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Toxicologia Armando Meyer NESC/UFRJ

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Toxicologia

Armando Meyer

NESC/UFRJ

TOXICOLOGIA

TODA SUBSTÂNCIA QUÍMICA É TÓXICA!

TODA SUBSTÂNCIA QUÍMICA É CAPAZ DE PRODUZIR UM EFEITO ADVERSO

TOXICOLOGIA

Paracelsus (1493-1541)

Considerado o pai da Toxicologia

moderna

Era do Iluminismo

“Todas as substâncias são venenos, não existe nenhuma que não seja um veneno. Somente a dose certa

diferencia um veneno de um remédio”

moderna

Auroleus Phillipus Theosfratus Bombastus von Hohenheim

Mouse; LD50: Mouse; LD50: 4,000 mg/kg

Rat; LD50: 3,000 mg/kg

Ingestão de altas doses causa vomitos, diarréia e prostração. Além disso ocorre desidratação da maioria dos orgão internos. Soluções hipertônicas de sal podem produzir forte reação

inflamatória no trato gastrintestinal

Classificação dos Agentes Tóxicos

• Potencial tóxico - extremamente tóxico,

muito tóxico, moderadamente tóxico

• Classificação baseada da Dose Letal Média,

DL50DL50

• Definição: Dose que irá matar 50% dos

animais em experimentação

Classificação de agentes tóxicos (grau de

toxicidade):

• Extremamente tóxico: < 1 mg/Kg (DL-50)

< 50 ppm (CL-50 p/4

horas);

• Altamente tóxico: 1-50 mg/Kg (DL-50) • Altamente tóxico: 1-50 mg/Kg (DL-50)

50-100 ppm (CL-50 p/4

horas);

• Moderadamente tóxico: 50-500 mg/Kg (DL-50)

100-1000 ppm (CL-50);

• Ligeiramente tóxico: 0,5-5 g/Kg (DL-50)

1000-10000 ppm (CL-

50);

• Praticamente não tóxico: 5-15 g/Kg (DL-50)

10000-100000 ppm

Metais

Chumbo

Linhas de Burton

Cádmio

Sídrome de Itai-Itai

Arsênio

dermatites

Úlcera do cromo

Metais

•Aspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metais

• Ligação a proteínasLigação a proteínasLigação a proteínasLigação a proteínas

• Afinidade pelo grupos sulfidrila ou tiol (Afinidade pelo grupos sulfidrila ou tiol (Afinidade pelo grupos sulfidrila ou tiol (Afinidade pelo grupos sulfidrila ou tiol (----SH) SH) SH) SH) ---- cisteína cisteína cisteína cisteína –––– proteínasproteínasproteínasproteínas

• Espécie química Espécie química Espécie química Espécie química –––– Cr(III) Cr(III) Cr(III) Cr(III) ⇒⇒⇒⇒ metabolismo de carbohidratos e lipídeos, ação metabolismo de carbohidratos e lipídeos, ação metabolismo de carbohidratos e lipídeos, ação metabolismo de carbohidratos e lipídeos, ação

da insulina (essencial?); Cr (VI) da insulina (essencial?); Cr (VI) da insulina (essencial?); Cr (VI) da insulina (essencial?); Cr (VI) ⇒⇒⇒⇒ carcinogênicocarcinogênicocarcinogênicocarcinogênico

• Mercúrio inorganico (HgClMercúrio inorganico (HgClMercúrio inorganico (HgClMercúrio inorganico (HgCl2222) ) ) ) ⇒⇒⇒⇒ dano renal; metilmercúrio (orgânico, dano renal; metilmercúrio (orgânico, dano renal; metilmercúrio (orgânico, dano renal; metilmercúrio (orgânico,

MeHg) MeHg) MeHg) MeHg) ⇒⇒⇒⇒ neurotóxiconeurotóxiconeurotóxiconeurotóxico

• Metalotioneína Metalotioneína Metalotioneína Metalotioneína –––– 60 a 68 aminoácidos, 20 são cisteína60 a 68 aminoácidos, 20 são cisteína60 a 68 aminoácidos, 20 são cisteína60 a 68 aminoácidos, 20 são cisteína

Metais•Aspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metais

• Fatores inerentes ao indivíduo que podem alterar a toxicidade dos metaisFatores inerentes ao indivíduo que podem alterar a toxicidade dos metaisFatores inerentes ao indivíduo que podem alterar a toxicidade dos metaisFatores inerentes ao indivíduo que podem alterar a toxicidade dos metais

• interação com metais essenciais interação com metais essenciais interação com metais essenciais interação com metais essenciais –––– absorção Pb e Ca ou Fe; Cd e Feabsorção Pb e Ca ou Fe; Cd e Feabsorção Pb e Ca ou Fe; Cd e Feabsorção Pb e Ca ou Fe; Cd e Fe

• Vitamina C Vitamina C Vitamina C Vitamina C ⇒⇒⇒⇒ redução da absorção de Pb e Cd, pois aumenta absorção redução da absorção de Pb e Cd, pois aumenta absorção redução da absorção de Pb e Cd, pois aumenta absorção redução da absorção de Pb e Cd, pois aumenta absorção

de Fede Fede Fede Fe

• Altera processos enzimáticos que utilizam metais essenciais como coAltera processos enzimáticos que utilizam metais essenciais como coAltera processos enzimáticos que utilizam metais essenciais como coAltera processos enzimáticos que utilizam metais essenciais como co----fatoresfatoresfatoresfatores• Altera processos enzimáticos que utilizam metais essenciais como coAltera processos enzimáticos que utilizam metais essenciais como coAltera processos enzimáticos que utilizam metais essenciais como coAltera processos enzimáticos que utilizam metais essenciais como co----fatoresfatoresfatoresfatores

• liberação de neurotransmissores dependente de calcioliberação de neurotransmissores dependente de calcioliberação de neurotransmissores dependente de calcioliberação de neurotransmissores dependente de calcio

• Adenilato ciclase (AMPc) é MgAdenilato ciclase (AMPc) é MgAdenilato ciclase (AMPc) é MgAdenilato ciclase (AMPc) é Mg----dependente, estimulada por Mndependente, estimulada por Mndependente, estimulada por Mndependente, estimulada por Mn

Metais - Chumbo

•Metal tóxico mais abundante

•Amplamente difundido em todos os compartimentos

ambientais e sistemas biológicos

• Fontes de exposição:• Fontes de exposição:

• População Geral: Alimentos, Combustão automotiva,

tintas, gráfica, emissão industrial

• Ocupacional: Mineração, metalurgia, siderurgia,

acumuladores [baterias]

Metais - Chumbo

••Principal açPrincipal ação tóxicaão tóxica::Sistema nervoso: em adultos, periférico. Altera a velocidade de condução do nervo periférico-

Ainda em adultos, é nefrotóxico. Hipertensão

Crianças são mais susceptíveis_ sistema nervoso central

Ação sobre a síntese do grupamento heme (hemoglobina) ‘ indicadores de efeito

Metais - Chumbo

Pb

Pb

Derivado do grego - Hydrargentum ( prata líquida )

- Existe sobre 03 formas básicas :

- Mercúrio Elementar

Metais - Mercúrio

- Mercúrio Inorgânico

- Mercúrio Orgânico

- Responsável por grandes acidentes químicos :

Baia de Minamata - Japão - década de 50

Iraque - 1972

Principais fontes de exposição

População geral: alimentos, amálgamas dentários

Ocupacional:•Elementar - Indústrias de material médico , cloro-soda , pilhas e baterias , amálgama dentário

•Inorgânico - medicamentos , catalisador em indústria

Metais - Mercúrio

•Inorgânico - medicamentos , catalisador em indústria de plásticos

•Orgânico - tintas , fungicidas , conservante de madeira e medicamento

Metais - Mercúrio

Ingestão

•metálico (Hg0) - apenas 0.01% absorvido

•inorgânico (HgCl2) - 7% absorção

•armazenado nos rins

• t1/2 ~ 40 dias

•orgânico (MeHg) - 90 - 95% absorção

• armazenado no fígado e cérebro

• t1/2 ~ 70 dias

• excretado na urina e fezes, principalmente na forma

inorgânica

Metais - Mercúrio

Inalação (Hg0)

vapor de mercúrio: difusão através da

membrana alveolar

• lipossolúvel

afinidade por glóbulos vermelhos e SNC - oxidação

• t1/2 ~ 35-90 dias

• limite permissível de exposição mercúrio total:

• local de trabalho 50 mg/m3

• referência da população em geral: 15 mg/m3

Metais - Cádmio

Manifestações Clínicas

Exposição Aguda

oral - dor abdominal, náuseas e vômitos

pulmonar - pneumonia química e edema pulmonar - taxa de mortalidade de 20%

( pode-se iniciar 4 - 24 horas após a exposição )

Metais - Cádmio

Manifestações ClínicasExposição Crônica

pulmonar - bronquite crônica , fibrose progressiva e

lesão alveolar levando ao enfisema

renal - - afeta a função tubular proximal , com aumento de renal - - afeta a função tubular proximal , com aumento de

Cd na urina , aminoacidúria , glicosúria e diminuição da reabsorção tubular de fosfato . progride para reação inflamatória intersticial e fibrose . Proteinúria

ossos - Síndrome de Itai-Itai - deformidade óssea

Metais - ArsênioTrivalente e pentavalente (inorgânico e orgânico) Principal exposição: Principal exposição: Principal exposição: Principal exposição:

Minas (cobre, zinco e chumbo)Minas (cobre, zinco e chumbo)Minas (cobre, zinco e chumbo)Minas (cobre, zinco e chumbo)

Atividade industrial Atividade industrial Atividade industrial Atividade industrial ---- produção de pesticidasprodução de pesticidasprodução de pesticidasprodução de pesticidas

Contaminação de águas e alimentosContaminação de águas e alimentosContaminação de águas e alimentosContaminação de águas e alimentos

Metais - Arsênio

Efeitos AgudosEfeitos Agudos

••Conjuntivite, dermatite, bronquite, Conjuntivite, dermatite, bronquite, dispnéia, vômitos, alterações dispnéia, vômitos, alterações cardiovasculares;cardiovasculares;dispnéia, vômitos, alterações dispnéia, vômitos, alterações cardiovasculares;cardiovasculares;

••Febre, anorexia, hepatomegalia, Febre, anorexia, hepatomegalia, melanose, neuropatia periférica;melanose, neuropatia periférica;

Metais - Arsênio

Efeitos CrônicosEfeitos Crônicos

• neurotoxicidade - sistema nervoso central e periférico: alteração sensorial, parestesia, fraqueza muscularmuscular• fígado ⇒ cirrose• doenças de pele – despigmentação e hiperpigmentação, queratose

Metais - Arsênio

CarcinogenicidadePelePelePelePelePulmãoPulmãoPulmãoPulmãoFígadoFígadoFígadoFígado

Categoria I (IARC)-Reconhecidamente carcinogênico para seres humanos

Metais - Cromo

Existe CrExiste CrExiste CrExiste Cr2+2+2+2+ a Cra Cra Cra Cr6+6+6+6+

Cr[0]; Cr[III], Cr[VI]Cr[0]; Cr[III], Cr[VI]Cr[0]; Cr[III], Cr[VI]Cr[0]; Cr[III], Cr[VI]

Uso industrialUso industrialUso industrialUso industrial

Aços inoxidáveis e ligas a base de cromoAços inoxidáveis e ligas a base de cromoAços inoxidáveis e ligas a base de cromoAços inoxidáveis e ligas a base de cromo

Principais vias de exposição ocupacionalPrincipais vias de exposição ocupacionalPrincipais vias de exposição ocupacionalPrincipais vias de exposição ocupacional

Respiratória e dérmicaRespiratória e dérmicaRespiratória e dérmicaRespiratória e dérmica

Metais - Cromo

• Exposição Cutânea:Exposição Cutânea:Exposição Cutânea:Exposição Cutânea:

Þ Irritação na pele;Þ Lesão cutânea clássica do Cr: úlcera

do Cr - relativamente indolor, embora seja profunda, podendo até embora seja profunda, podendo até mesmo chegar à cartilagem ou ao osso;

Þ Ocorrem em sítios de maiorexposição;

Metais - Cromo

• Exposição via inalatória:Exposição via inalatória:Exposição via inalatória:Exposição via inalatória:

Þ perfuração do septo nasal;

Þ Broncoconstricção;Broncoconstricção;

ÞÞ Asma alérgicaAsma alérgicaÞÞ Asma alérgicaAsma alérgica

Metais - Cromo

• Dano renal:Dano renal:Dano renal:Dano renal:

• Danos ao glomérulo e ao túbulo

proximal

•• ExcreçãoExcreção aumentadaaumentada dede betabeta22 ––•• ExcreçãoExcreção aumentadaaumentada dede betabeta22 ––

globulinaglobulina

•• Reversível,Reversível, sese cessadacessada aa exposiçãoexposição

•• NecroseNecrose tubulartubular ee insuficiênciainsuficiência renalrenal

agudaaguda

Metais - Cromo

Carcinogenicidade

Cr[VI] - Categoria I (IARC)-Reconhecidamente carcinogênico para seres humanos

Câncer de pulmão – trabalhadoresCâncer de pulmão – trabalhadores

Cr[VI] ⇒ Cr[III] – espécies intermediárias mais reativas

AgrotóxicosAgrotóxicosAgrotóxicosAgrotóxicos

. . . . Efeitos muscarínicosEfeitos muscarínicosEfeitos muscarínicosEfeitos muscarínicos: 74 (72,5%) dos agricultores queixaram-se de sintomas possivelmente relacionados à aplicação recente de múltiplos agrotóxicos, em geral com o uso de duas a três substâncias, sendo uma delas, na maioria das vezes, um organofosforado ou piretróide. As queixas mais freqüentes foram de sudorese, hipersalivação, lacrimejamento, coriza, piretróide. As queixas mais freqüentes foram de sudorese, hipersalivação, lacrimejamento, coriza, espasmos e cãibras abdominais, náuseas e vômitos.

Efeitos nicotínicos: 70 (68,6%) dos agricultores apresentavam queixas de miofasciculação, principalmente braquial e palpebral; sensações parestésicas; tremores involuntários nas mãos e pernas, e palpitação.Outros efeitos nicotínicos relatados foram mialgias na panturrilha; formigamento, sensação de queimação e de peso em membros inferiores; incoordenação motora, peso em membros inferiores; incoordenação motora, parestesia em bota e luva, ataxia etc. Em alguns casos, os agricultores referiram taquicardia e falta de ar quando utilizaram Paraquat. Os efeitos nicotínicos se mantinham ao longo do tempo, sendo difícil para os trabalhadores precisar o tempo em que passaram a sentir estes sintomas, devido ao seu caráter de persistência e cronicidade.

Efeitos no sistema nervoso central: 74 (72,5%) da amostra queixavam-se principalmente de cefaléia habitual, fadiga, astenia, vertigem, insônia, ansiedade e irritabilidade.Também foram relatados, embora em menor freqüência, zumbido, nistagmo, confusão mental, visão turva, convulsão, episódios depressivos e excitação psicomotora.Muitos destes sintomas estão associados a quadros subagudos ou de efeitos crônicos com a exposição a Muitos destes sintomas estão associados a quadros subagudos ou de efeitos crônicos com a exposição a agrotóxicos, além de poderem estar relacionados a jornadas laborais prolongadas e exaustivas, consumo de álcool, anemia, enxaqueca, distúrbios de humor (estados depressivos e ansiosos) e outros fatores que precisam ser considerados na elucidação diagnóstica.

Tabela 6: Manifestações Clínicas dos 30 Pacientes com Intoxicação por "Chumbinho".

100,0%93,3%73,3%53,3%46,6%

3028221614

MuscarínicosMioseBroncorréiaSialorréiaSudorese

PercentualNúmero de pacientes

Manifestações Clínicas

46,6%36,6%30,0%20,0%20,0%16,6%16,6%06,6%06,6%

141109060605050202

SudoreseNáuseas/VômitosDor abdominalIncontinência fecal/urináriaHipermotilidade intestinalBradicardiaDiarréiaHipotensãoBroncoconstricção (sibilos)

Tabela 6: Manifestações Clínicas dos 30 Pacientes com Intoxicação por "Chumbinho".

83,3%73,3%40,0%20,0%53,3%

2522120616

NicotínicosMiofasciculaçõesHipertensãoTaquicardiaSistema Nervoso Central

PercentualNúmero de pacientes

Manifestações Clínicas

53,3%33,3%06,6%06,6%06,6%03,3%03,3%03,3%30,0%10,0%

16100202020101010903

Sistema Nervoso CentralComaSonolênciaOutros sinais de depressão do SNCAgitaçãoConvulsãoAnsiedadeLetargia/fadigaInsuficiência respiratóriaOutras alterações respiratórias

Inseticidas são neurotóxicos!

Organoclorados

Piretróides

Retardam o fechamento

Neonicotinóides

Retardam o fechamento de canais de Na+

OrganofosforadosCarbamatos

Inibem a enzima de degradação da acetilcolina

Agonistas nAChR

ORGANOCLORADOS:

ORGANOFOSFORADOS

QUADRO CLÍNICO

Manifestações muscarínicas:

• broncoespasmo, dificuldade respiratória, aumento de

secreção brônquica, cianose, edema pulmonar

• falta de apetite, náuseas, vômitos, cólicas abdominais,

SLUDG

• falta de apetite, náuseas, vômitos, cólicas abdominais,

diarréia, incontinência fecal

• suor excessivo, salivação, lacrimejamento

• pupilas contraídas (miose), visão borrada

• incontinência urinária

• bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos)

ORGANOFOSFORADOS

QUADRO CLÍNICO

Manifestações nicotínicas:

• fasciculações musculares (pequenas contrações

musculares), câimbras, fraqueza, ausência de reflexos,

paralisia muscular;

• hipertensão, taquicardia (aumento dos batimentos • hipertensão, taquicardia (aumento dos batimentos

cardíacos), palidez, pupilas dilatadas.

Manifestações do Sistema Nervoso Central:

• inquietação, dor de cabeça, tremores, confusão,

marcha incoordenada (ataxia), coma, convulsões,

depressão do centro respiratório.

Efeitos cônicosEfeitos cônicosEfeitos cônicosEfeitos cônicos

1800 1800 1800 1800 trabalhadorestrabalhadorestrabalhadorestrabalhadores17 17 17 17 casoscasoscasoscasos((((17171717////1800180018001800)*)*)*)*100100100100....000 000 000 000 = = = = 944944944944,,,,44444444

1940194019401940----1965 1965 1965 1965 = = = = 25 25 25 25 anosanosanosanos944944944944,,,,44444444////25 25 25 25 = = = = 37373737,,,,7 7 7 7 mortes/mortes/mortes/mortes/100100100100....000000000000

Mortalidade por leucemia no brasilMortalidade por leucemia no brasilMortalidade por leucemia no brasilMortalidade por leucemia no brasil

7 7 7 7 –––– 8 mortes/100.0008 mortes/100.0008 mortes/100.0008 mortes/100.000

Características dos efeitos tóxicosCaracterísticas dos efeitos tóxicos

Características dos efeitos tóxicosCaracterísticas dos efeitos tóxicos

Produção da industria química

Estamos cercados por substâncias químicasEstamos cercados por substâncias químicasEstamos cercados por substâncias químicasEstamos cercados por substâncias químicas11 milhões de substâncias químicas catalogadas no CAS80.000 usadas quotidianamenteSlogan comemorativo do 75 aniversário da Associação Americana de Química foi:“Chemistry, key to better living”“Chemistry, key to better living”Assim…Fibras sintéticas para vestuárioAlimentos – fertlizantes e pesticidasEmbalagens plásticasVeículos componentes sintéticosCombustíveis orgânicosNo trabalho, vários produtos sintéticos

Interação químico-biológico

Por outro lado….Por outro lado….Por outro lado….Por outro lado….Informações toxicológicas 7.000

Incorporamos outras 1.000 a cada ano

Intoxicações vem ganhando mais espaço dentro das estruturas da

saúde pública

São apenas uma fração do problemaSão apenas uma fração do problema

Efeitos crônicos

Efeitos reprodutivos

Efeitos imunológicos

Efeitos teratogênicos

Efeitos genotóxicos

Efeitos carcinogênicos