telarca e a menarca).

O atraso puberal pode ser uma variante da normalidade (retardo constitucional do crescimento e puberdade), caracterizada por baixa estatura, velocidade de crescimento no limite inferior da normalidade, atraso da idade óssea e atraso puberal. O atraso puberal também pode ser secundário a doenças crônicas (desnutrição, anorexia, doença inflamatória intestinal, doenças reumatológicas, hematológicas, pulmonares, cardiopatias, endocrinopatias como hipotireoidismo e diabetes mellitus, dentre outras). Pode ser dividido em:

Hipogonadismo hipogonadotrófico (estrogênio baixo, FSH e LH baixo ou normais):É definido como um atraso permanente no desenvolvimento puberal associado à diminuição na produção das gonadotrofinas hipofisárias (LH e FSH). Há deficiência hipotalâmica ou hipofisária, ocasionando dosagens baixas de FSH e LH. Pode ser causado por defeitos genéticos, que alteram o desenvolvimento hipotalâmico e hipofisário e a síntese ou ação hormonal, ou ser adquirido, após lesão do sistema nervoso central (inflamatórias, infecciosas, infiltrativa, radioterapia ou traumática). Exemplos: Síndrome de Kallmann, deficiência isolada do LH, deficiência múltipla hipofisária (GH, TSH, ACTH, LH e FSH).

Hipogonadismo hipergonadotrófico (estrogênio baixo, FSH e LH aumentados):A concentração elevada de gonadotrofinas em resposta à falência gonadal e ausência do feedback negativo exercido pelos esteroides sexuais, caracteriza esse grupo de patologias. As pacientes apresentam ausência de desenvolvimento puberal com níveis baixos de estrógenos e concentrações elevadas de LH e FSH. As formas mais comuns estão associadas às alterações dos cromossomos sexuais. Causas adquiridas de falência gonadal: quimioterapia, radioterapia, ou associadas doenças autoimunes e defeitos enzimáticos. Exemplos: Síndrome de Turner, Disgenesia gonadal (46, XX, ou 46, XY ou mosaicismos 45, X/46, XY), deficiência da 17 hidroxilase, insensibilidade androgênica da forma completa.

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5. TRIAGEM

5.1. Puberdade precoceA suspeita da puberdade precoce é dada por meio da avaliação do exame físico e anamnese. Na anamnese, deve-se valorizar a época de aparecimento e evolução das características puberais, o uso de medicamentos tópicos ou sistêmicos, não só pela criança, mas pela mãe ou cuidador. É importante também a história gestacional, parto e nascimento. Na história familiar, deve-se pesquisar a estatura dos pais e sua época de puberdade.

Deve ser realizado exame físico completo, sendo mandatória a avaliação das características sexuais puberais (Tanner). A avaliação da pele não pode ser esquecida, buscando-se especialmente manchas café com leite, típicas da síndrome de McCune-Albright ou as lesões típicas da neurofibromatose do tipo 1. O exame neurológico pode direcionar para causas neurogênicas da puberdade precoce. A história e o exame físico vão direcionar para os exames complementares a serem solicitados.

O raio X para determinação da idade óssea é de extrema importância para se avaliar se há interferência dos hormônios sexuais sobre a estatura final da criança e deve ser considerado como alterado quando o mesmo apresenta dois desvios padrões da idade da paciente. O avanço da idade óssea é geralmente observado nos casos centrais ou periféricas de puberdade precoce.

Nas meninas, a quantificação do estradiol não é um método confiável para a identificação do início puberal. Tanto em condições basais, quanto após estímulo com GnRH (75μg/m2, máximo de 100μg, EV em bolo), as concentrações de LH e FSH são parcialmente superponíveis em crianças pré-púberes e púberes. Este fato limita a utilidade das determinações hormonais como método a ser empregado em um caso individual. Embora ineficazes no diagnóstico do início puberal, após o diagnóstico clínico de puberdade precoce, tais determinações hormonais são importantes no reconhecimento do mecanismo gerador do processo (central ou periférico).

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Desta forma, uma elevação significante do LH (basal ou após GnRH) caracteriza

a puberdade como de origem central ou GnRH-dependente, significando que

o eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal está ativado. No teste de estímulo

com GnRH, a coleta de FSH e LH deve ser feita com 15, 30 e 60 minutos. Para

que o aumento do LH seja considerado significante, deve-se considerar o tipo

de ensaio utilizado para sua quantificação. Nos ensaios imunorradiométricos

(IRME), tal limite foi estimado em 10 mU/mL. Ensaios utilizando o método

imunofluorimétrico (IFME) apresentam valores de corte ainda mais baixos e

diferentes para os dois sexos, sendo de 6,9 mU/mL nas meninas. Devido à sua

especificidade e alta sensibilidade, o IFME parece ser capaz de reconhecer o

início puberal mesmo em condições basais, onde se observam valores de LH

> 0,6 mU/mL. A relação LH/FSH > 1 também é mais frequente em indivíduos

púberes.

Meninas com causa central de puberdade precoce devem ser avaliadas com

uma ressonância nuclear magnética cerebral, devido à elevada prevalência de

achados. No caso de origem periférica, uma ultrassonografia pélvica com a

avaliação dos ovários deve ser realizada e em caso de aumento dos hormônios

de origem adrenal um ultrassom de rins e vias urinárias para avaliação

daadrenal; caso necessário, prossegue-se a investigação com tomografia

abdominal.

5.2. Puberdade tardiaNa anamnese, será importante avaliar os seguintes aspectos: velocidade de

crescimento e peso, indícios de doenças atuais ou prévias, tratamentos atuais

ou prévios, incluindo cirurgias, radioterapia e quimioterapia, alterações no olfato,

excesso de exercício físico ou distúrbios da conduta alimentar. Não esquecer

de questionar acerca dos antecedentes familiares pubertários, pois estão

presentes na grande maioria dos casos de atraso constitucional pubertário.

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A exploração física deve ser completa, mas centrando-se no desenvolvimento

pubertário, altura, relação entre os segmentos inferior e superior do corpo e

nos achados gerais (estigmas de síndrome de Turner ou de outras síndromes)

e neurológicos. Quanto aos exames complementares, estes devem ser

orientados de acordo com a suspeita clínica individual. Incluem dosagens

hormonais, cariótipo e exames de imagem (idade óssea, ultrassonografia,

tomografia ou ressonância). Valores extremamente baixos de FH e LH falam

a favor do hipogonadismo hipogonadotrófico e valores elevados de FSH e LH

falam a favor de causa primária de hipogonadismo. Nessa situação, o cariótipo

é mandatório.

6. TRATAMENTO6.1. Puberdade precoceOs objetivos do tratamento são supressão do eixo, regressão dos caracteres

secundários, desaceleração do avanço da idade óssea com retomada da

velocidade de crescimento normal, resolução de problemas psicossociais e a

remoção de fatores etiopatogênicos (tratar doença de base).

A terapia da puberdade precoce é baseada em sua etiologia, sendo que o objetivo

seria adequar o desenvolvimento da menina à sua faixa etária. O tratamento

de pacientes com puberdade precoce GnRH-dependente idiopática utiliza

análogos-agonistas-hiperativos do GnRH (GnRHa). Estes fármacos causam

estímulo inicial de poucos dias, seguido de supressão mantida da secreção de

gonadotrofinas. Dessa maneira, principalmente na puberdade precoce central

utiliza-se os análogos de GnRH. Nas causas periféricas, deve-se atuar no bloqueio

da ação dos esteroides sexuais.

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Embora estejam disponíveis no mercado apresentações para uso nasal e

subcutâneo diário, os GnRHa de liberação lenta (depot) para uso intramuscular

ou implante subcutâneo, podem ser aplicados a cada 4 semanas, permitindo

maior aderência e efetividade ao tratamento. Devem ser empregados na dose

inicial de 3,75 mg, aplicada uma vez a cada 4 semanas. Formulações com 11,25mg

tem sido usadas em aplicações a cada 3 meses no tratamento da puberdade

precoce, com resultados semelhantes ao uso clássico mensal.

6.2. Puberdade tardiaA terapia varia de acordo com a causa, entretanto a reposição hormonal é o

tratamento mais utilizado, com a adequação do desenvolvimento puberal no

hipogonadismo hipogonadotrófico.

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Sônia Maria Rolim Rosa Lima,Ana Carolina Marchesini de Camargo

Climatério normal e sua propedêutica subsidiária

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Climatério normal e sua propedêutica subsidiáriaSônia Maria Rolim Rosa Lima,Ana Carolina Marchesini de Camargo

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1. DEFINIÇÃOClimatério representa a transição gradual do estado reprodutivo para o não reprodutivo. A Organização Mundial da Saúde também define este período como uma fase biológica da vida e não um processo patológico, que compreende a transição entre o período reprodutivo e o não reprodutivo da vida da mulher. Nesse período, que varia para cada mulher, surgem os sintomas relacionados ao hipoestrogenismo.

Menopausa: é um ponto no tempo, isto é, a data do último período menstrual na vida de uma mulher. É definida pela Sociedade Norte Americana de Climatério (NAMS 2001) como a ocorrência de doze meses de amenorreia, afastadas outras causas patológicas que poderão levar a este quadro; ocorre geralmente ao redor dos 48 aos 50 anos de idade. Além de episódios de amenorreia, os sintomas mais frequentes do climatério são os vasomotores (SVM) caracterizados por ondas de calor e suores noturnos. No entanto, o hipoestrogenismo afeta outros órgãos causando também sintomas urogenitais, cardiovasculares, alterações psíquicas e perda de massa óssea.

Entende-se por menopausa prematura quando ocorre antes dos 40 anos, e a menopausa precoce, a àquela que ocorre entre 40 e 45 anos. Tanto a menopausa prematura quanto a precoce podem ocorrer espontaneamente ou induzidas por medicação, incluindo quimioterápicos, procedimentos radioterápicos ou cirúrgicos, como a ooforectomia bilateral. Considerando que ocorra menopausa em idade oportuna e que a expectativa de vida das mulheres brasileiras atualmente é de 75,8 anos, segundo o IBGE, espera-se que a grande maioria das mulheres irá viver 1/3 de suas vidas no período do climatério e após a menopausa.

2. CONCEITOS INTERESSANTESClínicos e pesquisadores no estudo do climatério reconheceram a necessidade de padronização universal da terminologia e dos estádios deste período. Assim, representantes de diferentes sociedades médicas lançaram o Consenso sobre os diferentes estádios e a nomenclatura do envelhecimento normal reprodutivo – STRAW (Stages Reproductive Aging Workshop). De acordo com esse Consenso, o período de perimenopausa apresenta dois estágios: o precoce e o tardio. Na fase precoce, de uração variável, o fluxo menstrual se mantém, mas os ciclos menstruais variam no intervalo (+/- 7 dias). O FSH pode estar elevado, mas o hormônio anti-mulleriano, a inibina B e a contagem de folículos antrais irão sofrendo declínio gradativo.

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Na fase tardia, com duração de 1-3 anos, os intervalos do ciclo menstrual aumentam, com períodos de amenorreia de 60 dias ou mais. O FSH sofre elevação gradativa. O período após a menopausa é dividido em: precoce e tardio. A pós-menopausa precoce ocorre nos primeiros 6 anos após a menopausa, e a tardia ocorre a partir destes 6 anos até a morte da mulher.

3. ETIOLOGIA DA MENOPAUSA ESPONTÂNEAOs ciclos menstruais durante a vida reprodutiva apresentam gradual e discreta diminuição dos seus intervalos, e este encurtamento dos ciclos é atribuído ao encurtamento da fase folicular, sendo que a fase lútea se mantém constante. Assim, o número médio de dias de ciclo na puberdade é de 35 dias, em mulheres de 25 anos é de 30 dias, e em mulheres de 35 anos é de 28 dias.

Ao nascimento, a mulher apresenta aproximadamente 1-2 milhões de oócitos, e na puberdade este número sofre diminuição gradativa para 300-500 mil. Durante os anos reprodutivos, muitos sofrem atresia, e de fato apenas 400 - 500 sofrerão processo de ovulação. A menopausa aparentemente ocorre por dois mecanismos: esgotamento dos folículos responsivos às gonadotrofinas e folículos remanescentes não responsivos às gonadotrofinas, que sofrerão processo de atresia.

Assim, com o decorrer dos anos há diminuição do número de folículos ovarianos, com diminuição da quantidade de células da granulosa, responsáveis pela produção de estrogênio e de inibina. Com a redução da produção destes hormônios, que faziam feedback negativo na produção de gonadotrofinas, ocorre o aumento de FSH e LH. A maturação irregular dos folículos ovarianos, com ou sem ovulação de fato, estimula de maneira inadequada o endométrio, provocando episódios de sangramento irregular, que culminarão na parada da menstruação - menopausa. Ainda nesta fase transicional, as concentrações séricas elevadas do FSH podem estimular folículos ovarianos remanescentes a secretarem quantidades elevadas de estradiol. Na pós-menopausa, pequenas quantidades de estrogênio podem continuar a ser produzidas por conversão periférica em tecido adiposo, especialmente em pacientes obesas, e pela conversão de testosterona nas adrenais, o que pode mascarar os sintomas do hipoestrogenismo mesmo em ciclos anovulatórios.

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4. SINTOMAS ASSOCIADOS AO CLIMATÉRIO NORMALOs sintomas vasomotores (SVM) incluem ondas de calor, suores noturnos, episódios de enxaqueca e palpitações, e são reportados por até 82% das mulheres. São atribuídos a alterações dos neurotransmissores cerebrais e instabilidade do centro termo regulatório hipotalâmico, causados pelo declínio das concentrações séricas de estrogênios. Apesar de pouco clara, existem evidências de que esta associação ocorra devido ao surgimento de disfunção endotelial e/ou atividade do sistema nervoso simpático. As ondas de calor habitualmente têm duração de 3-4 minutos e ocorrem em intervalos irregulares, e sua piora é relacionada ao consumo de álcool, determinados alimentos, esforço físico e estresse. Os episódios de enxaqueca podem estar associados à aura ou não, e outros tipos menos severos de cefaleia também estão relacionados com a queda das concentrações séricas de estrogênios e podem ocorrer no período do climatério com mais frequência.

Aproximadamente 60% das mulheres se queixam de sintomas urogenitais no climatério e habitualmente estes se intensificam após a menopausa. O estrogênio tem grande importância na função genital e do trato urinário inferior com receptores de estrogênio sendo encontrados na bexiga, uretra, vagina e musculatura do assoalho pélvico. Sua ação contribui para os mecanismos de suporte pélvico, controlando a síntese e a quebra de colágeno. A vagina tem várias camadas de células em seu epitélio, e a camada mucosa que é mais superficial se torna mais fina e ressecada sem a ação estrogênica, o que ocasiona perda da sua elasticidade e resistência. Além disso, a composição da flora vaginal se modifica neste ambiente hipoestrogênico. Mulheres no climatério e sobretudo após a menopausa desenvolvem atrofia genital com sintomas de secura vaginal, perda da lubrificação vaginal no coito, dispareunia, corrimento vaginal e prurido. A uretra também se altera nesta fase: tanto a mucosa como o tecido conjuntivo de sustentação e os vasos que irrigam a região periuretral sofrem processo de atrofia na ausência do estrogênio. A presença do estrogênio pode reduzir a amplitude e a frequência das contrações do detrusor, aumentando o limiar de sensibilidade e promovendo seu relaxamento. Dessa maneira, as mulheres no período do climatério podem apresentar sintomas de incontinência urinária de esforço, aumento na frequência e urgência miccional, infecções do trato urinário e disúria.

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Sintomas de ordem psíquica afetam aproximadamente 45% das mulheres na fase do climatério/menopausa. As queixas mais frequentes são depressão, ansiedade, alterações no sono, irritabilidade, perda da capacidade de concentração e da autoestima.

O metabolismo ósseo normalmente está em constante remodelação e inclui fases de reabsorção e de síntese de tecido. Apesar da perda óssea gradual acontecer em todos os humanos, no climatério, principalmente no período após a menopausa, a deficiência de estrogênio aumenta a atividade osteoclástica, através de liberação de citocinas que estimulam a maior reabsorção óssea, resultando em perda geral de massa óssea. Essa perda leva a diferentes graus de desgaste ósseo, nominalmente a osteopenia e a osteoporose. A osteoporose é definida como uma desordem do sistema esquelético com deterioração dos ossos e aumento da susceptibilidade a fraturas e fragilidade óssea. Habitualmente, a perda de massa óssea não gera nenhum tipo de sintoma, mas está associada a episódios de fraturas vertebrais e de ossos longos aos mínimos traumas. As mulheres podem perder até 20% da sua massa óssea nos primeiros 5-7 anos após a menopausa.

5. DIAGNÓSTICOO diagnóstico da menopausa não necessita de exames subsidiários e pode ser feito com a história clínica evidenciando os sintomas pertinentes à fase, ausência das menstruações por período superior a 12 meses ou mais, afastando-se outras condições hormonais ou uso de medicações. Apesar de os sintomas climatéricos muitas vezes antecederem as alterações nos padrões hormonais, a dosagem do FSH igual ou superior a 40mIU/ mL é indicativa da menopausa.

6. EXAMES SUBSIDIÁRIOSAlguns exames devem ser solicitados para as mulheres no climatério com o objetivo de avaliar riscos de doenças associadas ao hipoestrogenismo, planejamento de tratamento de sintomas e como parte dos programas nacionais de rastreamento do câncer do colo uterino e do câncer de mama.

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Tabela 1 – Exames subsidiários relevantes no período do climatério e menopausa.

Exame Finalidade Periodicidade Citologia Oncótica* Rastreamento do câncer * trienal se resultadoou Teste DNA HPV** do colo uterino normal ** a cada 3-5 anos se resultado negativo

Mamografia Rastreamento do + anual câncer e mama ++ bianual

Perfil Lipídico (Colesterol total, Avaliação de risco Depende dos valores LDL, HDL e triglicérides) de doença cardiovascular de LDL; mas se alterado deve ser feito a cada 3-6 meses

Glicemia de jejum Triagem de diabetes e Avaliação de risco de Anual se normal doença cardiovascular

Hormônios tireoideanos Triagem de tireoidopatia Anual se normal

Bianual Densitometria óssea Avaliação de risco de Iniciar aos 65 anos osteoporose em pacientes sem fatores de risco recomendação US Task Force

* segundo orientação INCA** segundo recomendação da SOGESP, FEBRASGO, ASCCP+ segundo recomendação da SBM e CBR.++ segundo recomendação do INCA.

Não existem recomendações que suportem a realização rotineira de exames de ultrassonografia transvaginal e de tireoide em mulheres assintomáticas. Uma vez que para os tumores de endométrio, ovário e tireoide não há programas de rastreamento, a realização sistemática de exames de imagem nestes órgãos gera muitas intervenções desnecessárias e não impacta negativamente na morbimortalidade destas doenças. Porém, o exame de ultrassonografia transvaginal pode ser realizado como avaliação prévia antes de instituição de terapia hormonal (TH), excluindo patologias endometriais que possam ser estimuladas pela TH. Também tem indicação nas situações de sangramento após a menopausa com ou sem TH, como triagem primária das mulheres que necessitarão de investigação histológica da cavidade endometrial.

Mulheres que desenvolvem a menopausa antes dos 45 anos devem ser investigadas para outras possíveis causas de amenorreia, que podem ser devidas a alterações do eixo hipotálamo-hipófise-ovário, anatômicas e endocrinológicas. Nestas mulheres é ainda fundamental o diagnóstico diferencial de gestação.

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1. de Kat AC, Dam V, Onland-Moret NC, Eijkemans MJ, Broekmans FJ, van der Schouw YT. Unraveling the associa- tions of age and menopause with cardiovascular risk factors in a large population-based study. BMC Med. 2017 Jan 4;15(1):2.

2. Harlow SD, Gass M, Hall JE, Lobo R, Maki P, Rebar RW, et al. Executive summary of the Stages of Reproducti- ve Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause. 2012 Apr;19(4):387-95.

3. Lima, SMRR ; Botogoski, SR ; Reis BF . Menopausa: o que você precisa saber. 2. ed. São Paulo: Atheneu, 2014. v. 1. 832p.

4. Peacock K, Ketvertis KM. Menopause. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018 Jan- 2018 May 25.

5. Rocca WA, Grossardt BR, Miller VM, Shuster LT, Brown Jr. RD. Premature menopause or early menopause and risk of ischemic stroke. Menopause. 2012 March; 19(3): 272–277.

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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

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Fatores de risco para o câncerde mamaCarla Benetti,Adrienne Pratti Lucarelli

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Fatores de risco para o câncer de mamaCarla Benetti, Adrienne Pratti Lucarelli

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1. INTRODUÇÃOO câncer de mama é o tipo que mais acomete as mulheres em todo o mundo. O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima que sejam diagnosticados 59.700 novos casos de câncer de mama no Brasil em 2018, com um risco estimado de 56,33 casos a cada 100 mil mulheres.

Não existe uma causa única para o câncer de mama e diversos fatores estão relacionados ao aumento do risco de desenvolver a doença. Segundo a Sociedade Brasileira de Mastologia, a possibilidade de uma mulher apresentar câncer de mama durante a vida é de 12,5%, ou seja, uma em cada oito mulheres desenvolverá a doença ao longo de sua vida. Frente ao fato de que essa doença é mais frequentemente diagnosticada em mulheres ao redor dos 50 anos, com vida social e profissional ativas e levando à significativa redução de suas atividades habituais, é importante conhecer os fatores de risco associados à ela.

Estudos mostram que existem fatores modificáveis de risco (cerca de 26% a 40,7%) e aqueles não modificáveis (37,3% a 57,3%), sendo importante identificá -los. As tabelas 1, 2 e 3 apresentam, respectivamente, os fatores de aumento de risco, os fatores de alto risco e os fatores de proteção de risco.

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Risco aumentado pós-menopausa Mulheres na pós-menopausa com menorcircunferência abdominal têm menor risco em comparação com circunferências maiores

Densidade MamáriaO risco do câncer de mama aumenta 1,73 vezes para cada aumento de 25% nadensidade mamária em mulheres na pósmenopausa

RR* de 1,0 (usuárias atuais) e RR* de 0,9 (uso prévio)O risco relativo não aumenta com tempo e com maiores doses de estrogênio RR*desaparece após 5 anos de pausa

Risco de 1,48 se comparado com usuárias de qualquer contraceptivo hormonal

WHI (2003 e revisto em 2004) terapia estroprogestativa com RR:1,24, RR deestrogênio isolado de 0,77 (efeito protetor)Million Women Study: Terapia estroprogestativa RR* 2,0. Terapia com estrogênio isolado RR*: 1,30. Tibolona com RR*:1,45

Não relataram associação entre as formulações de progestinas isoladas:ACO de noretindrona e acetato de medroxiprogesterona de depósito

Há maior exposição hormonal do tecido e proliferação celularHá associação com fatores de crescimento, fibrose estromal e hiperplasia epitelial

Uso de anticoncepcionais orais

Dispositivo intrauterino

Terapia hormonal

ObesidadeExcesso de exposição do epitélio mamário a várias substâncias bioativas produzidas pelo tecido adiposoAumento da resistência à insulina, hiperinsulinemia e maior biodisponibilidade de IGF-1

O risco depende da duração do hábito e exposição cumulativaA janela de exposição mais relevante é antes da primeira gestação

Alguns genes podem aumentar o risco em pacientes com alterações do geneN acetiltransferase 1 e 2 e consideradas baixas acetiladoras

Tabagismo

Aumenta biodisponibilidade estrogênica e produz acetaldeído, que danifica DNA3 doses/dia: RR* de 1,1 a 1,4

Ingestão de álcool

Encontra-se presente na produção de papel, tintas e plásticos, no tratamento deágua, embalagem de alimentos, alimentos que foram aquecidos a uma temperatura acima de 1200ºC e fumaça do cigarro

Acrilamida

A dieta rica em gordura é associada à resistência à insulina e aumento da atividade andrógenaNíveis aumentados de IGF-1 estimulam a síntese dos andrógenos no ovário e aexpressão de receptores de hormônio do crescimento e inibem sua produção pelo fígado, aumentando a biodisponibilidade dos hormônios sexuais e IGF-1

Alimentação rica em gordura

GH produz IGF1Sistema GH/IGF: promove a proliferação celular, angiogênese tumoral, inibeapoptose, induz invasão tumoral

IGF1 (fator de crescimento insulina 1)

Mulheres altas > 1,60 metros; risco aumenta em 10-20%Com o pico de crescimento na adolescência: há aumento de GH e de IGF-1

Altura

Incidência: 1,7% para cada ano de aumento na idade do 1º filho Nulíparas: maior risco que as que tiveram mais de um filho Gestação após 35 anos > risco que nulíparasNa gestação: diferenciação das células mamárias e, com isso, as células epiteliais têm maior tempo do ciclo celular em G1 (fase de reparo do DNA); portanto háaumento do risco por 10 anos e posterior redução

História reprodutiva

Menarca precoce (<12 anos vs > 14 anos): RR* 1,2 Menopausa tardia (> 55 vs < 45 anos): RR*: 1,3

História menstrual

Risco: 3-4x maior do segundo câncer de mama (na mesma mama ou na contralateral)

Maior exposição estrogênica

Média 1% ao ano

História pessoal

Aumento do risco após os 40 anosMédia de idade de 62 anos

Idade

Tabela 1. Fatores de aumento de risco

Mulheres na pós-menopausa com aumento de concentrações de Hb ligadaà acrilamida no sangue têm maior risco de câncer de mama (tumores receptoresde estrogênio positivos) 29

Risco aumentado pós-menopausa Mulheres na pós-menopausa com menorcircunferência abdominal têm menor risco em comparação com circunferências maiores

Densidade MamáriaO risco do câncer de mama aumenta 1,73 vezes para cada aumento de 25% nadensidade mamária em mulheres na pósmenopausa

RR* de 1,0 (usuárias atuais) e RR* de 0,9 (uso prévio)O risco relativo não aumenta com tempo e com maiores doses de estrogênio RR*desaparece após 5 anos de pausa

Risco de 1,48 se comparado com usuárias de qualquer contraceptivo hormonal

WHI (2003 e revisto em 2004) terapia estroprogestativa com RR:1,24, RR deestrogênio isolado de 0,77 (efeito protetor)Million Women Study: Terapia estroprogestativa RR* 2,0. Terapia com estrogênio isolado RR*: 1,30. Tibolona com RR*:1,45

Não relataram associação entre as formulações de progestinas isoladas:ACO de noretindrona e acetato de medroxiprogesterona de depósito

Há maior exposição hormonal do tecido e proliferação celularHá associação com fatores de crescimento, fibrose estromal e hiperplasia epitelial

Uso de anticoncepcionais orais

Dispositivo intrauterino

Terapia hormonal

ObesidadeExcesso de exposição do epitélio mamário a várias substâncias bioativas produzidas pelo tecido adiposoAumento da resistência à insulina, hiperinsulinemia e maior biodisponibilidade de IGF-1

O risco depende da duração do hábito e exposição cumulativaA janela de exposição mais relevante é antes da primeira gestação

Alguns genes podem aumentar o risco em pacientes com alterações do geneN acetiltransferase 1 e 2 e consideradas baixas acetiladoras

Tabagismo

Aumenta biodisponibilidade estrogênica e produz acetaldeído, que danifica DNA3 doses/dia: RR* de 1,1 a 1,4

Ingestão de álcool

Encontra-se presente na produção de papel, tintas e plásticos, no tratamento deágua, embalagem de alimentos, alimentos que foram aquecidos a uma temperatura acima de 1200ºC e fumaça do cigarro

Acrilamida

A dieta rica em gordura é associada à resistência à insulina e aumento da atividade andrógenaNíveis aumentados de IGF-1 estimulam a síntese dos andrógenos no ovário e aexpressão de receptores de hormônio do crescimento e inibem sua produção pelo fígado, aumentando a biodisponibilidade dos hormônios sexuais e IGF-1

Alimentação rica em gordura

GH produz IGF1Sistema GH/IGF: promove a proliferação celular, angiogênese tumoral, inibeapoptose, induz invasão tumoral

IGF1 (fator de crescimento insulina 1)

Mulheres altas > 1,60 metros; risco aumenta em 10-20%Com o pico de crescimento na adolescência: há aumento de GH e de IGF-1

Altura

Incidência: 1,7% para cada ano de aumento na idade do 1º filho Nulíparas: maior risco que as que tiveram mais de um filho Gestação após 35 anos > risco que nulíparasNa gestação: diferenciação das células mamárias e, com isso, as células epiteliais têm maior tempo do ciclo celular em G1 (fase de reparo do DNA); portanto háaumento do risco por 10 anos e posterior redução

História reprodutiva

Menarca precoce (<12 anos vs > 14 anos): RR* 1,2 Menopausa tardia (> 55 vs < 45 anos): RR*: 1,3

História menstrual

Risco: 3-4x maior do segundo câncer de mama (na mesma mama ou na contralateral)

Maior exposição estrogênica

Média 1% ao ano

História pessoal

Aumento do risco após os 40 anosMédia de idade de 62 anos

Idade

Tabela 1. Fatores de aumento de risco

Mulheres na pós-menopausa com aumento de concentrações de Hb ligadaà acrilamida no sangue têm maior risco de câncer de mama (tumores receptoresde estrogênio positivos)

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Principais genes: BRCA1 e BRCA2 (supressores do tumor)Alteração no BRCA 1: (70 anos): risco 55-85% (mama), 6-60% (ovário)Alteração no BRCA 2: risco (70 anos): 37-85% (mama), 11-27% (ovário)

Herança genética (Responsável por 5 a 10% dos cânceres de mama)

Esse risco aumentado pode ser devido a fatores genéticos, fatores de estilo de vida compartilhado ou outros traços familiares

Câncer de mama masculino

Câncer de mama bilateral

Para pacientes com mutação BRCA1/2, a chance de câncer de mama contralateral após 10 anos do primeiro câncer é 10% a 30% e cerca de 5-10% para aquelas sem a mutação

Câncer de mama familiar

Câncer de ovário

Irradiação torácica antes dos 30 anos

Origem judaica Ashkenazi

RR*: 2.1 (um parente de primeiro grau maior que 50 anos); RR*:3.3 (idade do diagnóstico menor que 50 anos)Presença de fatores em familiares que aumentam o risco: câncer de mama em familiar jovem, bilateral, em homem, do tipo molecular triplo negativo

As mulheres com hiperplasia atípica têm cerca de 3-5 vezes o risco de câncer de mamaBiópsia de mama prévia com atipia

Exposição à radiação no início da vida, como tratamento para a área do tórax, como por exemplo nos Linfomas

Alta prevalência de mutações genéticas BRCA1 e BRCA2 em mulheres judaicas dedescendência da Europa Oriental

Em um parente de 1º grau em qualquer idade

Tabela 2. Fatores de alto risco

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A ingestão total de vegetais tem sido relacionada à proteçãoEspecialmente leguminosas, legumes, alho, cebola e vegetais cruciferantes e crus

Vegetais/ leguminosas

Frutas, como cítricos e rosáceas, mostraram associação inversa com câncer de mama. Têm baixo valor calórico e alto teor nutricional que ajudam no controle de peso

Reduzem o desejo de doces e podem reduzir o estresse oxidativo após alta da glicemia

Frutas

FibrasA ingestão tem um risco reduzido de 5% por cada 10g/dia adicional, reduzindo areabsorção de esteroides no intestino, especialmente fibra solúvel com alta capacidade de absorção e efeitos sobre a insulina

Através da fermentação intestinal, fibras de grãos reduzem a toxicidade de ácidosbiliares livres e produzem ácidos graxos de cadeia curta, que produzem efeitosanticancerígenos

Durante atividade física, há picos de epinefrina, noraepinefrina, catecolaminas emiosinas que liberam fatores relacionados à imunidade celularHá diminuição dos níveis de insulina, hormônios sexuais e fatores inflamatórios, o que diminui risco

Quanto mais intensa a atividade física e índice de massa corporal menor que 25 kg/m2, maior proteção para câncer de mama.Atividade física leve não mostrou nenhuma relação de diminuição de risco

Atividade física

Fitoestrogênios

Daidzeína/Ginesteína

Reduz o risco se consumido intensamente na fase de adulto jovem

Tabela 3. Fatores de proteção de risco

*RR (Risco relativo): relação de probabilidade de o evento ocorrer no grupo exposto em relação ao grupo não exposto.

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33

1. Andersen ZJ, Jørgensen JT, Grøn R, Brauner EV, Lynge E. Active smoking and risk of breast cancer in a Danish nurse cohort study. BMC Cancer. 2017,;17(1):556.sb.

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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

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