tolerância imunológica

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE FEIRA DE SANTANA DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA COLEGIADO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

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Tolerância imunológica, vias e características de aquisição

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Page 1: Tolerância imunológica

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE FEIRA DE SANTANADEPARTAMENTO DE BIOLOGIA

COLEGIADO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Page 2: Tolerância imunológica

1. Introdução1. Introdução

2. Vias de Tolerância2. Vias de Tolerância

3. Características Gerais do Processo de Aquisição de Tolerância3. Características Gerais do Processo de Aquisição de Tolerância

4. Tolerância dos linfócitos T4. Tolerância dos linfócitos T

5. Tolerância dos linfócitos B5. Tolerância dos linfócitos B

6. Tolerância Induzida por Antígenos Protéicos Estranhos6. Tolerância Induzida por Antígenos Protéicos Estranhos

7. Homeostase do Sistema Imunológico7. Homeostase do Sistema Imunológico

Page 3: Tolerância imunológica

Aquisição de não-reatividade a determinados Aquisição de não-reatividade a determinados antígenos (tolerógenos).antígenos (tolerógenos).

Tolerância Imunológica ≠ Imunidade

A tolerância a auto-antígenos foi observada A tolerância a auto-antígenos foi observada precocemente por Ehrlich durante o desenvolvimento precocemente por Ehrlich durante o desenvolvimento da Imunologia.da Imunologia.

Page 4: Tolerância imunológica

Principais eventos para a compreensão da tolerância:Principais eventos para a compreensão da tolerância:

Década de 20: indução de tolerância em animais, para antígenos Década de 20: indução de tolerância em animais, para antígenos

não próprios;não próprios;

Década de 40: tolerância a antígenos teciduais entre gêmeos Década de 40: tolerância a antígenos teciduais entre gêmeos

bovinos dizigóticos bovinos dizigóticos Anastomose placentária;Anastomose placentária;

Década de 50: Quimerismo induzido em camundongos. Fenômeno Década de 50: Quimerismo induzido em camundongos. Fenômeno

estudado por Billigham, Brent e Medawar. estudado por Billigham, Brent e Medawar.

Fig1: Experiência com enxerto neonatal

Page 5: Tolerância imunológica

Células B imaturas: são suscetíveis através do Células B imaturas: são suscetíveis através do contato com antígenos, mas se tornam cada vez mais contato com antígenos, mas se tornam cada vez mais resistentes ao processo.resistentes ao processo.

Células T: não apresentam tal variação. O sistema Células T: não apresentam tal variação. O sistema imune imaturo é sensível à indução da tolerância. imune imaturo é sensível à indução da tolerância.

Page 6: Tolerância imunológica

Fig2: Vias de tolerância da

célula B

ABORTO CLONAL: maturação normal da célula B é abortada;ABORTO CLONAL: maturação normal da célula B é abortada; EXAUSTÃO CLONAL: estímulos antigênicos repetidos removem todos os clones de EXAUSTÃO CLONAL: estímulos antigênicos repetidos removem todos os clones de

células B maduras;células B maduras; SUPRESSÃO FUNCIONAL: ausência de células Th para responder à antígenos T-dep ou SUPRESSÃO FUNCIONAL: ausência de células Th para responder à antígenos T-dep ou

excesso de antígeno T-ind;excesso de antígeno T-ind; BLOQUEIO DE CPAS: altas concentrações de antígeno bloqueiam os receptores de BLOQUEIO DE CPAS: altas concentrações de antígeno bloqueiam os receptores de

superfície da célula, interferindo na secreção de anticorpos.superfície da célula, interferindo na secreção de anticorpos.

Page 7: Tolerância imunológica

Fig3: Vias de tolerância da

célula T

ABORTO CLONAL: células T sofrem aborto clonal semelhante às células B;ABORTO CLONAL: células T sofrem aborto clonal semelhante às células B;

SUPRESSÃO FUNCIONAL: subpopulações de células T maduras podem ser SUPRESSÃO FUNCIONAL: subpopulações de células T maduras podem ser

individualmente anuladas;individualmente anuladas;

SUPRESSÃO DE T: células Ts suprimem ativamente as subpopulações de SUPRESSÃO DE T: células Ts suprimem ativamente as subpopulações de

células T, bem como as células B.células T, bem como as células B.

Page 8: Tolerância imunológica

TEMPO DE INDUÇÃO: células T tornam-se rapidamente tolerantes a TEMPO DE INDUÇÃO: células T tornam-se rapidamente tolerantes a antígenos T dependentes; enquanto que células B ficam mais antígenos T dependentes; enquanto que células B ficam mais rapidamente tolerantes a antígenos T independentes;rapidamente tolerantes a antígenos T independentes;

DOSE DO ANTÍGENO: o nível de antígeno necessário para induzir DOSE DO ANTÍGENO: o nível de antígeno necessário para induzir tolerância às células B é maior que o necessário para células T;tolerância às células B é maior que o necessário para células T;

PERSISTÊNCIA DO ANTÍGENO: o antígeno precisa estar PERSISTÊNCIA DO ANTÍGENO: o antígeno precisa estar continuamente presente para manter o estado tolerante;continuamente presente para manter o estado tolerante;

ESPECIFICIDADE: tolerância se desenvolve para determinantes ESPECIFICIDADE: tolerância se desenvolve para determinantes específicos e não para antígenos específicos;específicos e não para antígenos específicos;

DURAÇÃO: está diretamente relacionada à persistência do antígeno. DURAÇÃO: está diretamente relacionada à persistência do antígeno. A tolerância em células T é mais persistente que células B.A tolerância em células T é mais persistente que células B.

Page 9: Tolerância imunológica

A indução de tolerância nas células CD4+ auxiliares é um A indução de tolerância nas células CD4+ auxiliares é um mecanismo efetivo paramecanismo efetivo para prevenir a resposta imune contra prevenir a resposta imune contra os antígenos.os antígenos.

Há 2 tipos de tolerância dos linfócitos T:Há 2 tipos de tolerância dos linfócitos T:

Tolerância Central das células T , que é induzida nos Tolerância Central das células T , que é induzida nos órgãos linfóides;órgãos linfóides;

Tolerância da célula T periférica, que é induzida nos Tolerância da célula T periférica, que é induzida nos tecidos periféricos.tecidos periféricos.

Page 10: Tolerância imunológica

Células T em desenvolvimento são eliminadas – seleção Células T em desenvolvimento são eliminadas – seleção negativa.negativa.

Fatores que determinam se um antígeno próprio irá ou Fatores que determinam se um antígeno próprio irá ou não induzir a seleção negativa são:não induzir a seleção negativa são:

• A concentração do auto-antígeno no timo;A concentração do auto-antígeno no timo;

• Afinidade dos receptores das células T (TCR) nos timócitos que Afinidade dos receptores das células T (TCR) nos timócitos que reconhecem esse auto-antígeno.reconhecem esse auto-antígeno.

A seleção negativa é responsável pelo fato das células T A seleção negativa é responsável pelo fato das células T maduras não responder aos antígenos próprios que estão maduras não responder aos antígenos próprios que estão em alta concentração no timo.em alta concentração no timo.

Page 11: Tolerância imunológica

O reconhecimento dos antígenos próprios pelas células T O reconhecimento dos antígenos próprios pelas células T imaturas no timo podem levar à morte das células ou ao imaturas no timo podem levar à morte das células ou ao desenvolvimento de células T regulatórias que vão para a desenvolvimento de células T regulatórias que vão para a periferia.periferia.

Fig. 4 Tolerância Central em célula T

Page 12: Tolerância imunológica

É o mecanismo onde as células T maduras reconhecem É o mecanismo onde as células T maduras reconhecem especificamente os antígenos próprios dos tecidos especificamente os antígenos próprios dos tecidos periféricos e se tornam incapazes de responder a esses periféricos e se tornam incapazes de responder a esses antígenos.antígenos.

A tolerância periférica pode ocorrer devido:A tolerância periférica pode ocorrer devido:

• AnergiaAnergia

• Deleção ClonalDeleção Clonal

• Supressão das células TSupressão das células T

Page 13: Tolerância imunológica

Anergia é induzida pelo reconhecimento do antígeno sem Anergia é induzida pelo reconhecimento do antígeno sem co-estimulação adequada.co-estimulação adequada.

• APCs deficientes de co-estimuladores – células T APCs deficientes de co-estimuladores – células T incapazes de responder ao antígeno;incapazes de responder ao antígeno;

• Receptores inibidores das células T CTLA4 que se liga Receptores inibidores das células T CTLA4 que se liga com o B7 dos APCs – CTLA4 ativa sinais inibitórios.com o B7 dos APCs – CTLA4 ativa sinais inibitórios.

Page 14: Tolerância imunológica

Anergia em células TAnergia em células T

Fig.5 Anergia em células T

Page 15: Tolerância imunológica

A natureza das APCs nos tecidos é importante na A natureza das APCs nos tecidos é importante na determinação de autotolerância ou imunidade.determinação de autotolerância ou imunidade.

APCs nos tecidos linfóides periféricos e nos não APCs nos tecidos linfóides periféricos e nos não linfóides estão normalmente em estado de repouso e linfóides estão normalmente em estado de repouso e expressam pouca ou nenhuma co-estimulação.expressam pouca ou nenhuma co-estimulação.

Ativação por infecções locais e inflamações induz o Ativação por infecções locais e inflamações induz o aumento da expressão de co-estimuladores.aumento da expressão de co-estimuladores.

Page 16: Tolerância imunológica

Morte Celular (deleção clonal)Morte Celular (deleção clonal)

• Ocorre quando há reestimulação dos linfócitos T por Ocorre quando há reestimulação dos linfócitos T por antígenos – apoptoseantígenos – apoptose

•Repetida ativação com o antígeno induz co-expressão de Repetida ativação com o antígeno induz co-expressão de Fas(CD95) e do seu ligante Fas L.Fas(CD95) e do seu ligante Fas L.

Page 17: Tolerância imunológica

Morte Celular (deleção clonal)Morte Celular (deleção clonal)

Fig. 6 Morte dos linfócitos induzida pela ativação mediada por Fas

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Page 19: Tolerância imunológica

São linfócitos CD4+;São linfócitos CD4+; Geradas mediante reconhecimento de Geradas mediante reconhecimento de

antígenos próprios;antígenos próprios; Deficiência de IL-2 ou nos receptores de IL-2 Deficiência de IL-2 ou nos receptores de IL-2

resulta em defeitos;resulta em defeitos; São capazes de reconhecer o antígeno São capazes de reconhecer o antígeno

próprio;próprio; O mecanismo de ação dessas células também O mecanismo de ação dessas células também

não está bem estabelecido.não está bem estabelecido.

Page 20: Tolerância imunológica

Mecanismo de ação das células T regulatóriasMecanismo de ação das células T regulatórias

Page 21: Tolerância imunológica

• Manutenção da não-resposta aos antígenos Manutenção da não-resposta aos antígenos próprios timo-independentes.próprios timo-independentes.– Ex: polissacarídeos e os lipídiosEx: polissacarídeos e os lipídios

• Prevenção das respostas aos antígenos Prevenção das respostas aos antígenos protéicos.protéicos.

Page 22: Tolerância imunológica

• Fatores determinantes:Fatores determinantes:– natureza e concentração do antígeno próprio na medula natureza e concentração do antígeno próprio na medula

óssea;óssea;

– afinidade dos receptores da célula B para o antígeno.afinidade dos receptores da célula B para o antígeno.

• Antígenos próprios multivalentes;Antígenos próprios multivalentes;– Ex: moléculas de membrana celular e as moléculas Ex: moléculas de membrana celular e as moléculas

poliméricas,tais como o DNA da dupla-hélice.poliméricas,tais como o DNA da dupla-hélice.

• Reação cruzada com muitos receptores LB;Reação cruzada com muitos receptores LB;• Liberação de fortes sinais por meio das Ig's de membrana. Liberação de fortes sinais por meio das Ig's de membrana.

Page 23: Tolerância imunológica
Page 24: Tolerância imunológica

–Linfócitos B maduros:Linfócitos B maduros: - Sem resposta funcional;- Sem resposta funcional; - Excluídos dos folículos linfóides.- Excluídos dos folículos linfóides.

–Ausência de células T auxiliaresAusência de células T auxiliares

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Page 27: Tolerância imunológica

• Os antígenos estranhos podem ser Os antígenos estranhos podem ser administrados de modo que induzam administrados de modo que induzam preferencialmente tolerância em vez de preferencialmente tolerância em vez de respostas imunológicas.respostas imunológicas.

• Tolerância oral.Tolerância oral.

• Mecanismo: ↑ doses induz a anergia nas Mecanismo: ↑ doses induz a anergia nas células T ou podem induzir células supressoras células T ou podem induzir células supressoras que produzem citocinas TGF- que produzem citocinas TGF-ββ, que inibem a , que inibem a resposta imunológica.resposta imunológica.

Page 28: Tolerância imunológica

A resposta imunológica a antígenos A resposta imunológica a antígenos estranhos são auto-limitadas e estranhos são auto-limitadas e desaparecem à medida que os desaparecem à medida que os

antígenos são eliminados e o sistema antígenos são eliminados e o sistema imunológico vai retornando ao seu imunológico vai retornando ao seu

estado basal.estado basal.

Page 29: Tolerância imunológica

Declínio da resposta imuneDeclínio da resposta imune

Page 30: Tolerância imunológica

• ↓ ↓ proteínas de sobrevidas como Bcl-2 e Bcl-x ↑ Bim.proteínas de sobrevidas como Bcl-2 e Bcl-x ↑ Bim.

• Tolerância das céluas T periféricas: CTLA-4 que Tolerância das céluas T periféricas: CTLA-4 que interagem com as moléculas B7 que inibe a interagem com as moléculas B7 que inibe a proliferação dos linfócitos; podem também proliferação dos linfócitos; podem também expressar os receptores de morte como o Fas e expressar os receptores de morte como o Fas e ligantes.ligantes.

• As reposta dos linfócitos B: IgG formam complexos As reposta dos linfócitos B: IgG formam complexos com os antígenos e se ligam aos receptores Fccom os antígenos e se ligam aos receptores Fcγγ nas nas células B e inibem estas células.células B e inibem estas células.

• Hipótese de rede: interações complementares que Hipótese de rede: interações complementares que envolvem idiótipos e antiiótipos.envolvem idiótipos e antiiótipos.

Page 31: Tolerância imunológica

• ABBASABBAS, Abul K; LICHTMAN, Andrew H; PILLAI, Shiv. , Abul K; LICHTMAN, Andrew H; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecularImunologia celular e molecular. 6 ed. Rio de Janeiro: . 6 ed. Rio de Janeiro: Elsevier: 2005.Elsevier: 2005.

• ROITT, Ivan; BROSTOFF, Janathon. ROITT, Ivan; BROSTOFF, Janathon. Imunologia.Imunologia. 2 ed. 2 ed. São Paulo: Manole, 1995.São Paulo: Manole, 1995.