Tolerância &

Autoimunidade

Tolerância• A maior função das células do SI é o reconhecimento e

morte de micróbios invasores- distinguir o self do non self

• No Sistema imune inato– Fagócitos - reconhecem as células self se estas

estiverem danificadas ou a morrer– NK - tem receptores inibitórios que as impedem de

matar células self

• No Sistema imune adaptativo– há linfócitos que desenvolvem reactividade anti-self e outros

que desenvolvem receptores específicos para antigénios estranhos-non self.

– A tolerância ao self corresponde a um estado de não-resposta imunitária a antigénios self mantidos por mecanismos imunológicos nos orgãos linfáticos centrais e periféricos: delecção e inactivação (anergia)

Tolerância

Tolerância no sistema adaptativo

• Este estado de “ não- resposta imunitária” a antigénios self chama-se de - “self-tolerance”

• “self-tolerance” é um estado imunitário mantido por um mecanismo de delecção clonal que ocorre no Timo e Medula óssea durante o amadurecimento linfocitário- são eliminados clones de linfócitos autoreactivos: tolerância central

• Os linfócitos que escapam á tolerância central nos orgãos linfóides primários são eliminados ou anergizados nos orgãos linfóides periféricos, através de mecanismos de tolerância periférica

Tolerância Central• A tolerância central é o processo em que

células T e B imaturas adquirem tolerância a antigénios self durante a sua maturação na medula óssea e Timo- envolve a eliminação de células com receptores para antigénios self

Tolerância Periférica• A tolerância periférica é o processo pelo qual linfócitos maturos

adquirem tolerância a antigénios self nos tecidos periféricos através da sua eliminação por:– falta de sinais de co-estimulação– activação de morte celular programada– outros mecanismos

• Importância da tolerância periférica

• linfócitos auto- reactivos não podem ser todos eliminados pela tolerância central, devido á ausência da maior parte dos antigénios self nos orgãos linfóides primários

Anergia celular T• O principal mecanismo pelo qual as células T, na periferia,

não se tornam auto-reactivas -ficam tolerantes- é devido ao desenvolvimento de anergia; é devido á ausência do segundo sinal co-estimulatório (B7.1/B7.2) nas células APC, apesar da ligação TCR, que não ocorre activação T

Anergia celular B

• A maioria das células B necessitam de ajuda das células Th para se desenvolverem em células plasmáticas; isto ocorre através através de sinais co-estimulatórios que incluem moléculas de co-estimulação e citoquinas. Na ausência destes sinais ocorre anergia

Activação de morte celular programada (AICD)

• Linfócitos activados podem expressar o receptor da proteina Fas e o seu ligando FasL enquanto que células B expressam maioritariamente Fas

• A interacção Fas-FasL contribui para manter a homeostasia imunológica eliminando células auto-reactivas

Tolerância Adquirida• Este tipo de tolerância está associada á tolerância a antigénios non-self e

pode envolver mecanismos de anergia, delecção ou imunossupressão; estes mecanismos são influenciados pela natureza do antigénio, o seu modo de administração, a sua concentração e pela maturidade do SI:– a composição química e a complexidade do antigénio bem como a

sua similaridade na espécie em que é introduzido, pode determinar a sua capacidade de induzir tolerância ou imunidade: quanto maior for a sua similaridade ao self mais fácil é induzir tolerância

– o modo de administração também é importante: se o antigénio é introduzido intraperitonealmente ou intravenoso é mais tolerado que o mesmo antigénio dado de maneira subcutânea ou intramuscular.

– doses muito a baixas do antigénio podem induzir tolerância sistémica, enquanto que doses intermediárias induzem resposta imune

– a tolerância é mais facilmente adquirida em estados pré-natais ou cedo após o parto (SI não está apto)

Tolerância Adquirida

• Natureza- Quanto mais semelhante for a composição e estrutura do de um Ag estranho e um Ag self máis fácilmente é a tolerância induzida.

• Modo de administração- Ags dados subcutâneamente ou de modo intramuscular ( passam pelas APCs) podem ser mais imunogénicos do que aqueles dados de modo intravenoso ou intraperitoneal. Ags introduzidos oralmente podem induzir tolerância oral.

• Dose- Tolerância e não imunidade pode ser induzida por extremos nas doses dadas de Ag ( altas doses-alta tolerância e baixas doses de Ag-baixa tolerância).

• Maturidade do SI- A tolerância é mais facilmente adquirida antes do nascimento ou na vida neonatal- devido à imaturidade T e B e das APCs; a tolerância também é mais fácil de induzir em individuos imunocomprometidos.

• Não esquecer o “background genético”

Tolerância

Doenças autoimunes

Doenças autoimunes

• Quando ocorrem falhas nos mecanismos de tolerância aos antigénios self ocorre a autoimunidade ou doença autoimune.

• Como se viu anteriormente, apesar dos mecanismos centrais e periféricos de delecção linfocitária auto-reactiva, acabamos sempre por possuir linfócitos maturos recirculantes, reactivos ao self, e isto implica uma regulação do SI que impede respostas humorais e/ou celulares.• Pode ser orgão-específica ou sistémica

Doenças autoimunes (espectro e prevalência)

• Autoimunidade corresponde a uma reactividade imune adquirida a antigénios self - doenças autoimunes levam a danos tecidulares

• Podem ocorrer em orgãos específicos, ex diabetes mellitus/orgão target pancreas, ou serem sistémicas , ex SLE. A patogénese é mediada primariamente por anticorpos, células T ou uma combinação

• Na população geral aproximadamente 3,5% dos indivíduos padece deste tipo de doenças, sendo 94% das quais: doença de Grave, diabetes tipo I, AR, MS e SLE; as mulheres são mais susceptíveis ao desenvolvimento da doença

Factores que contribuem para o desenvolvimento da

autoimunidade• As doenças autoimunes desenvolvem-se

por uma falha na tolerância ao self; os factores de predisposição para tal incluem a idade, sexo, genética, infecções e natureza do autoantigénio. É a combinação destes factores que levam ao seu desenvolvimento

• Autoanticorpos• anticorpos que reagem com

componentes self

Autoimunidade e Genética• Doenças autoimunes antigénico-específicas

formam clusters em determinadas famílias. Certos genes HLA estão associados com doenças autoimunes e certos haplótipos HLA com o risco de estas se desenvolverem. O polimorfismo genético e/ou as mutações também tem um papel preponderante nesta relação.

Autoimunidade e outros factores

• idade e sexo• infecções

– EBV, malaria, mycoplasma

• natureza antigénica– antigénios target são

maioritariamente conservados como as hsp: proteinas de stress

• drogas e reacções autoimunes– procainamida e SLE

• imunodeficiências– de complemento C3,

C4,C5 ou C8

Autoimunidade e outros factores

• Idade/sexo- Autoanticorpos são mais prevalentes em pessoas mais velhas devido á imunosenescência; a »» das mulheres adultas também podem ser afectadas, sugerindo uma relação com o sistema neuroendocrino (ex SLE em ratinhos fêmeas)

• Infecções- EBV, micoplasmas, malária e doença de Lyme estão ligadas com DA particulares, devido á semelhança de algumas estruturas antigénicas microbianas a antigénios self.

• Natureza antigénica- os antigénios, geralmente são proteínas conservadas- Hsp ou proteínas de stress- e têm uma homologia sequencial com Ag humanos; assim uma resposta imune a uma Hsp microbiana pode induzir uma reactividade cruzada com a Hsp humana

Papel das células B e T na resposta autoimune

• A resposta autoimune pode afectar um largo espectro de tecidos e/ou orgãos resultante de imunidade celular e danificação celular causada por autoanticorpos ou complexos imunes

• Estudos feitos com modelos animais experimentais de doenças autoimunes revelaram um papel central das células Th CD4+ - em cada doença experimentalmente induzida, clones de células T autoimunes podiam ser isolados. O número relativo de células Th1 e Th2 parece desempenhar uma função preponderante no desenvolvimento da doença: células Th2 promovem o desenvolvimento da autoimunidade

• O haplotipo MHC do modelo animal também determina a sua capacidade de apresntação dos autoantigenios ás

células Th• Por fim o repertório genético do TCR, também

determina a activação T em resposta ao antigénio self

Papel das células B e T na resposta autoimune

Papel das células B e T na resposta autoimune

• São 2 casos diferentes em que o orgão atingido é o mesmo, mas a resposta do SI é diferente:- No caso Hashimoto (tiroidite), os antigénios self

são proteínas e células da tiróide- a resposta imune é mediada por células T e autoanticorpos.

-No caso Grave os antigénios self são receptores de hormonas na tiróide e a resposta imune é apenas humoral, com a formação de autoanticorpos.

Autoimunidade escapa aos Mecanismos Regulatórios do

SI

• Há vários mecanismos envolvidos na quebra da tolerância ao self, que levam á doença autoimune, dos quais se destacam:

• - mimetização molecular e “bypass” da célula T

• - regulação defeituosa mediada por células Th• - activação policlonal por antigénios

microbianos• …..

Autoimunidade escapa aos Mecanismos Regulatórios do SI

• 1- Mimetização- No caso, já falado, de epítopes microbianos serem quase idênticos aos do hospedeiro pode gera-se o ataque ao tecido do pp hospedeiro- caso da Artrite Reumatóide : pode ser causada inicialmente por um Ag de Streptococcus grupo A que devido á reactividade cruzada cria autoanticorpos contraepítopes antigénicos do musculo esquelético cardiaco.

• 2- Reg, defeituosa Th- a resposta inicial ao agente microbiano é associada a citoquinas Th1 ou Th2- desiquilibrios nesta polarização podem desenvolver DA.

• 3- Act. Policlonal -Alguns microorganismos e seus produtos activam linfócitos independentemente da sua especificidade antigénica, ex:LPS

• 4- Acessibilidade a Ag self• 5- Desregulação da rede idiotípica

Autoimunidade escapa aos Mecanismos Regulatórios do

SI

Patogénese da Autoimunidade

• Uma vez produzidos os autoanticorpos, os seus mecanismos de destruição tecidular são os mesmos que acontecem na resposta imune protectiva: fagocitose, activação de complemento e interferência com funções moleculares.

• Ambas as células T e B estão envolvidas neste processo assim como citoquinas inflamatórias, complexos imunes, fagócitos e factores de complemento: neste caso estas reacções são consideradas de hipersensibilidade a antigénios self

• A principal diferença entre respostas anti-microbianas e respostas autoimunes é que nestas últimas autoantigénios estão sempre presentes e não podem ser removidos do corpo

Patogénese da Autoimunidade(autoanticorpos e imunidade celular)

• Autoanticorpos• Autoanticorpos podem mediar directamente a destruição

celular

• Autoanticorpos podem modular a função celular– Abs para Ach receptor na Miastenia Gravis

• Autoanticorpos podem formar complexos imunes danificadores– activação de complemento, libertação de mediadores

(hipersensibilidade tipo III, acumulação e depósito em orgãos)

• A imunidade celular• apesar do papel central dos autoanticorpos nestas doenças

infiltrados inflamatórios T são também característicos

Diabetes Mellitus

“Type I diabetes – Insulin dependent”- Deficiência absoluta em insulina causada por

um ataque auto-imune às células β do Pâncreas; é rara e aparece

por volta dos 13 anos

retratando-se como poliúria,

perda de peso e cetoacidose.- Morte surge,regra geral aos

49 anos- resultante de

complicações vasculares.

• Esta imunopatologia envolve coagulopatias, vasculites, inflamação tecidular, deposição de imunocomplexos e talvez deficiência ao nível de Complemento.

• Etiologia autoimune, mas multifactorial:genética e ambiental

LES

Diagnóstico de doenças autoimunes

• O diagnóstico das doenças autoimunes é feito através de critérios laboratoriais e clínicos; os autoanticorpos para uma variedade de autoantigénios são detectados usando tecido do paciente e técnicas de imunofluorescência ou ELISA, ex: factor reumatóide na AR.

Tratamento de doenças autoimunes